ES2344909T3 - Nuevas combinaciones de un antagonista del receptor 5-ht3 con racecadotril o dexecanotril. - Google Patents

Abstract

Combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT3 con racecadotril o dexecadotril.

Description

Nuevas combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT_{3} con racecadotril o dexecanotril.

La gastroenteritis es una enfermedad de origen infeccioso provocada por una variedad de bacterias, virus o parásitos.

Se manifiesta esencialmente por diarrea (es decir, hipersecreción intestinal neta de agua y electrolitos), nauseas, vómitos y dolor abdominal. Entre estas manifestaciones, las que conducen a pérdidas de fluidos y electrolitos, es decir, los vómitos y la diarrea, son particularmente peligrosas en niños pequeños, en los que puede resultar deshidratación, una manifestación que amenaza la vida.

Durante mucho tiempo, esta enfermedad infecciosa se curó mediante el uso de opiáceos (o fármacos similares a opiáceos), agentes antiinfecciosos y soluciones orales de rehidratación, pero cada uno de estos tratamientos sufre desventajas. Así, los opiáceos tienden a potenciar la infección bacteriana y las nauseas, inducen los vómitos y reactivan las constipación y presentan una toxicidad potencial para el SNC en niños; los antiinfecciosos solo son activos contra una pequeña fracción de los agentes causales; las soluciones de rehidratación, aunque están muy recomendadas en niños, no acortan la duración de la enfermedad y tienden a aumentar las nauseas y los vómitos. A veces, los antagonistas de dopamina con una acción periférica predominante, p. ej. domperidona o metoclopramida, se asocian con los tratamientos antidiarreicos para prevenir nauseas y vómitos, pero tales agentes pueden provocar síntomas extrapiramidales. Más recientemente, se experimentaron dos nuevas clases de fármacos para aliviar las diversas manifestaciones de la gastroenteritis: encefalinasa, es decir inhibidores de neprilisina (NEP), p. ej. racecadotril o dexecadotril, que inhiben la hipersecreción intestinal neta de agua y minerales (revisado en Lecomte, Int J. of Microbial Agents 2000, 14, 81) y antagonistas del receptor 5-HT_{3} que previenen la emesis asociada con la liberación de serotonina del tracto gastrointestinal que se produce en la gastroenteritis (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med., 2002, 39, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109, e 62).

Sin embargo, aunque cada una de estas dos clases de agentes es capaz de prevenir algunos síntomas de la gastroenteritis, son incapaces de prevenir su totalidad.

De ahí que los inhibidores de NEP no prevengan las nauseas y los vómitos que pueden dar como resultado pérdidas de fármaco e hidroelectrolito y limitan la aceptación del tratamiento. Por otra parte, los antagonistas del receptor 5-HT_{3} actualmente no están aprobados en la gastroenteritis a pesar de su eficacia antiemética ya que no se daba cuenta de que limitaran las pérdidas hidroelectrolíticas a través de las deposiciones diarreicas y se observó que uno de esos agentes, el ondansetrón, no afectaba a la diarrea (Reeves et al., ob. cit.) o incluso incrementaba su duración (Ramshook et al., ob. cit.). De hecho, la diarrea incluso se ha descrito como un efecto secundario resultante del tratamiento de la gastroenteritis mediante ondansetrón (Cubeddu et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11 (1), 18(-191).

Así, ha existido un prejuicio contra el uso de antagonistas del receptor 5-HT_{3} en pacientes que sufren diarrea tales como pacientes con gastroenteritis. Como resultado, el uso de un antagonista del receptor 5-HT_{3} en combinación con un inhibidor de NEP no se ha divulgado, sugerido o previsto.

Los presentes inventores han encontrado ahora inesperadamente que tal combinación mejora mucho el tratamiento de la gastroenteritis.

Más precisamente, se ha encontrado que la asociación de un antagonista del receptor 5-HT_{3}, tal como ondansetrón o granisetrón, y un inhibidor de encefalinasa, tal como racecadotril o dexecadotril, consigue una sinergia inesperada. De acuerdo con esto, dicha combinación permite suprimir las principales o todas las manifestaciones de la gastroenteritis aguda.

Sin querer limitarse por ninguna teoría, las siguientes ventajas inesperadas de la combinación de la presente invención han sido identificadas por los presentes inventores:

1) Las combinaciones de la invención exhiben actividad para un espectro de gérmenes más amplio e implican mecanismos complementarios.

La hipersecreción hidroelectrolítica intestinal neta es parcialmente inhibida por ambos tipos de agentes; este efecto implica distintos mecanismos neurales y, por lo tanto, permite una sinergia cuando ambos se usan conjuntamente.

En correspondencia, la serotonina, a través de sus receptores 5-HT_{3}, ejerce un efecto prosecretor mientras que las encefalinas (cuando se protegen contra la degradación por inhibidores de encefalina) ejercen un efecto opuesto a través de su receptor delta (Shook et al., J.P.E.T. 1989, 249, 83).

Por otra parte, la actividad antisecretora intestinal de las dos clases de agentes se provoca de forma diferente contra los gérmenes causales presumiblemente diversos como consecuencia de las diferentes rutas neurales implicadas en su acción prosecretora. Así, el ondansetrón previene la hipersecreción provocada por toxinas de Salmonella pero no de cólera o E. coli (Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151; Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078) mientras que los inhibidores de encefalinasa, p. ej. racecadotril o dexecadotril, son activos contra toxinas de cólera y E. coli (Primi et al., Dig. Dis. Sci. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Presentado).

Los inhibidores de encefalinasa ejercen a baja dosis (p. ej. 0,1 mg/kg de dexecadotril) una actividad antidiarreica, según se determina en diversos modelos experimentales, tales como diarreas inducidas por aceite de ricino y L.P.S. typhimurium. Inesperadamente, la combinación de acuerdo con la invención (por ejemplo la asociación de 0,1 mg/kg de dexecadotril con 1 mg/kg de ondansetrón) potencia fuertemente (p < 0,01) la actividad antidiarreica y prevenía completamente la diarrea.

La gastroenteritis aguda implica a menudo varios gérmenes y, en cualquier caso, el tratamiento debe iniciarse antes de cualquier diagnóstico microbiológico. Así, la combinación de la presente invención hace posible asociar sistemáticamente dos fármacos con actividad antisecretora provocada contra diferentes gérmenes y a través de distintos mecanismos.

2) Las combinaciones de la invención permiten la inhibición de las principales manifestaciones de la gastroenteritis.

La emesis, una manifestación cardinal de la gastroenteritis, particularmente en niños, se reduce significativamente mediante antagonistas de 5-HT_{3}, como se muestra en el caso del ondansetrón (Cubeddu et al, ob. cit.; Reeves et al., ob. cit.) aunque la diarrea no se veía afectada significativamente o incluso se incrementaba.

En contraste, diversas pruebas clínicas han mostrado que los inhibidores de encefalinasa no reducen esta manifestación a pesar de su eficacia antidiarreica (revisado en Lecomte, ob. cit.).

Inesperadamente, sin embargo, los inventores han encontrado que la combinación de un inhibidor de encefalinasa con un antagonista de 5-HT_{3} potencia el efecto antiemético del antagonista de 5-HT_{3}. En particular, los inventores demostraron que el dexecadotril en una baja dosificación (0,1 mg/kg por vía oral) potencia el efecto antiemético del ondansetrón (1 mg/kg) en un modelo animal clásico de emesis, es decir emesis inducida por cisplatino en el hurón. Las combinaciones de la presente invención permiten así la asociación sistemática de las dos clases de agentes para bloquear las dos manifestaciones principales de la enfermedad y prevenir pérdidas hidroelectrolíticas que se producen en los dos extremos del tracto gastrointestinal.

3) Las combinaciones de la invención optimizan mucho la administración de inhibidores de encefalinasa administrados solos.

La administración de una combinación de la presente invención que comprende un agente antiemético junto con un inhibidor de encefalinasa potencia la biodisponibilidad del último al prevenir su expulsión a través del vómito. La asociación de racecadotril con soluciones orales de rehidratación es una estrategia terapéutica beneficiosa probada en la gastroenteritis (Lecomte, ob. cit.) pero la administración de estas soluciones tiende a potenciar el vómito, reduciendo así la eficacia del tratamiento y a veces conduce incluso a hospitalización y rehidratación intravenosa (Inserman et Lemg, Can. Fam. Physician 1993, 39, 2129). De ahí que la administración de una combinación de la presente invención proporcione un efecto sinérgico y facilite la administración de soluciones orales de rehidratación además de inhibidores de encefalinasa.

4) Las combinaciones de la invención mejoran significativamente la acción de inhibidores de encefalinasa administrados solos.

El tránsito a través del colon humano se retarda por la administración de antagonistas de 5-HT_{3} (Gore et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, 4, 139). Los inhibidores de encefalinasa no parecen retardar el tránsito ileocecal (Bergmann et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1992, 6, 305). Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que el racecadotril y, en una menor extensión, el dexecadotril, tienden a acelerar el tránsito colónico en roedores. Este efecto se bloquea por la coadministración de ondansetrón. Puesto que el tránsito ya está muy acelerado en la gastroenteritis, las combinaciones de la presente invención permiten que la actividad proabsortiva antisecretora de inhibidores de encefalinasa se ejerza durante un tiempo más prolongado sobre el contenido acuoso de la luz intestinal, dando así como resultado un efecto antidiarreico sinérgico.

5) Las combinaciones de la invención exhiben un efecto sinérgico contra el dolor abdominal.

El dolor abdominal es una manifestación general de la gastroenteritis. Se disminuye significativamente mediante el tratamiento con inhibidores de encefalinasa tales como racecadotril (Lecomte, ob. cit.). Este fármaco ejerce un efecto antinociceptivo parcial a través de la protección de péptidos opiáceos endógenos en el modelo en roedor de calambres abdominales (Lecomte et al., J.P.E.T. 1986, 237, 937). En el mismo modelo en roedores, los antagonistas de 5-HT_{3} también previenen parcialmente las manifestaciones de dolor visceral mediante un mecanismo neural obviamente diferente (Veevanpaneyulu et al., Pharm. Pharmacol. Communic. 2000, 6, 513).

Las combinaciones de la invención implican una sinergia contra el dolor abdominal según han descubierto los autores de la presente invención usando un modelo clásico de dolor abdominal en roedores (Morteau et al., Gastroenterology, 1993, 104, 47). Las ratas se pretrataron con ácido trinitrobencenosulfónico para inducir inflamación intestinal y sensibilidad al dolor, según se determinaba mediante la evaluación de los calambres abdominales provocados por distensión rectal. Los antagonistas de 5HT_{3} (en particular ondansetrón) y los inhibidores de encefalinasa (en particular racecadotril o dexecadotril) previenen parcialmente estas manifestaciones de dolor cuando se administran solos pero las previenen completamente cuando se combinan las dos clases de compuestos.

De ahí que haya una clara sinergia con respecto al dolor visceral, un síntoma principal en la gastroenteritis.

6) Las combinaciones de la invención exhiben una farmacocinética optimizada.

La farmacocinética y los datos del metabolismo farmacológico de inhibidores de encefalinasa tales como racecadotril (o dexecadotril) y antagonistas del receptor 5-HT_{3} tales como ondansetrón resultan compatibles con la coadministración de las dos clases de fármacos.

Típicamente, el racecadotril presenta una semivida en plasma de \approx 3 horas y se administra tres veces al día.

Típicamente, el ondansetrón (y el granisetrón) presenta una semivida en plasma de \sim 3 horas y también se administra tres veces al día.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, las combinaciones de la invención se administran en la misma forma de dosificación (cápsula, tableta, polvo, etc.).

El metabolismo de inhibidores del receptor 5-HT_{3} tales como ondansetrón (o granisetrón) implica la oxidación por diversos subtipos de citocromo P 450 mientras que los inventores han encontrado que los inhibidores de encefalinasa, tales como racecadotril (y dexecadotril) y sus metabolitos activos, no interactúan significativamente con subtipos de citocromo P 450 y su metabolismo se produce principalmente a través de metilación en S. Así, esto da como resultado la interacción metabólica limitada de las dos clases de fármacos presentes en las combinaciones de la invención.

7) Los inventores han encontrado que las combinaciones de la presente invención son bien toleradas y los datos en animales indican que su asociación es atóxica.

Así, de acuerdo con un primer objetivo, la presente invención proporciona combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT_{3} con racecadotril o dexecadotril. De acuerdo con un aspecto preferido, dicho antagonista del receptor 5-HT_{3} se elige de la lista que consiste en ondansetrón o granisetrón. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la presente invención según se analiza anteriormente, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto preferido, dicha composición farmacéutica es para la administración simultánea, separada y secuencial de sus ingredientes activos.

De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha composición farmacéutica es adecuada para la administración oral.

De acuerdo con un aspecto ventajoso, las combinaciones preferidas son las que exhiben un efecto sinérgico.

De acuerdo con otro aspecto preferido, dicha composición farmacéutica está en forma de tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas, más preferiblemente tabletas, cápsulas o polvo granulado.

De acuerdo con otro aspecto preferido, la composición farmacéutica de la invención comprende entre 50 y 100 mg de dicho inhibidor de encefalinasa por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes para niños o bebés de acuerdo con sus pesos corporales.

De acuerdo con otro aspecto preferido, dicha composición farmacéutica comprende entre 1 y 8 mg de antagonista de 5-HT_{3} por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha composición comprende entre 2 y 8 mg de ondansetrón por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

De acuerdo con otro aspecto preferido más, la composición farmacéutica de la invención comprende entre 1 y 4 mg de granisetrón por unidad de dosificación.

De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha composición farmacéutica comprende la combinación de la invención en la misma unidad de dosificación.

De acuerdo con otro objetivo, la presente invención proporciona el uso de la combinación de la invención en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para el tratamiento de la gastroenteritis aguda.

De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención proporciona el uso de la combinación de la invención en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para el tratamiento de diarrea aguda asociada con emesis.

De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha diarrea es diarrea inducida por quimioterapia, diarrea carcinoide, diarrea del viajero, diarrea provocada por diversas bacterias, virus o parásitos en adultos, niños o bebés.

De acuerdo con otro aspecto preferido, dicho tratamiento comprende la administración oral, preferiblemente de dos a cuatro veces al día.

De acuerdo con un objetivo particularmente ventajoso, la presente invención proporciona combinaciones de racecadotril y ondansetrón.

De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden racecadotril y ondansetrón, preferiblemente para la administración simultánea, separada o secuencial.

De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional más, la presente invención proporciona el uso de racecadotril y ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la gastroenteritis aguda o la diarrea asociada con emesis.

De acuerdo con un objetivo particularmente ventajoso, la presente invención proporciona combinaciones de dexecadotril y ondansetrón.

De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dexecadotril y ondansetrón, preferiblemente para la administración simultánea, separada o secuencial.

De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional más, la presente invención proporciona el uso de dexecadotril y ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la gastroenteritis aguda o la diarrea asociada con emesis.

Las realizaciones preferidas analizadas en la presente memoria anteriormente y/o posteriormente deben entenderse sobre una base separada o en combinación entre sí.

De acuerdo con la presente invención, composición farmacéutica significa una composición que comprende uno o más ingredientes activos como los analizados anteriormente y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispersión, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbitol y -sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de la leche, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico. Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato magnésico, laurilsulfato sódico, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Farmacéuticamente aceptable significa que está dentro del alcance del juicio médico lógico, es adecuado para el uso en contacto con las células de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivos, y corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable.

Una dosificación representativa de las composiciones farmacéuticas de la invención incluye, por ejemplo, tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, inhalantes, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas, tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas, más preferiblemente tabletas, cápsulas o polvo granulado. Técnicas y formulaciones pueden encontrarse generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Formulaciones preferidas incluyen tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, inhalantes, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas, más preferiblemente tabletas, cápsulas o polvo granulado.

La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las condiciones que han de observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco pueden usarse para preparar tabletas. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes que facilitan la suspensión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos.

Podrían prepararse formulaciones pediátricas, p. ej. polvos, polvos granulados, jarabes o suspensiones, usando, a saber, sacarosa como diluyente, adyuvantes y agentes enmascarantes del sabor adecuados.

También pueden emplearse composiciones sólidas como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una formulación adecuada a seres humanos y animales mediante administración tópica o sistémica, incluyendo oral, inhalacional, rectal, nasal, bucal, sublingual, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa). Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del receptor.

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral a adultos, niños y bebés.

De acuerdo con la presente invención, una composición farmacéutica adecuada para la administración oral significa una composición farmacéutica que está en una forma adecuada para ser administrada oralmente a un paciente. La composición puede presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, un electuario o una pasta.

Las composiciones pueden prepararse en una forma de dosificación unitaria mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la especialidad de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, dando forma al producto.

Una tableta puede elaborarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma que fluye libremente, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un tensioactivo o un agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, las tabletas pueden revestirse o marcarse y pueden formularse a fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas.

Se forman sales de adición de ácido con los ingredientes activos de la invención en los que está presente una función básica tal como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino. Se prefieren las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, es decir, atóxicas. Las sales elegidas se eligen óptimamente para ser compatibles con los vehículos farmacéuticos habituales y estar adaptadas para la administración oral o parenteral. Las sales de adición de ácido de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención pueden prepararse mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención pueden prepararse bien disolviendo la base libre en agua o solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal al evaporar la solución, o bien haciendo reaccionar la base y el ácido libres en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante concentración de la solución. Algunos ácidos adecuados para el uso en la preparación de tales sales son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, diversos ácidos orgánicos carboxílicos y sulfónicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácidos grasos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato, butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, canforato, canforsulfonato, y otros.

Las sales de adición de ácido de los ingredientes activos de la invención pueden regenerarse a partir de las sales mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos originarios útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácido mediante tratamiento con un álcali, p. ej. solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.

Los ingredientes activos de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos originarios útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante tratamiento con un ácido, p. ej. ácido clorhídrico.

Pueden formarse sales de adición de base cuando el compuesto útil de acuerdo con la invención contiene un grupo carboxi, o un bioisóstero suficientemente ácido. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes son atóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes a la base libre no se vean viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.

Los ingredientes activos de la invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el procedimiento de la invención, como solvatos (p. ej. hidratos). Hidratos de los ingredientes activos de la presente invención pueden prepararse convenientemente mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.

De acuerdo con la presente invención, "sinérgico" se refiere a la capacidad de la combinación de los ingredientes activos de la presente invención para alcanzar un efecto que no es ejercido por ninguno de los ingredientes activos por sí mismo, o a mejorar el efecto obtenido con cada uno de los ingredientes activos por sí mismo o el efecto añadido de cada uno de los ingredientes activos.

Más preferiblemente, "sinérgico" se refiere a la capacidad de la combinación de la presente invención para alcanzar un efecto superior al efecto añadido de cada uno de los ingredientes activos.

El efecto incluye actividad biológica, farmacodinámica o propiedades ventajosas o reducción de efectos secundarios.

El siguiente ejemplo se da como un aspecto representativo y no limitativo de la invención.

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Ejemplo

Actividad in vivo de las combinaciones de la invención

La excelente actividad de las combinaciones de la invención se evidenciaba en un modelo animal de diarrea experimental. Una combinación de la invención se evaluó en la diarrea inducida por aceite de ricino en ratas, de acuerdo con Niemegeers et al. (Armeim.-Forsch. (Drug Res), 1974, 24 Nº 10).

Las ratas recibían ondansetrón (0,1 mg/kg, por vía oral) y racecadotril (40 mg/kg, por vía oral) administrados conjuntamente. Esta combinación provocaba un efecto antidiarreico casi completo durante 6-7 h.

Como ejemplos comparativos, también se administraron ondansetrón y racecadotril solos en las mismas dosificaciones.

El ondansetrón (0,1 mg/kg, por vía oral) se encontró inactivo en este modelo cuando se administraba solo.

El racecadotril (40 mg/kg, por vía oral) administrado solo inducía una protección parcial durante 4 h en este modelo.

Por otra parte, el ondansetrón en 1 mg/kg también se encontró inactivo en este modelo, pero, cuando se asociaba con 0,1 mg/kg de dexecadotril, prevenía completamente la presencia de diarrea en este modelo (mientras que el dexecadotril solo era solamente parcialmente inactivo).

Por consiguiente, la combinación de ambas clases de agentes activos provocaba una actividad claramente superior a la actividad añadida de cada agente activo administrado solo. Las combinaciones de la invención exhiben así un efecto sinérgico.

Claims (19)

1. Combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT_{3} con racecadotril o dexecadotril.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor 5-HT_{3} se elige de ondansetrón, granisetrón.

3. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición farmacéutica es para la administración simultánea, separada o secuencial de dichos agentes.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde dicha composición farmacéutica es adecuada para la administración oral.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde dicha composición farmacéutica está en forma de tabletas, cápsulas o polvo granulado.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 50 y 100 mg de racecadotril o dexecadotril por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 1 y 8 mg de un inhibidor de antagonista de 5-HT_{3} por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 3 y 8 mg de ondansetrón por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 1 y 4 mg de granisetrón por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde dicha composición farmacéutica comprende la combinación en la misma unidad de dosificación.

12. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la gastroenteritis aguda.

13. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la diarrea aguda asociada con emesis.

14. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la gastroenteritis aguda.

15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la diarrea aguda asociada con emesis.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha diarrea es diarrea inducida por quimioterapia, diarrea carcinoide, diarrea del viajero, diarrea provocada por diversas bacterias, virus o parásitos.

17. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que dicho tratamiento comprende la administración oral, preferiblemente de dos a cuatro veces al día.

18. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en la que dicho tratamiento comprende la administración de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12 de dos a cuatro veces al día.

19. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde dicha combinación comprende racecadotril y ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la gastroenteritis aguda mediante la administración oral simultánea, separada o secuencial de los ingredientes activos.