ES2345166T3 - Derivados antibioticos del tipo de ciclohexil- o piperidinilcarboxamida. - Google Patents

Derivados antibioticos del tipo de ciclohexil- o piperidinilcarboxamida. Download PDF

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ES2345166T3 ES07735216T ES07735216T ES2345166T3 ES 2345166 T3 ES2345166 T3 ES 2345166T3 ES 07735216 T ES07735216 T ES 07735216T ES 07735216 T ES07735216 T ES 07735216T ES 2345166 T3 ES2345166 T3 ES 2345166T3
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Jean-Philippe Surivet
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R0 representa hidrógeno o metilo, R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o COOR2, siendo R2 alquilo C1-4, W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y cada uno de V, W y X es CH; o B representa N y A representa CH2CH2 o CH(OR3)CH2, o B representa CH o C(OR4) y A representa OCH2, CH2CH(OR5), CH(OR6)CH2, CH(OR7)CH(OR8), CH=CH o CH2CH2, cada uno de R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, SO3H, PO3H2, CH2OPO3H2 o COR9, siendo R9 CH2CH2COOH o tal que R9-COOH sea un aminoácido natural o dimetilaminoglicina, D representa un grupo estirilo, heteroarilvinilo, heteroarilo binuclear o fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para por sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi, o una de sus sales.

Description

Derivados antibióticos del tipo de ciclohexil- o piperidinilcarboxamida.
La presente invención concierne a nuevos antibióticos, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son útiles agentes antibacterianos, eficaces frente a una variedad de patógenos de seres humanos y animales, incluidos entre ellos bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram positivas y gram negativas y micobacterias (véase, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 02/056882 o WO 2004/058141).
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia creando situaciones de lento crecimiento de los microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y soportando depósitos hospedadores a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunocomprometidos.
En dependencias hospitalarias un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp, y Pseudomonas aeroginosa, fuentes importantes de infecciones, se están haciendo resistentes a muchos fármacos y por tanto es difícil acaso imposible, tratarlas:
-
S. aureus es resistente a los antibióticos \beta-lactámicos y quinolónicos y ahora incluso incluso a la vancomicina,
-
S. pneumoniae se esta haciendo resistente a los antibióticos penicilínicos y quinolínicos e incluso a los nuevos macrólidos,
-
Enteroccocci son resistentes a los antibióticos quinolínicos y a la vancomicina y los antibióticos \beta-lactámicos ineficaces contra estas cepas,
-
Enterobacteriacea son resistentes a las cefalosporinas y quinolonas,
-
P. aeroginosa son resistentes a las \beta-lactamas y quinolonas.
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Además, nuevos organismos emergentes tales como Acinetobacter spp. que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos corrientemente usados, están llegando a ser un problema real en dependencias hospitalarias.
A mayor abundamiento, los microorganismos que están causando infecciones se están reconociendo crecientemente como agentes o cofactores causales de enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de ciclohexil o piperidinilcarboxamida son potentes agentes antimicrobianos que son particularmente eficaces frente a una variedad de bacterias resistentes a diferentes varios fármacos. Así, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I
1
en la que
R^{0} representa hidrógeno o metilo,
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
uno o dos de U, V, W y X representa(n) N y los restantes representan, cada uno independientemente, CH, o, en el caso de X, puede representar también CR^{x}, siendo R^{x} un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor).
B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OR^{3})CH_{2}, o B representa CH o C(OR^{4}) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OR^{5}), CH(OR^{6})CH_{2}, CH(OR^{7})CH(OR^{8}), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente hidrógeno, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OPO_{3}H_{2} o COR^{9}, siendo R^{9} CH_{2}CH_{2}COOH o tal que R^{9}-COOH sea un aminoácido natural o dimetilaminoglicina,
D representa un grupo estirilo, heteroarilvinilo, heteroarilo binuclear o fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para por sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi (y, preferiblemente, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y a sales de compuestos de fórmula I.
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Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los distintos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y se aplicarán uniformemente a lo largo de la memoria y las reivindicaciones a no ser que una definición expresamente dada proporcione una definición más amplia o más limitada:
-
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, y en particular, de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de grupos alquilo están incluidos, no limitativamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo o n-hexilo. El término "alquilo C_{1-x}" se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.
-
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, y en particular, de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de grupos alcoxi están incluidos, no limitativamente, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi o n-hexiloxi. El término "alcoxi C_{1-x}" se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.
-
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente a flúor o cloro.
-
El término "estirilo" se refiere a un grupo vinilo que está sustituido en el átomo de carbono terminal con un anillo de fenilo. El anillo de fenilo de un grupo estirilo puede no estar sustituido o estar sustituido o de una a tres veces (y, particularmente, una a dos veces) con átomos seleccionados entre átomos de halógeno.
-
El término "heteroarilvinilo" se refiere a un grupo vinilo en el que el átomo de hidrógeno terminal ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático heterocíclico que tiene 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S. Un anillo heteroarílico puede estar sustituido una vez o dos veces (preferiblemente una vez) por grupos seleccionados independientemente entre átomos de halógeno. Entre los ejemplos representativos de heteroarilo están incluidos, no limitativamente, los grupos piridilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
-
El término "heteroarilo binuclear" se refiere a un grupo aromático bicíclico que tiene 9 o 10 átomos de anillo, en el que de 1 a 3 de estos átomos de anillo son heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente entre O, N y S, siendo todos los otros, átomos de carbono. El término "heteroarilo binuclear" cubre también estructuras bicíclicas seleccionadas entre el grupo constituido por benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]ditiin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo,. 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-[1,4]-oxazin-6-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-7-ilo, y croman-7-ilo. Cualquier grupo heteroarilo binuclear según se ha definido aquí puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes en su(s) anillo(s) aromático(s),.seleccionándose independientemente cada uno independientemente de los mencionados sustituyentes entre el grupo constituido por átomos de halógeno. Así, entre los ejemplos de grupos heteroarilo binucleares figuran, no limitativamente, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-ditiin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 7-fluoro-3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-[1,4]-oxazin -6-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-7-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, 2,2-dimetil-croman-7-ilo, benzofuran-3-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzooxazol-6-ilo (y en particular benzo[1,3]dioxcol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-ditiin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-c]-piridin-7-ilo, 3-oxi-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4[tiazin-6-ilo, 7-fluoro3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-7-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, 2,2-dimetil-croman-7-ilo y benzofuran-3-ilo).
-
En esta solicitud de patente, un enlace interrumpido por una linea ondulada indica el punto de unión de un radical representado. Por ejemplo, el radical representado seguidamente
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2
en el que R^{1} representa metoxi, es el el grupo 6-metoxi-quinolin-4-ilo.
-
Cuando en la fórmula
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3
A representa el radical CH(OR^{3})CH_{2}, esto significa específicamente que la parte CH(OR^{3}) del radical CH(OR^{3})CH_{2} está unido al grupo heteroaromático bicíclico y que la parte CH_{2} del radical CH(OR^{3})CH_{2} está unida a B. Esto es aplicable, mutatis mutandi, a todos los radicales que hacen el radical A y también a la fórmula:
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4
Con otras palabras, en los radicales de las fórmulas de esta solicitud de patente, la parte izquierda del radical está siempre unida a la parte derecha del radical que sigue a la parte izquierda.
Además de ello, el término "temperatura ambiente", tal como se usa aquí, se refiere a la temperatura de 20ºC.
A no ser que se use refiriéndose a temperaturas, el término "aproximadamente" puesto delante de un valor numérico "X" se refiere en la aplicación corriente a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X y, preferiblemente, a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" puesto antes de una temperatura "Y" se refiere en la aplicación corriente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10ºC a Y más 10ºC y, preferiblemente, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5ºC a Y más 5ºC.
Una realización particular de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I_{P}
5
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
uno o dos de U, V, W y X representa(n) N y el resto representa, cada uno independientemente, CH, o en el caso de X, puede representar también CR^{x}, siendo R^{x} un átomo de halógeno (y, preferiblemente, un átomo de flúor),
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OR^{3})CH_{2}, o B representa CH o C(OR^{4}) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OR^{5}), CH(OR^{6})CH_{2}, CH(OR^{7})CH(OR^{8}), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente hidrógeno, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OPO_{3}H_{2} o COR^{9}, siendo R^{9} CH_{2}CH_{2}COOH o tal que R^{9}-COOH sea un aminoácido natural o dimetilaminociclina,
D representa estirilo, heteroarilvinilo o heteroarilo binuclear,
y a sales de los compuestos de fórmula I_{P}.
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En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que también son compuestos de la fórmula I_{CE}
6
en la que
R^{0} representa hidrógeno o metilo,
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4} (preferiblemente, R^{1} representa metoxi, ciano o COOCH_{3}),
uno o dos de U, V, W y X representa(n) N y cada uno independientemente de los restantes representa CH,
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
D representa 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, un grupo estirilo sustituido una o dos veces con átomos de halógeno sobre el anillo aromático, o un grupo fenilo sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono,
y a sales de los compuestos de fórmula I_{CE}.
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Más en particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que son también compuestos de fórmula I_{CEP}
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2} (representando R^{2} preferiblemente metoxi, ciano o COOCH_{3}),
uno o dos de U, V y W representa(n) N y cada uno independientemente de los restantes representa CH,
o B representa N y A representa CH_{2}H_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
D representa 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo o, un grupo estirilo sustituido una o dos veces con átomos de halógeno sobre el anillo aromático,
y a sales de compuestos de fórmula I_{CE}.
\newpage
Una realización particular de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I que corresponden a la fórmula I_{D}
8
en la que
R^{0} representa hidrógeno o metilo,
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
uno o dos de U, V y W representa(n) N y cada uno de los restantes representa CH, o en el caso de X, también puede representar CR^{X}, siendo R^{x} un átomo de halógeno (y, preferiblemente, un átomo de flúor)
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
D representa estirilo, heteroarilvinilo, heteroarilo binuclear o un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi,
y a sales de compuestos de fórmula I_{D}.
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Otra realización particular de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I_{P} que corresponden también a compuestos de fórmula I_{DP}
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
uno o dos de U, V y W representa(n) N y cada uno de los restantes representa CH, o en el caso de X, también puede representar CR^{X}, siendo R^{x} un átomo de halógeno (y, preferiblemente, un átomo de flúor)
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
D representa estirilo, heteroarilvinilo o heteroarilo binuclear,
y a sales de compuestos de fórmula I_{D}.
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Son compuestos preferidos de fórmula 1 aquellos en los que como mínimo está presente una de las características siguientes;
- R^{1} representa hidrógeno, flúor, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
- W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
- o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
- D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
11
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S y
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para por sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi.
\newpage
Son compuestos más preferidos de fórmula I aquellos en los que está presente como mínimo una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido con dos átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
12
en la que P es un anillo seleccionado entre
13
en los que
Q es O y
Q' es O o S, o
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de fórmula I particularmente aquéllos en los que al menos está presente además una de las características siguientes:,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-2}, (en particular metoxi),
-
o B representa N y A representa CH_{3}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 4-etilfenilo o 3-fluoro-4-metilfenilo (y, particularmente, 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo, 3,4-dihidro-benzo[1,4]tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de fórmula I_{P} aquellos en los que está presente como mínimo una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, flúor, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
cada B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo esta sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y y Z, cada uno independientemente, son N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular hidrógeno o flúor y, particularmente, hidrógeno) y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O o S y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos de fórmula I_{P} aquellos en los que al menos está presenta una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido con dos átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular hidrógeno o flúor y, particularmente, hidrógeno) y
\newpage
P es un anillo seleccionado entre
17
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{P} particularmente preferidos aquellos en los que está presente como mínimo una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-2}, (en particular metoxi),
-
o B representa N y A representa CH_{3}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo (y, particularmente, 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo o 3,4-dihidro-[2H]benzo[1,4]tiazin-6-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones preferidas para los símbolos U, V W y X en los compuestos de fórmula I, I_{P}, I_{CE,} I_{CEP}, I_{D} o I_{DP} son evidentes al considerar las estructuras particulares siguientes:
18
en las que R^{1} es lo definido en las fórmulas I, I_{P}, I_{CE,} I_{CEP}, I_{D} o I_{DP}, respectivamente, y preferiblemente alcoxi C_{1-3} (en particular alcoxi C_{1-2} y particularmente metoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Los significados de D particularmente preferidos en los compuestos de fórmula I son 2-(2,5-difluorofenil)-vinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 4-etil-fenilo y 3-fluoro-4-metil-fenilo
Los significados de D particularmente preferidos en los compuestos de fórmula I_{P} son 2-(2,5-difluorofenil)-vinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo.
De acuerdo con una primera variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que D sea un grupo estirilo opcionalmente sustituido uno o dos veces con átomos de halógeno. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{ST}". Además, los compuestos de fórmula I en la que D sea un grupo estirilo, una clase particular de la mencionada primera variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{STP}".
Son compuestos de fórmula I_{ST} preferidos aquellos en los que está presenta al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3} (y, particularmente, metoxi),
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor (y, preferiblemente, el grupo 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo),
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I_{STP} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3} (y, particularmente, metoxi),
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CG o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor (y, preferiblemente, el grupo 2-(2,5-difluoro-fenil)-vinilo),
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una segunda variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que S sea un grupo heteroarilvinilo. Los compuestos de acuerdo con esta variante es denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{HET}". Además, los compuestos de fórmula I_{P} en los que D sea un grupo heteroarilvinilo, un caso particular de la mencionada segunda variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{HETP}".
Los compuestos de fórmula I_{HET} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3} (y, particularmente, metoxi),
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D es 2-tiazolilo o 2-tienilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I_{HETP} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3} (y, particularmente, metoxi),
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D es 2-tiazolilo o 2-tienilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una tercera variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que D sea un grupo heteroarilo binuclear. Los compuestos de acuerdo con esta variante es denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula _{IBH}". Además, los compuestos de fórmula I_{P} en los que D representa un grupo heteroarilo binuclear, un caso particular de la mencionada tercera variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula _{BHP}".
Los compuestos de fórmula I_{BH} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o (C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
19
en la que
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
20
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S y
Q'' es o o S.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de fórmula I_{BHP} aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular, hidrógeno o flúor y, particularmente, hidrógeno) y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
22
en los que
Q es O o S, y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos de fórmula I_{BH} aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R_{1} representa alcoxi C_{1-3} (y preferiblemente metoxi),
-
D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23
en la que
P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
24
en los que
Q es O y
Q' es o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos de fórmula I_{BHP} aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3} (y preferiblemente metoxi),
-
D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
25
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente independientemente, N o CH y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
26
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{BH} particularmente preferidos aquellos en los que R^{0} representa hidrógeno y D es 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, benzoxazol-6-ilo o benzo-tiazol-6-ilo (y, particularmente, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo).
Son compuestos de fórmula I_{BHP} particularmente preferidos aquellos en los que D es 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo o 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo (y particularmente, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo).
De acuerdo con una cuarta variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que B represente N. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{N}". Además, los compuestos de fórmula I_{P} en la que B representa N, un caso particular de la mencionada cuarta variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{NP}".
Los compuestos de fórmula I_{N} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3},
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V, W y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
28
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S,
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
Son compuestos de fórmula I_{NP} preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el anillo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
29
en la que
Y y Z son, independientemente, N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular, hidrógeno o fluoro y, particularmente, hidrógeno)
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
30
en los que
Q es O o S, y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{N} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes
-
R^{10} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa metoxi,
-
U representa CH o N, V representa CH, W representa N y X representa CH,
-
D representa un grupo estirilo en el que el anillo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
31
en el que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
32
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{NP} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa metoxi,
-
U representa CH o N, V representa CH, W representa N y X representa CH.
-
D representa un grupo estirilo en el que el anillo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
33
en la que
Y y Z, cada uno independientemente, son N o CH, y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
34
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una quinta variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que B represente CH. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{C}". Además, los compuestos de fórmula I_{P} en los que B representa CH, un caso particular de la mencionada quinta variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{CP}".
\newpage
Los compuestos de fórmula I_{C} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, metilo o etilo,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH((OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular hidrógeno o flúor y, particularmente hidrógeno)
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
36
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S, y
Q'' es O o s, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
Son compuestos de fórmula I_{CP} preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
37
en el que
Y y Z son, cada uno independientemente independientemente, N o CR^{10}
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular hidrógeno o flúor y, particularmente, hidrógeno) y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
38
en los que
Q es O o S, y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{C} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa metoxi,
-
A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces por átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
39
en la que
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
40
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{CP} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
-
R^{1} representa metoxi,
-
A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
41
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CH, y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
42
en los que
Q es O y
Q' es O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una sexta variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que B represente C(OH). Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{OH}". Además, los compuestos de fórmula I_{P} en los que B representa C(OH), un caso particular de la mencionada sexta variante, se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{OHP}".
Los compuestos de fórmula I_{OH} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{10} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces por átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S, y
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi.
\newpage
Son compuestos de fórmula I_{OHP} preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
45
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CR^{10},
R^{10} es hidrógeno o halógeno (en particular hidrógeno o flúor, muy en particular hidrógeno) y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
46
en los que
Q es O o S, y
Q' es O o S
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos aquellos compuestos de fórmula I_{OH} en los que se presenta al menos una de las características siguientes:
-
R^{10} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa metoxi,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o también V es N y cada uno de U, W y X es CH,
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
47
en la que
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
48
en los que
Q es O, y
Q' es O o S,
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente independientemente, entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{OHP} más preferidos aquellos en los que se presenta al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa metoxi,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o también V es N y cada uno de U, W y X es CH,
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
49
en la que
Y y Z son, cada uno independientemente, N o CH, y
P es un anillo seleccionado entre los siguientes
50
en los que
Q es O, y
Q' es O o S,
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una séptima variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que D sea un grupo fenilo que puede estar sustituido una o dos veces con sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{Ph}".
Los compuestos de fórmula I_{Ph} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa alcoxi C_{1-3},
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo fenilo, grupo fenilo que está sustituido en la posición para con un grupo alquilo y, opcionalmente, en la posición meta con otro alquilo o un halógeno (y, particularmente, 4-etil-fenilo o 3-fluoro-4-metil-fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{Ph} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{0} representa hidrógeno,
-
R^{1} representa metoxi,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o también V es N y V, W y X son, cada uno, CH,
-
A representa CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo fenilo, grupo fenilo que está sustituido en la posición para con un grupo alquilo y, en la posición meta, con otro grupo alquilo o un halógeno y, en particular, un grupo fenilo que está sustituido en la posición para por un grupo alquilo y, en la posición meta, con otro grupo alquilo o un halógeno (y, en particular, 3-fluoro-4-metil-fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una octava variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que R^{0} sea hidrógeno. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{HA}".
Los compuestos de fórmula I_{HA} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, flúor, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada
-
uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
51
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S, y
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo o trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{m} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
-
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo (y, particularmente, R^{1} representa alcoxi C_{1-3}, en particular metoxi)
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido con dos átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O o S y
Q' es O o S o
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una novena variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que R^{0} sea metilo. Los compuestos de acuerdo con esta variante se denominarán en lo que sigue "compuestos de fórmula I_{MA}".
Los compuestos de fórmula I_{MA} preferidos son aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, flúor, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
-
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada
-
uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y V, W y X son CH,
-
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
-
D representa un grupo estirilo en el que el grupo fenilo está sustituido una o dos veces por átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O o S y
Q' es O o S. y
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{MA} más preferidos aquellos en los que está presente al menos una de las características siguientes:
-
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo (y representando R^{1} particularmente alcoxi C_{1-3}, muy en particular metoxi),
-
D representa un grupo estirilo cuyo grupo fenilo está sustituido con dos átomos de flúor, o D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que P es un anillo seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Q es O y
Q' es O o S, o
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para por sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos compuestos de la fórmula I o I_{P} en los que los dos sustituyentes en las posiciones 1 y 4 del anillo de ciclohexilo tienen la configuración trans.
\newpage
Además, en los compuestos de la fórmula I en la que B representa CH o C(OR^{4}) y A representa CH_{2}CH(OR^{5}) o CH(OR^{7})CH(OR^{8}), las estereoquímicas preferiblemente serán como se representa en la estructura Ia
59
en la que
Z representa hidrógeno o OR^{4},
R^{11} representa H y R^{12} representa OR^{5}, o R^{11} representa OR^{7} y R^{12} representa OR^{8}, y
R^{0}, R^{1}, U, V, W, X, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y D significan lo mismo que en la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, en los compuestos de la fórmula I_{P} en la que B representa CH o C(OR^{4}) y A representa CH_{2}CH(OR^{5}) o CH(OR^{7)}CH(OR^{8}), las estereoquímicas preferiblemente serán como se representa en la estructura Ia_{P}
60
en la que
Z representa hidrógeno o OR^{4},
R^{11} representa H y R^{12} representa OR^{5}, o R^{11} representa OR^{7} y R^{12} representa OR^{8}, y
R^{1}, U, V, W, X, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8} y D significan lo mismo que en la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula Ia definida antes y sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables), así como los compuestos de fórmula Ia_{P} definida antes, y sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables), constituyen otras realizaciones preferentes de esta invención.
\newpage
Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos los siguientes:
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi-metil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-
ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftaridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-
[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
\newpage
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- éster metílico del ácido trans-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-ciclohexilmetoxi]-quinolin-6-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-ciano-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(2-ciano-quinolin-8-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2--(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2--(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- benzotiazol-6-ilamida del ácido 1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclo-hexanocarboxílico,
- (3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil-ciclo-hexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
y sus sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables).
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I_{P} particularmente preferidos los siguientes:
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
\newpage
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans--4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4--[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il-)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- éster metílico del ácido trans-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-ciclohexilmetoxi]-quinolin-6-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-ciano-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(2-ciano-quinolin-8-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico.
y sus sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables).
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Los compuestos de fórmula I son adecuados para uso como compuestos quimioterapéuticos activos en medicina y veterinaria y como sustancias para preservar materiales inorgánicos y orgánicos, en particular, todo tipo de materiales orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Estos compuestos de acuerdo con la invención son particularmente activos contra bacterias y organismos del tipo de bacterias. Por tanto, son particularmente adecuados en medicina y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas, que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con la infección causada por Streptoccocus pneuminiae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphiloccocus aureus, Enteroccocus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptoccocus spp; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis, relacionadas con infección por Streptoccocus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Corynebacterium diphteriae o Actinobacillus haemollyticum; infecciones del tracto resopiratorio relacionadas con infección por Micoplasma pneuminiae, Legionella pneumophila, Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluidas endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluidas cepas resistentes a agentes antibacterianos conocidos tales como, no limitativamente, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y absecesos no complicados de la piel y tejidos blandos, y fiebre puerperal, relacionadas con infección por Staphiloccocus aureus, especies de estafilococos negativos a coagulasa (esto es, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc., Streptoccocus pyogenes, Streptoccocus agalactiae, Grupos C-F de estreptocos (estreptococos de colonias nimias), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario no complicadas relacionadas con infección por Staphiloccocus aureus, especies de estafilicocos negativos a coagulasa, o Enteroccocus spp; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas con infección por Chlamidia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infección por S. aureus, (intoxicación por alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp; enfermedad de complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionado con infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae,M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni: protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp; infección odontogénica relacionada con infección por espectrococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Boredetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringes o Bacteroides spp; y ateroesclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son además útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacteriáceas, Acinebacter spp, Stenothropomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp, Propionibacterium acnes y bacteroide spp.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son además útiles para y tratar infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium faciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos ha de interpretarse meramente como ejemplos y de ninguna manera como limitativa.
Un aspecto de esta invención se refiere, por tanto, al uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con esta invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
Al igual que en seres humanos, las infecciones bacterianas se pueden tratar también usando compuestos de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies tales como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves.
La presente invención se refiere también a sales y composiciones farmacológicamente aceptables y a formulaciones de los compuestos de fórmula I.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I ha de entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos como aceptables y convenientes.
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos suficientemente básicos de fórmula I se seleccionan entre el grupo constituido por sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables como los ácidos clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, nítrico o forfórico; o sales de ácidos orgánicos como los ácidos metanosulfónico, etanodisulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, oxálico, benzoico, cítrico, succínico, fumárico, maleico, mandélico, cinámico, pamoico, esteárico, glutámico, aspártico y salicílico. Además, un compuesto de fórmula I suficientemente ácido puede formar sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales amónicas; o sales de adición de base, por ejemplo, sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, hidróxido de colina, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se puede hacer referencia a Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de fórmula general I que contienen al menos un grupo R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} que es diferente de hidrógeno se denominarán "profármacos" en esta solicitud. Tales profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables están también dentro del alcance de esta invención.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene como mínimo un compuesto de fórmula I (o una de sus sales farmacéuticamente aceptable) como agente activo y, opcionalmente, vehículos y/o diluyentes, y/o coadyuvantes, y también puede contener antibióticos adicionales conocidos. En particular, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención contendrá, como principio activo, como mínimo un compuesto de fórmula I (en particular un compuesto de fórmula I_{CE}, I_{D}, I_{ST,}, I_{HET}, I_{BH}, I_{N}, I_{C}, I_{OH} o Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se ha mencionado antes, en el alcance de la presente invención están comprendidos también agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de fórmula I. En general, los compuestos de fórmula I se administrarán usando los modos conocidos y aceptables en la técnica, bien solos o bien en combinación con cualquier otro agente terapéutico. Tales agentes terapéuticamente útiles se pueden administrar por una de las siguientes vías: oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, comprimidos revestidos, píldoras, cápsulas semisólidas, blandas o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, suspensiones o jarabes, inyección parenteral incluidas intravenosa, intramuscular y subcutánea, por ejemplo como solución o suspensión inyectable, rectal como supositorios, por inhalación o insuflación, por ejemplo como formulación en polvo, como microcristal, o un aerosol (por ejemplo, un aerosol líquido), transdérmica, por ejemplo mediante un sistema de suministro transdérmico (SST) tal como un parche que contiene el ingrediente activo, tópica e intranasal. La sustancia de la presente invención también puede usarse para impregnar o para dispositivos revestidos previstos para implantación, tales como catéteres o articulaciones artificiales. Los agentes farmacéuticamente útiles pueden contener aditivos para conservación, estabilización, por ejemplo estabilizadores frente a la luz UV, emulsivos, edulcorantes, aromatizantes, sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de revestimiento y antioxidantes.
Otro aspecto de la invención concierne a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, que comprende la administración al mencionado paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula I (en particular un compuesto de fórmula I_{CE}, I_{D}, I_{ST,}, I_{HET}, I_{BH}, I_{N}, I_{C}, I_{OH} o Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Además, cualesquier preferencias indicadas para los compuestos de fórmula I (sea para los compuestos en sí o sus sales, o para las composiciones que contienen los compuestos o sus sales, o usos de los compuestos o sus sales, etc), se aplican mutatis mutandis a compuestos de fórmula I_{CE}, compuestos de fórmula I_{D}, compuestos de fórmula I_{ST,}, compuestos de fórmula I_{HET}, compuestos de fórmula I_{BH}, compuestos de fórmula I_{N}, compuestos de fórmula I_{C}, compuestos de fórmula I_{OH} y compuestos de fórmula Ia, así como a sus sales, (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables).
Además, los compuestos de fórmula I que no son profármacos (esto es, aquellos en los que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, si están presentes, representan, cada uno, hidrógeno), o las sales de tales compuestos, también se pueden usar para limpieza, por ejemplo, para eliminar microbios y bacterias patógenas de instrumentos quirúrgicos o para hacer aséptica una habitación o una zona. Para tales fines, los compuestos de fórmula I podrían estar en una solución o en una formulación para atomizar.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la presente invención usando los procedimientos que se describen posteriormente.
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Preparación de compuestos de fórmula I Abreviaturas
A lo largo de la memoria y en los ejemplos se usan las abreviaturas siguientes:
AcOH:
ácido acético
Mezcla \alpha: de AD:
1,4-bis(dihidroquinin)ftalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O
Mezcla \beta: de AD:
1,4-bis(dihidroquinidin)ftalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O
AIBN:
2,2'-azabisisobutironitrilo
ac.
acuoso
9-BBN:
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
Boc_{2}O:
dicarbonato de di-t-butilo
CSA:
ácido canfosulfónico
DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DBN:
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DCC:
diciclohexilcarbodiimida
1,2-DCE:
1,2-dicloroetano
DCM:
diclorometano
DEAD:
azodicarboxilato de dietilo
DIAD:
azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAH:
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA:
N,N-diisopropiletilamina
1,2-DME:
1,2-dimetoxietano
DMF:
N,N-dimetilformamida
DMPU:
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona
DMSO:
dimetilsulfóxido
EA:
acetato de etilo
EDC:
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
IPE:
ionización por pulverización con electrones
éter o Et_{2}O:
dietil éter
EtOH:
etanol
h:
hora(s)
HATU:
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Hept:
heptano
Hex:
hexano
HOBT:
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC:
cromatografía de líquidos de alta resolución
AV:
condiciones de alto vacío
KHMDS:
hexametildisilaxano potásico
LiHDMS:
hexametildisilazano de litio
MCPBA:
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN:
acetonitrilo
MeOH:
metanol
min:
minuto(s)
EM:
espectroscopia de masas
MsCl:
cloruro de metanosulfonilo
NBS:
N-bromosuccinimida
n-BuLi:
n-butil-litio
NHS:
N-hidroxisuccinimida
NMO:
4-metilmorfolina-N-óxido
org.:
orgánico
OTF:
triflato
Pd/C:
paladio sobre carbón vegetal
Pd(dpp)Cl_{2}:
dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
PPh_{3}:
trifenilfosfina
APTS:
ácido paratoluenosulfónico
t.a.:
temperatura ambiente
sat.:
saturado
SiO_{2}:
gel de sílice
TBAF:
fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMSCl:
t-butil-dimetil-clorosilano
TEA:
trietilamina
TEMPO:
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
TFA:
ácido trifluoroacético
THF:
tetrahidrofurano
TLC:
cromatografía en capa fina
TMS:
trimetilsililo
TPPA:
anhídrido tripropilfosfónico
TsCl:
cloruro de para-toluenosulfonilo
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Procedimientos generales de preparación
Los compuestos de fórmula I se pueden fabricar de acuerdo con la presente invención:
(a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
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61 
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con un compuesto de la fórmula III
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62 
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en las que
R^{0}, R^{1}, U, V, W, X, B y D son lo mismo que en la fórmula I,
L^{1} es un grupo reactivo y
A^{0} es A que se ha modificado funcionalmente para posibilitar la conexión de los dos restos L^{1} y A^{0} de los compuestos de las fórmulas II y III para formar A
o
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(b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV
63
con un compuesto de la fórmula V
VR^{0}HN-D
en la que
A, B, R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D son lo indicado antes y, cuando se requiera, transformando los grupos A en otros grupos de este tipo,
o
(c) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VI
64
con un compuesto de la fórmula VII
65
en la que E representa fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D son lo mismo que antes.
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Los compuestos de fórmula I así obtenidos se pueden convertir, si se desea, en sus sales y, en particular, en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que los compuestos de fórmula I se obtengan en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros se pueden separar usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica (por ejemplo, por formación y separación de sales diastereómeras o por cromatografía en una fase quiral estacionaria). Siempre que los compuestos de fórmula I se obtengan en forma de mezclas de diastereómeros, se pueden separar o por una combinación apropiada de cromatografía en gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización.
En la alternativa de procedimiento (a), los grupos reactivos preferidos L^{1} y A^{0}-B y las conexiones resultantes A-B, como puede ser el caso, son evidentes a la vista de la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
66
En la alternativa de procedimiento (c) la reacción se realiza en condiciones de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio (J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 10333) o catalizada con cobre (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421). Se pueden usar varias fuentes de paladio y avriops ligandos, así como una variedad de disolventes, incluidos, por ejemplo, dioxano y tolueno.
La quinolina requerida, [1,5]-naftiridina, quinazolina y derivados de quinoxalina de fórmula II se preparan siguiendo procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, se puede preparar 4-hidroxi-[1.5]-naftiridinas (Li^{1}=OH, U= W=N y V=X=CH) y 4-hidroxiquinolinas (Li^{1}=OH, W=N y U=V=X=CH) a partir de las correspondientes aminopiridinas o anilinas por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster del ácido 4-hidroxicarboxílico y posterior hidrólisis al ácido, a lo que sigue la descomposición térmica en disolventes inertes (J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317). Otras vías para obtener tales derivados usan la condensación de aminopiridinas o anilinas sustituidas con 2,2-dimetil-[1.3]dioxano-diona y ortoformiato de trietilo, seguida por calentamiento del intermedio resultante 2,2-dimetil-5[(arilamino)metiliden]-1,3-dioxano-4,6-diona en difenil éter a reflujo. Se pueden preparar quinazolinas (Li^{1}=OH, Cl, NH; W=X=N y U=V=CH) por vías estándar como describe T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324. Se puede preparar quinoxailin 3-sustituida-5-ol (Li^{1}=OH, U=V=N y X=W=CH) como describen Y. Abe y otros en J. Med. Chem. (1998), 41, 4062.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por diferentes vías como se ilustra en los siguientes Esquemas 1-10 (se hace referencia a la Tabla 1 anterior).
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Esquema 1
67
En el Esquema 1, R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tiene los mismos significados que en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse, por ejemplo, del compuesto I-1 y el ácido carboxílico I-2.
Para preparar el compuesto I-1, un derivado de 4-hidroxi-[1,5]naftiridina, un derivado de 4-hidroxiquinazolina, un derivado de 5-hidroxiquinoxalina o un derivado de 4-hidroxiquinolina se puede convertir en el correspondiente derivado clorado por calentamiento en oxicloruro de fósforo entre 40ºC y 100ºC neto o en un disolvente inerte como 1,2-DCE, o el correspondiente derivado de trifluorometanosulfonilo por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base orgánica entre -40ºC y 80ºC en un disolvente aprótico como DCM o THF (K. Ritter, Synthesis (1993), 735). Luego se pueden obtener los correspondientes derivados de 4-amino-[1,5]naftiridina, 4-aminoquinazolina, 5-aminoquinoxalina o 4-aminoquinolina por reacción de los correspondientes derivados trifluorometanosulfoniloxi con amoniaco en un disolvente como DCM o THF, o con hidrocloruro de n-propilamina en piridina entre -20ºC y 100ºC (R. Radinov, Synthesis (1986), 886). También se puede obtener la correspondiente 4-aminoquinazolina a partir de su análogo 4-cloro por reacción con amoniaco en las mismas condiciones.
Los ácidos carboxílicos I-2 se pueden preparar por oxidación de Jones en los correspondientes alcoholes usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/MeOH entre 40ºC y 110ºC (E.R.H. Jones y otros, J. Chem. Soc. (1946), 39). Para esta transformación se pueden usar otros agentes oxidantes tales como NaIO_{4} catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler y otros, J. Med. Chem. (1987), 30, 1094, o KMnO_{4} (D.E. Reedich y otros, J. Org. Chem. (1985), 50, 3535).
Los derivados I-3 se pueden obtener haciendo reaccionar el derivado amino I-1 con un derivado de ácido carboxílico I-2 en presencia de un agente activante tal como DCC o EDC (ambos con o sin HOBT), TPPA o HATU (G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, 1. Fleming, Eds; Pergamon Press, New York (1991), vol. 6, pág. 381), entre -20ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, MeCN o DMF. Alternativamente, el ácido carboxílico se puede activar por conversión en el correspondiente cloruro de ácido después de reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, neto o en un disolvente tal como DCM entre -20ºC y 60ºC.
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Esquema 2
68
En el Esquema 2, L^{1} es halógeno o OTf, G es un grupo protector tal como alquiloxi, benciloxi, etiloxi o t-butoxi, y los otros símbolos tienen el mismo significado que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, en la primera reacción se pueden obtener compuestos de fórmula II-2, en la que G representa N(R^{0})-D.
Como se ilustra en el Esquema 2, el intermedio I-3 se puede obtener también a partir del derivado 4-trifluorometanosulfonato II-1 y un derivado amida II-2. Estos derivados amida se obtienen a partir de un ácido carboxílico I-2 adecuado que se convierte en una forma activa usando, por ejemplo, TPPA, EDC, HOBT, SOCl_{2}, NHS o DDC entre -20ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, EA o THF, y el ácido activado se hace reaccionar seguidamente con NH_{4}OH ac. o amoniaco gas para obtener la amida de fórmula II-2 en un disolvente apropiado tal como THF o DCM entre -20ºC y 60ºC. La amida II-2 y el 4-trifluorometanosulfonato II-1 se acoplan en condiciones de Buchwald-Hartwig catalizados con paladio (J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 10333) o catalizada con cobre (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421). Se pueden usar varias fuentes de paladio y varios ligandos, así como una variedad de disolventes, incluidos, por ejemplo, dioxano y tolueno. Alternativamente, en la reacción de acoplamiento catalizada con metal se pueden usar derivados halogenados de fórmula II-1 (L^{1}=1, Br o Cl). En una etapa posterior, se elimina, si se requiere, el grupo protector G y el ácido carboxílico resultante se puede acoplar con un compuesto de fórmula V usando las condiciones de reacción ya mencionadas para que resulte el compuesto I-4. Alternativamente, el derivado ácido carboxílico se puede transformar en la correspondiente amida mediante, por ejemplo, activación del ácido carboxílico con cloroformiato de isobutilo en presencia de TEA en un disolvente orgánico tal como THF o DCM y apagando el intermedio con una amina R^{0}NH_{2}. La amida resultante se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VII para obtener el compuesto I-4, en el que D representa estirilo o heteroarilvinilo, usando procedimientos ya descritos.
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Esquema 3
69 
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En el Esquema 3, G es un grupo protector tal como aliloxi, benciloxi, etiloxi o t-butoxi, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tiene los mismos significados que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, en la primera reacción se pueden usar compuestos III-2 en los que G representa N(R^{0})-D.
Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula I se pueden obtener también por acoplamiento de, por ejemplo, una 4-hidroxiquinolina, 8-hidroxiqunolina, 4-hidroxi-[1,5]-naftiridina, 4-hidroxi-[1,3]-quinazolina o 5-hidroxiquinoxalina III-1 con un derivado alcohol III-2. La reacción de acoplamiento entre los compuestos III-1 y III-2 se puede lograr en condiciones de Mitsunobu (según revisión de O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1). Por ejemplo, se hacen reaccionar un alcohol III-2 y un derivado hidroxi III-1 para formar el éter III-3 en presencia de DEAD o DIAD y PPh_{3}. La reacción se puede realizar en una amplia variedad de disolventes tales como DMf, THF, DCM y en un amplio intervalo de temperaturas (entre -78ºC y 50ºC). Una vía alternativa al compuesto III-3 requiere la activación del alcohol III-2 como por ejemplo un tosilato, un triflato o un mesilato por tratamiento con TsCl, anhídrido trifluorometanosulfonato o MsCl, respectivamente, en presencia de una base orgánica tal como TEA entre -40ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, MeCN o THF. Una vez activado, el alcohol III-2 reacciona a una temperatura entre -20ºC y 60ºC con el anión del derivado 4-hidroxi, generado con una base mineral tal como NaH o K_{2}CO_{3} o una base orgánica tal como LiHMDS, obteniéndose el compuesto III-3. Alternativamente, el compuesto III-3 se puede obtener por reacción de un derivado de 4-halogenoquinazolina con un derivado alcohol III-2 en presencia de una base fuerte como alcóxido de un metal alcalino (por ejemplo, metilato sódico o potásico), un hidruro metálico (por ejemplo NaH), DBU o DBN, a una temperatura entre -20ºC y 60ºC y en un disolvente aprótico seco como DMF, MeCN o THF. En una etapa siguiente, el compuesto III-3 se transforma en el compuesto III-4 usando los mismos protocolos que para la conversión del compuesto I-3 en el compuesto I-4.
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Esquema 4
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70 
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En el Esquema 4, L^{1} es OSO_{2}CF_{3} o un átomo de halógeno, G es un grupo protector tal como etiloxi o t-butoxi y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, en la primera reacción se pueden usar los compuestos IV-1 en los que G representa N(R^{0})-D.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener también a partir de compuestos II-1 (Esquema 4). El intermedio IV-2 se puede obtener a partir del derivado II-1 y un derivado alquino terminal IV-1. Estos derivados alquino IV-1 generalmente se obtienen de alcoholes III-2 adecuados (véase Esquema 3) que se convierten primeramente en aldehídos usando, por ejemplo, los protocolos de oxidación de Moffat-Swern (véase Síntesis (1981), 165) o de peryodinano de Dess-Martin (véase J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277). El aldehído se convierte en el correspondiente alquino usando 1-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (denominado también reactivo de Ohira, Synth. Com. (1989), 19, 561) o diazometilfosfonato de dimetilo según se describe en Synlett (2003), 59 y Synlett (1996), 521. Se acoplan el alquino IV-1 y el 4-trifluorometanosulfonato II-1 en condiciones de Sonogashira usando una cantidad catalítica de sal de paladio, una base orgánica tal como TEA y una cantidad catalítica de un derivado de cobre (usualmente yoduro de cobre) en un disolvente tal como DMF entre 20ºC y 100ºC (véase Sonogashira, K. en Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds., Wiley-VCH, New York 1998). Alternativamente, por ejemplo cuando U=V=CH y W=X=N, el 4-trifluorometanosulfonato II-1 puede ser reemplazado por un derivado de un halógeno (por ejemplo cloro) II-1. El alquino resultante IV-2 se hidrogena para que resulte el compuesto IV-3 usando un sistema catalítico tal como paladio sobre carbón vegetal u óxido de platino en un disolvente como EtOH o EA en presencia de hidrógeno. También pueden ser adecuados oros procedimientos según la revisión efectuada por Siegel S. y otros en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon Press, New York (1991), vol. 8, págs. 417-488). El compuesto IV-3 se transforma luego en el compuesto IV-4 usando procedimientos descritos previamente.
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Esquema 5
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En el Esquema 5, PG es un grupo protector tal como t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, para-metoxibencilo, tetrahidropiranilo, R puede ser 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo o benzotiazol-2-ilo, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener también a partir de compuestos V-1 (Esquema 5). El intermedio V-3 se puede obtener como un isómero E a partir de un derivado aldehído V-1 y una sulfona V-2. La sulfona V-2 y el aldehído V-1 se acoplan en presencia de una base tal como KHDEM o LiHMDS en un disolvente tal como 1,2-DME, DMF o tolueno, según recapitulación de Blakemore P.R. en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585. El alqueno V-3 se transforma en el correspondiente derivado cis-diol quiral por tratamiento con mezclas de AD en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2-propanol como se ha descrito en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de la inducción se sustenta en el ligando quiral contenido en la mezcla \alpha de AD, un ligando basado en dihidroquinina en la mezcla \alpha de AD, o un ligando basado en dihidroquinidina en la mezcla \beta de AD. El diol quiral se protege luego en forma de un isopropilidenacetal (acetónido) usando acetona, 2,2-dimetoxipropano o 2-metoxipropeno en presencia de una cantidad catalítica de PTSA o CSA. Dependiendo de la naturaleza del grupo protector PG, para eliminarlos selectivamente se pueden usar varias estrategias.
Por ejemplo, en el caso de un silil éter, el uso de TBAF en THF conduce eficazmente al correspondiente alcohol primario. El alcohol se oxida luego al ácido V-4 pasando por el correspondiente aldehído usando uno de los procedimientos antes mencionados. El ácido se obtiene luego en condiciones oxidantes usando KMnO4 en acetona ac. o cloruro sódico en 2-metil-2-propanol ac. (véase Tetrahedron (1981), 37, 2091-2096). El ácido se transforma en la correspondiente amida usando procedimientos previamente descritos. El acetónido se puede eliminar luego usando una variedad de ácidos ac., tales como TFA ac., AcOH, HCl o una resina ácida tal como Dowex ^{H+} en MeOH, obteniéndose así la amida V-5.
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Esquema 6
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En el Esquema 6, R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I.
Como se ilustra en el Esquema 6, el antes mencionado cis-diol quiral V-5 se puede transformar en el correspondiente carbonato cíclico VI-1 por tratamiento con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en presencia de una base orgánica tal como TEA o piridina o carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como DCM o THF a una temperatura entre -78ºC y 50ºC, más convenientemente a una temperatura entre 0ºC y 20ºC. Posteriormente, el carbonato cíclico VI-1 se convierte en el alcohol homobencílico VI-2 por hidrogenolisis usando un sistema de catalizador tal como Pd/C en presencia de hidrógeno en un disolvente tal como EA.
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Esquema 7
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En el Esquema 7, L^{1} es un átomo de halógeno, G es un grupo protector tal como aliloxi, benciloxi, etiloxi o t-butoxi, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, se pueden usar en la primera reacción los compuestos VII-1 en los que G representa N(R^{0})-D.
Como se ilustra en el Esquema 7, el alcohol bencílico VII-2 se puede obtener por adición de un derivado organometálico aromático II-1 a un aldehído VII-1. El aldehído VII-1 se obtiene a partir de un alcohol adecuado III-2 por reacción de homologación. La oxidación del alcohol III-2 en su correspondiente aldehído se puede realizar usando uno de los procedimientos de oxidación antes mencionados. El aldehído resultante se convierte en el correspondiente alqueno usando el fosforano generado a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio y una base como n-BuLi o t-butóxido potásico en un disolvente tal como THF a una temperatura entre -80ºC y 0ºC (véase Org. Synth. Coll. (1973), 5, 751). El alqueno terminal se transforma seguidamente en el alcohol primario mediante una reacción de hidroboración usando el complejo BH_{3}-sulfuro de dimetilo o 9-BBN (para una recapitulación véase Smith, K. Welter A.G., Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon Press, New York (1991), vol. 8, págs. 703-731), a lo que sigue el tratamiento oxidante con NaOH ac. y H_{2}O_{2} al 30% (véase Smith, K. Welter A.G., Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon Press, New York (1991), vol. 7, págs. 593-611). Finalmente, el alcohol se oxida al aldehído VII-1 como se ha descrito ya. Los derivados II-1 (L^{1}=Br) se tratan con un alquil-litio tal como n-BuLi a una temperatura que varía entre -80ºC y -30ºC para generar una especie de litio que experimenta adición nucleófila al aldehído VII-1 para que resulte el alcohol bencílico VII-2. El intermedio VII-2 se transforma luego en el compuesto VII-3 usando procedimientos descritos previamente.
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Esquema 8
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En el Esquema 8, G es un grupo protector tal como alquiloxi, benciloxi, etiloxi o t-butoxi, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, se pueden usar en la primera reacción los compuestos VIII-2 en los que G representa N(R^{0})-D.
Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de fórmula I también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII-1 con un derivado de piperidina VIII-2. La reacción se promueve con un ácido de Lewis tal como LiClO_{4} en presencia de un carbonato de un metal alcalino, tal como K_{2}CO_{3} y en un disolvente tal como DMF a una temperatura que varía entre 20ºC y 100ºC, más preferiblemente a una temperatura próxima a 80ºC. El intermedio VIII-3 se transforma luego en el compuesto VIII-4 usando procedimientos previamente descritos.
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Esquema 9
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En el Esquema 9, R^{a} es t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, para-metoxibencilo o tetrahidropiranilo, R^{b} es etiloxi, benciloxi o t-butoxi, L^{1} es OSO_{2}CF_{3} o un átomo de halógeno, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I.
Como se muestra en el Esquema 9, los compuestos de fórmula 9 se pueden obtener también haciendo reaccionar el anión de un compuesto IX-1 con un derivado de ciclohexanona IX-2 en presencia de tricloruro de cerio. El anión del alquino terminal IX-1 se puede obtener por tratamiento con una base fuerte tal como n-BuLi o bromuro de etilmagnesio en THF a una temperatura en el intervalo de -78ºC a -30ºC. El éter IX-3 se desprotege y transforma en el correspondiente derivado amida IX-5 usando procedimientos de los que se ha dado cuenta para la conversión del intermedio V-3 en el derivado amida V-5.
Alternativamente, el compuesto IX-5 se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto II-1 (L^{1}=OTf) con un compuesto acetilénico IX-4 usando condiciones de Sonogashira, esto es, usando una cantidad catalítica de una sal de paladio, una base orgánica tal como TEA y una cantidad catalítica de un derivado de cobre, (usualmente yoduro de cobre), en un disolvente tal como DMF entre 20ºC y 100ºC (véase Sonogashira, K., en Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds., Wiley-VCH, New York 1998). Cuando, por ejemplo, U=V=CH y W=X=N, el 4-trifluorometanosulfonato II-1 puede ser reemplazado por un derivado de halógeno II-1 (por ejemplo, uno en el que L^{1}=Cl).
El intermedio IX-3 se puede reducir selectivamente a su correspondiente derivado trans-olefínico IX-6 usando LiAlH_{4} en THF o litio en amoniaco líquido como se describe en J. Org. Chem. (2005), 70, 2455. El alcohol IX-6 se puede transformar en su correspondiente triol IX-7. Así, se desprotege el éter y se transforma en el correspondiente derivado carboxílico usando procedimientos ya considerados para la conversión de los intermedios V-3 en los derivados carboxílicos V-4. El ácido se convierte en los correspondientes ésteres usando metodologías convencionales. La funcionalidad cis-diol se introduce usando las mismas condiciones de reacción que las descritas para la preparación de los correspondientes compuestos V-5, obteniéndose los compuestos IX-7. Alternativamente, el compuesto IX-6 se puede hidrogenar en el correspondiente derivado de alcano IX-8 usando un catalizador noble como se describe para la preparación de los compuestos IV-3. El triol IX-7 se puede transformar en el diol IX-9 siguiendo los protocolos descritos para la preparación de los compuestos VI-2.
Los intermedios IX-7, IX-8 y IX-9 se pueden transformar en los correspondientes compuestos finales en los que R^{b} está reemplazado por N(R^{0})-D usando cualquiera de los procedimientos previamente descritas para tal transformación
Esquema 10
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En el Esquema 10, G es un grupo protector tal como alcoxi, benciloxi, etiloxi o t-butoxi, y R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D tienen el mismo significado que en la fórmula I. De acuerdo con la naturaleza de D, en la primera reacción se pueden usar los compuestos X-2 en los que R representa N(R^{0})-D.
Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de fórmula I se pueden obtener también haciendo reaccionar un compuesto X-1 con un derivado ciclohexanona X-2 después de desprotonación de la metilcetona con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio en un disolvente como THF entre -100ºC y 0ºC, preferiblemente entre -78ºC y -30ºC. El derivado cetoalcohol resultante X-3 se puede reducir con un borohidruro alcalino tal como LiBH_{4} o NaBH_{4} en el correspondiente diol X-4. La reducción se puede realizar también usando agentes reductores quirales como se describe en J. Org. Chem. (1988), 53, 2861 o por hidrogenación asimétrica como se describe en Acc. Chem. Res. (1997), 30, 97-102. Finalmente, los compuestos de fórmula X-4 se transforman en los correspondientes compuestos de fórmula I usando procedimientos descritos previamente.
Los compuestos de fórmula I que contienen al menos un grupo hidroxilo libre (por ejemplo, compuestos V-5, VI-2, VII-3, VIII-4 y IX-5, y compuestos IX-7, IX-8, IX-9 en los que R^{b} = NH-D) se pueden convertir en los correspondientes profármacos. Así por ejemplo, el compuesto VI-2 se puede hacer reaccionar con un reactivo fosforamidita (por ejemplo, N,N-diisopropilfosforamidita de dibencilo) en presencia de tetrazol o 4,5-dicianoimidazol en un disolvente como DCM a temperaturas que varían entre 0ºC y 40ºC. El éster fosfato resultante se desprotege, por ejemplo, por hidrogenolisis o tratamiento con ácido bromhidrico en el caso de ésteres fosfato de dibencilo, resultando el profármaco fosfato (R^{5}=PO_{3}H). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto VI-2 con fosfito de dibencilo o t-butilo y cloroyodometano en presencia de una base orgánica según se describe en Bioorg. & Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3669. Luego se puede desproteger el éster fosfato en condiciones ácidas o después de hidrogenolis, obteniéndose el profármaco oximetilenfosfato (R^{5} = CH_{2}OPO_{3}H). También se puede hacer reaccionar el compuesto VI-2 con el complejo piridina-SO_{3} o Me_{3}N-SO_{3} en piridina entre 0ºC y 60ºC, obteniéndose el correspondiente profármaco sulfato (R^{5}=SO_{3}H) como se describe, por ejemplo, en Angew. Chem., Intern. Ed. (2005), 44, 6759. También se puede hacer reaccionar el compuesto VI-2 con una forma activada de un succionato, de un aminoácido o de dimetilglicina para que resulten los correspondientes ésteres (R^{5}=COR^{9}). En el presente documento se ha dado cuenta de varios procedimientos de activación típicos (véase, por ejemplo, preparación de los compuestos I-3).
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Materiales de partida
Los aldehídos V-1 se preparan siguiendo procedimientos de la bibliografía o se preparan a partir de los correspondientes derivados II-1 (L^{1}=Br) después de tratamiento con un alquil-litio tal como n-butil-litio en un disolvente como THF a una temperatura que varía entre -80ºC y -30ºC y posterior apagado de la especie de litio con DMF como se describe en J. Org. Chem. (19890), 45, 1514.
Esquema 11
77
En el Esquema 11, L^{1} representa OTf, Br o Cl, R es hidrógeno, alquilo o arilo y R^{1}, U, V, W y X tienen el mismo significado que en la fórmula I.
Una vía alternativa para generar aldehídos V-1 consiste en hacer reaccionar un derivado II-1 (L^{1}=OTf, Br o Cl) con ácido trans-fenilvinilborónico en condiciones típicas de acoplamiento de Miyaura-Suzuki (véase Synth. Commun. (1981), 11, 513) empleando una sal de paladio, una base inorgánica tal como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} en un disolvente ac. tal como una mezcla de dioxano-agua y a una temperatura entre 20ºC y 100ºC. Los alquenos correspondientes se pueden transformar directamente en los aldehídos V-1 por ozonolisis (corriente de O_{3}, apagando luego con dimetilsulfóxido o PPh_{3}) o por escisión peryódica de los dioles intermedios usando NaIO_{4} en un disolvente ac. tal como acetona-agua o DCM-agua (véase Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795).
Alternativamente, los aldehídos V-1 se pueden obtener por reacción del bromuro con monóxido de carbono a presión en presencia de un catalizador de paladio. También se puede transformar el bromuro en el nitrilo aromático usando las condiciones indicadas en J. Org. Chem. (2005), 70, 1508-1510 y posterior reducción controlada del nitrilo usando DIBAH en un disolvente como THF o DCM a una temperatura entre -80ºC y 20ºC, muy preferiblemente a una temperatura próxima a 0ºC.
Los aldehídos V-1 se pueden transformar en los correspondientes alquenos XI-1 (R=H) por tratamiento con el iluro de fósforo generado por desprotonación de bromuro de metiltrifenilfosfonio usando una base tal como n-BuLi en THF a una temperatura entre -78ºC y 10ºC (línea a puntos en el Esquema 11). Los alquenos XI-1 se transforman en los correspondientes dioles quirales XI-2 usando el protocolo de dihidroxilación asimétrica de Sharples descrito en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Son accesibles ambos enantiómeros de los dioles XI-2, usando un ligando quiral basado en dihidroquinina (contenida en la mezcla \alpha de AD asequible comercialmente) o basado en dihidroquinona (contenida en la mezcla \beta de AD asequible comercialmente). Son posibles varias estrategias para transformar los dioles quirales XI-2 en los correspondientes epóxidos VIII-1 sin pérdida de la pureza enantiomérica. El alcohol primario se transforma selectivamente en un grupo saliente, tal como metanosulfoniloxi o para-toluenosulfoniloxi, por tratamiento con MsCl o TsCl en presencia de una base orgánica tal como TEA o piridina a una temperatura en el intervalo entre -78ºC y 0ºC, más preferiblemente a una temperatura entre -30ºC y -10ºC. Los derivados de metanosulfonilo o toluenosulfonilo resultantes se transforman en los epóxidos VIII-1 deseados por tratamiento con una base inorgánica tal como K_{2}CO_{3} en un disolvente tal como MeOH o EtOH. Alternativamente, los dioles XI-2 se transforman en los correspondientes epóxidos VIII-1 usando la metodología desarrollada por Sharpless y que se ha descrito en Tetrahedron (1992), 48, 10515.
Los derivados metilcetona X-1 se pueden obtener a partir de los compuestos II-1 (L^{1}=Br). Los aniones correspondientes generados siguiendo el protocolo descrito para la síntesis de los compuestos V-1 se hacen reaccionar con acetaldehido. El alcohol resultante se oxida a la correspondiente cetona usando una variedad de procedimientos estándar tales como oxidación por MnO_{2} u oxidación de Swern. La metilcetona X-1 se puede obtener también a partir del derivado II-1 (L^{1}= OSO_{23}CF_{3} o Br) y (1-etoxietenil)estanato de tributilo mediante una reacción de Stille seguida de hidrólisis ácida como se describe en Tetrahedron (2001), 57, 2507.
Los derivados de ciclohexano I-2 y III-2 están disponibles en el comercio. Los compuestos II-2 se pueden obtener a partir del ácido carboxílico I-1 y amoniaco antes de la activación del ácido carboxílico usando un agente activante tal como EDC, HOBT o HATU (G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, 1. Fleming, Eds; Pergamon Press, New York (1991), vol. 6, pág. 381) entre -20ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM o DMF, o a partir del correspondiente éster alquílico después de reacción con amoniaco.
Los derivados acetilénicos IV-1 se pueden obtener en un procedimiento en dos etapas a partir de éster del ácido ciclohexanona-4-carboxílico o respectivamente derivados ciclohexanona-4-carboxamida después de reacción con trimetilsililacetileno en un disolvente tal como THF entre -40ºC y -100ºC, preferiblemente entre -78ºC y -50ºC. Los derivados silano intermedios se hidrolizan en un disolvente prótico tal como MeOH o EtOH en presencia de un carbonato tal como K_{2}CO_{3}.
La sulfona V-2 se genera a partir del conocido [4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil-ciclohexil]-metanol (véase J. Med. Chem. (2001), 44, 531). De este alcohol se obtiene el correspondiente sulfuro usando un acoplamiento de Mitsunobu (según revisión en O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1) con 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol en presencia de DEAD o DIAD y PPh_{3}. La reacción se puede efectuar en una amplia gama de disolventes tales como DMF, THF o DCM y dentro de un amplio intervalo de temperaturas (entre -78ºC y 50ºC). Una vía alternativa para formar el sulfuro intermedio requiere la activación del alcohol, como por ejemplo un tosilato, un triflato o mesilato por tratamiento con TsCl, anhídrido trifluorometanosulfónico o MsCl, respectivamente, en presencia de una base orgánica tal como TEA entre -40ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, MeCN o THF. Una vez activado, la reacción con NaI o KI en acetona a una temperatura entre 0ºC y 65ºC forma el correspondiente yoduro. Éste actúa como agente de alquilación del 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol. La reacción de alquilación se realiza en presencia de una base inorgánica tal como KOH o NaOH en un disolvente tal como EtOH a una temperatura entre -20ºC y 70ºC. La sulfona V-2 se transforma en el correspondiente sulfuro mediante una reacción de oxidación. Se puede usar una amplia gama de agentes oxidantes, tales como MCPBA, en un disolvente tal como DCM u oxona®, en un disolvente tal como MeOH ac. (véase Tetrahedron Letters (1981), 22, 1287), o peróxido de hidrógeno ac. en presencia de heptamolibdato amónico tetrahidratado en EtOH (véase J. Org. Chem. (1963), 28, 1140).
Los derivados aldehído VII-1 se obtuvieron a partir de los correspondientes derivados alcohol III-2 después de oxidación a los correspondientes aldehídos usando, por ejemplo, un protocolo de Swern. Una reacción posterior de Wittig con metoximetilen trifenilfosforano seguida de hidrólisis ácida con ácido tricloroacético ac. o HCl según describen Kazuta y otros en J. Med. Chem. (2003), 46, 1980-88, condujo a los derivados aldehído VII-1.
En los Ejemplos siguientes se describen realizaciones particulares de la invención, que sirven para ilustrar la invención más detalladamente sin limitar, en forma alguna, su ámbito.
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Ejemplos
Todas las temperaturas se dan en ºC. Todas las investigaciones de HPLC analíticas y preparativas en fases no quirales se realizan usando columnas basadas en RP-C18. Las investigaciones analíticas de HPLC se realizan con dos instrumentos diferentes con tiempos de ciclo de -2,5 min y -3,5 min respectivamente.
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Preparación A
3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído A.i. 2-ciano-N-(2-metil-6-nitro-fenil)-acetamida
A una solución de 2-metil-6-nitroanilina (25 g, 164,3 mmol) en benceno (200 ml) se añadió ácido cianoacético (14,5 g, 170,46 mmol) y PCl_{5} (35 g, 168 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 7 h. Después de que se enfriara a t.a., la mezcla de reacción se lavó y filtró y el sólido se lavó con benceno y agua. El sólido se secó a presión reducida, obteniéndose la acetamida del título(24 g, 109 mmol) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,2 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
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Aii. 3-hidroxi-5-metil-1-oxi-quinoxalin-2-carbonitrilo
A una solución mezcla del intermedio A.i (24 g, 109,5 mmol) en NaOH ac. 1 M (160 ml) se añadió piridina (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se ajustó el pH a 6 añadiendo HCl ac. 1 M. Se eliminó el sólido por filtración y se lavó con agua. El sólido se trituró con EtOH. Después de secar en alto vacío, se obtuvo el nitruro del título (17,7 g, 87,9 mmol) como un solido amarillo.
EM (IPE, m/z): 202, [M+H]^{+}.
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A.iii. 8-metil-quinoxalin-2-ol
A una solución del intermedio A.ii (17,7 g, 87,9 mmol) en agua (300 ml) y EtOH (24 ml) se añadió ditionito sódico (35,4 g, 203,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró estando caliente y el pH del filtrado se ajustó a 2 añadiendo HCl ac. 1 M. Posteriormente se basificó la solución añadiendo NaOH sólido (10 g). Se añadió EA (150 ml). La capa ac. se sometió a extracción dos veces más con EA (2 x 150 ml). SE combinaron los extractos orgánicos y la combinación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se secó a alto vacío, obteniéndose el intermedio del título (11,1 g, 69 mmol) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 11,75 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 161,1 [M+H]^{+}.
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A.iv. 2-cloro-8-metil-quinoxalina
Se calentó a 110ºC durante 2 h una solución del intermedio A.iii (11,1 g, 69,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (80 ml). Enfriada a t.a., la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (200 g). La capa acuosa se sometió a extracción con EA (2 x 200 ml). La combinación de los extractos se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Hex-EA 1-1), obteniéndose el intermedio del título (12,5 g, 69,5 mmol) como un sólido rojo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,99 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 179,2 [M+H]^{+}.
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A.v. 2-metoxi-8-metil-quinoxalina
A una solución del intermedio A.iv (12,5 g, 69,5 mmol) en DMF (80 ml) se añadió metóxido sódico (9 g, 166 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 4 h. Después de que enfriara a t.a, la mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y EA (200 ml). La capa orgánica se lavó una vez con agua (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Hex-EA 1-4), obteniéndose el intermedio del título (10,2 g, 58,55 mmol) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 175,4 [M+H]^{+}.
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A.vi. 8-dibromometil-2-metoxi-quinoxalina
A una solución del intermedio A.v (10,2 g) en CCl_{4} (560 ml) se añadió AIBN (0,96 g) y NBS (25,9 g, 145,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de que enfriara a t.a, la mezcla de reacción se lavó con agua (200 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se trituró con MeOH, obteniéndose después de secar, el dibromuro del título (14,4 g, 43,3 mmol) como un sólido ligeramente
beige.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,69 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,37, 7,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 332,8 [M+H]^{+}.
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A.vii. 3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído
A una solución del intermedio A.vi (10,7 g, 32,2 mmol) en EtOH (300 ml) se añadió a t.a. una solución de nitrato de plata (15 g) en agua (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN (200 ml) y se eliminaron los sólidos por filtración; el filtrado se concentró en vacío. El residuo se filtró sobre un taco de gel de sílice (eluyente: EA), obteniéndose el aldehído del título (6,2 g, 32,2 mmol) como un sólido ligeramente amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 11,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 189, [M+H]^{+}.
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Preparación B
6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído B.i. 2-metoxi-8-estiril-[1,5]naftiridina
Se introdujo en un matraz de dos bocas éster de 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónco (1,5 g, 4,86 mmol), ácido trans-fenilvinilborónico (0,8 g, 5,35 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,9 g, 6,32 mmol). La atmósfera se purgó con nitrógeno. Se añadió dioxano (20 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 min y se añadió P(Ph_{3})_{4}Pd (0,28 g, 0,24 mmol) y agua (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriada, la mezcla de reacción se diluyó con EA (10 ml) y agua (50 ml). La capa ac. se sometió a extracción con EA (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex-EA 1-6), obteniéndose el alqueno del título (1,26 g, 4,8 mmol) como un aceite que cristalizó en
reposo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H).
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B.ii. 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-fenil-etano-1,2-diol
A una mezcla del intermedio B.i (1,26 g, 4,8 mmol) en 2-metil-2-propanol (24 ml) y agua (24 ml) se añadió metanosulfonamida (0,52 g) y mezcla AD-\beta® (7 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h. Se añadió cuidadosamente bisulfito sódico (7,5 g) y se continuo la agitación durante 20 min. Se decantaron las 2 capas y la capa acuosa es sometió a extracción con EA (2 x 100 ml). La combinación de las capas orgánicas se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Hex-EA (1-3, 30 ml) y el sólido resultante se separó por filtración y se secó en vacío, obteniéndose el diol del título (1,3 g) como un sólido blanco.
EM (IPE, m/z): 297,1 [M+H]^{+}.
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B.iii. 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído
A una solución del intermedio B.ii (1,3 g, 4,4 mmol) en acetona (15 ml) se añadió una solución de NaIO_{4} (2,35 g, 10,96 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con THF (100 ml) y se eliminaron los sólidos por filtración. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se volvió a poner en suspensión en agua (100), éter (10 ml) y Hex (100 ml). La suspensión se agitó a t.a. durante 15 min y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y Hex. Después de secar se obtuvo el aldehído del título (0,42 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 11,25 (s, 1H), 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H).
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Preparación C
5-bromo-3-metoxiquinolina C.i. 3,5-dibromoquinolina
A ácido sulfúrico concentrado (130 ml) se añadió a gotas a 0ºC 3-bromoquinolina (50 g) a una velocidad que permitía mantener la temperatura interna entre 0ºC y 10ºC. Finalizada la adición, se añadió en porciones NBS (48 g) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (2 l) y el sólido resultante se disolvió en DCM (600 ml). La capa ac. se sometió a extracción con DCM (600 ml) y la combinación de extractos se lavó con NaOH 1 M (300 ml) y se concentró en vacío. El residuo se adsorbió sobre SiO_{2} y la dispersión resultante se cargó en la cabecera de una columna y se eluyó con DCM-Hex (1-1, 3 l), luego con DCM (3 l) y finalmente con DCM-éter (1-1, 2 l). El compuesto del título se recuperó de la última fracción después de evaporación, obteniéndose 40 g de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} d6) \delta: 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 1H).
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C.ii. 5-bromo-3-metoxiquinolina
A una mezcla de metóxido sódico (14,5 g) en DMPU (350 ml) calentada a 125ºC se añadió de una vez el intermedio C.i (34,5 g). Luego se calentó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se vertió sobre hielo (300 g). Después de que fundiera el hielo, se separó el sólido por filtración y se secó en vacío. El filtrado se sometió a extracción con éter (4 x 150 ml). Se combinaron los extractos y la combinación se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración se eliminó el disolvente y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (Hex-EA 4:1) obteniéndose un material que se recogió con el sólido. El material se disolvió en DCM y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración y evaporación, se secó el sólido en alto vacío, obteniéndose el compuesto del título (24,5 g) como un sólido de color beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} d6) \delta: 8,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H.
EM (IPE, m/z): 239,7 [M+H^{+}].
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Ejemplo 1 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico 1.i. Trans-[4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-metanol
A una solución de trans-(4-hidroximetil)-metanol (50 g, 347 mmol) en DMF (700 ml) a t.a. se añadió secuencialmente imidazol (47,2 g, 693 mmol) y TBDMSCl (44,3 g, 294 mmol). La mezcla se vertió en agua y el producto se sometió a extracción con éter. La combinación de extractos orgánicos se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1, 2:1) dio el deseado compuesto monoprotegido como un aceite incoloro (40,1 g, rendimiento de 45%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 4,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
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1.ii. Ácido trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexanocarboxílico
Una mezcla del intermedio 1.i (14,1 g, 54,7 mmol), RuCl_{3}\cdot2H_{2}O (0,3 g, 0,025 equiv) y NaIO_{4} (48 g, 4,1 equiv) en CCl_{4} (100 ml), MeCN (100 ml) y agua (150 ml) se agitó vigorosamente durante 2 h. Se añadió DCM (300 ml) y se separaron dos fases. La fase ac. se sometió a extracción con DCM y la combinación de los extractos orgánicos se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1 2:1), obteniéndose 8,3 g (rend. del 55,5%) del ácido como un sólido grisáceo.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 11,96 (s, 1H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 4H), 1,0-0,8 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
EM (IPE, m/z): 271,0 [M-H]^{-}.
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1.iii. (3,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexanocarboxílico
Se añadió a gotas una solución de TPPA (al 80% en EA, 2,16 ml) a una solución en agitación del intermedio 1.ii (0,988 g, 3,62 mmol), 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,555 g, 1 equiv.) y DIPEA (1,89 ml, 3 equiv.) en DCM (20 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con HCl 1 M (20 ml) y agua (40 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 2:1) dio el producto (1,14 g, rend. del 77%) como un sólido beige.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3} d6) \delta: 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s a, 1H), 6,85 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,0-0,8 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
EM (IPE, m/z): 406,0 [M+H^{+}].
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1.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroximetil-ciclohexano-carboxílico
Una solución del intermedio 1.iii (1,14 g, 2,81 mmol) en THF (20 ml) se trató con TBAF (solución 1M en THF, 2,8 ml, 1 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA, 1:1, EA), obteniéndose el compuesto deseado (0,73 g, rend. del 89%) como un sólido amarillento.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,63 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,26 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,1-0,95 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 292,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
1.v. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
Se añadió a gotas DIAD (0,286 ml, 1,2 equiv.) a una suspensión del intermedio 1.iv (0,35 g, 1,2 mmol), 6-metoxi-quinolin-4-ol (0,3 g, 1 equiv.) y PPh_{3} (0,378 g, 1,2 equiv). La solución parduzca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (EA, EA/MeOH 9:1). Se recogieron y combinaron las fracciones más puras y se cristalizaron en MeOH/éter, obteniéndose el compuesto del título (0,22 g, rend. del 40%) como un sólido de color beige.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,68 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 448,7 [M+H]]^{+}.
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Ejemplo 2 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 1.iv (0,1 g, 0,34 mmol) y 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (0,067 g, 1 equiv.) en DMF (3 mml) se añadió una dispersión de NaH (al 55% en aceite mineral, 0,03 g, 2 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se repartió entre agua y EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se cristalizó en éter y se obtuvo un sólido incoloro (0,094 g, rend. del 61%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,67 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,9, 9,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,1-1,8 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 449,7 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico 3.i. 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Se añadió en porciones una dispersión de NaH (al 55% en aceite mineral, 2,81 g, 1 equiv.) a una solución de tioglicolato de metilo (5,3 g, 50 mmol) y 1-cloro-2,4-dinitro-benceno (10,1 g, 50 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºC. La mezcla (de color rojo oscuro) se agitó a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 1 h, se vertió sobre hielo y se sometió a extracción con éter (2 x 200 ml). La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, se filtró a través de un taco de SiO_{2} y se concentró. El residuo se puso en suspensión en éter y se filtró nuevamente (8 g de intermedio). Se añadió en porciones polvo de hierro (19,7 g, 353 mmol) a una solución del intermedio anterior en AcOH (100 ml) a 60ºC. Esta mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h, se enfrió a t.a. y se filtró a través de celita. La torta de filtración se lavó con AcOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo marrón se repartió entre solución ac. saturada de NaHCO_{3} y EA. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con solución ac. saturada de NaHCO_{3} y se concentró. El residuo se puso en suspensión en éter y se filtró, obteniéndose 4,25 g (rend, de 46%) de la anilina del título como un sólido beige.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,27 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,25-6,15 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,11 (s, 2H).
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3.ii. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexanocarboxílico)
Se añadió a gotas una solución de TPPA (al 50% en EA, 2,16 ml) a una solución en agitación del intermedio 1.ii (0,988 g, 3,62 mmol), intermedio 3.i (0,654 g, 1 equiv.) y DIPEA (1,89 ml, 3 equiv.) en DCM a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml) y agua (40 ml), luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 2:1) dio el producto (1,43 g, rend. del 91%) como un sólido beige.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,84 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,0-0,8 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
EM (IPE m/z): 434,9 [M+H]^{+}.
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3.iii. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroximetil-ciclohexanocarboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iv, a partir del intermedio 3.ii (1,43 g, 3,3 mmol) se recuperó el alcohol deseado (0,3 g, rend. del 28%) como un sólido beige después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1, EA).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s a, 1H), 6,85 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,0-0,8 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
EM (IPE, m/z): 406,0 [M+H]^{+}.
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3.iv. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 3.iii (0,2 g, 0,62 mmol) y 6-metoxi-quinolin-4-ol (0,11 g, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.v, se aisló el compuesto del título después de cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 9:1 que contenía 1% de NH_{4}OH) como un sólido de color beige (0,11 g, rend. del 38%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,56 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 477,8[M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 3.iv (0,09 g, 0,28 mmol) y 4-cloro-6-metoxiquinazolina (0,055 g, 1 equiv) en DMF (3 ml) se añadió una dispersión de NaH (al 55% en aceite mineral, 0,03 g, 2 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se repartió entre agua y EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se cristalizó en éter y se obtuvo un sólido incoloro (0,036 g, rend. del 27%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,53 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,9, 9,1, 7,38 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,1-1,8 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 478,7 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 5.i. Éster metílico del ácido trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexanocarboxílico
Se disolvió el intermedio 1.ii (5 g, 18,3 mmol) en benceno/MeOH (1.1, 60 ml) y se enfrió a 2ºC. A esta temperatura se añadió una solución de diazometano TMS (2 M en éter, 9,1 ml). La mezcla se agitó a 2ºC durante 2 h; se añadió más diazometano TMS (5 ml) y se continuó agitando durante 4 h más. Se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1), obteniéndose el éster deseado (3,9 g, rend. del 74%) como y un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 3,55 (s, 3H), 3,36 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H), 1,0-0,8 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
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5.ii. Éster metílico del ácido trans-4-hidroximetil-ciclohexanocarboxílico
Se añadió TBAF (solución 1 M en THF, 14,4 ml) a una solución del intermedio 5.i (3,9 g, 13,6 mmol) en THF (50 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 2:1, 1:1), obteniéndose el compuesto deseado (1,62 g, rend. del 69%) como un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 4,42 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H), 1,0-0,8 (m, 2H).
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5.iii. Éster metílico del ácido trans-4-formil-ciclohexanocarboxílico
Se añadió a gotas cloruro de oxalilo (0,904 ml, 10,7 mmol) a una solución de DMSO (1,49 ml, 21 mmol) en DCM (35 ml) a -78ºC. Después de 15 min se añadió a gotas una solución del intermedio 5.ii (1,6 g, 9,3 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante otras 2 horas y media. Se añadió TEA (13 ml) y la mezcla se calentó gradualmente a t.a. Se añadió una solución ac. saturada de NH_{4}Cl y se separaron dos fases. La fase ac. se sometió a extracción una vez más con DCM y la combinación de las fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1, 2:1), obteniéndose el aldehído deseado (1,2 g, rend. del 76%) como un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,65 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,60-1,20 (m, 4H).
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5.iv. Éster metílico del ácido trans-4-etinil-ciclohexanocarboxílico
Se añadió K_{2}CO_{3} (3,4 g, 24,7 mmol) a una solución de p-toluenosulfonilazida (1,97 g, 9,9 mmol) y (2-oxo-propil)fosfonato de dimetilo (1,73 g, 9,9 mmol) en MeCN (110 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h antes de añadir una solución del intermedio 5.iii (1,2 g, 7 mmol) en MeOH (15,5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a t.a., se concentró en vacío y se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1), obteniéndose el alquino del título (0,45 g, rend. del 38%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 3,58 (s, 3H), 2,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 4H).
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5.v. Éster metílico del ácido trans-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iletinil)-ciclohexanocarboxílico
Una solución del alquino 5.iv (0,45 g, 2,7 mmol), 8-bromo-2-metoxi[1,5]naftiridina (647 mg, 1 equiv) y TEA (2,26 ml) en TEA (45 ml) se purgó con N_{2} durante 15 min y se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,095 g, 0,05 equiv) y CuI (0,056 g, 0,11 equiv) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y a 50ºC durante 4 h. La mezcla se repartió entre EA y agua. La fase ac. se sometió a extracción con EA, se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 9:1, 2:1), obteniéndose el compuesto deseado (0,35 g, rend. del 40%) como un sólido amarillento.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,87 (a, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (a, 1H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,30-2-25 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 4H).
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5.vi. Éster metílico del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 0,115 g) durante 2 h una solución del intermedio 5.v (0,35 g, 1 mmol) en MeOH (10 ml). Se eliminó el catalizador por filtración a través de celita y se eliminaron los disolventes en vacío, obteniéndose el intermedio del título (0,31 g, rend. del 87%) como un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (m, 2H), 7,61 (m, 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,05-1,9 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 2H).
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5.vii. Ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Una solución del intermedio 5.vi (0,31 g, 0,94 mmol) en MeOH/THF/H_{2}O (2:2:1) se trató con hidrato de LiOH (0,047 g, 1,2 equiv). La mezcla se agitó durante la noche. Se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se recogió en agua. Se ajustó el pH a 4 con HCl 1 M, se separó el precipitado por filtración y se secó en alto vacío, obteniéndose 0,27 g (rend. del 90%) del ácido del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,00 (d, J = 5,4 Hx, 1H), 8,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (m, (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, 2H).
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5.viii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del ácido 5.vii (0,135 g, 0,43 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,065 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii, se obtuvo el compuesto del título (0,04 g, rend. del 21%) después de cromatografía sobre SiO_{2} )Hex/EA, 1:1, EA) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,62 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,20 m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 2H).
ES (IPE, m/z): 447,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 5.vii (0,135 g, 0,43 mmol) y el intermedio 3.i (0,077 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii, se obtuvo el compuesto del título (0,022 g, rend. del 11%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA, 1:1, EA) como un sólido pardusco.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,56 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,00-1,75 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 2H).
ES (IPE, m/z): 447,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 7.i. Éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxílico
A una solución de cloruro de oxalilo (6 ml, 68,8 mmol) en DCM (100 ml) a -78ºC se añadió a gotas una solución de DMSO (6,4 ml, 90 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min antes de añadirla a gotas a una solución de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (4,8 ml, 30 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 h antes de añadir TEA (29,3 ml, 210 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se calentó luego gradualmente a t.a, se lavó con solución ac. saturada de NH_{4}Cl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1), obteniéndose el compuesto del título (4,6 g, rend. del 90%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,19 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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7.ii. Éster etílico del ácido cis- y trans-4-hidroxi-4-trimetilsilaniletinil-ciclohexanocarboxílico
A una solución de acetilen TMS (1,9 ml, 13,5 mmol) en THF (30 ml) a -75ºC se añadió a gotas n-BuLi (solución 2,5 M en Hex, 5,4 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min antes de añadir a gotas una solución del intermedio 7.i (2,28 g, 13,2 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 h y luego se calentó lentamente a t.a. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con solución ac. saturada de NH_{4}Cl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA, 3:1), obteniéndose primeramente el aducto cis (1 g, rend. del 27%) y luego el aducto trans (1 g, rend. del 27%) como aceites incoloros (se recuperaron también fracciones mezcladas).
Datos del aducto cis: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,15 (s, 9H).
Datos del aducto trans: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00-1,90 (m, 5H), 1,85-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,16 (s, 9H).
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7.iii. Éster etílico del ácido cis-4-etinil-4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
Se añadió K_{2}CO_{3} (0,515 g, 3,7 mmol) a una solución del aducto cis de la etapa 7.ii (1 g, 3,7 mmol) en MeOH. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, se filtró a través de celita y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA, 2:1), obteniéndose el compuesto deseado (0,56 g, rend. del 77%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 9H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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7.iv. Éster etílico del ácido cis-4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iletinil-ciclohexano-carboxílico
Se hizo burbujear N_{2} durante 10 min a través de una solución del intermedio 7.iii (0,563 g, 2,87 mmol) y éster de 6-metoxi-[1,5]naftiridin del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,884 g, 2,87 mmol) y TEA (2,4 ml). Se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,1 g) y CuI (0,055 g) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y TEA. La capa orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1, EA), obteniéndose el producto deseado (0,89 g, rend. del 88%) como una espuma amarillenta.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 5H), 2,46 (m, 1H), 2,0-1,7 (m, 9H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
ES (IPE, m/z): 354,9 [M+H]^{+}.
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7.v. Éster etílico del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexano-carboxílico
Se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 134 mg) durante 2 h a presión atmosférica una solución del intermedio 7.iv (0,89 g, 2,5 mmol) en THF/EtOH (1:1, 20 ml). El catalizador se eliminó por filtración a través de celita y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1, EA), obteniéndose el compuesto del título como un sólido amarillento (0,83 g, rend. del 91%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 6H), 1,50-1,30 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
ES (IPE, m/z): 360,4 [M+H]^{+}.
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7.vi. Ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Se añadió hidrato de LiOH (0,146 g, 3,5 mmol) a una solución del intermedio 7.v (0,83 g, 2,3 mmol) en THF/
MeOH/H_{2}O (2:2:1, 20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 72 h, se concentró en vacío y se repartió entre agua y EA, se acidificó la capa acuosa a pH 3 usando HCl 1 M y el precipitado resultante se recogió por filtración. Después de secar a alto vacío, se obtuvo el ácido del título (0,6 g, rend. del 78%) como un sólido incoloro.
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RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,2-3,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 2H).
ES (IPE, m/z): 330,8 [M+H]^{+}.
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7.vii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Partiendo del intermedio 7.vi (0,2 g, 0,6 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,92 g, 1 equiv), y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii, se obtuvo el compuesto del título como una espuma incolora (0,088 g, rend. del 32%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 19:1).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,14 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H).
ES (IPE, m/z): 464,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Partiendo del intermedio 7.vi (0,2 g, 0,6 mmol) y el intermedio 3.i (0,109 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii, se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (0,065 g, rend. del 22%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 19:1).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,95-1,25 (m, 9H).
ES (IPE, m/z): 492,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Partiendo del intermedio 7.ii (isómero trans, 1 g) y siguiendo sucesivamente los procedimientos de las etapas 7.iii a 7.vi del Ejemplo 7 y la etapa 1.iii del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (0,17 g, rend. del 73%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,2-3,1 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,95-1,30 (m, 9H).
ES (IPE, m/z): 464,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Partiendo del intermedio 7.ii (isómero trans, 1 g) y siguiendo sucesivamente los procedimientos de las etapas 7.iii a 7.vi del Ejemplo 7 y del Ejemplo 8, se aisló el compuesto del título (0,136 g, rend. del 55%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,41 d J = 1,1 Hz, 1H), 7,26 (dm, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,1, 8,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,33,1 (s, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96-1,35 (m, 9H).
ES (IPE, m/z): 492,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2RS)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico 11.1. Éster mono-t-butílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico
A una solución de ácido isonipecótico (12,9 g, 100 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (100 ml) se añadió lentamente una solución de Boc_{2}O (24 g, 1,1 equiv). Después de 15 min se añadió NaOH 1 M (100 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. Se concentró la mezcla en vacío y el residuo se repartió entre éter y HCl 1 M (120 ml). La fase ac. se sometió a extracción con éter (2 x 200 mL) y la combinación de los extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El compuesto esperado se aisló como un sólido incoloro (22,4 g, rend. del 97%) y se usó como tal en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 12,5 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
11.ii. Éster de t-butilo del ácido 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico
A partir del intermedio 11.i (0,23 g, 1 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,151 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii, se obtuvo el compuesto del título (0,36 g, rend. del 100%) como un aceite incoloro.
EM (IPE, m/z): 363,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
11.iii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido piperidin-4-carboxílico
Se trató con TFA (2 ml) una solución del intermedio 11.ii en DCM (8 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se concentró en vacío y se repartió entre DCM y NH_{4}OH. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro (0,2 g, rend. del 76%).
EM ISE, m/z): 262,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
11.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2RS)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil-piperidin-4-carboxílico
Se agitó durante la noche a 80ºC una mezcla del intermedio 11.iii (0,131 g, 0,5 mmol), 6-metoxi-4-oxiranil-quinolina racémica (preparada de acuerdo con la bibliografía, 0,1g, 1 equiv), K_{2}CO_{3} (0,097 g, 1,4 equiv) y LiClO_{4} (0,055 g, 1,05 equiv) en DMF (4 ml). La mezcla se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 19:1 que contenía 1% de NH_{4}OH), obteniéndose el compuesto del título 0,14 g, rend. del 60%) como una espuma amarillenta.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 9,67 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50-7,25 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d,l J = 8,7 Hz, 1H), 5,46 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,30-2,00 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H).
EM (IPE, m/z): 464,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2RS)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico 12.i Éster de t-butilo del ácido 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H[1,4]tiazin-6-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo (0,4 g, rend. del 100%) como un sólido incoloro a partir del intermedio 11.1 (0,23 g, 1 mmol) y el intermedio 3.i (0,18 g, 1 equiv) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.iii.
EM (IPE, m/z): 292,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
12.ii. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido piperidin-4-carboxílico
La amina del título se aisló como un sólido incoloro (0,.17 g, rend. del 58%) a partir del intermedio 12.i (0,39 g, 1 mmol) usando el protocolo del Ejemplo 11, etapa 11.iii.
EM (IPE, m/z): 292,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
12.iii (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2RS)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título (0,14 g, rend. del 60%) se obtuvo como una espuma amarillenta a partir del intermedio 12.ii (0,17 g, 0,58 mmol) usando el protocolo del Ejemplo 11, etapa 11.iv.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 10,57 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,30-2,00 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H).
EM (IPE, m/z): 493,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico 13.i. 6-metoxi-4-vinil-quinodina
Se secó InCl_{3} (1,1 g, 5 mmol) bajo AV por calentamiento con un chorro de calor. Después de enfriar en atmósfera de N_{2}, se añadió THF (25 ml) y la mezcla se sonicó hasta que se formó una solución. Esta solución se enfrió a -78ºC y se añadió a gotas una solución 1,7 M de cloruro de vinilmagnesio (15 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min, se calentó a t.a. y la solución resultante se añadió a una mezcla en reflujo de 4-bromo-6-metoxi-quinolina (1,85 g, 10 mmol) y complejo Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,408 g) en THF (25 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo hasta que la HPLC indicó una conversión total. La mezcla se enfrió a t.a., se apagó añadiendo unas pocas gotas de MeOH y se añadió SiO_{2} (20 g). Se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1), obteniéndose el compuesto deseado (0,4 g, rend. del 21%) como un aceite amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3)}) \delta: 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H), 6,01 (dd, J = 1,2, 1,7 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 1,2, 1,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
13.ii. Amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
Se calentó a reflujo durante la noche una solución del intermedio 13.i (0,15 g, 0,81 mmol) y amida del ácido piperidin-4-carboxílico (0,1 g, 1 equiv) en EtOH (5 ml) y AcOH (0,1 ml). El residuo se recogió en amoniaco ac. y el producto se sometió a extracción con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se obtuvo (0,12 g, rend. del 48%) después de cristalización en éter.
J = 10 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,22 (b a, 1H),6,72 (a, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,80-1,40 (m, 4H).
EM (IPE, m/z): 314,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
13.iii. [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
Una mezcla del intermedio 13.ii (0,12 g, 0,41 mmol), 1,4-difluoro-2-(2-yodo-vinil)-benceno (5 equiv, preparado de acuerdo con Takai, J. Am. Chem. Soc. (1986), 7408), hidrocloruro de N,N-dimetilglicina (0,0057 g, 0,1 equiv), CuI (0,0078 g, 0,1 equiv) y CsCO_{3} (0,366 g, 2 equiv) en dioxano (2 ml) se desgaseó burbujeando N_{2} a través de la mezcla y luego se calentó a 80ºC durante 20 h. La mezcla se repartió entre EA y agua. La capa orgánica se lavó con agua y una solución ac. saturada de NH_{4}Cl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (EA/MeOH, 9:1), obteniéndose el compuesto del título (0,018 g) como un sólido de color canela.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,65 (d a, 1H), 7,52 (dd J = 10,8, 14,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,10 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,95-1,80 (m, 4H).
EM (IPE, m/z): 451,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 14.i. 5-[trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexilmetilsulfanil]-1-fenil-1H-tetrazol
A una solución de [trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil-metanol (preparada como se describe en J. Med. Chem. (2001), 44, 531 (9,0 g, 34,8 mmol) en THF (100 ml) se añadió PPh_{3} (13,7 g, 1,5 equiv), 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (6,2 g, 1 equiv) y DIAD (10, 3 ml, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después de evaporación a sequedad, el residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex/EA 8:1), obteniéndose el sulfuro del título (11,4 g) contaminado con algo de PPh_{3}.
EM (IPE, m(/z): 419,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
14.ii. 5-[4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexilmetilsulfanil]-1-fenil-1H-tetrazol
A una solución del intermedio 14.i (10,4 g) en EtOH (100 ml) se añadió una solución de molibdato amónico heptahidratado (11 g) en peróxido acuoso al 30% (40 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. Se añadió agua (100 ml) y el disolvente se eliminó en vacío. La capa ac. se sometió a extracción dos veces con EA. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con solución saturada de Na_{2}SO_{3} (2 x 150 ml), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1), obteniéndose la sulfona del título como un aceite incoloro (10,2 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,71-7,6 (m, 5H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07-2,02 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
14.iii. (1R,2R)-1-[trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol.
A una solución del intermedio 14.ii (4,0 g, 8,87 mmol) y 3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído (véase preparación A: 2,0 g) en 1,2-DME (50 ml) enfriada a -78ºC se añadió a gotas una solución de KHDMS (0,5 M en tolueno, 30 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura y luego se calentó a 0ºC. La reacción transcurrió durante
1 h.
Se añadió agua (50 ml) y EA (100 l). Se decantaron las dos capas y la capa ac. se sometió a extracción con EA (2 x 100 ml). La combinación de los extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Pet/EA 4:1), obteniéndose el alqueno del título (2,9 g) como un aceite incoloro. Éste se recogió en 2-metil-2-propanol (35 ml) y agua (35 ml). Se añadió metanosulfonamida (0,7 g) y mezcla AD-\beta (10 g). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h. y luego la capa ac. se sometió a extracción con EA. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (EA/Hepr 1:3, luego 0:1), obteniéndose el diol del título (1,3 g, 2,91 mmol) como un solido blanco).
EM (IPE m/z); 446,8 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
14.iv. (trans-4-[(4R,5R)-5-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil)-metanol
A una solución del intermedio 14.iii (1,3 g, 2,91 mmol) en THF (25 ml) se añadió PTSA (0,72 g) y 2,2-dimetoxipropano (1,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió solución ac. saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y EA (100 ml). Se decantaron las dos capas y la capa ac. se sometió a extracción una vez con EA (100 ml). Se concentró a sequedad la combinación de las capas orgánicas y el residuo se recogió en THF (10 ml) y se añadió TBAF (1 M en THF, 5 ml). Se dejó que la reacción transcurriera durante la noche a t.a. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hept/EA 1:1), obteniéndose un sólido que luego se trituró en Hex, obteniéndose el compuesto del título (0,73 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,52 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t apar., J = 8,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 3,6, 8,7 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75-1,21 (m, 7H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 0,94-0,81 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
14.v. Ácido(trans-4-[(4R,5R)-5-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
A una solución de cloruro de oxalilo (0,5 ml, 5,73 mmol) en DCM (6 ml) enfriada a -78ºC se añadió a gotas una solución de DMSO (0,5 ml, 7,05 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y se trató a gotas con una solución del intermedio 14.iv (0,73 g, 1,96 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla se agitó durante 1 h más a esta temperatura y se añadió a gotas una solución de TEA (2,2 ml, 15,7 mmol) en DCM (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min antes de calentarla gradualmente a t.a. La reacción se apagó añadiendo solución ac. saturada NaHCO_{3}.'Se decantaron las dos capas y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetona (15 ml) y agua (3 ml). Se añadió permanganato potásico (0,775 g). La reacción se dejó que transcurriera durante 1 h. Se añadió bisulfito sódico (1 g). La mezcla se agitó durante 15 min, se diluyó con acetona (20 ml) y (agua) (20 ml). La mezcla se filtró a través de celita y los volátiles se eliminaron en vacío. El pH de la capa acuosa se ajustó a 5 y se sometió a extracción con EA (2 x 10 ml. La combinación de los extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, a sequedad. El residuo se trituró en Hex, obteniéndose el ácido del título (0,5 g, rend. del 66%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 11,9 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,98 d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,75 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,64-1,36 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,24-0,93 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
14.vi. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(4R,5R)-5-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
A una suspensión del intermedio 14.v (200 mg, 0,518 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (93 mg, 0,518 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (0,5 ml) se añadió DIPEA (0,266 ml, 1,553 mmol) y TPPA (al 50% en EA, 0,336 ml, 0,57 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 19:1), obteniéndose el compuesto del título (226 mg, rend. del 80%) como un sólido incoloro.
EM (IPE, m/z): 548,6 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
14.vii. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Se agitó el intermedio 14.vi en TFA/H_{2}O 1:1 (2 ml) durante 1 h a t.a. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se recogió en agua. Se ajustó el pH a 8-9 y el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del título (20 mg, rend. del 225) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 10,50 (s a, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,58 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 7,34 (d a, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 5,66 (d a, J = 1,5 Hz,), 3,98 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,24-2.09 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,37-1,09 (m, 4H), 1,04-0,93 (m, 1H).
EM (IPE, m/z): 509,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 15.i. 8-{(2-[trans-4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-vinil}-2-metoxi-[1,5]naftiridina I
A una solución del intermedio 14.ii (6,00 g, 13,31 mmol) y 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (3,00 g, 15,98 mmol, preparación B) en 1,2-DME (75 ml) y tolueno (20 ml) enfriada a -78ºC, se añadió a gotas una solución de KHDMS (37,2 ml, 0,5 M en tolueno). La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura antes de calentarla a 0ºC. Se dejó que la reacción transcurriera durante 1 h. Se añadió agua y EA. Se separaron las dos capas y la capa ac. se sometió dos veces a extracción con EA. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex/EtOAc 3:1), obteniéndose el compuesto del título (4,51 g, rend. del 82%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,36 d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 16,2, 6,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22-2.15 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 3H), 1,5-0,88 (m, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
EM (IPE, m/z): 413,1[M]^{+}.
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15.ii. {trans-4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-metanol
El compuesto del título (2,98 g, rend. del 73%) se obtuvo como un sólido incoloro a partir del intermedio 15.i y usando los procedimientos sucesivos del Ejemplo 14, etapas 14. iii y 14.iv.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 8,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,31 d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,05-2.00 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,24-1,00 (m, 3H), 0,88-0,71 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 373,0 [M]^{+}.
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15.iii. Ácido trans-4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (2,86 g, rend. del 97%) se obtuvo como un sólido incoloro a partir del intermedio 15.ii y usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.v.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 12,00 (s a, 1H), 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,32 d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,51-1,09 (m, 6H), 1,47 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 387,0 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
15.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (0,55 g, rend. del 48%) se obtuvo como un sólido de color pardusco a partir del intermedio 15.iii y usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 9,56 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 7,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,20-4,16 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,20-2,03 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,77-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,58-1,08 (m, 6H), 1,48 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 520,2 [M]^{+}.
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15.v. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (0,31 g, rend. del 61%) se obtuvo como un sólido incoloro a partir del intermedio 15.iv y usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vii.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 9,62 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d , J = 4,5 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,51 (td, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 2,41-2,00 (m, 3H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,64-1,19 (m, 4H), 1,08-0,90 (m, 1H).
EM (IPE, m/z): 480,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 16.i. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(4R,5R)-5-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (260 mg, rend. del 96%) se obtuvo como una espuma incolora a partir del intermedio 14.v (200 mg, 0,518 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (78 mg, 0,518 mmol) y usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 9,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20-4,16 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,58-1,06 (m, 6H), 1,42 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 520,0 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
16.ii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (90 mg, rend. del 37%) se obtuvo como un sólido incoloro a partir del intermedio 16.i usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vii.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 9,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,91-7,67 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,16 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21-4,17 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,99-1,76 (m, 1H), 1,54-0,96 (m, 5H).
EM (IPE, m/z): 480,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 17.i. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (160 mg, rend. del 56%) se obtuvo como una espuma incolora a partir del intermedio 15.iii (200 mg, 0,518 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (93 mg, 0,518 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 10,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 2H), 6,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,29-2,07 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,54-1,05 (m, 6H), 1,49 (s, 3H).
EM (IPE, m/z): 548,6 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
17.ii. (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título (80 mg, rend. del 31%) se obtuvo como un sólido beige a partir del intermedio 17.i y usando el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vii.
RMN ^{1}H (DMSO d6): \delta 10,56 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 5,73 (s a, 1H), 4,23 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,52 (d a, J = 8,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,37-2,00 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,68-0,95 (m, 5H).
EM (IPE, m/z): 509,6 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 18 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 18.1. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(4R, 5R)-5-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexanocarboxílico
A una solución enfriada en hielo del intermedio 15.vii (300 mg, 0,623 mmol) en DCM (5 ml) se añadió piridina (0,3 ml, 6 equiv) y trifosgeno (93 mg, 0,3131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 min. Luego se apagó la reacción añadiendo solución ac. saturada de NaHCO_{3}. Se separaron las dos capas y la capa ac. se sometió a extracción con DCM. Se concentró a sequedad la combinación de capas orgánicas. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (DCM-MeOH 40:1 a 20:1), obteniéndose el compuesto del título (280 mg, rend. del 88%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,29-4,24 (m, 4H), 4,09 (m, 3H), 2,25-2,05 (m, 5H), 1,88-1,59 (m, 3H), 1,44-1,28 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 505,8 [M+H]^{+}.
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18.ii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2} (80 mg) a 1 atm durante 4 h una solución del intermedio 18.i (120 mg, 0,237 mmol) en EA (10 ml). Se eliminó por filtración el catalizador y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} (DCM/MeOH 19:1), obteniéndose el compuesto del título (7 mg, rend. del 6%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,61 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 2,30-1,80 (m, 5H), 1,51-1,09 (m, 4H).
EM (IPE, m/z): 464,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 19 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 19.i. Éster etílico del ácido trans-4-etinil-4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 7.ii (10,71 g, 8,00 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.iii, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7,49 g, rend. del 96%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (tt, J = 3,7, 11,5 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,09-1,53 (m, 9H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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19.ii. Éster etílico del ácido trans-4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-iletinil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 19.i (1,571 g, 8,00 mmol) y 4-bromo-6-metoxi-quinolina (1,90 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.iv, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,06 g, rend. del 73%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 2:1).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EM (IPE m/z): 353,7 [M]^{+}.
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19.iii. Éster etílico del ácido trans-4-hidroxi-4-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 19.ii (2,05 g, 5,80 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.v, se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (1,72 g, rend. del 83%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 8H), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EM (IPE m/z): 358,0 [M]^{+}.
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19.iv. Ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 19.iii (1,72 g, 4,81 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.vi, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro (0,80 g, rend. del 50%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 12,07 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,9, 9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,51 (s a, 3H), 3,92 (3, 3H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 1H), 1,87-1,42 (m, 10H). EM (IPE m/z): 358,0 [M^{+}].
EM (IPE, m/z): 330,1 [M+H]^{+}
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19.v. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 19.iv (71 mg g, 0,217 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (51 mg, 1,55 equiv) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige pálido (40 mg, rend. del 40%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. 1000:100:8)
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,69 (s a, 1H), 8,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,9, 9,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,25-4,18 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,92-1,55 (m, 8H), 1,43-1,30 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 463,0 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 20 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 19.iv (52 mg g, 0157 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (34 mg, 1,20 equiv) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige pálido (30 mg, rend. del 39%) después de cromatografía sobre SiO2 (DCM/MeOH/NH4OH ac. 1000:100:8).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,58 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,39-2,26 (m, 1H), 1,94-1,57 (m, 8H), 1,44-1,30 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 491,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 19.iv (99 mg, 0,302 mmol) y 6-amino-4-benzo[1,4]oxazin-3-ona (97 mg, 2,1 equiv) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (0,15 ml, 3 equiv) y HATU (220 mg, 2 equiv). La solución resultante se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se vertió en EA y salmuera y se separaron las fases. La capa ac. se sometió a extracción tres veces con EA y la capa orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de EA/Et_{2}O 1/1. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con EA y se secó a AV, obteniéndose el compuesto del título como un sólido beige (45 mg, rend. del 32%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,72 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 1H), 1,95-1,25 (m, 10H).
EM (IPE m/z): 475,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 22.i. Éster de etilo del ácido trans-4-hidroxi-4-(3-metoxi-quinolin-5-iletinil)-ciclohexano-carboxílico
A partir del intermedio 19.i (1,21 g, 6,15 mmol) y 5-bromo-3-metoxi-quinolina (véase preparación C, 1,46 g, 1 equiv) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.iv, se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla pálida (1,82 g, rend. del 84%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1:1).
EM (IPE m/z): 354,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
22.ii. Éster de etilo del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil])-ciclohexanocarboxílico]
A partir del intermedio 22.i (1,825 g, 5,15 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.v, se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (1,25 g, rend. del 68%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (EA).
EM (IPE m/z): 358,0 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
22.iii. Ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 22.ii (1,25 g, 3,50 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, etapa 7.vi, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige (0,76 g, rend. del 66%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (EA).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 11,97 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,0, 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,1, 7,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,83-1,65 (m, 8H), 1,43-1,34 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 330,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
22.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 22.iii (99 mg, 0,302 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (99 mg, 2,14 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige (139 mg, rend. del 100%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,72 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22-4,18 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,91-1,57 (m, 8H), 1,41-1,33 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 462,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 22.iii (62 mg, 0,187 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (40 mg, 1,20 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14 vi, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige (40 mg, rend. del 44%) después de cromatografía sobre SiO_{2} (DCM/MeOH/NH_{4}OH ac. 1000:100:8).
EM (IPE m/z): 491,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 22.iii (92 mg, 0,278 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (92 mg, 2,1 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige (102 mg, rend. del 77%).
EM (IPE m/z): 476,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 25.i. Amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
El intermedio 19.iv (0,2 g, 0,6 mmol) se puso en suspensión en DCE (4 ml) y DMF (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml), cloruro amónico (0,039 g) y TPPA (cantidad catalítica) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla se concentró en vacío y se repartió entre EA y solución ac. saturada de NaHCO_{3}. La capa ac. se sometió dos veces a extracción con EA, se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4'}y se concentró en vacío. El residuo se cristalizó en éter/MeOH, se filtró y se secó, obteniéndose la amida deseada (0,085 g, rend. del 42%) como un sólido incoloro.
EM (IPE, m/z): 329,0 [M+H]^{+}.
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25.ii. [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 25.i (0,085 g, 0,26 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 13, etapa 13.iii y se aisló después de cromatografía sobre SiO_{2} (EA/Hex 1:1, EA) y cristalización en éter/MeOH como un sólido incoloro (0,036 g).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,25 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 10,3, 14,7 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,20 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 8H), 1,45-1,30 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 466,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 22.iii (0,2 g) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 i y 25 ii, se obtuvo el compuesto del título (0,061 g) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,25 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,8, 1H), 7,65-7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,20 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 8H), 1,45-1,30 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 466,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico 27.i 2-metoxi-8-vinil-[1,5]naftiridina
Se calentó a 85ºC bajo N_{2} durante la noche una suspensión de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (1,2 g, 5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,29 g), K_{2}CO_{3} (0,691 g) y el complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (1,2 g, preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (2002), 67, 4969) en DME (40 ml) y agua (12 ml). La mezcla se enfrió a t.a, se diluyó con agua y se sometió a extracción con éter. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El producto (1 g de aceite rojo) se usó así sin purificarlo más.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 11,1, 18,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,1, 1,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
27.ii. Amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
A partir del intermedio 27.i (0,5 g, 2,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, etapa 13.ii, se obtuvo la amida (0,36 g, rend. del 43%) como un sólido beige.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,4, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (a, 1H), 6,70 (a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
27.iii. [3-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
A partir del intermedio 27.ii (0,15 g, 0,48 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, etapa 13.iii, se aisló el compuesto del título (0,07 g, rend. del 32%) como un sólido incoloro después de cromatografía sobre SiO_{2} (EA/MeOH 9:1, 4:1).
EM (IPE, m/z): 452,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 28 Éster metílico del ácido trans-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-ciclohexilmetoxi]-quinolin-6-carboxílico
A partir del intermedio 1. iv (0,2 g, 0,68 mmol) y éster metílico del ácido 4-hidroxi-quinolin-6-carboxílico (0,139 g, 1 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.v, se obtuvo el compuesto del título (0,084 g, rend. del 25%) como un sólido blanco. El compuesto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} usando una mezcla de EA-MeOH con gradiente de polaridad.
EM (IPE, m/z): 476,8 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-ciano-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 1. iv (0,2 g, 0,68 mmol) y 4-hidroxi-quinolin-6-carbonitrilo (0,116 g, 1 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.v, se obtuvo el compuesto del título (0,105 g, rend. del 34%) como un sólido blanco. El compuesto se recristalizó en EA.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,73 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,11-8,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 5H), 1,53 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 443,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4(2-ciano-quinolin-8-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 1.iv (0,2 g, 0,68 mmol) y 8-hidroxi-quinolin-2-carbonitrilo (0,116 g, 1 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.v, se obtuvo el compuesto del título (0,031 g, rend. del 10%) como un sólido blanco. El compuesto se purificó por cromatografía usando EA como eluyente.
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (t ap, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 4H), 4,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 5H), 1,52 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 443,9 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 31 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 1.iv (0,2 g, 0,68 mmol) y quinolin-4-ol (0,1 g, 1 equiv), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.v, se obtuvo el compuesto del título (0,090 g, rend. del 31%) como un sólido blanco. El compuesto se purificó por cromatografía usando EA como eluyente.
EM (IPE, m/z): 419,1 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 32 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico 32.i. {trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexil}-metanol
A una solución del intermedio 15.ii (2,50 g, 6,06 mmol) en THF (30 ml) se añadió una solución 1 M de TBAF (9,1 ml) en THF a t.a. La solución resultante se agitó a t.a. durante 6 h. Luego se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, obteniéndose el intermedio del título como un sólido amarillo pálido (1,81 g, rend. del 100%).
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32.ii. Ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico
A una suspensión del intermedio 32.i (1,41 g, 4,73 mmol) en agua:MeCN 1:1 (12 ml) enfriada a 0ºC se añadió diacetoxiyodobenceno (3,42 g, 2,2 equiv) y TEMPO (148 mg, 0,2 equiv). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min a t.a. durante 6 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se puso en suspensión en DCM/MeOH y se concentró. Este procedimiento se repitió una vez más, luego se recogió el residuo en DCM/éter y se filtró, obteniéndose el intermedio del título como un polvo incoloro (0,812 g, rend. del 55%).
EM (IPE m/z): 313,1 [M+H]^{+}.
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32.iii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 32.ii (400 mg, 1,28 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (194 mg, 1,28 mmol), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi, se obtuvo el compuesto del título (0,27 g, rend. del 47%) como un sólido incoloro después de trituración con éter/MeOH.
EM (IPE, m/z): 445,8 [M]^{+}.
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Ejemplo 33 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico
A partir del intermedio 26.ii (250 mg, 0,80 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (144 mg, 0,80 mmol), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, etapa 14.vi, se obtuvo el compuesto del título (0,19 g, rend. del 49%) como un sólido incoloro después de trituración en éter/MeOH.
EM (IPE, m/z); 474,7 [M]^{+}.
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Ejemplo 34 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(rac)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico 34.i. Éster metílico del ácido trans.4-(2-oxo-etil)-ciclohexanocarboxílico
A una suspensión de cloruro de (metoxi)trifenilfosfonio (15,36 g, 43,5 mmol) en THF anhidro (100 ml) enfriada a 0ºC, se añadió BuLi 2,5 N (17,4 ml). La solución roja resultante se agitó durante 45 min a -5ºC y se añadió una solución de éster metílico del ácido trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexanocarboxílico (3,70 g, 21,7 mmol, J. Organomet. Chem. (2004), 689 (3), 639-646) en THF (35 ml)). La mezcla de color naranja resultante se agitó a -5ºC durante 3 h. Se añadió MeOH (20 ml). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo naranja se purificó sobre SiO_{2} (Hex/EA 15/1), obteniéndose un aceite incoloro (4,0 g, enol éter). El último se recogió en DCM/H_{2}O 5/1 (200 ml). Se añadió ácido tricloroacético y se continuó agitando durante 3 h a t.a. Se añadió NaHCO_{3} para ajustar el pH a 8 y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a sequedad. El aceite amarillo se cromatografió sobre SiO_{2} (Hex/EE 9/1 a 2/1), obteniéndose el compuesto del título como un aceite incoloro (2,43 g, rend. del 61%).
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34.ii. Éster metílico del ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A una suspensión de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (959 mg, 4,01 mmol, WO 2008/032466) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC se añadió BuLi 2,5 M (1,7 ml, 1,05 equiv). La solución marrón oscuro resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y luego se añadió una solución del intermedio 34.i (739 mg, 4,01 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h y luego a -20ºC durante 3 h. A la solución enfriada (baño de hielo-acetona) se añadió solución ac. saturada de NH_{4}Cl y EA. Se separaron las fases y la fase ac. se sometió a extracción tres veces con EA. La combinación de los extractos orgánicos se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} (DCM/MeOH, 40/1), obteniéndose el intermedio del título como una espuma amarilla (363 mg, rend. del 26%).
EM (IPE, m/z): 345,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
34.iii. Ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 28.ii (362 mg, 1,05 mmol) en MeOH/THF/agua 2/2/1 (8 ml) se añadió LiOH\cdotH_{2}O (53 mg, 1,2 equiv) a t.a. La solución amarilla resultante se agitó durante la noche a t.a. y se concentró a presión reducida. La fase acuosa se lavó con EA y la capa ac. se acidificó con HCl 1 M para ajustar el pH a 2. La mezcla turbia resultante se sometió a extracción con DCM/MeOH 9/1. La combinación de los extractos orgánicos se concentró, se trituró en éter y se filtró, obteniéndose el intermedio del título como un sólido incoloro (172 mg, rend.
del 50%).
EM (IPE, m/z): 330,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
34.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(rac)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 34.iii (51 mg, 0,155 mmol) y 1,4-benzodioxan-6-amina (28 mg, 1,2 equiv) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,077 ml, 3 equiv), HOBt (21 mg, 1 equiv) y EDCl (36 mg, 1,2 equiv) a t.a. Después de agitar durante 5 h a t.a., la mezcla se vertió en EA y salmuera y se separaron las fases. La capa ac. se sometió a extracción 3 veces con EA y la capa orgánica se lavó varias veces con solución de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa (Waters, NarrowD) y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido incoloro (37 mg, rend. del 51%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,61 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 4,02 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,75 (m, 5H)), 1,44 (m, 3H), 1,03 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 464,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 35 (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(rac)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico
A una solución del intermedio 34.iii (52 mg, 0,157 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (48 mg, 1,7 equiv) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,078 ml, 3 equiv), HOBt (32 mg, 1,5 equiv) y EDCl (54 mg, 1,8 equiv) a t.a. Después de agitar durante 14 h a t.a., la mezcla se vertió en EA y salmuera y se separaron las fases La capa ac. se sometió a extracción 3 veces con EA y la capa orgánica se lavó varias veces con solución de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa (Waters, NarrowD) y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido incoloro (2 mg, rend. del 39%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,54 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,78 (m, 5H)), 1,45 (m, 3H), 1,04 (m, 2H).
EM (IPE m/z): 492,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 36 Benzotiazol-6-il-amida del ácido 1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico 36.i. Éster de t-butilo del ácido 4-(benzotiazol-6-ilcarbamoil-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de benzotiazol-6-ilamina (0,15 g, 1 mmol) y éster de t-butilo del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (0,23 g, 1 mmol) en DMF (3 ml) se trató con DIPEA (5 equiv) y anhídrido propilfosfónico (1 equiv, solución al 50% en EA). La mezcla se agitó a t.a. durante 72 h, se diluyó con agua y se sometió a extracción con EA. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 1/1, EA), obteniéndose el producto de acoplamiento como un aceite incoloro (0,22 g, rend. del 61%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,19 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9, 8,9 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,85 (m, 2H)), 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
\newpage
36.ii. Benzotiazol-6-ilamida del ácido piperidin-4-carboxílico
Una solución del intermedio 36.i (0,21 g, 0,6 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, se concentró en vacío y se repartió entre DCM y NH_{4}OH. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose la amina del título como un sólido amarillo (0,09 g, rend. del 57%).
EM (IPE, m/z): 262,2 [M+H]^{+}.
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36.iii. Benzotiazol-6-il-amida del ácido 1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico
Una mezcla de rac-6-metoxi-4-oxiranil-quinolina (0,069 g, 0,344 mmol), intermedio 36 ii (0,09 g, 0,344 mmol), K_{2}CO_{3} (0,066 g, 0,48 mmol) y LiClO_{4} (0,038 g, 0,362 mmol) en DFM (2 ml) se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (EA/MeOH 9/1+1% de NH_{4}OH), obteniéndose el compuesto del título como una espuma amarillenta (0,081 g, rend. del 51%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 10,19 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,85 (m, 4H)).
EM (IPE, m/z): 463,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 37 (3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Una solución del intermedio 7.vi (0,1 g. 0,303 mmol) y 3-fluoro-4-metilanilina (0,04 g, 0,303 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIPEA (3 equiv) y solución de anhídrido propilfosfónico (al 50% en EA, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h, se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (EA) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,035 g, rend. del 26%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,87 (m, 1H), 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 4,06 (m, 4H), 3,23 (m, 3H), 2,19 (m, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,59 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 438,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 38 (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Una solución del intermedio 7.vi (0,1 g. 0,303 mmol) y 4-etilanilina (0,037 g, 0,303 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIPEA (3 equiv) y solución de anhídrido propilfosfónico (al 50% en EA, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h, se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (EA) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,038 g, rend. del 29%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,66 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,25 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 2H), 1,81 (m, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IPE, m/z): 434,4 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 39 (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico 39.i. Éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbámico
Se enfrió a 0ºC una mezcla de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (1,51 g, 10 mmol) y NaHCO_{3} (1,68 g, 20 mmol) en acetona/agua (1:1, 40 ml) y se añadió a gotas cloroformiato de bencilo (1,05 equiv). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 1 h. Se evaporó en vacío la acetona y la mezcla se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniéndose la anilina protegida con bencilo como un sólido incoloro (2,8 g, rend. del 98%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta 9,51 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,16 (m, 4H).
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39.ii. Éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-carbámico
Una suspensión de NaH (0,32 g, 7,3 mmol) dispersado en THF (30 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones el intermedio 39.i (2,0 g, 7 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. Se añadió luego a gotas un solución de yoduro de metilo (1,32 g, 9,3 mmol) en THF (5 ml) de manera que la temperatura no excediera de 10ºC. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, se apagó añadiendo una solución ac.saturada de NH_{4}Cl y se sometió a extracción con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (Hex/EA 4:1), obteniéndose el intermedio deseado como un aceite amarillento (1,8 g, rend. del 85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,29 (m, 5H), 6,82 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,25 (s, 4H), 3,25 (s, 3H).
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39.iii. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-amina
Una solución del intermedio 39.ii (1,8 g, 6 mmol) en MeOH (60 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 0,1 equiv) y a 1 bar de H_{2}. Terminada la reacción (según estimación por cromatografía en capa fina), se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró, obteniéndose la anilina deseada como un aceite pardusco (0,97 g, rend. del 97%).
RMN ^{1}H (EDCl_{3}) \delta: 6,71 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,16 (m, 2H), 4,21 (m, 5H), 2,77 (s, 4H).
EM (IPE, m/z): 166,2 [M+H]^{+}.
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39.iv. (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico
Una solución del intermedio 7.vi (0,1 0,303 mmol) y el intermedio 39.iii (0,05 g, 0,303 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIPEA (3 equiv) y una solución de anhídrido propilfosfónico (al 50% en EA, 1,1 equiv). La mezcla se agitó durante 1,5 h, se repartió entre EA y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} (EA) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,024 g, rend. del 29%).
RMN ^{1}H (DMSO d6) \delta: 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,24 (s, 4H), 4,02 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,09 (m, 5H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
EM (IPE, m/z): 478,0 [M+H]^{+}.
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Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención Ensayos in vitro Procedimientos experimentales
Se han realizado estos ensayos siguiendo la descripción dada en Methods for dilution Antimicrobial Susceptibilility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved Standard: NCCLS Document M7-A4, National Commitee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997. Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM, mg/l) se determinaron en caldo de Mueller-Hinton (BBL) con catión ajustado por un procedimiento de microdilución siguiendo las directrices de NCCLS (National Commitee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de ensayo era 7,2-7,3.
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Resultados
Todos los compuestos del Ejemplo se ensayaron frente a varias bacterias Gram positivas y Gram negativas.
En la tabla que sigue (CIM en mg/l) se dan resultados antibacterianos típicos.
78

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
79
en la que
R^{0} representa hidrógeno o metilo,
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y cada uno de V, W y X es CH; o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OR^{3})CH_{2}, o B representa CH o C(OR^{4}) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OR^{5}), CH(OR^{6})CH_{2}, CH(OR^{7})CH(OR^{8}), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente hidrógeno, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OPO_{3}H_{2} o COR^{9}, siendo R^{9} CH_{2}CH_{2}COOH o tal que R^{9}-COOH sea un aminoácido natural o dimetilaminoglicina,
D representa un grupo estirilo, heteroarilvinilo, heteroarilo binuclear o fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para por sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi,
o una de sus sales.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula I_{P}:
80
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4},
W es N y cada uno de U, V y X es CH, o cada uno de U y W es N y cada uno de V y X es CH, o cada uno de W y X es N y cada uno de U y V es CH, o V es N y cada uno de U, W y X es CH, o cada uno de U y V es N y cada uno de W y X es CH, o también U es N y cada uno de V, W y X es CH; o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OR^{3})CH_{2}, o B representa CH o C(OR^{4}) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OR^{5}), CH(OR^{6})CH_{2}, CH(OR^{7})CH(OR^{8}), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente hidrógeno, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OPO_{3}H_{2} o COR^{9}, siendo R^{9} CH_{2}CH_{2}COOH o tal que R^{9}-COOH sea un aminoácido natural o dimetilaminociclina,
D representa estirilo, heteroarilvinilo o heteroarilo binuclear,
o una de sus sales.
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3. Un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula I_{D}:
81
en la que
R^{0}, R^{1}, U, V, W, X y D representan lo definido en la fórmula I de la reivindicación 1, y ilo,
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH=CH o CH_{2}CH_{2},
o una sal de un compuesto de fórmula I_{D}.
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4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es hidrógeno, flúor, alcoxi C_{1-3}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} metilo o etilo,
o una sal de tal compuesto.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula I_{CE}
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{0} representa hidrógeno o metilo,
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi C_{1-4}, ciano o COOR^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1-4} (preferiblemente, R^{1} representa metoxi, ciano o COOCH_{3}),
uno o dos de U, V, W y X representa(n) N y cada uno de los restantes representa CH,
o B representa N y A representa CH_{2}CH_{2} o CH(OH)CH_{2}, o B representa CH o C(OH) y A representa OCH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH) o CH_{2}CH_{2}; D representa 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, un grupo estirilo sustituido una o dos veces con átomos de halógeno sobre el anillo aromático, o un grupo fenilo sustituido una o dos veces en la(s) posición(es meta y/o para con sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno y alquilo de uno a tres átomos de carbono,
o una sal de tal compuesto,
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6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que D representa un grupo estirilo cuyo grupo fenilo está sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o
D representa un grupo heteroarilo binuclear de fórmula
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83 
\newpage
en la que P es un anillo seleccionado entre los siguientes
84
en los que
Q es O o S,
Q' es O o S y
Q'' es O o S, o también
D representa un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la(s) posición(es) meta y/o para con sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo de uno a tres átomos de carbono, alcoxi de uno a tres átomos de carbono, trifluorometilo y trifluorometoxi,
o una sal de tal compuesto.
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7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{0} representa hidrógeno,
o una sal de tal compuesto.
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8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{0} representa metilo,
o una sal de tal compuesto.
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9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos siguientes:
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
\newpage
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
\newpage
- éster metílico del ácido trans-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-ciclohexilmetoxi]-quinolin-6-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-ciano-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(2-ciano-quinolin-8-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- benzotiazol-6-ilamida del ácido 1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclo-hexanocarboxílico,
- (3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (4-etil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil-ciclo-hexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metil-amida del ácido 4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I_{P} de acuerdo con la reivindicación 2, que está seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos siguientes:
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-metoxi-quinazolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans--4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4--[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il-)-amida del ácido (2R)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido (2S)-1-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-
etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexanocarboxílico,
- [2-(2,5-difluorofenil)-vinil]-amida del ácido 1-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico,
- éster metílico del ácido trans-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-ciclohexilmetoxi]-quinolin-6-carboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(6-ciano-quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(2-ciano-quinolin-8-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico,
- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida del ácido trans-4-(quinolin-4-iloximetil)-ciclohexanocarboxílico.
o una sal de tal compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Como medicamento, un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y como mínimo un excipiente terapéuticamente inerte.
13. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
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