ES2345265T3 - Depsipeptidos para la prevencion de infecciones verticales por endoparasitos. - Google Patents
Depsipeptidos para la prevencion de infecciones verticales por endoparasitos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de depsipéptidos endoparasiticidas para la preparación de medicamentos para la prevención de infección vertical por endoparásitos.
Description
Depsipéptidos para la prevención de infecciones
verticales por endoparásitos.
La presente invención se refiere al uso de
depsipéptidos endoparasiticidas para la preparación de medicamentos
para la prevención de infección vertical por endoparásitos.
El depsipéptido cíclico PF1022 y su efecto
contra endoparásitos es conocido por el documento
EP-A 382173. Otros depsipéptidos cíclicos y su
efecto endoparasiticida son objeto de las solicitudes de patente
EP-A 626376; EP-A 626376;
EP-A 644883.
En el documento EP 662326 están descritos
agentes endoparasiticidas que contienen praziquantel o epsiprantel
y depsipéptidos cíclicos.
Se sabe que estos agentes actúan contra
endoparásitos del animal en tratamiento tras administración por vía
oral, parenteral o transdérmica. Pero hasta ahora no se sabía que
estos principios activos también pueden prevenir infecciones
verticales en la descendencia de los animales.
Por tanto, la invención se refiere:
Al uso de depsipéptidos endoparasiticidas para
la preparación de medicamentos para la prevención de infección
vertical por endoparásitos.
Los depsipéptidos son similares a los péptidos y
se diferencian de estos en que están reemplazados uno o varios
constituyentes \alpha-aminoácidos por
constituyentes ácido \alpha-hidroxicarboxílico. De
acuerdo con la invención se usan preferentemente depsipéptidos
cíclicos con 18 a 24 átomos de anillo, especialmente con 24 átomos
de anillo.
A los depsipéptidos con 18 átomos de anillo
pertenecen compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{3} y R^{5}
representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de
cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo,
mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, que
dado el caso puede estar sustituido con uno o dos restos
benciloxicarbonilo o con uno, dos, tres o cuatro restos alquilo,
alcoxicarbonilaminoalquilo,
9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminoalquilo,
alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo así como arilalquilo
dado el caso sustituido, siendo de mencionar como sustituyentes
halógeno, hidroxilo, alquilo y
alcoxi,
R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de
cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo,
ariloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
alcoxicarbonilaminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo dado el caso sustituidos,
siendo de mencionar como sustituyentes halógeno, hidroxilo,
alquilo,
alcoxi,
- \quad
- así como sus isómeros ópticos y racematos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{3} y R^{5}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, terc-heptilo, octilo,
isooctilo, sec-octilo,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
alcanoil C_{1}-C_{4}-oxialquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente acetoximetilo,
1-acetoxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoximetilo,
1-metoxietilo, aril-alquil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente benciloximetilo,
1-benciloxi-etilo,
mercapto-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente mercaptometilo, alquil
C_{1}-C_{4}-tio-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metiltioetilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilsulfiniletilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilsulfoniletilo,
carboxi-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente carboximetilo, carboxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoxicarbonilmetilo,
etoxicarboniletilo, aril
C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente carbamoilmetilo,
carbamoiletilo, amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente aminopropilo,
aminobutilo, alquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilaminopropilo,
metilaminobutilo, dialquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente dimetilaminopropilo,
dimetilaminobutilo, guanido-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente guanidopropilo,
alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
terc-butoxicarbonilaminopropilo,
terc-butoxicarbonilaminobutilo,
9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
9-fluorenil-metoxicarbonil(Fmoc)aminopropilo,
9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminobutilo,
alquenilo C_{2}-C_{8}, especialmente vinilo,
alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
especialmente ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente fenilmetilo que dado
el caso puede estar sustituido con restos del grupo de halógeno,
especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, especialmente metoxi o etoxi,
alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente
metilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, terc-heptilo, octilo,
isooctilo, sec-octilo,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente acetoximetilo,
1-acetoxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoximetilo,
1-metoxietilo, aril-alquil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente benciloximetilo,
1-benciloxi-etilo,
mercapto-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente mercaptometilo, alquil
C_{1}-C_{4}-tio-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metiltioetilo, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilsulfiniletilo,
alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilsulfoniletilo,
carboxi-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente carboximetilo, carboxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoxicarbonilmetilo,
etoxicarboniletilo, aril
C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente carbamoilmetilo,
carbamoiletilo, amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente aminopropilo,
aminobutilo, alquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilaminopropilo,
metilaminobutilo, dialquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente dimetilaminopropilo,
dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8},
especialmente vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, especialmente ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente fenilmetilo que dado
el caso puede estar sustituido con restos del grupo de halógeno,
especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, especialmente metoxi o etoxi,
alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente
metilo,
- \quad
- así como sus isómeros ópticos y racematos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, octilo, isooctilo,
sec-octilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente hidroximetilo,
1-hidroxietilo, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente acetoximetilo,
1-acetoxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoximetilo,
1-metoxietilo, aril-alquil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente benciloximetilo,
1-benciloxi-etilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
terc-butoxicarbonilaminopropilo,
terc-butoxicarbonilaminobutilo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, especialmente vinilo, alilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, especialmente
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente fenilmetilo que dado
el caso puede estar sustituido con uno o varios de los restos
anteriormente indicados iguales o
distintos,
R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, terc-heptilo, octilo,
isooctilo, sec-octilo,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6},
especialmente hidroximetilo, aril-alquil
C_{1}-C_{4}-oxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente benciloximetilo,
1-benciloxietilo, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente carboximetilo,
carboxietilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metoxicarbonilmetilo,
etoxicarboniletilo, aril
C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente
benciloxicarbonilmetilo, alquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilaminopropilo,
metilaminobutilo, dialquil
C_{1}-C_{4}-amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente dimetilaminopropilo,
dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8},
especialmente vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, especialmente ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente fenilmetilo que dado
el caso puede estar sustituido con uno o varios de los restos
anteriormente indicados iguales o
diferentes,
- \quad
- así como sus isómeros ópticos y racematos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{5}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, octilo, isooctilo,
sec-octilo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, especialmente alilo, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclohexilmetilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente
fenilmetilo,
R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, heptilo, isoheptilo,
sec-heptilo, octilo, isooctilo,
sec-octilo, alquenilo
C_{2}-C_{8}, especialmente vinilo, alilo,
cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente ciclohexilmetilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido
con uno o varios de los restos indicados anteriormente iguales o
distintos,
- \quad
- así como sus isómeros ópticos y racematos.
Son de mencionar de forma particular los
siguientes compuestos de fórmula general (I), en la que los restos
R^{1} a R^{6} tienen el siguiente significado:
\newpage
Además, es de mencionar como depsipéptido el
compuesto PF 1022 conocido del documento EP-OS
382173 de la siguiente fórmula (IIa):
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además son de mencionar como depsipéptidos los
compuestos conocidos de la solicitud PCT WO 93/19053.
Especialmente son de mencionar del documento WO
93/19053 los compuestos de la siguiente fórmula (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Z
- representa N-morfolinilo, amino, mono- o dimetilamino.
\newpage
Además son de mencionar los compuestos de la
siguiente fórmula (IIc):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o arilo, especialmente fenilo, que
dado el caso están sustituidos con hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{10} o
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) son
conocidos y se pueden obtener según los procedimientos descritos en
los documentos EP-A-382173,
DE-A 4317432, DE-A 4317457,
DE-A 4317458,
EP-A-634408,
EP-A-718293,
EP-A-872481,
EP-A-685469,
EP-A-626375,
EP-A-664297,
EP-A-669343,
EP-A-787141;
EP-A-865498,
EP-A-903347.
A los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos del
anillo pertenecen también compuestos de fórmula general (IId):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y
R^{12a} representan independientemente uno de otro alquilo
C_{1-8}, halogenoalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-6},
aralquilo,
arilo,
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a},
R^{9a} representan independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada,
que dado el caso puede estar sustituida con hidroxilo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi, 10 , carboxamida,
11 , imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH o alquil
C_{1-4}-tio, y además representa
arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
R^{4a}, R^{6a}, R^{8a},
R^{10a} representan independientemente uno de otro hidrógeno,
alquilo C_{1-5} de cadena lineal, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
que dado el caso pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi, carboxamida, imidazolilo,
indolilo, guanidino, SH o alquil
C_{1-4}-tio, así como arilo o
aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4},
- \quad
- así como sus isómeros ópticos y racematos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan preferentemente compuestos de fórmula
(IId) en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y
R^{12a} representan independientemente uno de otro metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo, que
dado el caso está sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, OH, alcoxi C_{1-4},
así como bencilo o feniletilo, que dado el caso pueden estar
sustituidos con los restos indicados en el
fenilo,
R^{3a} a R^{10a} tienen el
significado dado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula (IId), en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y
R^{12a} representan independientemente uno de otro metilo, etilo,
propilo, isopropilo o n-, s-,
t-butilo,
R^{3a}, R^{5a}, R^{7a},
R^{9a} representan hidrógeno, alquilo C_{1-8} de
cadena lineal o ramificada, especialmente metilo, etilo, propilo,
i-propilo, n-, s-, t-butilo, que
dado el caso pueden estar sustituidos con alcoxi
C_{1-4}, especialmente metoxi, etoxi, imidazolilo,
indolilo o alquil C_{1-4}-tio,
especialmente metiltio, etiltio, representan además fenilo, bencilo
o fenetilo, que dado el caso pueden estar sustituidos con halógeno,
especialmente
cloro.
R^{4a}, R^{6a}, R^{8a},
R^{10a} representan independientemente uno de otro hidrógeno,
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
vinilo, ciclohexilo, que dado el caso pueden estar sustituidos con
metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo, metiltio, etiltio, asímismo
representan isopropilo, s-butilo además de fenilo,
bencilo o feniletilo dado el caso sustituidos con
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IId) se pueden
obtener igualmente según los procedimientos descritos en los
documentos EP-A-382173,
DE-A 4317432, DE-A 4317457,
DE-A 4317458,
EP-A-634408,
EP-A-718293,
EP-A-872481,
EP-A-685469,
EP-A-626375,
EP-A-664297,
EP-A-669343,
EP-A-787141,
EP-A-865498,
EP-A-903347.
De acuerdo con la invención son depsipéptidos
muy especialmente preferidos PF 1022 A (véase la fórmula (IIa) y
emodepsida (PF 1022-221, compuesto de fórmula (IIb)
en la que ambos restos Z representan el resto morfolinilo). La DCI
de la emodepsida representa el compuesto con el nombre sistemático:
ciclo[(R)-lactoil-N-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)lactoil-N-metil-L-leucil-(R)-lactoil-N-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)lactoil-N-metil-L-leucilo.
Los principios activos pueden presentarse según
cada estructura en formas estereoisoméricas o como mezclas
estereoisoméricas, por ejemplo, como enantiómeros o racematos. De
acuerdo con la invención se pueden usar tanto las mezclas
estereoisoméricas como también los estereoisómeros puros.
Además se pueden usar dado el caso: sales de los
principios activos con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables
y también solvatos, especialmente hidratos, de los principios
activos o sus sales.
De acuerdo con la invención se pueden combatir
endoparásitos patógenos que se presentan en humanos y en la
tenencia y cría de animales en animales útiles, de cría, de
zoológico, de laboratorio, de investigación y de compañía. A este
respecto, éstos son eficaces contra todos o algunos estadios de
desarrollo de plagas así como contra especies resistentes y
sensibles normales. Mediante la lucha contra los endoparásitos
patógenos deben disminuir los casos de enfermedad, de muerte y las
pérdidas de rendimiento (por ejemplo, en la producción de carne,
leche, lana, pieles, huevos, etc.), de modo que mediante el uso de
los principios activos sea posible una tenencia de animales más
económica y sencilla. A los endoparásitos patógenos pertenecen en
general los cestodos, trematodos, nematodos, acantocéfalos.
Preferentemente, se pueden combatir con depsipéptidos infecciones
por nematodos; de forma particular son de mencionar los siguientes
endoparásitos:
Del orden de los enóplidos, por ejemplo:
Trichuris sp., Capillaria sp., Trichomosoides sp., Trichinella
sp.
Del orden de los rabditidos, por ejemplo:
Micronema sp., Strongyloides sp.
Del orden de los estrongilidos, por ejemplo:
Stronylus sp., Triodontophorus sp., Oasophagodontus sp.,
Trichonema sp., Gyalocaphalus sp., Cylindropharynx sp.,
Poteriostomun sp., Cyclococercus sp., Cylicostephanus sp.,
Oesophagostomum sp., Chabertia sp., Stephanurus sp., Ancylostoma
sp., Uncinaria sp., Bunostomum sp., Globocaphalus sp., Syngamus sp.,
Cyathostoma sp., Metastrongylus sp., Dictyocaulus sp., Muellerius
sp., Protostrongylus sp., Neostrongylus sp., Cystocaulus sp.,
Pneumostrongylus sp., Spicocaulus sp., Elaphostrongylus sp.,
Parelaphostrongylus sp., Crenosoma sp., Paracrenosoma sp.,
Angiostrongylus sp., Aelurostrongylus sp., Filaroides sp.,
Parafilaroides sp., Trichostrongylus sp., Haemonchus sp.,
Ostartagia sp., Marshallagia sp., Cooperia sp., Nematodirus sp.,
Hyostrongylus sp., Obeliscoides sp., Amidostomum sp., Ollulanus
sp.
Del orden de los oxiúridos, por ejemplo:
Oxyuris sp., Enterobius sp., Passalurus sp., Syphacia sp.
Aspiculuris sp., Hetarakis sp.
Del orden de los ascáridos, por ejemplo:
Ascaris sp., Toxascaris sp., Toxocara sp., Parascaris sp.,
Anisakis sp., Ascaridia sp., Baylisascaris sp.
Del orden de los espirúridos, por ejemplo:
Gnathostoma sp., Physaloptera sp., Thelazia sp., Gongylonema sp.,
Habronema sp., Parabrone ma sp., Draschia sp., Dracunculus
sp.
Del orden de los filáridos, por ejemplo:
Stephanofilaria sp., Parafilaria sp., Setaria sp., Loa sp.,
Dirofilaria sp., Litomosoides sp., Brugia sp., Wucheraria sp.,
Onchocerca sp.
Del orden de los gigantorínquidos, por ejemplo:
Filicollis sp., Moniliformis sp., Macracanthorhynchus sp.,
Prosthenorchis sp.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, es preferido el uso
contra infecciones por helmintos del orden de los rabditidos, por
ejemplo Strongyloides sp.; y del orden de los estrongilidos,
por ejemplo, Ancylostoma spp., así como contra infecciones
por los helmintos citados anteriormente en el orden de los
ascáridos. Es especialmente preferente el uso contra Toxocara
sp., por ejemplo Toxocara canis.
A los animales útiles y de cría pertenecen
mamíferos como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos,
cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, gamos, renos,
animales de peletería, por ejemplo, visones, chinchillas,
mapaches.
A los animales de laboratorio e investigación
pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y
gatos.
A los animales de compañía pertenecen perros y
gatos.
La administración se puede realizar tanto
profilácticamente como también terapéuticamente. Es muy
especialmente preferente la administración al perro.
En el uso de acuerdo con la invención se
demuestra que los depsipéptidos son bien tolerados y, en concreto,
tanto respecto a los animales madre como también respecto a la
descendencia.
Infección vertical significa que la transmisión
tiene lugar desde el animal madre a la descendencia y en concreto
especialmente transmisión prenatal, es decir, en el vientre materno,
y/o galactogénico, también por la leche. Es de especial relevancia
la prevención de la infección prenatal.
"Prevención de la infección prenatal o
galactogénica" no representa sólo una prevención completa de la
infección, sino también una prevención incompleta en la que el
riesgo de infección sólo se reduce y/o la infección se atenúa. Se
pretende al menos un 90% de actividad.
La administración de los principios activos se
realiza directamente o en forma de preparaciones adecuadas
preferentemente por vía entérica, parenteral o dérmica
(transdérmica) en el animal madre.
El uso por vía entérica de los principios
activos se lleva a cabo, por ejemplo, por vía oral en forma de
polvo, supositorios, comprimidos, cápsulas, en ayunas, pociones,
granulados, brebajes, bolos, piensos medicinales o agua potable. La
administración por vía dérmica se lleva a cabo, por ejemplo, en
forma de inmersión (remojo), rociado (pulverización), baños,
lavados, vertidos (vertido dorsal y vertido en cruz) y de
empolvamientos. La administración por vía parenteral se lleva a
cabo, por ejemplo, en forma de inyección (por vía intramuscular,
subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o mediante implantes.
Son preparaciones adecuadas:
Soluciones como soluciones para inyección,
soluciones para vía oral, concentrados para administración por vía
oral tras dilución, soluciones para el uso sobre la piel o en
cavidades corporales, formulaciones para vertido, geles;
\newpage
emulsiones y suspensiones para administración
por vía oral o dérmica así como para inyección; preparaciones
semisólidas;
formulaciones en las que el principio activo
está presente en una base de pomada o en una base de emulsión de
aceite en agua o de agua en aceite;
preparaciones sólidas como polvo, premezclas o
concentrados, granulados, pellas, comprimidos, bolos, cápsulas;
aerosoles e inhaladores, cuerpos de moldeo que contienen el
principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones para inyección se administran por
vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Las soluciones para inyección se preparan
disolviendo el principio activo en un disolvente adecuado y de forma
eventual se incorporan aditivos como solubilizadores, ácidos,
bases, sales tampón, antioxidantes, conservantes. Las soluciones se
esterilizan por filtración y se envasan.
Como disolventes son de mencionar: disolventes
fisiológicamente compatibles como agua, alcoholes como etanol,
butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos,
propilenglicol, polietilenglicoles,
N-metilpirrolidona, así como mezclas de los
mismos.
Los principios activos se pueden disolver dado
el caso también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente
tolerables, que sean adecuados para inyección.
Como solubilizadores son de mencionar:
disolventes que favorecen la disolución del principio activo en el
disolvente principal o impiden su precipitación. Son ejemplos
polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilado, ésteres de
sorbitán polioxietilados.
Son conservantes: alcohol bencílico,
triclorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico,
n-butanol.
Las soluciones para vía oral se administran
directamente. Los concentrados se administran por vía oral tras
dilución previa hasta la concentración de administración. Las
soluciones y concentrados para vía oral se preparan como se
describió anteriormente en las soluciones para inyección, pudiéndose
renunciar a trabajar en condiciones de esterilidad.
Las soluciones para uso sobre la piel se aplican
por goteo, extendido, unción, pulverización, rociado o mediante
inmersión (remojo, baño o lavados). Estas soluciones se preparan
como se describió anteriormente en las soluciones para
inyección.
Puede ser ventajoso incorporar agentes
espesantes en la preparación.
Son agentes espesantes: agentes espesantes
inorgánicos como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato
de aluminio, agentes espesantes orgánicos como derivados de
celulosa, poli(alcoholes vinílicos) y sus copolímeros,
acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o extienden sobre la piel o
se introducen en cavidades corporales. Los geles se preparan
añadiendo a soluciones que se han preparado como se describe en las
soluciones para inyección suficiente agente espesante como para
generar una masa clara de consistencia tipo pomada. Como agentes
espesantes se usan los agentes espesantes ya indicados
anteriormente.
Las formulaciones para vertido se vierten o
pulverizan sobre zonas limitadas de la piel, en donde el principio
activo bien penetra la piel y actúa de forma sistémica o bien se
distribuye sobre la superficie del cuerpo.
Las formulaciones para vertido se preparan
disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en
disolventes o mezclas de disolventes adecuados compatibles con la
piel. Dado el caso se añaden otros coadyuvantes como colorantes,
sustancias que favorecen la resorción, antioxidantes, agentes
fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes son de mencionar: agua,
alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
glicerina, alcoholes aromáticos como alcohol bencílico,
feniletanol, fenoxietanol, ésteres como éster acético, acetato de
butilo, benzoato de bencilo, éteres como alquilenglicolalquiléteres
como dipropilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonobutiléter,
cetonas como acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o
alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Colorantes son todos los colorantes permitidos
para administración al animal, que se puedan disolver o
suspender.
Sustancias que favorecen la resorción son, por
ejemplo, DMSO, aceites de extensión como miristato de isopropilo,
pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de
ácido graso, triglicéridos, alcoholes grasos.
Antioxidantes son sulfitos o metabisulfitos como
metabisulfato de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol, tocoferol.
Agentes fotoprotectores son, por ejemplo,
sustancias de la clase de benzofenonas o ácido novantisólico.
Adhesivos son, por ejemplo, derivados de
celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales
como alginatos, gelatina.
Las emulsiones se pueden administrar por vía
oral, dérmica o como inyección.
Las emulsiones son bien de tipo agua en aceite o
de tipo aceite en agua.
Estas se preparan disolviendo el principio
activo bien en la fase hidrófoba o bien en la fase hidrófila y esta
se homogeniza con el disolvente de la otra fase con ayuda de
emulsionantes adecuados y dado el caso de otros coadyuvantes como
colorantes, sustancias que favorecen la resorción, conservantes,
antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias que aumentan la
viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) son de mencionar:
aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales
naturales como aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de
ricino, triglicéridos sintéticos como biglicéridos de ácido
caprílico/cáprico, mezcla de triglicéridos con ácido graso vegetal
de longitud de cadena C_{8-12} u otros ácidos
grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de glicéridos
parciales eventualmente saturados o insaturados también ácidos
grasos que contienen grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de
ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácido graso como estearato de etilo,
adipato de di-n-butirilo, éster
hexílico de ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres
de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{16}-C_{18}, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, ésteres de ácido caprílico/cáprico de
alcoholes de grasos saturados de longitud de cadena
C_{12}-C_{18}, estearato de isopropilo, éster
oleilico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, oleato de
etilo, éster etílico de ácido láctico, ésteres de ácido graso de
tipo ceroso como grasa de la glándula uropigial de pato, ftalato de
dibutilo, éster diisopropílico de ácido adípico, mezclas de ésteres
emparentados con estos últimos.
Alcoholes grasos como alcohol isotridecílico,
2-octildodecanol, alcohol cetilesearílico, alcohol
oleílico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oleico y
sus mezclas.
Como fase hidrófila son de mencionar:
agua, alcoholes como, por ejemplo,
propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Como emulsionantes son de mencionar:
tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino
polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado,
monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina,
polioxietilestearato, alquilfenolpoliglicoléter;
tensioactivos anfolíticos como
N-lauril-\beta-iminodipropionato
de disodio o lecitina;
tensioactivos anionactivos, como laurilsulfato
de sodio, étersulfatos de alcohol graso, sal monoetanolamínica de
mono/dialquilpoliglicoléter - éster de ácido ortofosfórico;
tensioactivos cationactivos como cloruro de
cetiltrimetilamonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Como otros coadyuvantes son de mencionar:
sustancias que aumentan la viscosidad y que estabilizan la emulsión
como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de
celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma
arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
copolímeros de metilviniléter y anhídrido de ácido maleico,
polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las
sustancias indicadas.
Las suspensiones se pueden administrar por vía
oral, dérmica o como inyección. Estas se preparan suspendiendo el
principio activo en un líquido vehículo dado el caso con adición de
otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que
favorecen la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes
fotoprotectores.
Como líquidos vehículo son de mencionar todos
los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (dispersantes) son de mencionar
los tensioactivos mencionados anteriormente.
Como coadyuvantes adicionales son de mencionar
los mencionados anteriormente.
Las preparaciones semisólidas se pueden
administrar por vía oral o dérmica. Estas se diferencian de las
suspensiones y emulsiones anteriormente descritas sólo por su
elevada viscosidad.
Para la preparación de preparaciones sólidas se
mezcla el principio activo con vehículos adecuados dado el caso con
adición de coadyuvantes y se lleva a la forma deseada.
Como vehículos son de mencionar todas las
sustancias inertes sólidas fisiológicamente tolerables. Como tales
sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Sustancias inorgánicas
son, por ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio,
hidrogenocarbonato, óxidos de aluminio, ácidos silícicos, alúminas,
dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Sustancias orgánicas son, por ejemplo, azúcar,
celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harinas
animales, harinas y triturado de cereales, almidones.
Coadyuvantes son conservantes, antioxidantes,
colorantes, que ya se han indicado anteriormente.
Otros coadyuvantes adecuados son lubricantes y
agentes de deslizamiento como, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico, talco, bentonitas, sustancias que favorecen la
disgregación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada,
aglutinantes como, por ejemplo, almidón, gelatina o
polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes secos como
celulosa microcristalina.
Formas de administración preferentes son por vía
oral, por ejemplo, mediante un comprimido adecuado, o por vía
transdérmica, por ejemplo, mediante una formulación para vertido en
cruz adecuada.
Los agentes de acuerdo con la invención pueden
contener adicionalmente agentes sinérgicos u otros principios
activos, por ejemplo, aquellos que actúan contra endoparásitos
patógenos. Tales principios activos son, por ejemplo,
L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazotiazol,
carbamatos de bencimidazol como febantel, además de pirantel,
epsiprantel o lactonas macrocíclicas como, por ejemplo, avermectina,
ivermectina o selamectina. Es especialmente preferente praziquantel
como asociado de combinación, especialmente junto con
emodepsida.
El praziquantel se conoce como principio activo
contra endoparásitos desde hace tiempo (véase, por ejemplo, el
documento US 4001411). En el documento
EP-A-662326 se describe la
combinación ventajosa de depsipéptidos con praziquantel o
epsiprantel.
En el documento
EP-A-1189615 se describen
combinaciones de depsipéptidos con piperazinas.
Los agentes para administración por vía
transdérmica que contienen depsipéptidos cíclicos para combatir
endoparásitos se describen en nuestra solicitud de patente alemana
igualmente de referencia 10358525.7.
Las preparaciones listas para uso contienen los
principios activos por lo general en concentraciones respectivamente
del 0,01 al 25% en peso, preferentemente del 0,1 al 20 por ciento
en peso.
Los depsipéptidos cíclicos se usan normalmente
en cantidades del 0,1 al 8% en peso, preferentemente del 1 al 6% en
peso.
El praziquantel se usa normalmente en cantidades
del 1 al 25% en peso, preferentemente del 5 al 15% en peso, con
especial preferencia del 6 al 14% en peso.
Los agentes se preparan mediante mezcla de los
componentes en las cantidades correspondientes en equipos adecuados.
Preferentemente se procede a este respecto mezclando los
componentes líquidos y luego se añaden los componentes sólidos y
se prepara una solución homogénea.
Por lo general muestra ser ventajoso administrar
cantidades de la mezcla de acuerdo con la invención de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg de principio activo por
cada kg de peso corporal por día para conseguir resultados
eficaces. Son preferidos de 0,5 a 10 mg de principio activo por kg
de peso corporal.
Los siguientes ejemplos aclaran la invención sin
limitar la misma.
Las investigaciones se realizaron en dieciocho
perras Beagle infectadas experimentalmente con Toxocara
canis. De estos animales seis sirvieron como grupo de control
no tratado. Se usaron dos esquemas de tratamiento distintos. En el
grupo de tratamiento 1 (B1) se trataron seis perras a partir del día
42 de preñez diariamente hasta el nacimiento y en el grupo de
tratamiento 2 (B2) seis perras a partir del día 42 de preñez cada
tres días hasta el nacimiento de los cachorros respectivamente con
1 mg de emodepsida/kg de peso corporal por vía oral como
formulación en comprimidos. La valoración de la actividad del
tratamiento se realizó mediante la determinación de tres parámetros
en los cachorros: cantidad de larvas somáticas de T. canis en
muestras de digestión del contenido inclusivo y musculatura de
hígado, pulmón, riñón, tracto gastro-intestinal
(eutanasia de los cachorros directamente tras el nacimiento),
cantidad de huevos excretados por gramo de excremento y cantidad de
estadios intestinales de T. canis tras lavado intestinal
(eutanasia de los cachorros en el día 35 de vida).
La actividad porcentual de la emodepsida en B1
fue para el parámetro cantidad de huevos excretados por gramo de
excremento del 99,9%, para el parámetro cantidad de larvas somáticas
en los órganos digestivos del 96,4% y para el parámetro cantidad de
estadios intestinales en el intestino del 99,9%. En B2 se consiguió
para el parámetro cantidad de huevos excretados por gramo de
excremento una actividad igualmente del 99,9%. Para el parámetro
cantidad de larvas somáticas se consiguió con el esquema de
tratamiento 2 una actividad porcentual de emodepsid del 93,8% y
para el parámetro cantidad de estadios intestinales en el intestino
del 98,7%. En ambos esquemas de tratamiento la actividad porcentual
de emodepsida se encontraba para los parámetros individuales así
como también el valor medio de estos parámetros en cada grupo de
tratamiento (B1 = 98,7%, B2 = 97,5%) claramente por encima de la
actividad porcentual mínima del 90% para sustancias de actividad
antihelmíntica requerida por la directiva 7 de International
Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH). Con ambos
esquemas de tratamiento se consiguió una clara reducción de la
infección por T. canis prenatal en los cachorros.
No se observaron manifestaciones de intolerancia
ni en las madres ni en los cachorros.
Claims (6)
1. Uso de depsipéptidos endoparasiticidas para
la preparación de medicamentos para la prevención de infección
vertical por endoparásitos.
2. Uso según la reivindicación 1, usándose un
depsipéptido cíclico con 24 átomos de anillo.
3. Uso según la reivindicación 2, usándose como
depsipéptido el compuesto PF 1022 de la fórmula (IIa):
o un compuesto de la fórmula
(IIb):
en la
que
Z es N-morfolinilo, amino, mono-
o dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso según la reivindicación 3, usándose como
depsipéptido endoparasiticida emodepsida.
5. Uso según la reivindicación 3, usándose como
depsipéptido endoparasiticida PF 1022.
6. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, para la prevención de infección vertical por
endoparásitos en perros.
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