ES2345399T3 - Material compuesto inyectable adecuado para uso como sustituto oseo. - Google Patents

Abstract

Material compuesto inyectable que consta de una fase cerámica de fosfato tricálcico y una fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico).

Description

Material compuesto inyectable adecuado para uso como sustituto óseo.

Esta invención se refiere a un nuevo material compuesto inyectable adecuado para uso como sustituto óseo. En particular, la invención se refiere a un material compuesto inyectable que consta de dos fases: una fase cerámica y una fase fluida de hidrogel.

En cirugía ortopédica se pueden usar biomateriales en numerosas afecciones del sistema esquelético en las que es necesario sustituir o complementar tejido óseo, y que abarcan desde las más comunes, relacionadas con la edad, tales como osteoporosis, artrosis ósea y artritis, hasta las más graves, tales como sarcomas y quistes óseos.

A la hora de proporcionar un sustituto óseo es esencial examinar y analizar el tejido natural. El hueso natural es un tejido duro de naturaleza compuesta que se compone esencialmente de una matriz orgánica (fibras de colágeno) y un refuerzo cerámico (cristales de apatita) y que está organizado de manera compleja para formar una estructura altamente especializada con una anisotropía dirigida en sus propiedades mecánicas. El tejido óseo actúa principalmente como armazón de soporte y protección para los tejidos blandos internos y, en segundo lugar, se encarga del intercambio de elementos valiosos, tales como calcio y magnesio, para los cuales el hueso constituye la única reserva presente en el organismo, con la sangre y otros líquidos circundantes.

Para desempeñar esta función dual el tejido óseo está sometido a un continuo reemplazo y remodelado. Estos procesos están regulados por un enorme y complejo conjunto de sustancias hormonales, algunas de las cuales son producidas por las propias células óseas.

Las propiedades mecánicas del hueso se definen mediante su módulo de elasticidad y sus resistencias a la compresión y a la tracción. Por regla general, se sabe que el hueso presenta una mayor resistencia a la compresión que a la tracción y que las propiedades mecánicas del hueso cortical son superiores a las del hueso trabecular.

Los valores del módulo de elasticidad indicados en la bibliografía oscilan en el intervalo de 50 MPa a 2 GPa para el hueso trabecular y de 10 GPa a 22 GPa para el hueso cortical. Los valores de resistencia a la compresión están comprendidos entre 1 MPa y 50 MPa para el hueso trabecular, mientras que para el hueso cortical están comprendidos entre 100 MPa y 220 MPa. Estos valores constituyen valores de referencia para el comportamiento mecánico de los sustitutos óseos. Con el fin de poder asegurar la compatibilidad funcional, que es esencial para su plena incorporación, los sustitutos óseos deben presentar de hecho propiedades mecánicas lo más similares posible a las del hueso natural.

La necesidad de usar un sustituto óseo puede surgir como consecuencia de una fractura del tejido óseo, en los casos en los que los procesos normales de reparación y de nuevo crecimiento no tienen lugar en el tiempo fisiológico o no tienen lugar en absoluto o tras una cirugía de extirpación de una masa tumoral o de un quiste óseo, en cuyo caso es necesario rellenar la cavidad producida por la cirugía.

Por lo tanto, el sustituto óseo debe asegurar la estabilidad mecánica durante periodos de tiempo clínicamente aceptables y presentar propiedades osteocompatibles que fomenten la deposición de tejido nuevo. Una de las propiedades fundamentales para un sustituto óseo consiste en la posibilidad de permanecer en contacto con el tejido natural durante un periodo de tiempo indefinido sin que sea necesario retirarlo quirúrgicamente.

Además, el uso cada vez más extendido de la técnica artroscópica ha aumentado el interés por buscar materiales inyectables que se puedan inocular convenientemente en las cavidades óseas, permitiendo el relleno óptimo sin necesidad de conocer con antelación su forma y dimensiones, o incluso eliminando, si es posible, la necesidad de realizar una cirugía.

En la actualidad, el material inyectable más ampliamente usado en la cirugía ortopédica es el poli(metacrilato de metilo) (PMMA), el cual, sin embargo, desprende cantidades apreciables de calor durante la aplicación y puede provocar necrosis de los tejidos con los que entra en contacto.

Los materiales cerámicos o cementos basados en fósforo y calcio (CPC) han suscitado un notable interés en las aplicaciones que implican tejidos duros mineralizados. De hecho, estos materiales no son tóxicos ni inmunogénicos, pues se componen esencialmente de iones calcio y fósforo, que son los constituyentes naturales de la fase cerámica del tejido óseo. Una de las propiedades más útiles de los cementos basados en fósforo y calcio (CPC) es la consistencia fluida que adquieren cuando se mezclan con una fase líquida acuosa durante la preparación. Otra propiedad útil de estos cementos es su capacidad para endurecerse en presencia del agua usada para la preparación.

Entre los CPC, el fosfato tricálcico (TCP) es capaz de unirse directamente al tejido óseo, formando de este modo una unión interfacial muy fuerte entre el material y el tejido.

El fosfato tricálcico, al igual que todos los cementos óseos basados en fosfato cálcico (CPBC), es un material de naturaleza porosa, pero su comportamiento mecánico es típico de un material quebradizo y, por lo tanto, muy diferente al comportamiento del tejido óseo natural.

Además, según se desprende a menudo de la bibliografía, se corre el riesgo de que la pasta obtenida durante la preparación del TCP se desintegre en contacto con los líquidos biológicos si se aplica prematuramente, mientras que si se aplica demasiado tarde se endurece y se vuelve inmanejable. Finalmente, cuando la pasta se extrude a través de una jeringuilla, ocurre con frecuencia que las dos fases se separan, con la consecuencia de que la mayor parte de la fase líquida escapa mientras que los sólidos permanecen atrapados en la jeringuilla.

La solicitud de patente WO 02/070029 describe una mezcla práctica que es adecuada para uso como sustituto óseo y que comprende \beta-TCP poroso y un ligante seleccionado entre los agentes emulsionantes, de suspensión, espesantes, gelificantes, aglutinantes, desintegrantes o estabilizadores convencionales. Entre los agentes aglutinantes se mencionan específicamente alginato sódico, ácido hialurónico, celulosa y derivados de celulosa, colágeno, péptidos, mucina, sulfato de condroitina y similares.

En Key Engineering Materials 2004, 254-256, 485-488, y "Characterization of an injectable hydrogel composite for orthopedic Applications - BioMedical Materials and Engineering - Proceedings of the 2nd International Conference on New Biomedical Materials, 5-8 de abril de 2003, Cardiff, RU" se describe un material compuesto inyectable que comprende 93% en peso de cemento de fosfato en polvo, designado con "H-Cem", y 7% en peso de poli(alcohol vinílico) (PVA). El cemento "H-Cem" consta de 98% en peso de fosfato tricálcico alfa (\alpha-TCP) y 2% en peso de hidroxiapatita (HA).

Los hidrogeles son materiales en sí conocidos que han sido tema de gran interés en la investigación médica y científica durante la última década, en particular en el campo de las aplicaciones biomédicas. De hecho, su típica estructura reticulada, es decir, una estructura de cadenas poliméricas entrelazadas química y físicamente, les permite absorber y retener una cantidad sustancial de líquido, agua o líquidos biológicos sin disolverse. Específicamente, su notable contenido de agua tiene como resultado que la tensión interfacial generada en contacto con líquidos biológicos sea muy baja. Esta importante propiedad, asociada con la permeabilidad de los hidrogeles en relación con moléculas pequeñas, tales como metabolitos o nutrientes, hace que sean particularmente similares a los tejidos biológicos. Desafortunadamente, sin embargo, presentan malas propiedades mecánicas, las cuales reducen en gran medida su posibilidad de aplicación como, por ejemplo, materiales para implantes artificiales.

Los inventores han descubierto que la combinación de un hidrogel de poli(alcohol vinílico) y una fase cerámica de fosfato tricálcico (TCP) permite obtener un material compuesto que presenta propiedades mecánicas óptimas sorprendentemente similares a las del hueso natural. El material compuesto obtenido se caracteriza también por una inyectabilidad mejorada en comparación con la de TCP solo.

Los inventores también han descubierto que por variación de la concentración de las dos fases es posible modular las propiedades mecánicas y de inyectabilidad del material compuesto obtenido en función de los requisitos específicos del caso.

Un aspecto de la presente invención es, por lo tanto, un material compuesto inyectable que es especialmente adecuado para uso como sustituto óseo y que consta de una fase cerámica de fosfato tricálcico y una fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico).

El material compuesto de acuerdo con la invención presenta ventajosamente propiedades mecánicas muy similares a las del tejido natural. Asimismo se caracteriza por una inyectabilidad mejorada y, en consecuencia, por una mayor facilidad de aplicación en comparación con los cementos convencionales basados en fosfato tricálcico.

El material compuesto inyectable de la invención se prepara de la siguiente manera.

Se prepara una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) (PVA) a una concentración predeterminada, comprendida preferentemente en el intervalo de 2% a 30% en peso, con mayor preferencia de 10% a 20% en peso. Seguidamente se mezcla la solución acuosa de PVA con fosfato tricálcico en polvo, preferentemente con fosfato tricálcico alfa, de manera que se obtenga un material pastoso apto para ser inyectado en cavidades óseas, en las cuales se puede endurecer como resultado tanto del agua presente en el material como del agua presente en el entorno que lo rodea.

Preferentemente, el material compuesto inyectable de acuerdo con la invención presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico comprendida en el intervalo de 3/97 a 20/80 (p/p).

Propiedades mecánicas

Se prepararon soluciones acuosas con diferentes concentraciones en peso de PVA (10%, 17%, 20%) con el fin de investigar las propiedades mecánicas y de inyectabilidad del material compuesto de acuerdo con la invención. Estas soluciones se prepararon mezclando el polímero en polvo con agua durante 20 minutos a una temperatura de 100ºC. Una vez enfriadas a temperatura ambiente, las soluciones de polímero se mezclaron con \alpha-TCP en polvo con el fin de obtener tres composiciones diferentes de \alpha-TCP/PVA en peso (93/7, 88/12, 86/14 p/p).

Para examinar sus propiedades mecánicas, el material compuesto pastoso así obtenido se inyectó en discos de Teflón con una geometría apropiada y se sumergió durante 4 días en una solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} (2,5% en peso) a 37ºC para promover el endurecimiento.

Los resultados del ensayo de compresión (ASTM D695) mostrados en la tabla 1 demuestran que es posible modular el comportamiento mecánico del material compuesto (\alpha-TCP/PVA) usando diferentes porcentajes en peso del polímero y de la fase inorgánica. En particular, ciertas composiciones específicas de estos compuestos muestran propiedades mecánicas que son incluso mejores que las del fosfato cálcico solo. De hecho, cuando se usa un porcentaje de hasta 7% en peso de la fase polimérica, se obtiene un compuesto (93/7) que presenta una resistencia máxima a la compresión \sigma_{max} cuyo valor aumenta de 21 \pm 3 MPa, registrado para \alpha-TCP solo, a 25 \pm 5 MPa. De forma similar, el módulo de elasticidad E aumenta desde un valor de 0,8 GPa hasta un valor de 1,2 GPa. Asimismo se encuentra un ligero incremento en la deformación máxima \varepsilon_{max}, es decir, en el valor de la deformación registrado a la resistencia máxima a la compresión (0,02 \pm 0,01 mm/mm para \alpha-TCP solo, 0,03 \pm 0,01 mm/mm para el compuesto de acuerdo con la invención), mientras que se obtiene un incremento notable en la deformación última \varepsilonu, es decir, la deformación registrada en el momento de la rotura del material, que aumenta de 0,06 \pm 0,01 mm/mm para \alpha-TCP solo a 0,09 \pm 0,01 mm/mm para el compuesto de acuerdo con la invención. Desde el punto de vista práctico, el resultado es una mayor deformabilidad del material compuesto antes de la rotura en comparación con el cemento. Esto también se puede expresar en términos de dureza, la cual se puede calcular como el área subtendida por la curva mecánica, cuyo valor se triplica (2,1 MPa) en el caso del compuesto en comparación con \alpha-TCP solo (0,7 MPa).

En la tabla 1 también se aprecia claramente que con porcentajes superiores a 7% en peso se obtienen materiales compuestos que presentan una resistencia a la compresión y un módulo de elasticidad menores o iguales a los del cemento de partida solo (\alpha-TCP). El valor de \sigma_{max} de hecho disminuye a 17 \pm 1 MPa para el compuesto \alpha-TCP/PVA 88/12 e incluso a 14 \pm 3 MPa para el compuesto \alpha-TCP/PVA 86/14, mientras que los valores del módulo de elasticidad permanecen casi inalterados. Sin embargo, la deformación máxima \varepsilon_{max} aumenta hasta valores de 0,04 \pm 0,01 mm/mm para el compuesto 88/12 y de 0,05 \pm 0,01 mm/mm para el compuesto 86/14. En lo que a la deformación última \varepsilonu se refiere, el compuesto 88/12 presenta un valor de 0,08 \pm 0,01 mm/mm, que es ligeramente diferente del compuesto 93/7, mientras que el valor para el compuesto 86/14 aumenta notablemente hasta un valor de 0,11 \pm 0,01 mm/mm. Específicamente, como resultado del incremento de los dos valores de deformación, los valores de dureza registrados tanto para el compuesto 88/12 (T = 1,1 MPa) como para el compuesto 86/14 (T = 1,0 MPa) son mayores que los del cemento solo (\alpha-TCP).

De una comparación entre los valores obtenidos en los ensayos mecánicos y los indicados previamente en relación con el tejido óseo natural se desprende que las propiedades mecánicas del sustituto óseo inyectable de acuerdo con la invención se encuentran dentro del intervalo de valores del tejido óseo trabecular.

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Inyectabilidad

Para evaluar el intervalo de aplicabilidad del material compuesto de acuerdo con la invención y compararlo con los cementos convencionales basados en fosfato cálcico se usó el parámetro experimental de la inyectabilidad, definida como el porcentaje en peso del material que se puede extrudir con una jeringuilla.

La inyectabilidad se puede expresar mediante la siguiente relación:

%I = \frac{W_{e}}{W_{i}}

Para determinar la inyectabilidad se usaron jeringuillas rellenas con una cantidad conocida de material (W_{i}) que se sometieron a una fuerza de compresión por medio de una máquina dinamométrica en la que la velocidad de descenso de la cruceta era de 15 mm/min y la carga aplicada era de aproximadamente 100 N. Una vez pesados los componentes, éstos se mezclaron hasta obtener una consistencia pastosa para el compuesto, el cual se introdujo después en la jeringuilla que a su vez se montó sobre un soporte adecuado. Estas operaciones debían realizarse en un plazo de 60 a 90 segundos. Tras rellenar la jeringuilla comenzó a correr el tiempo para el ensayo. Una vez completado el ensayo, se pesó el material extruido (W_{e}) y se calculó el parámetro deseado.

La tabla 2 muestra que la adición de un hidrogel de PVA proporciona diversos beneficios en relación con la aplicación práctica del material. El primer efecto positivo sustancial es que la pasta obtenida presenta una consistencia óptima para la extrusión a través de una jeringuilla y que no aparecen más fenómenos de separación entre las dos fases, como ocurre a veces cuando se usa \alpha-TCP solo. El segundo aspecto positivo importante es el notable periodo de tiempo del que dispone el profesional sanitario (1 hora) para aplicar el material compuesto antes de que se endurezca. El aumento es significativo (véase la tabla 2) en comparación con el \alpha-TCP solo, en cuyo caso queda atrapado el 91% de la cantidad cargada y ya no es inyectable al cabo de tan solo 6 minutos.

Desde un punto de vista más general, la ventaja de asociar un hidrogel de PVA con fosfato tricálcico reside en el hecho de que el agua retenida en el hidrogel es liberada de forma lenta y completa a la fase cerámica, asegurando una precipitación uniforme de los cristales y, en consecuencia, un endurecimiento final del compuesto incluso en ausencia de una solución acuosa externa. Asimismo se ha observado que no se produce un aumento apreciable de la temperatura durante el endurecimiento del material compuesto inyectable.

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El material compuesto inyectable de acuerdo con la invención también puede contener un agente bioactivo (es decir, una sustancia que presenta actividad biológica) seleccionado, por ejemplo, entre fármacos, células, factores de crecimiento y similares, dado el caso en una forma adecuada para una cinética de liberación controlada durante la aplicación.

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TABLA 1 Propiedades mecánicas bajo compresión

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TABLA 2 Propiedades de inyectabilidad

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Claims (10)

1. Material compuesto inyectable que consta de una fase cerámica de fosfato tricálcico y una fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico).

2. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase fluida de hidrogel de poli(alcohol vinílico) es una solución acuosa de 2 a 30% en peso de poli(alcohol vinílico).

3. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico comprendida en el intervalo de 3/97 a 20/80 (p/p).

4. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 7/93 (p/p).

5. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 12/88 (p/p).

6. Material compuesto inyectable de acuerdo con la reivindicación 3, que presenta una relación en peso de polímero de poli(alcohol vinílico)/fosfato tricálcico de 14/86 (p/p).

7. Material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente un agente bioactivo seleccionado entre un fármaco, un cultivo celular, un factor de crecimiento o combinaciones de ellos.

8. Material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como sustituto óseo.

9. Uso de un material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento adecuado para uso como sustituto óseo.

10. Procedimiento para la preparación de un material compuesto inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la preparación de una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) y, seguidamente, el mezclado de dicha solución acuosa de poli(alcohol vinílico) con fosfato tricálcico en polvo.