ES2345448T3 - Nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5h,9h)-6,8-dioxabenzociclohepteno, con sus procedimientos de preparacion y con su utilizacion en la sintesis de analogos no esteroides de la vitamina d. - Google Patents

Nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5h,9h)-6,8-dioxabenzociclohepteno, con sus procedimientos de preparacion y con su utilizacion en la sintesis de analogos no esteroides de la vitamina d. Download PDF

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ES2345448T3 ES05771126T ES05771126T ES2345448T3 ES 2345448 T3 ES2345448 T3 ES 2345448T3 ES 05771126 T ES05771126 T ES 05771126T ES 05771126 T ES05771126 T ES 05771126T ES 2345448 T3 ES2345448 T3 ES 2345448T3
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Jean-Claude Pascal
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Abstract

Compuestos 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la cual: - A representa un grupo -CH2-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H; - Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, tal como el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO2R2 y un radical P(O)(OR3)2; - R y R1, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro; - pudiendo R y R1 igualmente formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono; - R2 representa un radical alquilo o un radical arilo; y - R3 representa un radical alquilo; entendiéndose que R y R1 no pueden ser simultáneamente un radical metilo cuando A es el radical -CH2OH; y sus eventuales isómeros ópticos.

Description

Nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno, con sus procedimientos de preparación y con su utilización en la síntesis de análogos no esteroides de la vitamina D.
La presente invención se relaciona con nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzo-ciclohepteno, con sus procedimientos de preparación y con su utilización en la síntesis de análogos no esteroideos de la vitamina D.
La presente invención se relaciona con nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzo-ciclohepteno de fórmula general (I):
1
en la cual:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, escogido entre un átomo de cloro o de bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- pudiendo R y R^{1} igualmente formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
y sus eventuales isómeros ópticos.
En particular, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que R y R^{1} no puedan ser simultáneamente un radical metilo cuando A es el radical -CH_{2}OH.
Por radical alquilo, se entiende un radical alquilo, lineal o ramificado, que posee de 1 a 4 átomos de carbono, y en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilo propilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo.
De manera similar, por radical alcoxi, se entiende un radical alcoxi, lineal o ramificado, que posee de 1 a 4 átomos de carbono, y en particular los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Por radical arilo, se entiende fenilo, naftilo o piridilo.
Por anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, se entiende un radical ciclopentano y un radical ciclohexano.
Según la presente invención, los compuestos preferidos son aquéllos para los cuales A representa un grupo -CH_{2}-Y, Y representa un átomo de cloro o de bromo o un radical OSO_{2}R^{2} o un radical P(O)(OR^{3})_{2} y R representa un átomo de hidrógeno y R^{1} representa un radical nitrofenilo, o a la inversa para R y R^{1}.
Según la presente invención, los compuestos preferidos son igualmente aquéllos para los cuales A representa un grupo -CH_{2}-Y, Y representa un radical hidroxilo, R representa un átomo de hidrógeno y R^{1} representa un radical nitrofenilo, o a la inversa para R y R^{1}.
Entre los compuestos de fórmula (I), preferiblemente al menos uno de R o R^{1} no representa hidrógeno.
La presente invención se relaciona también con el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) según el esquema de reacción siguiente:
Según el esquema de reacción presentado en la figura 1, los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparados a partir de un éster trialquílico del ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico según las etapas siguientes:
- en la etapa 1, se somete un éster trialquílico del ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico, por ejemplo el benceno-1,2,4-tricarboxilato de trimetilo, a una reacción de reducción, como se describe, por ejemplo, en NAKAZAKI, M., YAMAMOTO, K. y MIURA, Y., J. Org. Chem., 43(6), (1978), 1041-1044, por ejemplo por medio de borohidruro de litio, en un solvente aprótico, tal como el tetrahidrofurano, para obtener el (3,4-bishidroximetilfenil)metanol;
- en la etapa 2, se somete el propio (3,4-bishidroximetilfenil)metanol a una reacción de protección selectiva de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 por reacción con una cetona o un aldehído de fórmula R-CO-R^{1}, en un solvente aprótico, como por ejemplo el diclorometano, en presencia de un catalizador, ventajosamente de zeolita, tal como la zeolita HZSM-5 o la zeolita HY, como describen, por ejemplo, Tajbakhsh, M. y col. (Synth. Commun., (1999), 29(1), 135-138) o también Kumar, T. P. y col. (J. Chem. Res., Synop., (1994), 10, 394-395), o la zeolita EPZG, como describen Bandgar, B. P. y col. (Synth. Commun., (1997), 27(4), 627-634), o también en presencia de cantidades catalíticas de montmorillonita KSF, como describen Patney, H. K. (Synth. Commun., (1993), 23(11), 1523-1526), para obtener los compuestos de fórmula general (2):
2
- en la etapa 3(a), los compuestos de fórmula (2) así obtenidos pueden luego, por reacción con un derivado R^{2}SO_{2}Cl, transformarse en compuestos de fórmula (3):
3
en la cual Y, según las condiciones de reacción, representa un átomo de halógeno, seleccionado entre un átomo de cloro o de bromo, o un grupo -OSO_{2}R^{2};
- en la etapa 4, los compuestos de fórmula (3) antes definidos y para los cuales Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre un átomo de cloro o de bromo, pueden a su vez transformarse en compuestos de fórmula (5):
4
por reacción con un derivado de trialquilfosfito P(OR^{3})_{3}, según un procedimiento similar al descrito por Moreau, B. y col. (Org. Prep. Proced. Int., (2002), 34(5), 539-542).
Según el esquema de reacción presentado en la figura 1, los compuestos de fórmula general (I) pueden ser también preparados a partir de un éster trialquílico del ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico según las mismas etapas 1 y 2, y, en la etapa 3(b), los compuestos de fórmula (2) pueden intervenir en una reacción de oxidación por acción de un agente oxidante, tal como el óxido de manganeso o el clorocromato de piridinio, para obtener los compuestos de fórmula (4):
5
representando el conjunto de los compuestos de fórmulas (2), (3), (4) y (5) la totalidad de los compuestos de fórmula (I) antes definidos y objetos de la invención.
Se entiende, salvo indicación en contrario, en todo lo que antecede que Y, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se define en la fórmula (I).
Las materias primas utilizadas para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la invención están disponibles en el mercado o son fácilmente accesibles a partir de materias primas comerciales, según procedimientos conocidos o derivados de procedimientos conocidos y conocidos por el experto en la técnica, o fácilmente accesibles a partir de la literatura de patentes o de artículos científicos, de los Chemical Abstracts y de Internet.
Según otro objeto de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son útiles como intermediarios de síntesis de análogos no esteroideos de la vitamina D.
En la solicitud de patente WO03/050067, se describe la introducción de la parte que imita el anillo A de los análogos no esteroideos de la vitamina D, ya sea por copulación del éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, preparado en tres etapas a partir del anhídrido trimelítico, ya sea por reacción del bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo preparado en 7 etapas, igualmente a partir del anhídrido trimelítico, ya sea aún por reacción del éster dimetílico del ácido 4-(dietoxi-fosforilmetil)ftálico, preparado en 4 etapas a partir del anhídrido trimelítico. En los casos en que se utiliza un derivado del ácido ftálico, la última etapa consiste en una reducción de las dos funciones éster.
En la solicitud de patente WO01/38303, se describe la síntesis de derivados de vitaminas D. Sin embargo, esta solicitud no describe, ni sugiere, la utilización de compuestos de estructura dioxabenzociclohepteno para la preparación de compuestos de vitamina D.
En la patente EE.UU. 6.235.731, se describe la utilización del compuesto (7,7-dimetil-5,9-dihidro-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)metanol para realizar la síntesis del compuesto N-[2-(3-fenilpropan-1-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-ilmetil]ftalimida (columna 53, ejemplo 7, etapa 1). Este último, que no es un derivado de vitamina D, es utilizado como agente antihiperlipidemiante.
La presente invención tiene por objeto los procedimientos de preparación de nuevos derivados 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno de fórmula (I), que presentan la ventaja de ofrecer un nuevo método de síntesis de los análogos no esteroideos de la vitamina D, tales como los descritos en la solicitud WO03/050067. Preferiblemente, tras copulación con una parte bifenilo, los compuestos de fórmula (I) permiten obtener los compuestos de fórmula (III) tales como los definidos y presentados en la figura 2, y luego, en medio ácido diluido o por hidrogenolisis en presencia de una cantidad catalítica de óxido de platino o de paladio, permiten obtener los compuestos de fórmula general (IV), tales como los definidos a continuación.
Estos compuestos preparados en sólo tres o cuatro etapas constituyen, pues, intermediarios nuevos y útiles en la síntesis de análogos no esteroideos de la vitamina D.
En particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención ofrecen la ventaja de obtener análogos no esteroideos de la vitamina D mediante un procedimiento que conlleva un número inferior de etapas con respecto a los procedimientos descritos en la técnica anterior y que hace intervenir etapas simples y selectivas de protección y de desprotección.
Así, la presente invención se relaciona igualmente con la utilización de los derivados 7,7-di-substituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y en particular los compuestos (2), (3), (4) y (5) antes definidos, como intermediarios de síntesis, para la preparación de derivados no esteroideos de vitamina D.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I), en particular los compuestos (2), (3), (4) y (5) según la invención, son utilizados como intermediarios de síntesis de derivados no esteroideos de vitamina D. En lo que sigue de la presente exposición, se entenderá que la fórmula (I) engloba todos los compuestos de fórmulas (2), (3), (4) y (5) y que los compuestos de fórmulas (2), (3), (4) y (5) corresponden a los compuestos de fórmula (I).
Más preferentemente, los compuestos de fórmula (I), en particular los compuestos (2), (3), (4) y (5) según la invención, son utilizados como intermediarios de síntesis de derivados no esteroideos de vitamina D que responden a la fórmula (IV) siguiente:
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6 
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en la cual:
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
X representa -CH_{2}-, -NH-, -NR^{3}- o -O-, y
R^{8} representa un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado.
Por radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono según la presente invención, se entiende un radical metilo, un radical etilo, un radical propilo o un radical isopropilo.
Por radical alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado, según la presente invención, se entiende un radical etilo o un radical trifluorometilo.
Según una variante preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (3) según la invención intervienen en la síntesis de análogos no esteroideos de la vitamina D, que responden a la fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente, según el esquema A presentado en la figura 2, esquema en el cual Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre un átomo de cloro o de bromo, o un radical -OSO_{2}R^{2}, Z representa un radical hidroxilo o un radical -NHR^{8}, representando R^{8} un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y X son tal como se ha definido anteriormente, correspondiendo la etapa a) a una reacción de copulación del compuesto de fórmula (3) de la presente invención:
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7 
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con un compuesto de fórmula (II):
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8
es decir, por reacción de copulación entre las dos funciones reactivas -CH_{2}-Y- y Z que da lugar a la formación de una unión -CH_{2}-X-, siendo Y y X tal como se ha definido anteriormente, para la obtención de un compuesto de fórmula (III):
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correspondiendo la etapa b) a una reacción clásica de desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno del compuesto de fórmula (III), cuyo anillo procede del compuesto de fórmula (3), para la obtención del compuesto de fórmula (IV):
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Según otra variante preferida de la presente invención, los análogos no esteroideos de fórmula (IV'), análogos de fórmula (IV) en los cuales X representa -NH-, pueden ser ventajosamente preparados a partir de los compuestos de fórmula (4) según la invención y de los compuestos de fórmula (II'), es decir, de los compuestos de fórmula (II) donde Z representa -NH_{2}, según el esquema A' presentado en la figura 3, esquema en el cual R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como se ha definido anteriormente, correspondiendo la etapa a) a una reacción clásica de copulación entre la función aldehído del compuesto de fórmula (4):
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y la función amina del compuesto de fórmula (II'):
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para la obtención del compuesto de fórmula (III'):
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siendo la etapa b) una reacción de hidrogenación y de hidrogenolisis sobre el compuesto de fórmula (III'), que permite, en una sola etapa, a la vez la reducción de la función imina (hidrogenación) y la desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxa-benzociclohepteno procedente del compuesto de fórmula (4) (hidrogenolisis), para la obtención del compuesto de fórmula (IV'):
14
Según otra variante preferida de la presente invención, los análogos no esteroideos de fórmula (IV''), análogos de fórmula (IV) en los que X representa -CH_{2}-, pueden ser ventajosamente preparados a partir de los compuestos de fórmula (5) según la invención y de los compuestos de fórmula (II''), es decir, de los compuestos de fórmula (II) donde Z representa un grupo carboxaldehído -C(=O)H, según el esquema A'' presentado en la figura 4, esquema en el cual R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como se ha definido anteriormente, correspondiendo la etapa a) a una reacción clásica llamada de Horner-Emmons entre el compuesto de fórmula (5):
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y el compuesto de fórmula (II''):
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para la obtención del compuesto de fórmula (III''):
17
siendo la etapa b) una reacción de hidrogenación y de hidrogenolisis sobre el compuesto de fórmula (III'') que permite, en una sola etapa, a la vez la reducción del doble enlace (hidrogenación) y la desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxabenzoci-clohepteno procedente del compuesto de fórmula (5) (hidrogenolisis), para la obtención del compuesto (VI''):
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La presente invención se relaciona, pues, también con la utilización de los compuestos de fórmula general (II):
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para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV):
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donde
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
- X representa -CH_{2}-, -NH-, -NR^{8}- o -O-, y
- R^{8} representa un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado.
Según otro de sus objetos, la presente invención se relaciona con la utilización de los compuestos de fórmula general (II'):
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para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV'):
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donde
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado.
\newpage
Finalmente, la presente invención se relaciona también con la utilización de los compuestos de fórmula general (II'')
23
para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV''):
24
donde
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin limitarla en modo alguno.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il]metanol
25
En un matraz equipado con un Dean Stark, se introducen 10 g de (3,4-bishidroximetilfenil)metanol (59,4 mmoles) (preparado según NAKAZAKI, M., YAMAMOTO, K. y MIURA, Y., J. Org. Chem., 43(6), (1978), 1041-1044), 100 mL de tolueno, 8,98 g de 4-nitrobenzaldehído (59,4 mmoles) y 0,6 g de Montmorillonita KSF (10 mg/mmol). Se calienta a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Se filtra la Montmorillonita y se deja al medio de reacción retornar a la temperatura ambiente con agitación. El producto de reacción cristaliza. Tras filtración y secado a vacío a 50ºC, se obtienen 11,2 g de [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclo-hepten-2-il]metanol.
Rendimiento = 58%.
Punto de fusión = 146ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6} 400,132 MHz) \delta (ppm): 4,49 (d; 2H; J=5,6Hz); 4,91 (d; 2H; J=14,1Hz); 5,13 (dd; 2H; J=5,7Hz y J=14,1Hz); 5,20 (t; 1H; J=5,6Hz); 6,12 (s; 1H); 7,24 (m; 3H); 7,73 (d; 2H; J=8,7Hz); 8,24 (dd; 2H; J=1,9Hz y J=7,0Hz).
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Ejemplo 2 Preparación del (7,7-espirociclohexil-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)metanol
26
En un matraz equipado con un Dean Stark, se introducen 4 g de (3,4-bishidroximetilfenil)metanol (23,8 mmoles), 50 mL de tolueno. 2,57 g de ciclohexanona (26,2 mmoles) y 0,24 g de Montmorillonita KSF (10 mg/mmol). Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Después de filtrar la Montmorillonita, se evapora el tolueno a vacío a 30ºC. Se obtienen 5,4 g del producto bruto esperado. Tras cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 3/2), se obtienen 1,3 g de (7,7-espirociclohexil-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohep-ten-2-il)metanol.
Rendimiento = 22%.
Punto de fusión = 96º-98ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}; 400,132 MHz) \delta (ppm): 1,40 (m; 2H); 1,50 (m; 4H); 1,72 (m; 4H); 4,44 (d; 2H; J=5,7Hz); 4,77 (s; 2H); 4,78 (s; 2H); 5,13 (t; 1H; J=5,7Hz); 7,06 (m; 3H).
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Ejemplo 3 Preparación del (7-metoxi-(5H,9H)-6,8-dioxa-benzociclohepten-2-il)metanol
27
En un matraz, se introducen 4 g de (3,4-bishidroximetilfenil)metanol (23,8 mmoles), 40 mL de dimetoxi-1,2-etano, 2,78 g de ortoformiato de metilo (26,2 mmoles) y 0,24 g de Montmorillonita KSF (10 mg/mmol). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas 30 minutos, se filtra después la Montmorillonita y se evapora el dimetoxi-1,2-etano a vacío a 30ºC. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (diclorometano/metanol = 98/2), para obtener 3,2 g de (7-metoxi-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)metanol en forma de aceite.
Rendimiento = 64%.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6} 400,132 MHz) \delta (ppm): 3,35 (s; 3H); 4,46 (d; 2H; J=5,7Hz); 4,66 (d; 2H; J=14,9Hz); 4,94 (dd; 2H; J=5,9Hz y J=14,8Hz); 5,16 (t; 1H; J=5,7Hz); 7,13 (m; 3H).
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Ejemplo 4 Preparación del (7-fenil-(5H,9H)-6,8-dioxaben-zociclohepten-2-il)metanol 
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28 
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En un matraz equipado con un Dean Stark, se introducen 4 g de (3,4-bishidroximetilfenil)metanol (23,8 mmoles), 40 mL de tolueno, 3,06 g de benzaldehído (28,5 mmoles) y 0,24 g de Montmorillonita KSF (10 mg/mmol). Se lleva el medio a reflujo durante 3 horas. Después de filtrar, se evapora el tolueno a vacío a 30ºC. Se cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3), para obtener 1,8 g de (7-fenil-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)metanol en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 30%.
Punto de fusión = 113º-114ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6} 400,132 MHz) \delta (ppm): 4,49 (d; 2H; J=5,6Hz); 4,87 (d; 2H; J=14,1Hz); 5,05 (dd; 2H; J=5,2Hz y J=14,1Hz); 5,18 (t; 1H; J=5,6Hz); 5,97 (s; 1H); 7,21 (m; 3H); 7,38 (m; 3H); 7,45 (m; 2H).
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Ejemplo 5 Preparación del (7,7-dimetil-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)-metanol 
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29 
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En un matraz, se introducen 5 g de (3,4-bis-hidroximetilfenil)metanol (29,7 mmoles), 25 mL de 2,2-di-metoxipropano (21,2 g; 0,2 moles) y 0,29 g de ácido p-toluensulfónico (1,5 mmoles). Después de 1 hora 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se evapora el solvente a vacío a 30ºC y se cromatografía el producto bruto en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco = 98/2/0,1). Se obtienen 5,98 g de (7,7-dimetil-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il)metanol en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 96%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400,132 MHz) \delta (ppm): 1,52 (s; 6H); 4,6 (s; 2H); 4,87 (s; 4H); 7,08 (m; 2H); 7,18 (m; 1H).
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Ejemplo 6 Preparación del 2-clorometil-7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno
30
En un matraz, se introducen 1,5 g (5 mmoles) de [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il]metanol en 15 mL de diclorometano. Se añaden 0,76 g (7,5 mmoles) de trietilamina y se añade por pequeñas porciones sólidas a temperatura ambiente 1 g (5,4 mmoles) de cloruro de p-toluensulfonilo. Después de 20 horas de reacción, se evapora el solvente y se purifica el producto bruto por cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 4/1), para obtener 0,6 g de 2-clorometil-7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno.
Rendimiento: 38%.
Punto de fusión: 138º-140ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6} 400,132 MHz) \delta (ppm): 4,76 (s; 2H); 4,93 (d; 2H; J=14,2Hz); 5,14 (d; 2H; J=14,2Hz); 6,14 (s; 1H); 7,34 (m; 3H); 7,73 (d; 2H; J=8,7Hz); 8,25 (d: 2H; J=8,7Hz).
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Ejemplo 7 Preparación del éster [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il]metílico del ácido metanosulfónico
31
En un matraz, se introducen 3 g (10 mmoles) de [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il]metanol en 50 mL de diclorometano. Se añaden 1,54 g (12 mmoles) de diisopropiletilamina y se añaden, gota a gota a -5ºC, 1,37 g (12 mmoles) de cloruro de mesilo en solución en 10 mL de diclorometano. Después de 1 hora 30 minutos de reacción a -5ºC, se añaden 20 mL de una solución de bicarbonato de sodio al 5%, se decantan las fases y se lava la fase orgánica con agua. Se la seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se purifica el producto bruto por cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 3/2), para obtener 0,6 g del éster [7-(4-nitrofenil)-(5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepten-2-il]metílico del ácido metanosulfónico.
Rendimiento: 16%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}; 400,132 MHz) \delta (ppm): 2,97 (s; 3H); 5,01 (m; 4H); 5,24 (s; 2H); 6,01 (s; 1H); 7,26 (m; 2H); 7,33 (dd; 1H; J=1,4Hz y J=7,6Hz); 7,77 (d; 2H; J=8,6Hz); 8,26 (dd; 2H; J=1,8Hz y J=7,0Hz).

Claims (28)

1. Compuestos 7,7-disubstituidos del (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno de fórmula general (I):
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32 
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en la cual:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, tal como el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- pudiendo R y R^{1} igualmente formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
entendiéndose que R y R^{1} no pueden ser simultáneamente un radical metilo cuando A es el radical -CH_{2}OH;
y sus eventuales isómeros ópticos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que al menos uno de R o R^{1} no representa hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por seleccionar los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar los radicales alcoxi entre los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar los radicales arilo entre fenilo, naftilo y piridilo.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por formar R y R^{1} juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono seleccionado entre un radical ciclopentano y un radical ciclohexano.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por representar A un grupo -CH_{2}-Y, representar Y un átomo de cloro o de bromo o un radical OSO_{2}R^{2} o un radical P(O)(OR^{3})_{2} y representar R un átomo de hidrógeno y representar R^{1} un radical nitrofenilo, o a la inversa para R y R^{1}.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por representar A un grupo -CH_{2}-Y, representar Y un radical hidroxilo y representar R un átomo de hidrógeno y representar R^{1} un radical nitrofenilo, o a la inversa para R y R^{1}.
\newpage
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I):
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33 
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en la cual:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, tal como el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- pudiendo R y R^{1} igualmente formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
caracterizado por el hecho de que:
- en la etapa 1, se somete un éster trialquílico del ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico a una reacción de reducción, en un solvente aprótico, para obtener el (3,4-bishidroximetilfenil)metanol;
- en la etapa 2, se somete dicho (3,4-bishi-droximetilfenil)metanol a una reacción de protección selectiva de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 por reacción con una cetona o un aldehído de fórmula R-CO-R^{1} en un solvente aprótico, en presencia de un catalizador, para obtener los compuestos de fórmula
general (2):
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34 
\newpage
- en la etapa 3(a), los compuestos de fórmula (2) se transforman, por reacción con un derivado R^{2}SO_{2}Cl, en compuestos de fórmula (3):
35
donde Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre un átomo de cloro o de bromo, o un grupo -OSO_{2}R^{2};
- en la etapa 4, los compuestos de fórmula (3) se transforman en compuestos de fórmula (5):
36
por reacción con un derivado de trialquilfosfito P(OR^{3})_{3}.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I):
37
donde:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, tal como el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo el halógeno escogido entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- pudiendo también R y R^{1} formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
caracterizado por el hecho de que:
- en la etapa 1, se somete un éster trialquílico del ácido benceno-1,2,4-tricarboxílico a una reacción de reducción, en un solvente aprótico, para obtener el (3,4-bishidroximetilfenil)metanol;
- en la etapa 2, se somete dicho (3,4-bishi-droximetilfenil)metanol a una reacción de protección selectiva de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 por reacción con una cetona o un aldehído de fórmula R-CO-R^{1} en un solvente aprótico, en presencia de un catalizador, para obtener los compuestos de fórmula general (2):
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38 
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- en la etapa 3(b), los compuestos de fórmula (2) participan en una reacción de oxidación, por acción de un agente oxidante, para obtener los compuestos de fórmula (4):
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39 
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11. Compuesto de la fórmula (2) siguiente:
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40 
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donde R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro, pudiendo también R y R^{1} formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, a condición de que R y R^{1} no sean simultáneamente un radical metilo.
\newpage
12. Compuestos de la fórmula (3) siguiente:
41
en la cual:
- Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre el cloro o el bromo, o un grupo -OSO_{2}R^{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo escogido el halógeno entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro, pudiendo también R y R^{1} formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono; y
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo.
13. Compuestos de la fórmula (4) siguiente:
42
en la cual R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo el halógeno escogido entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro, y pudiendo también R y R^{1} formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono.
14. Compuestos de la fórmula (5) siguiente:
43
en la cual R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo el halógeno escogido entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro, pudiendo también R y R^{1} formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, y R^{3} representa un radical alquilo.
\newpage
15. Utilización de los compuestos de fórmula general (I):
44
en la cual:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, escogido entre el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo el halógeno escogido entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- pudiendo R y R^{1} también formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
o de sus eventuales isómeros ópticos,
para la síntesis de análogos no esteroideos de vitamina D.
16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada por ser el compuesto de fórmula general (I) un compuesto de la fórmula (2) siguiente:
45
17. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada por ser el compuesto de fórmula general (I) un compuesto de la fórmula (3) siguiente:
46
en la cual Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre el cloro o el bromo, o un grupo -OSO_{2}R^{2}.
18. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada por ser el compuesto de fórmula general (I) un compuesto de la fórmula (4) siguiente:
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47 
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19. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada por ser el compuesto de fórmula general (I) un compuesto de la fórmula (5) siguiente:
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48 
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20. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 para la síntesis de análogos no esteroideos de vitamina D de la fórmula (IV) siguiente:
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49 
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en la cual:
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados, entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
- X representa -CH_{2}-, -NH-, -NR^{8}- o -O-, y
- R^{8} representa un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado.
\newpage
21. Procedimiento de síntesis de análogos no esteroideos de la vitamina D, caracterizado por el hecho de que al menos una etapa utiliza los compuestos de la fórmula general (I) siguiente:
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50 
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en la cual:
- A representa un grupo -CH_{2}-Y o un grupo carboxaldehído -C(=O)H;
- Y es seleccionado entre un átomo de halógeno, escogido entre el cloro o el bromo, un radical hidroxilo, un radical -OSO_{2}R^{2} y un radical P(O)(OR^{3})_{2};
- R y R^{1}, idénticos o diferentes, son seleccionados independientemente el uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alcoxi y un radical arilo eventualmente substituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, siendo el halógeno escogido entre un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un radical alquilo, un radical alcoxi, un ciano y un nitro;
- R y R^{1} pueden también formar juntos y con el átomo de carbono que los lleva un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2} representa un radical alquilo o un radical arilo; y
- R^{3} representa un radical alquilo;
así como sus isómeros ópticos.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado por ser los análogos no esteroideos de la vitamina D los compuestos de la fórmula general (IV) siguiente:
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51 
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en la cual:
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
- X representa -CH_{2}-, -NH-, -NR^{8}- o -O-, y
- R^{8} representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado por incluir las etapas siguientes:
a) reacción de copulación del compuesto de fórmula (3) de la presente invención:
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52 
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con un compuesto de fórmula (II):
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53 
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para la obtención de un compuesto de fórmula (III):
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54 
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b) reacción de desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohep-teno del compuesto de fórmula (III), cuyo anillo procede del compuesto de fórmula (3), para la obtención del compuesto de fórmula (IV):
55 
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y donde Y representa un átomo de halógeno, seleccionado entre un átomo de cloro o de bromo, o un radical -OSO_{2}R^{2}, y Z representa un radical hidroxilo o un radical -NHR^{8}, representando R^{8} un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono.
24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado por incluir las etapas siguientes:
a) reacción de copulación entre la función aldehído del compuesto de fórmula (4):
56 
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y la función amina del compuesto de fórmula (II'):
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57 
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para la obtención del compuesto de fórmula (III'):
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58 
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b) reacción de hidrogenación y de hidrogenolisis sobre el compuesto de fórmula (III'), que da lugar a la reducción de la función imina y a la desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno procedente del compuesto de fórmula (4) (hidrogenolisis), para la obtención del compuesto de fórmula (IV'):
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59 
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25. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado por incluir las etapas siguientes:
a) una reacción llamada de Horner-Emmons entre el compuesto de fórmula (5):
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60 
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y el compuesto de fórmula (II''):
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61 
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para la obtención del compuesto de fórmula (III''):
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62 
\newpage
b) reacción de hidrogenación y de hidrogenolisis sobre el compuesto de fórmula (III''), que da lugar a la reducción del doble enlace (hidrogenación) y a la desprotección de las dos funciones alcohol bencílico adyacentes en las posiciones 3 y 4 contenidas en el anillo (5H,9H)-6,8-dioxabenzociclohepteno procedente del compuesto de fórmula (5) (hidrogenolisis), para la obtención del compuesto (VI''):
63
26. Utilización de los compuestos de fórmula general (II):
64
para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV):
65
donde:
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
- X representa -CH_{2}-, -NH-, -NR^{8}- o -O-, y
- R^{8} representa un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado,
caracterizada por copularse el compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (3):
66
27. Utilización de los compuestos de fórmula general (II'):
67
para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV'):
68
donde:
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono y
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado,
caracterizada por copularse el compuesto de fórmula general (II') con un compuesto de fórmula general (4):
69 
\newpage
28. Utilización de los compuestos de fórmula general (II'')
70
para la preparación de análogos no esteroideos de vitamina D de fórmula general (IV''):
71
donde:
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan independientemente unos de otros un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{6} y R^{7}, idénticos, son seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenado o perfluorado;
caracterizada por copularse el compuesto de fórmula general (II'') con un compuesto de fórmula general (5):
72
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