ES2345662T3 - Derivados de acido indol-1-il-acetico. - Google Patents

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ES2345662T3 ES05715820T ES05715820T ES2345662T3 ES 2345662 T3 ES2345662 T3 ES 2345662T3 ES 05715820 T ES05715820 T ES 05715820T ES 05715820 T ES05715820 T ES 05715820T ES 2345662 T3 ES2345662 T3 ES 2345662T3
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Heinz Fretz
Kurt Hilpert
Markus Riederer
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Abstract

Como un medicamento, un compuesto seleccionado del grupo constituido por un compuesto de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano; B representa hidrógeno, alquilo o halógeno; R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo; R5 y R6 independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilaril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxi-arilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico; y un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereómero ópticamente puro y una mezcla de diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una forma meso, un isómero geométrico, una forma de profármaco, un solvato o una forma morfológica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula general I.

Description

Derivados de ácido indol-1-il-acético.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados del ácido indol-1-il-acético y a su uso como potentes antagonistas de la "molécula homóloga del receptor quimioatrayente, expresadas sobre células Th2" (de aquí en adelante denominado CRTH2) en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a los procesos para su preparación. En particular, al menos uno de tales derivados de la fórmula general I puede ser utilizado en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos alérgicos/inmunes crónicos y agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, 
\hbox{tales como  leucemia
basófila y leucocitosis basófila en seres humanos y otros
mamíferos.}
La invención también se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula II que pueden ser también utilizados en las composiciones farmacéuticas como se resumen anteriormente.
Antecedentes de la invención
La prostaglandina D2 es un agonista conocido del receptor de tromboxano A2 (TxA2), el receptor PGD2 (DP) y la "molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada sobre células Th2" acoplada a la proteína G recientemente identificada (CRTH2).
La respuesta a la exposición a alérgenos en un huésped previamente sensibilizado da como resultado un efecto en cascada que involucra numerosos tipos celulares y la liberación de un número de citocinas, quimiocinas, y mediadores múltiples. Entre estos iniciadores críticos están las citocinas interleucina (IL)-4, IL-13 e IL-15, que juegan papeles críticos en la diferenciación de células Th2, síntesis de inmunoglobulina, (Ig)E, crecimiento y diferenciación de mastocitos, suprarregulación de la expresión de CD23 y en la diferenciación, reclutamiento y activación de eosinófilos. La liberación estimulada del arreglo de mediadores provoca daño a órganos finales, incluyendo constricción e hiper-respuesta, permeabilidad vascular, edema, secreción de moco e inflamación adicional.
Debido al número de respuestas dirigidas, los corticostereoides han probado ser la terapia más efectiva. En vez de antagonizar estas respuestas específicas de una manera dirigida, otro procedimiento es alterar la respuesta inmune, es decir, cambiar la naturaleza de la respuesta inmunológica al alérgeno. CRTH2 es preferentemente expresado sobre células Th2 y es un receptor quimioatrayente para PGD2 que media la migración dependiente de PGD2 de las células sanguíneas Th2. Los quimioatrayentes son responsables del reclutamiento de las células Th2 y otras células efectoras de la inflamación alérgica y pueden proporcionar la base conceptual para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, especialmente en condiciones alérgicas.
Hasta ahora, han sido reportados pocos compuestos que tengan actividad antagonista de CRTH2 en la bibliografía de patentes. Bayer AG reivindica en la Especificación de Patente Británica N.º 2 388 540 el uso de Ramatroban (ácido (3R)-3-(4-fluorobenceno-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico) para la profilaxis y tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como el asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica (véase también Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003), 305(1), 347-352, en la que una cierta biodisponibilidad oral de Ramatroban y su habilidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por la protaglandina D2 in vitro, se han reportado). Además, el ácido (2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético y el ácido (2-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético se describen por Kyle F. y col. en dos especificaciones de patente, es decir en la 
\hbox{Patente de los Estados Unidos N.º
5,817,756 y en el  documento WO 95/07294,
respectivamente.}
Más recientemente, ciertos derivados de 1-carboximetil-indol de la fórmula:
1
en los que R^{1} puede ser principalmente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R^{2} puede ser principalmente hidrógeno y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, han sido descritos en WO 2003/101981. Estos compuestos son presentados como activos sobre el receptor CRTH2 y por lo tanto son potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere primeramente a los compuestos de la fórmula general I:
2
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno, alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno, alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo (y preferentemente independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno o nitro);
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilaril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxi-arilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
para usar como medicamentos.
Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula general I para el uso como un medicamento debe entenderse como referente también a los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diasteroisómeros ópticamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos diasteroisoméricos, mezclas de racematos diasteroisoméricos, formas meso, isómeros geométricos, así como solvatos y formas morfológicas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Lo mismo se aplicará mutatis mutandis a los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P}, o IV_{P} (en cuyo caso la referencia a los compuestos debe entenderse además como referente también a las sales diferentes de las sales farmacéuticamente aceptables), a los mismos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos de acuerdo con la invención.
La presente invención también se refiere a los profármacos de un compuesto de la fórmula I que se convierten in vivo a los compuestos de la fórmula I como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I debe entenderse por lo tanto como referente también a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula I, como sea apropiado y expedito. Lo mismo aplicará mutatis mutandis a los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P}, o IV_{P}, a los mismos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la fórmula general I son antagonistas del receptor de CRTH2 y pueden ser utilizados para la prevención y tratamiento de trastornos inmunes alérgicos crónicos y agudos, que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia o reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos que comprenden síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila en seres humanos y otros mamíferos.
Los compuestos preferidos de la fórmula general I para el uso como medicamentos son aquellos en los que al menos una de las siguientes características está presente:
\Diamond
A es ciano;
\Diamond
B es hidrógeno o metilo;
\Diamond
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno, o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno (preferentemente flúor), mientras que los otros son todos hidrógeno;
\Diamond
al menos uno de R^{5} y R^{6} es elegido del grupo constituido por heteroarilo, heteroaril-alquilo, difenilalquilo, arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo; o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico.
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Los compuestos aún más preferidos de la fórmula I general para el uso como medicamentos son aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
\Diamond
A es ciano;
\Diamond
B es hidrógeno;
\Diamond
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno, o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno (preferentemente flúor), mientras que los otros son todos hidrógeno;
\Diamond
R^{5} se selecciona del grupo constituido por heteroaril-alquilo, difenilalquilo, arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo (arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo, que son preferentemente tales que sus grupos arilo están no sustituidos o sustituidos 1 ó 2 veces con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquilcarbonilo) y R^{6} se selecciona del grupo constituido por de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y cianoalquilo (arilo y aril-alquilo que son preferentemente tales que sus grupos arilo están no sustituidos o sustituidos 1 ó 2 veces con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquilcarbonilo); o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo dihidrofenantiridina, dihidroacridina, dihidrodibenzoazocina, dihidrodibenzoazepina, dihidroindol, dihidroquinolina, dibenzoazepina, fenotiazina, oxa-aza-dibenzociclohepteno, dihidroisoquinolina, que puede estar sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo (y preferentemente un anillo de 5,6-dihidro-fenantridina, 9,10-dihidro-acridina, 5,6-dihidro-dibenzo[b,f]azocina, 10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepina, 11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocina, 2,3-dihidro-indol, 3,4-dihidro-2H-quinolina, 6,1l-dihidro-dibenzo[b,e]azepina, dibenzo[b,f]azepina, 2-clorofenotiazina, 11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno, 3,4-dihidro-1H-isoquinolina, 7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina, dibenzo[b,f]azepina, 6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepina).
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De acuerdo con una realización particularmente preferida, los compuestos de la fórmula general I para usar como medicamentos será tal que A es ciano, B es hidrógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno.
De acuerdo con otra realización particularmente preferida, los compuestos de la fórmula general I para usar como medicamentos serán tales que A es ciano, B es hidrógeno y uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno (preferentemente flúor) mientras que los otros son todos hidrógeno. De acuerdo con una realización particularmente aún más preferida, los compuestos de la fórmula general I para usar como medicamentos serán tales que A es ciano, B es hidrógeno y uno de R^{2} y R^{3} es halógeno (preferentemente flúor), mientras que el otro R^{1} y R^{4} son átomos de hidrógeno; un ejemplo representativo de los mismos será el caso donde R^{2} es halógeno (preferentemente flúor), mientras que el otro R^{1}, R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno.
Aún otra realización preferida respecto a los compuestos de la fórmula general I para el uso como medicamentos, es aquella en la que los grupos R^{5} y R^{6} no forman un sistema de anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados. En tal caso, cada una de las siguientes combinaciones constituirá una realización más particularmente preferida.
\Diamond
R^{5} que es arilo y R^{6} que se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cianoalquilo, difenilalquilo, heteroaril-alquilo, aril-alquilo y arilo (y preferentemente R^{5} que es fenilo y R^{6} que se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cianoalquilo, difenilalquilo, heteroaril-alquilo, fenilalquilo y fenilo); o
\Diamond
R^{5} que es arilo o alquilo y R^{6} que se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo y aril-alquilo (y preferentemente R^{5} que es fenilalquilo y R^{6} que se selecciona del grupo constituido por alquilo, fenilo y fenil-alquilo).
Una realización preferida alternativa respecto a los compuestos de la fórmula general I para el uso como medicamentos, es aquella donde los grupos R^{5} y R^{6} forman un sistema de anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados. En tal caso, cada uno de los siguientes grupos NR^{5}R^{6} constituirá una realización más particularmente preferida:
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de dihidroquinolina no sustituido (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo);
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de dihidroisoquinolina no sustituido (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo);
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de dibenzoazepina no sustituido (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa dibenzo[b,f]aze- pin-5-ilo);
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de dihidrodibenzoazepina no sustituido (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin-5-ilo o un 10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-ilo);
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de fenotiazina no sustituido o un anillo de fenotiazina sustituido una vez con halógeno (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa 2-cloro-fenotiazin-10-ilo);
\Diamond
NR^{5}R^{6} que es un anillo de oxa-aza-dibenzociclohepteno no sustituido (por ejemplo, -NR^{5}R^{6} que representa 11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo).
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Otro aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula general I como medicamentos, en particular para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas. A este respecto, es particularmente preferido el uso de los siguientes compuestos:
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5 -cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Ácido (3-[(E)-2-(4-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster etílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
[3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acetato de sodio;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-((R)-1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-3-(2-cloro-fenotiazin-10-il)-2-ciano-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,2-difenil-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[fenil-(3-fenil-propil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(isopropil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzhidril-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4-difluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-naftalen-1-il-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4,6-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3,4-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-6-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
(3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-6-metil-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-7-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-7-metil-indol-1-il)-acético.
\newpage
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Además, el uso de los primeros 112 compuestos de la lista anterior como medicamentos, en particular para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, es más particularmente preferido.
La invención se refiere más en general a los compuestos de la fórmula general I, y principalmente a los 156 compuestos listados anteriormente (y en particular los primeros 112 compuestos).
Los compuestos de la fórmula general I anterior, son novedosos, con la excepción de los siguientes compuestos que, no obstante, son también potentes antagonistas del receptor CRTH2 y a este respecto no se describen en la bibliografía:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 892076-27-6);
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 358313-42-5);
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 340230-25-3);
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 347375-82-0);
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 347912-53-0);
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 347911-97-1);
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 335207-95-9);
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 358306-12-4);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 335209-42-2);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 357969-01-8);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 340305-83-1);
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 340220-81-7);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-oxo-1-propenil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 625410-42-6);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 3400306-56-1);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 801246-20-8);
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts:767318-70-7);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenil-propilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 767293-95-8);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dicloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 680991-69-9);
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 641609-06-5);
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 367461-48-1);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 367459-89-0);
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético (N.º de Registro del Chemical Abstracts: 362719-52-6).
Un objetivo adicional de la invención se refiere por lo tanto a los compuestos de la fórmula general I seleccionados del grupo constituido por:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
(3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster etílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Éster metílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acético;
(3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-[metil-((R)1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-1indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-3-(2-cloro-fenotiazin-10-il)-2-ciano-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,2-difenil-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[fenil-(3-fenil-propil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(isopropil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzhidril-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4-difluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-naftalen-1-il-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4,6-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3,4-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo [b,f] azepin-5-il-3-oxo-propenil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-6-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-6-metil-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-7-metil-indol-1-il}-acético; y
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-7-metil-indol-1-il)-acético.
La presente invención se refiere también por lo tanto a los compuestos de la fórmula general I_{C1}
3
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo (y preferentemente independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno o nitro);
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxiarilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
con la excepción no obstante de los siguientes compuestos:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-oxo-1-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenil-propilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dicloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético; y
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético.
La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general I_{C2} en la que:
4
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo (y preferentemente independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno o nitro);
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxiarilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
entendiéndose no obstante que debe ser cumplida al menos una de las siguientes condiciones:
\Diamond
uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno; o
\Diamond
cuando R^{5} y R^{6} son tales que éstos no forman un sistema de anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, entonces R^{5} y R^{6} son diferentes de hidrógeno y uno de R^{5} y R^{6} es diferente de alquilo; o
\Diamond
cuando R^{5} y R^{6} son tales que éstos forman un sistema de anillo heterocíclico, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, entonces dicho sistema de anillo heterocíclico no es ni una piridina no sustituida o sustituida ni tampoco una piperazina no sustituida o sustituida.
La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula general I_{C1} para el uso como medicamentos, así como los compuestos de la fórmula general I_{C2} como medicamentos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de la fórmula general I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también abarca las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de la fórmula general I_{C1}, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de la fórmula general I_{C2} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado para la prevención y tratamiento de trastornos inmunes alérgicos crónicos y agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis basófila. La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula general I_{C1} o de un compuesto de la fórmula general I_{C2} para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Los medicamentos preparados de este modo, pueden ser destinados para seres humanos o para otros mamíferos.
La invención también se refiere a los procedimientos para evitar y tratar en seres humanos las enfermedades seleccionadas de los trastornos inmunes alérgicos crónicos y agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis basófila, dichos procedimientos comprenden la administración a seres humanos en necesidad de la misma de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general I. La invención se refiere además a los procedimientos para evitar o tratar en seres humanos las mismas enfermedades, los procedimientos comprenden la administración a seres humanos en necesidad de la misma de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general I_{C1} o de un compuesto de la fórmula general I_{C2}.
Las preferencias indicadas para los compuestos de la fórmula general I son aplicables mutatis mutandis a los compuestos de la fórmula general I_{C1} y a los compuestos de la fórmula general I_{C2}.
Además, una variante particular de la invención se refiere, en su primer aspecto, a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula general I_{P}
5
en la que
A representa alquilo; halógeno o ciano;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo;
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo; heteroarilo; o un miembro seleccionado del grupo constituido por arilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonil-arilo, alquilcarbonil-arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo, en los que el grupo arilo está no sustituido o mono- o di-sustituido con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilo, bencilo, benzoilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, isómeros geométricos, profármacos de compuestos en los que un grupo formador de profármaco está presente, así como los solvatos y las formas morfológicas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los materiales de vehículo inertes usuales o adyuvantes;
entendiéndose no obstante que en la fórmula general I_{P}:
i)
el término "alquilo" o "alquilo inferior", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alifático separado que incluye una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono (y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono), cuyo grupo alifático saturado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxilo, mercapto, nitro, y similares, enlazado a cualquier átomo de carbono del resto alquilo;
ii)
el término "alquenilo" o "alquenilo inferior", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2 a 8 átomos de carbono, con al menos un doble enlace carbono-carbono (R_{a}R_{b}C=CR_{c}R_{d} en la que R_{a}-R_{d} se refiere a los sustituyentes, cada uno individual e independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y similares);
iii)
el término "alcoxi" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno;
iv)
el término "arilo" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, por ejemplo, fenilo o bifenilo, o múltiples sistemas de anillo condensado, en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, y similares), cuyo grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales individualmente e independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro, y similares;
v)
el término "arilacoxi", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi;
vi)
el término "arilaquilo", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo;
vii)
el término "ariloxi" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno;
viii)
el término "arilcarbonilo" o "aroilo" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo;
\newpage
ix)
el término "cicloalquilo" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3 a 15 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno individual e independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro, y similares; entendiéndose que los grupos cicloalquilo policíclicos de los anillos distales pueden ser aromáticos (por ejemplo, 1-indanilo, 2-indanilo, tetrahidronaftaleno y similares);
x)
el término "heterociclilo" solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene hasta 15 átomos en el anillo, al menos uno de éstos es un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, cuyo sistema de anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno individual e independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares;
xi)
el término "heteroarilo" utilizado solo o en cualquier combinación, es un caso especial del heterociclilo y se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico o policíclico, en el que al menos un anillo heterocíclico es aromático.
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Los compuestos de la fórmula general I_{P} anterior son novedosos con la excepción de los siguientes compuestos, que, no obstante son también potentes antagonistas del receptor de CRTH2 y no fueron previamente descritos a este respecto en la bibliografía:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-oxo-1-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético
Un segundo aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general I_{P} como medicamentos para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas.
Un tercer aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula general II_{P}.
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6 
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en la que
A' representa hidrógeno; alquilo inferior; halógeno o ciano;
B' representa hidrógeno; alquilo inferior o halógeno;
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; halógeno; nitro; ciano o formi-
lo;
R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; alcoxi-arilo inferior; alcoxicarbonil-arilo inferior; alquilcarbonil-arilo inferior; aril-(alcoxi inferior)-arilo; aril-(alquilo inferior); aril-(alquilo inferior)-arilo; arilcarbonil-arilo; ariloxi-arilo; por lo que el grupo arilo está no sustituido o mono- o di-sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, fenilo, bencilo, benzoilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; cicloalquilo o heteroarilo;
R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterociclilo;
y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, isómeros geométricos, profármacos de los compuestos, en los que está presente un grupo formador de profármaco, así como solvatos y formas morfológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que los sustituyentes R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} todos al mismo tiempo no representen hidrógeno o en adición y en cualquier caso cualquiera de los sustituyentes R^{15} o R^{16} representen hidrógeno, y el otro arilo, entonces el grupo arilo no es un indol-3-il-etilo no sustituido, bencilo o grupo fenilo, y tampoco un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o grupo fenilo mono-sustituido con halógeno, o R^{15} y R^{16} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados no forman un anillo de piperazina sustituido con
fenilo;
entendiéndose no obstante que en la fórmula general II_{P}, apliquen las mismas definiciones i) a xi) que aquellas dadas para la fórmula general I^{P}.
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Un cuarto aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención se refiere a estos nuevos compuestos per se, así como a su uso como ingredientes farmacéuticamente activos. Un quinto aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios de éstos compuestos novedosos. Un sexto aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos como antagonistas de CRTH2 para la prevención y/o tratamiento de trastornos inmunes alérgicos crónicos y agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis basófila en seres humanos y otros mamíferos.
Un séptimo aspecto de la variante particular anteriormente mencionada de la invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula general III_{P}
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7 
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en la que
A'' representa hidrógeno; metilo; trifluorometilo; cloro; o ciano;
B'' representa hidrógeno; metilo; trifluorometilo; o cloro;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} representan independientemente hidrógeno; alquilo inferior; halo-(alquilo inferior); alcoxi inferior; halógeno; nitro; ciano o formilo;
R^{25} y R^{26} representan independientemente hidrógeno, alquenilo inferior, alcoxi-arilo, alcoxicarbonil-arilo, alquilo inferior, alquilcarbonil-arilo, arilalcoxi-arilo, arilalquilo, arilalquil-arilo, arilo, arilcarbonil-arilo, ariloxi-arilo, cicloalquilo, heteroarilo;
R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico con 3 a 15 átomos en el anillo;
R^{25} representa hidrógeno; alquilo inferior; o arilalquilo; y
R^{26} representa alquilo inferior; alcoxi-arilo; alcoxicarbonil-arilo; alquilcarbonil-arilo; arilalcoxi-arilo; arilalquilo; arilalquil-arilo; arilcarbonil-arilo; ariloxi-arilo o ciclilalquilo; y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, isómeros geométricos, profármacos de los compuestos, en los que está presente un grupo formador de profármaco, así como solvatos y formas morfológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que los sustituyentes R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} todos al mismo tiempo no representen hidrógeno o en adición y en cualquier caso cualquiera de los sustituyentes R^{25} o R^{26} representen hidrógeno, y el otro arilo, entonces el grupo arilo no es un indol-3-il-etilo no sustituido, bencilo o grupo fenilo, y tampoco un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o grupo fenilo mono-sustituido con halógeno, o R^{25} y R^{26} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados no forman un anillo de piperazina sustituido con fenilo;
entendiéndose no obstante que en la fórmula general III_{P}, se aplican las mismas definiciones i) a xi) que aquellas dadas para la fórmula general I^{P}.
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En un octavo aspecto, la variante particularmente mencionada de la invención, R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un sistema de anillo heterocíclico con 3 a 15 átomos en el anillo y éste aspecto preferido abarca los nuevos compuestos de la fórmula IV_{P}
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en la que
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} representan independientemente metilo; trifluorometilo; metoxi; fluoro, cloro;
R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo de acridina, azepina, azocina, carbazol, indol, fenantiridina o quinolina; o
R^{35} representa hidrógeno,
R^{36} representa 2-etoxi-fenilo, 2-metoxicarbonil-fenilo, 2-metil-5-metoxicarbonil-fenilo, 3-metoxicarbonil-fenilo, 4-etoxicarbonil-fenilo; 3-metil-butilo, propilo, 2-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, bencilo, fenetilo; 2-bencil-fenilo, 2-benzoil-fenilo, 3-benzoil-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2-bromo-4-metil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 2-metoxi-dibenzofuran-3-ilo, 2-metoxi-fenilo, 2-propil-fenilo, 3,2'-dimetil-bifenil-4-ilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3-bromo-4-metil-fenilo, 3-bromofenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-etil-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-yodo-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-bromo-2-metil-fenilo, 4-bromo-3-cloro-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 4-butil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-yodo-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-metoxi-bifenil-3-ilo, 4-propil-fenilo, 4-sec-butil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 5-metoxi-2-metil-fenilo, 9-etil-9H-carbazol-3-ilo, 9H-fluoren-2-ilo, 9-oxo-9H-fluoren-1-ilo, 9-oxo-9H-fluoren-2-ilo, 9-oxo-9H-fluoren-4-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, bifenil-4-ilo, indan-5-ilo, naftalen-2-ilo; 2,4-dicloro-fenoxi)-fenilo, 2-fenoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, ciclohexilmetilo, o
R^{35} representa metilo; y R^{36} representa 4-acetil-fenilo, (R)-1-fenil-etilo, bencilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, o-tolilo, m-tolilo o p-tolilo;
y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, isómeros geométricos, profármacos de los compuestos, en los que está presente un grupo formador de profármaco, así como solvatos y formas morfológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
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En un noveno aspecto de la variante particularmente mencionada de la invención, los compuestos de la fórmula IV_{P} en la que el sustituyente R^{35} representa fenilo; y R^{36} representa alilo, 2-ciano-etilo, butilo, carboximetilo, etilo, bencilo, fenetilo, fenilo o ciclohexilo.
En un décimo aspecto de la variante particularmente mencionada de la invención, los sustituyentes R^{35} y R^{36}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo de acridina; azepina; azocina; carbazol; indol; fenantiridina; o quinolina; preferentemente 5,6-dihidro-fenantridina; 9,10-dihidro-acridina; 5,6-dihidro-dibenzo[b,f]azocina; 10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepina; 11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocina; 2,3-dihidro-indol; 3,4-dihidro-2H-quinolina; 6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepina; dibenzo[b,f]azepina.
Los compuestos novedosos más preferidos de la variante particularmente mencionada de la invención incluyen, pero no están limitados a:
[3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acetato de sodio;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-i1)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético.
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Otros compuestos novedosos preferidos de la variante particular anteriormente mencionada de la invención, incluyen:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
[3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético.
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Los compuestos novedosos preferidos de la variante particular anteriormente mencionada de la invención, incluyen:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-((R)-1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-iodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
[3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1 -carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-iodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético.
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Otros compuestos novedosos preferidos de la variante particular anteriormente mencionada de la invención, incluyen:
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético.
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Los siguientes párrafos proporcionan definiciones entre otras cosas de los diversos restos químicos que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que apliquen uniformemente a todo lo largo de la especificación y reivindicaciones, a no ser que una definición expresamente detallada de otro modo, proporcione una definición más amplia o más estrecha.
Por lo tanto y a no ser que se establezca explícitamente de otro modo, los términos generales y nombres utilizados anteriormente y de aquí en adelante tienen preferentemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados:
Primeramente, cualquier referencia a un compuesto de la fórmula general I se debe entender como referente también a los isómeros configuracionales, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como sales, complejos disolventes y formas morfológicas de tales compuestos, como sea apropiado y expedito.
El término "alquilo" o "alquilo inferior", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alifático saturado que incluye una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-butilo (o 2-metilpropilo), n-pentilo (o n-amilo), iso-pentilo (o iso-amilo), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
El término "alquenilo" o "alquenilo inferior", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2 a 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo y similares.
El término "alcoxi" o "alcoxi inferior", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
El término "arilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación (excepto para el arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi y arilcarbonilo que se definen más adelante), se refiere ya sea a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, por ejemplo fenilo o bifenilo, o sistemas de anillo condensados múltiples, en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo y similares) o a un grupo fenilo que tiene dos sustituyentes vecinos que forman entre sí una cadena de metilenodioxi o una cadena de etilenodioxi (es decir a un grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o un grupo benzo[1,3]dioxolilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos funcionales individual e independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalcoxi, arilcarbonilo, arilalquilo, ariloxi, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro y similares. Además, en los casos particulares en los que el grupo arilo consiste en múltiples sistemas de anillo condensados, en los que no todos los anillos son aromáticos, uno de los átomos de carbono que no es el miembro de un anillo aromático puede estar en una forma oxidada y el miembro del anillo -CH_{2}- correspondiente será entonces reemplazado por -C(O)-; los ejemplos representativos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, 9-oxo-9H-fluorenilo.
Un ejemplo particular del grupo "arilo" es "fenilo". El término "fenilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación (excepto por el fenilalquilo y el difenilalquilo que son definidos más adelante), se refiere a un grupo fenilo no sustituido o a un grupo fenilo sustituido con uno a tres grupos funcionales individual e independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalcoxi, arilcarbonilo, arilalquilo, ariloxi, ciano, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro y similares.
El término "fenilalquilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo fenilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo en el que no obstante el grupo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos del fenilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y similares.
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El término "difenilalquilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que dos átomos de hidrógeno cada uno han sido reemplazados por un grupo fenilo no sustituido.
El término "arilalcoxi", como se utiliza en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi en el que no obstante el grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a, 2-feniletoxi, 5-fenilpentiloxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y similares.
El término "arilalquilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, en el que no obstante el grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo seleccionado de halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo y similares.
El término "ariloxi", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno, en el que no obstante el grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3,4-dimetoxifenoxi y similares.
El término "arilcarbonilo" o "aroilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, en el que no obstante el grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, fenilcarbonilo (o benzoilo), naftilcarbonilo y similares.
El término "carbonilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo" como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carboxilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y similares.
El término "ciano", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C\equivN.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "ciclilalquilo" o "cicloalquil-alquilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. Los ejemplos representativos de ciclilalquilo o cicloalquil-alquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
El término "formilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "heterociclilo" o "sistema de anillo heterocíclico", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene hasta 15 átomos en el anillo, al menos uno de éstos es un heteroátomo independientemente seleccionado del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. El sistema de anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos representativos del sistema de anillo heterociclilo o heterocíclico incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, dihidrodibenzoazocinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxa-aza-dibenzocicloheptenilo y similares.
Los restos heterociclilo definidos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, cada uno individual e independientemente seleccionado del grupo constituido por alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, halógeno, haloalcoxi y haloalquilo.
El término "heteroarilo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillo aromático, mono-, bi- o tricíclico que contiene hasta 14 átomos en el anillo en el que al menos uno de los anillos contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, carbazolilo, fenotiazina, fenoxazina y similares.
El término "nitro", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo =O.
El término "oxi", como se utiliza en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo -O-.
Dentro del alcance de la presente invención, a no ser que se indique de otro modo, se incluyen los compuestos de las fórmulas I I_{C1}, I_{C2} o I_{P} o los nuevos compuestos de las fórmulas II_{P}, III_{P} o IV_{P} y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que pueden existir en, y ser aisladas en, formas isoméricas, incluyendo los isómeros cis- o trans o mezclas de los mismos, y tautómeros. Otros compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos, y de este modo pueden dar origen a los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereómeros puros de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, epímeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de la estereoquímica absoluta, como de configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferentemente en la configuración (R)- o (S)-. Tales isómeros pueden obtenerse mediante procedimientos dentro del conocimiento de una persona experta en la técnica, por ejemplo mediante síntesis estereoquímicamente controlada utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o por medio de técnicas de separación clásicas, tales como los procedimientos cromatográficos o de cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la técnica, tales como a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo usando materiales cromatográficos modificados con ligandos quirales. Además, la presente invención se refiere a los compuestos que contienen centros de cualquier asimetría geométrica, como por ejemplo, el doble enlace olefínico sustituido no simétricamente, incluyendo los isómeros geométricos E o Z y mezclas de los mismos. En general, los isoméros puros de los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P} o II son preferidos sobre las mezclas isoméricas.
En la presente invención, los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P} o IV_{P} pueden ser utilizados en la forma de las sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico u orgánico y a las sales de adición de base inorgánica u orgánica, relativamente no tóxicos, que conservan la efectividad biológica y las propiedades del compuesto progenitor, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables (véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19 o "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).
Ciertos compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales básicos, tales como amino, alquilamino o arilamino, y, de este modo, ser capaces de formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Estas sales de adición de ácido se pueden preparar mediante procedimientos estándar en un disolvente adecuado a partir del compuesto progenitor de la Fórmula I o II, con una cantidad apropiada de un ácido inorgánico, incluyendo, pero no limitado a, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; o de un ácido orgánico, incluyendo, pero no limitado a, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico u otros compuestos orgánicos ácidos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden, por otra parte, contener uno o más grupos funcionales ácidos y, de este modo, ser capaces de formar las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden prepararse por la adición de una cantidad apropiada, usualmente en proporción estequiométrica, de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado, al ácido libre en un disolvente adecuado. Las sales inorgánicas preferidas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de amonio, sodio, potasio, calcio o magnesio, también las sales de cinc y similares. Las sales preferidas derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos y básicos pueden también formar sales internas (iones híbridos).
Para fines de aislamiento o purificación, también es posible utilizar las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo percloratos, picolinatos, picratos o similares. Para el uso terapéutico, únicamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres, donde sean aplicables en la forma de preparaciones farmacéuticas, y éstos por lo tanto se prefieren.
Ciertos compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P} o IV_{P} incluyendo sus sales, pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, tal como, por ejemplo, las formas hidratadas, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el disolvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas. La presente invención abarca todas las tales formas solvatadas y no solvatadas.
La presente invención también se refiere a los derivados de profármaco de los compuestos parentales de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P} o IV_{P}. El término "profármaco" se refiere a los precursores farmacológicamente inactivos de un fármaco que pueden convertirse en su forma terapéuticamente activa en condiciones fisiológicas in vivo, por ejemplo, cuando éstos sufren solvólisis o degradación enzimática en la sangre, o en las células (Bundgard H., "Design of Prodrugs", p. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam (1985); Silverman R.B., "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", p. 352-401, Academic Press, San Diego, California (1992); Higuchi T. y col., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14). El término "profármaco" también incluye cualesquiera vehículos covalentemente enlazados, que liberan el compuesto progenitor activo in vivo cuando es administrado a un mamífero. Las modificaciones de profármaco de un compuesto frecuentemente ofrecen ventajas de solubilidad, biodisponibilidad, absorción, compatibilidad de tejido, distribución de tejido, o liberación retardada en el organismo mamífero. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de la fórmula I, que tienen grupos escindibles bajo condiciones metabólicas, por ejemplo, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables. Tales grupos pueden ser escindidos enzimática o no enzimáticamente, o hidrolíticamente al grupo hidroxilo, carboxilo o amino libre del compuesto parental activo. En otra realización, el profármaco es una forma reducida, que se oxida in vivo al compuesto terapéutico, por ejemplo, un tiol, que se oxida a un sulfonato o sulfato, un alcohol a un ácido
carboxílico.
Además dentro del alcance de la presente invención se incluyen los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, II_{P}, III_{P} o IV_{P}. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a los productos esterificados, relativamente no tóxicos, del compuesto progenitor. Estos ésteres pueden ser preparados in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o al hacer reaccionar separadamente los compuestos purificados en su forma de ácido libre o hidroxilo, con un agente de esterificación adecuado. Los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos a ésteres por medio de tratamiento con un alcohol en presencia de un catalizador. Los derivados que contienen hidroxilo se pueden convertir en ésteres por medio de tratamiento con un agente de esterificación tal como los haluros de alcanoilo. El término incluye además los grupos hidrocarburo inferiores capaces de ser solvatados bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo, los ésteres de alquilo, prefiriéndose éster de metilo, de etilo y de propilo, éster de metoximetilo, éster de metiltiometilo, éster de pivaloiloximetilo y similares (ver, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
Los compuestos de la presente invención tienen, en particular, propiedades farmacológicamente útiles. Son capaces de antagonizar específicamente el efecto del PGD_{2} endógeno sobre el receptor de CRTH2.
Un compuesto o una composición farmacéutica de la invención se pueden usar como un fármaco (medicina) o como un agente terapéutico para la prevención y/o tratamiento de trastornos alérgicos/inmunes tanto crónicos como agudos tales como asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis basófila.
En otro aspecto, los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P} pueden ser utilizados como compuestos estándar o de referencia en pruebas o ensayos que impliquen la inhibición del receptor de CRTH2. Tales compuestos podrían hacerse disponibles comercialmente para usar como una referencia, estándar de calidad o control, por ejemplo, en investigación farmacéutica cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos relacionados a la actividad en
CRTH2.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}, o las sales, o profármacos de los mismos, antagonizan la activación de PGD_{2} del receptor de CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede ser probado en una variedad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo.
La capacidad de los compuestos de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}, para enlazarse al receptor de CRTH2 puede medirse mediante procedimientos similares a aquellos descritos en Sawyer N. y col., Br. J. Pharmacol. (2002), 137, 1163-1172 y mediante el procedimiento descrito más adelante en el Ejemplo B-1.
Con este tipo de ensayo, los valores de CI_{50} (es decir las concentraciones donde la inhibición media máxima de la interacción es encontrada) en el intervalo de 0,001 a 10 \muM, preferentemente los valores por debajo de 1 \muM, en particular los valores por debajo de 0,05 \muM, se encuentran con los compuestos de prueba de la fórmula I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P} (véase el párrafo titulado "Resultados biológicos").
Un ensayo funcional con las células que expresan el receptor de CRTH2 humano puede utilizarse para detectar cambios en los niveles de concentración intracelular de calcio después del tratamiento con el compuesto. Después de la adición del compuesto las células son puestas a prueba con PGD_{2}. En un Lector de Placa de Formación de Imagen Fluorescente (FLIPR^{MR}, Molecular Devices, Sunnyvale, California) la emisión de fluorescencia se registra durante ambas adiciones, los valores pico de emisión por encima del nivel de base después de la adición de PGD_{2} se exportaron, se normalizaron a los controles bajos (sin PGD_{2}) y altos (sin el compuesto activo). Los valores relativos de la actividad remanente se utilizaron para determinar los valores de CI_{50} mediante el ajuste de la curva de los datos a un sitio individual para una curva de dosis-respuesta sigmoidal logística de cuatro parámetros de la ecuación (A+((B-A)/(1-((C/x)^D)))).
La capacidad de los compuestos para antagonizar el cambio inducido por PGD_{2} de los niveles de calcio intracelulares por medio de la activación de CRTH2 puede medirse mediante procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica, o mediante el procedimiento descrito más adelante en el Ejemplo B-2.
Con este ensayo, los valores de CI_{50} (por ejemplo la concentración de un compuesto en el que la actividad remanente es del 50%) en el intervalo de 0,001 y 10 \muM, preferentemente por debajo de 0,5 \muM, se obtienen con los compuestos de prueba de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}, (ver el párrafo titulado "Resultados biológicos").
Los resultados de estos ensayos demuestran claramente que la presente invención proporciona antagonistas funcionales del receptor de PGD_{2}.
Sobre la base de los estudios biológicos discutidos anteriormente en el presente documento, un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención puede mostrar eficacia terapéutica contra asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis
basófila.
Un compuesto de las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, pueden administrarse solos en forma pura o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, tomando la posible terapia en combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos distintos que están escalonados o se dan independientemente uno del otro, o la administración combinada de las combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos. Un compuesto de la Fórmula I puede además o en adición administrarse especialmente para la prevención y/o tratamiento de trastornos alérgicos o inmunes tanto crónicos como agudos en combinación con otras enfermedades inflamatorias. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia coadyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son las terapias preventivas, por ejemplo en pacientes en riesgo.
La invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}, a su uso en terapéutica, en un aspecto más amplio de la invención también al tratamiento profiláctico o un procedimiento de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso y a la preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicinas).
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva del ingrediente activo conjuntamente o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos, orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente a un ser humano (o a las células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (es decir la profilaxis contra) una enfermedad que responde al bloqueo de la interacción del receptor de CRTH2 con PGD_{2}, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P} o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para la administración enteral, tales como la administración nasal, bucal, rectal, dérmica o especialmente la administración oral, y para la administración parenteral, tal como la inyección o infusión intramuscular, intravenosa o subcutánea, intrasternal, intravitreal, a animales de sangre caliente, especialmente seres humanos. Tales composiciones comprenden una dosis efectiva de ingrediente farmacéuticamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie del animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de las condiciones individuales, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que va a ser tratada y del modo de administración.
La invención se refiere también a un proceso o un procedimiento para el tratamiento de una afección patológica mencionada anteriormente en el presente documento, especialmente una enfermedad, que corresponde al bloqueo de la interacción del receptor de CRTH2 con PGD_{2}, especialmente trastornos alérgicos/inmunes tales como asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, tales como leucemia basófila y leucocitosis basófila. Los compuestos de la fórmula I, I_{C1}, I_{C2}, I_{P}, o las sales o profármacos de los mismos pueden administrarse como tales o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas.
La dosis que va a ser administrada a los animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, es preferentemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 g, más preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por persona por día, dividido preferentemente en 1 a 3 dosis simples que pueden ser, por ejemplo del mismo tamaño. La cantidad del compuesto efectivamente administrado será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratarse, la ruta elegida de administración, el compuesto efectivo administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares, por ejemplo, los niños usualmente reciben la mitad de la dosis de los adultos.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 95%, preferentemente de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 90% del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en formas de dosis unitaria tales como comprimidos recubiertos y no recubiertos, píldoras, ampollas, frascos, supositorios, grageas o cápsulas. Las formas de dosis adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, emulsiones, espumas, gomas de mascar, tinturas, lápices labiales, gotas, rocíos o aerosoles, jarabes o elíxires, dispersiones, parches o almohadillas transdérmicas, o por medio de un dispositivo intravitreal que libera el compuesto en una capacidad sostenida, y similares. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 1,0 g del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida, per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución, liofilización o
confección.
Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y especialmente las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, se utilizan preferentemente, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones farmacéuticas liofilizadas, que comprendan el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo mannitol, para que tales soluciones o suspensiones sean producidas antes de usar. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las citadas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden como el componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos acostumbrados para fines de inyección. Se pueden mencionar especialmente como tales los ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente de ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido penadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, \beta-caroteno o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohol de esos ésteres de ácido graso tienen un máximo de 6 átomos de carbono y es alcohol mono- o poli-hidroxílico, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trihidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Los ejemplos siguientes de ésteres de ácido graso se mencionan por lo tanto: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M2375" (trioleato de polioxietilenglicol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olvia, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja y más especialmente aceite de cacahuete.
Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también para introducir las composiciones dentro de ampollas o frascos y para sellar los recipien-
tes.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden obtenerse combinando el ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla, si se desea o si es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en los comprimidos, núcleos de gragea o cápsulas. Es también posible para ellas incorporarse en vehículos plásticos que permitan que los ingredientes activos se difundan o sean liberados en cantidades medidas.
Los vehículos adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando por ejemplo maíz, trigo, arroz o almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, disgregantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, habiéndose utilizado, entre otras cosas, las soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de los recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco elaboradas de gelatina y de cápsulas selladas blandas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol y sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden comprende el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenadores, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizadores. En las cápsulas blandas el ingrediente activo se disuelve o suspende preferentemente en excipientes aceitosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que los estabilizadores y/o los agentes antibacterianos sean agregados. Los colorantes o pigmentos pueden agregarse a los comprimidos o recubrimientos de gragea o a los casquetes de cápsula, por ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo.
Para la administración parenteral, las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones para inyección acuosas que contienen sustancias incrementadoras de la viscosidad y estabilizadores, son especialmente adecuadas. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, puede también estar en la forma de un liofilizado y ser elaborado en una solución antes de la administración parenteral por la adición de disolventes.
Un objetivo adicional de la invención es un proceso para preparar derivados de piridoindol de acuerdo con las fórmulas I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I de la presente invención son preparados de acuerdo con la secuencia general de las reacciones detalladas en los esquemas siguientes, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la fórmula I, I_{C1}, I_{C2} o I_{P}. Los compuestos obtenidos pueden también convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de una manera conocida per se.
Los compuestos de la invención pueden ser fabricados mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por los que se entienden los procedimientos utilizados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo aquellos descritos por Larock R.C. en "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH Publishers, 1999.
En las reacciones descritas más adelante en el presente documento, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden ser utilizados de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver Greene T.W. y Wuts P.G.M. en "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience, 1999.
En general, la síntesis de los derivados de ácido indolacético de la fórmula I comienza como se resume en los Esquemas 1 y 2 con el indol de la fórmula 1, el cual por medio de oxicloruro de fósforo en dimetilformamida se convierte en una reacción de Vilsmeyer al derivado de formilo de la fórmula 2 (R. Gastpar y col. J. Med. Chem. (1998), 41, 4965-4972). La condensación subsiguiente con una amina secundaria, tal como pirrolidina o similar, en un disolvente apropiado para eliminar azeotrópicamente el agua formada en una reacción, tal como tolueno, benceno o similar, conduce a base de Schiff de fórmula 3, que reacciona después con un compuesto de la fórmula L-CH_{2}CO_{2}R, en la que R representa un grupo alquilo, preferentemente etilo o terc-butilo, y L es un grupo saliente, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio o similar, en un disolvente adecuado, tal como alcohol, preferentemente etanol, o acetona, tetrahidrofurano, dioxano, para producir la sal de indolio de la Fórmula 4. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo o cloro. Preferentemente, el compuesto de la fórmula L-CH_{2}CO_{2}R es bromoacetato de etilo.
La sal de indolio de la fórmula 4 se condensa con el éster de ácido cianoacético de la fórmula NC-CH_{2}-COOR', en la que R' representa un grupo alquilo, preferentemente etilo o terc-butilo, en presencia de una base, tal como etóxido de sodio, para formar el éster cianoacrílico de la fórmula 5 (T. Moriya y col., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1711-1721). La escisión del grupo éster, bien en condiciones ácidas o bien en condiciones alcalinas, tal como TFA en diclorometano o hidróxido de sodio en THF, respectivamente, dieron el ácido carboxílico de la fórmula 6, que después se convirtió al haluro de acilo correspondiente de la fórmula 7 por medio de un reactivo de halogenación en condiciones conocidas para una persona experta. Preferentemente, el ácido carboxílico se convierte al cloruro de ácido utilizando cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida en un disolvente apropiado, tal como diclorometano o tolueno o similares.
Esquema 1
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Esquema 2
Etapa a)
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Etapa b)
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El tratamiento de un haluro de acilo de la fórmula 7 con una amina primaria de la fórmula R^{6}-NH_{2} en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, o N,N-dimetilformamida, da una amida N-sustituida de la fórmula 8, en la que R^{5} es un átomo de hidrógeno, mientras que una amina secundaria de la fórmula NHR^{5}R^{6} da una amida N,N-disustituida de la fórmula 8. Preferentemente una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-etil-morfolina, N-metilpiperidina o piridina se agrega para combinarse con el ácido clorhídrico liberado.
La hidrólisis del grupo éster R en la fórmula 8 puede llevarse a cabo utilizando procedimientos rutinarios, como se resume en el Esquema 2, Paso b), por ejemplo mediante agitación con hidróxido de sodio acuoso, o ácido trifluoroacético para dar un compuesto de la fórmula (I., 4).
Alternativamente, los derivados del ácido indolacético de la Fórmula I pueden sintetizarse en dos pasos consecutivos como se describe en el Esquema 3, comenzando a partir de la base de Schiff anteriormente mencionada de la fórmula 4 (Etapa c), que se hace reaccionar primero con la 2-ciano-acetamida de la fórmula NC-CH_{2}-CONR^{5}R^{6} para formar una amida de la Fórmula 8. La desprotección final bajo condiciones estándares, como se describe en el Esquema de Reacción 3, Etapa b), da un compuesto final de fórmula (I, 4).
El reactivo 2-ciano-acetamida de la fórmula NC-CH_{2}-CONR^{5}R^{6} se prepara a partir del ácido cianoacético y una amina primaria o secundaria, bajo condiciones conocidas para una persona experta.
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Esquema 3
Etapa c)
12 
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Etapa d)
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Las realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con más detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.
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Ejemplos
Las temperaturas se indican en grados Celsius (ºC). A no ser que se indique de otro modo, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (ta).
En mezclas, las relaciones de las partes del disolvente o el eluyente o las mezclas de reactivos en forma líquida se dan como relaciones volumétricas (v/v), a no ser que se indique de otro modo.
Abreviaturas y acrónimos utilizados
AcOH: ácido acético; NH_{4}OH: hidróxido de amonio; BSA: albúmina sérica bovina; calcd: calculado; CH_{2}Cl_{2}: diclorometano; DIEA: N,N-diisopropiletilamina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; EDTA: ácido etilenodiaminatetraacético; Et_{3}N: trietilamina; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; g: gramo; h: hora; H_{2}O: agua; HCl: ácido clorhídrico; HEPES: tampón de ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfónico; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; k: kilo; K_{2}CO_{3}: carbonato de potasio; KHSO_{4}: hidrogenosulfato de potasio; l: litro; MgCl_{2}: cloruro de magnesio; MgSO_{4}: sulfato de magnesio; \mu: micro; m: mili; mol: mol; M: molar; MeOH: metanol; Me: metilo; min: minuto; ESI-MS: espectrometría de masa de ionización de electropulverización; N: normalidad de la solución; NaN_{3}: azida de sodio; NaCl: cloruro de sodio; NaHCO_{3}: carbonato ácido de sodio; Na_{2}CO_{3}: carbonato de sodio; NaOH: hidróxido de sodio; Na_{2}SO_{4}: sulfato de sodio; PBS: solución salina tamponada con fosfato; PGD_{2}: prostaglandina D2; PMSF: fluoruro de fenilmetanosulfonilo; POCl_{3}: oxicloruro de fósforo; THF: tetrahidrofurano; t_{R}: tiempo de retención; Tris: tampón de tris-(hidroximetil)aminometano.
Condiciones de HPLC analítica según se utilizan en los Ejemplos más adelante
LC-1: HPLC Analítica sobre una columna Xterra^{MR} MS C_{18} (50 x 2,1 mm, 5 \mum, Waters): gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) desde el 5% hasta el 95% de B durante 6 minutos; velocidad de flujo 0,25 ml/min, detección a 215 nm.
LC-2: HPLC Analítica sobre una columna GromSil MS C_{18} (50 x 2,1 mm, 5 \mum, Waters): gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) desde el 5% hasta el 95% de B durante 6 minutos; velocidad de flujo 0,25 ml/min, detección a 215 nm.
LC-3: HPLC Analítica sobre una columna Waters Xterra^{MR} C18 (4,6 x 50 mm, 5 mm): gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) desde el 5% hasta el 95% de B durante 1 minuto; velocidad de flujo 3 ml/min.
LC-4: HPLC Analítica sobre una columna Zorbax SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 mm): gradiente lineal de agua/0,06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/0,06% de ácido fórmico (B) desde el 5% hasta el 95% de B durante 1 minuto; velocidad de flujo 3 ml/min.
LC-5: HPLC Analítica sobre una columna Zorbax SB-AQ (50 x 4,6 mm, 5 mm, Agilent 1100 equipada con una bomba binaria Dionex P580, un Detector de Arreglo de Fotodiodo Dionex PDA-100 y un espectrómetro de masa Finnigan AQA):
gradiente lineal de agua/0,04% de TFA (A) y acetonitrilo (B) desde el 5% hasta el 95% de B durante 1 minuto; velocidad de flujo 4,5 ml/min, detección a 210, 220, 230, 254 y 280 nm.
Síntesis de los Precursores A-G de la Fórmula 4
Precursor A
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio A-a) 3-pirrolidin-1-il-metilen-3H-indol
En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador Dean Stark, se suspendieron 1H-indol-3-carbaldehído (40 g, 0,275 mmol) y pirrolidina (27 ml, 0,330 mmol) en tolueno (480 ml) y se mantuvieron calentando a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró aparte, se lavó con tolueno y se recristalizó a partir de THF (100 ml) proporcionando el compuesto del subtítulo (47,7 g) como un sólido rojizo con un rendimiento del 87%. t_{R} (LC-2): 0,47 min; ESI-MS(+): m/z 199,46 [M+H]^{+} (calculado 198,26 para C_{13}H_{14}N_{2}).
A-b) Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
Se agregó gota a gota bromoacetato de etilo (6,1 ml, 55,4 mmol) a una solución agitada de 3-pirrolidin-1-il-metilen-3H-indol (10 g, 50,4 mmol) en 40 ml de EtOH y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtró aparte, se lavó con pequeñas porciones de etanol y después se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (17 g) como un sólido beige con un rendimiento del 93%. t_{R} (LC-1): 1,45 min; ESI-MS(+): m/z 285,31 [M]^{+} (calculado 285,36 para C_{17}H_{21}BrN_{2}O_{2}^{+}).
Precursor B
Bromuro de 5-bromo-1-etoxicarbonilmetil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al Precursor A, sustituyendo el 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído por el 1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-2): 1,52 min; ESI-MS(+): m/z 365,10 [M+H]^{+} (calculado 364,26 para C_{17}H_{20}BrN_{2}O_{2}^{+}).
Preparación del 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído
Se enfría dimetilformamida anhidra (7,5 ml) a 0ºC y se trata gota a gota con POCl_{3} (3,66 ml, 40 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 15 minutos, se agrega una solución de 5-bromo-1H-indol (784 mg, 4 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente en 1 hora. La agitación se continúa a 40ºC durante una hora adicional, después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio neutralizando la solución ácida, ajustando a pH 6. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío dando 932 mg del compuesto del subtítulo puro, como un sólido beige con un rendimiento cuantitativo. t_{R} (LC-2): 1,85 min; ESI-MS(+): m/z 226,10 [M+2]^{+} (calculado 224,05 para C_{9}H_{6}
BrNO).
Precursor C
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-7-metil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al procedimiento de preparación para Precursor B, sustituyendo el 7-metil-1H-indol-3-carbaldehído por el 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. La preparación del 7-metil-1H-indol-3-carbaldehído se lleva a cabo análogamente al 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-1) 1,56 min; ESI-MS(+): m/z 299,47 [M]^{+} (calculado 299,39 para C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}^{+}).
Precursor D
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-5-fluoro-3-pirrolidin-1-ilmetileno-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al procedimiento de preparación para el Precursor B, sustituyendo el 5-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído por el 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. La preparación del 5-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído se realiza análogamente al 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-2) 1,45 min; ESI-MS(+): m/z 303,26 [M]^{+} (calculado 303,35 para C_{17}H_{20}FN_{2}O_{2}^{+}).
Precursor E
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-5-metil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al procedimiento de preparación para el Precursor A, sustituyendo el 5-metil-1H-indol-3-carbaldehído por el 1H-indol-3-carbaldehído. La preparación del 5-metil-1H-indol-3-carbaldehído se realiza análogamente al 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-2) 1,46 min; ESI-MS(+): m/z 299,25 [M]^{+} (calculado 299,39 para C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}^{+}).
Precursor F
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-6-fluoro-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al procedimiento de preparación para el Precursor A, sustituyendo el 6-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído por el 1H-indol-3-carbaldehído. La preparación del 6-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído se realiza análogamente al 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-2) 1,45 min; ESI-MS(+): m/z 303,26 [M]^{+} (calculado 303,35 para C_{17}H_{20}FN_{2}O_{2}^{+}).
Precursor G
Bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-6-nitro-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio
El compuesto del título se prepara utilizando un procedimiento análogo al procedimiento de preparación para el Precursor A, sustituyendo el 6-nitro-1H-indol-3-carbaldehído por el 1H-indol-3-carbaldehído. La preparación del 6-nitro-1H-indol-3-carbaldehído se realiza análogamente al 5-bromo-1H-indol-3-carbaldehído. t_{R} (LC-2) 1,37 min; ESI-MS(+): m/z 330,26 [M]^{+} (calculado 330,36 para C_{17}H_{20}N_{3}O_{4}^{+}).
Preparación de Intermedios A-G de la Fórmula 7
Intermedio A
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acetato de etilo
A una suspensión agitada del ácido 2-ciano-3-(1-etoxicarbonilmetil-1H-indol-3-il)-acrílico (3,0 g, 10 mmol) en 120 ml de diclorometano anhidro, en presencia de unas pocas gotas de DMF anhidra, se agregó cloruro de oxalilo (1,7 ml, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, los materiales volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno anhidro y se secó a vacío, proporcionando compuesto en bruto del título (3,18 g) en rendimiento cuantitativo. Este material se almacenó en atmósfera de argón y se utilizó sin purificación adicional.
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A-c) Ácido 2-ciano-3-(1-etoxicarbonilmetil-1H-indol-3-il)-acrílico
A una solución agitada del Precursor A (bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-3-pirrolidin-1-il-metilen-3H-indolio, 4,0 g, 10,8 mmol) y cianoacetato de ter-butilo (15,0 g, 10,8 mmol) en cloroformo (100 ml) se agregó gota a gota una solución de etilato de sodio (0,74 g, 10,8 mmol) en etanol seco (40 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente toda la noche, después se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y agua (30 ml), se acidificó a pH 3 por la adición de HCl acuoso 1N. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de diclorometano y se trató con ácido trifluoroacético (8,3 ml, 108 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno, después se recristalizó a partir de EtOAc proporcionando compuesto del subtítulo (3,15 g) como un sólido amarillo con un rendimiento del 97%: t_{R} (LC-2) 1,98 min; ESI-MS(+): m/z 324,35 [M-Na]^{+} (calculado 298,29 para C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}).
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Intermedio B
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-5-bromo-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor B (5-bromo-1-etoxicarbonilmetil-3-pirrolidin-1-ilmetilen-3H-indolio) por el Precursor A.
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Intermedio C
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor C por el Precursor A.
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Intermedio D
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor D por el Precursor A.
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Intermedio E
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor E por el Precursor A.
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Intermedio F
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor F por el Precursor A.
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Intermedio G
[3-(2-clorocarbonil-2-ciano-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al Intermedio A, sustituyendo el Precursor G por el Precursor A.
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Ejemplo 1
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético
Etapa A
[3-(2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acetato de etilo
Se agrega anilina (8 \mul, 0,09 mmol) a una solución agitada del Intermedio A (25 mg, 0,08 mmol) y DIEA (41 \mul, 0,24 mmol) en diclorometano seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se lavó con HCl acuoso 1N, con agua y con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El disolvente de la fase orgánica se elimina produciendo el compuesto en bruto del subtítulo:
t_{R} (LC-2) 2,18 min (pico simple); ESI-MS(+): m/z 374,45 [M+H]^{+} (calculado 373,40 para C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}).
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Etapa B)
Una solución agitada del [3-(2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acetato de etilo (0,079 mmol) en THF (0,8 ml) se trata con NaOH acuoso 0,2N (0,4 ml, 0,08 mmol) a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción amarilla se diluye con agua (2 ml) y se lava dos veces con éter dietílico (2 ml). La fase acuosa se acidifica a pH 1 añadiendo HCl concentrado y se extrae con diclorometano. El disolvente se evapora y el residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo produciendo el compuesto del título puro.
t_{R} (LC-2) 1,91 min (pico simple); ESI-MS(+): m/z 346,16 [M+H]^{+} (calculado 345,35 para C_{20}H_{15}N_{3}O_{3}).
Alternativamente a la recristalización, la purificación final del compuesto del título se realiza mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1, que contiene 2% de AcOH), y mediante HPLC preparativa de fase reversa.
Alternativamente, los derivados del ácido indolacético de la fórmula general I se preparan como se describe más adelante para el Ejemplo 107, comenzando con el Precursor B respectivo y el reactivo 2-ciano-acetamida de la Fórmula NC-CH_{2}-CONR^{5}R^{6}.
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Ejemplo 107
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético
Etapa a)
[5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acetato de etilo
Una mezcla de 2-ciano-N-fenil-acetamida (122 mg, 0,14 mmol) y etilato de sodio (9,3 mg, 0,14 mmol) en 1 ml de etanol anhidro se somete a ultrasonidos durante 2 minutos y después se agrega a una solución del Precursor B (50 mg, 0,14 mmol) en etanol anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, el precipitado se filtra aparte y se lava dos veces con una pequeña cantidad de etanol. El compuesto puro del subtítulo se obtiene como un sólido parduzco (24 mg) con un rendimiento del 39%.
t_{R} (LC-2) 2,51 min; ESI-MS(+): m/z 454,09 [M+2]^{+} (calculado 452,30 para C_{22}H_{18}BrN_{3}O_{3}).
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Etapa b)
El compuesto del título se obtiene utilizando las condiciones para la hidrólisis del éster anterior análogamente al Ejemplo 1.
t_{R} (LC-2) 2,25 min; ESI-MS(+): m/z 424,08 [M+H]^{+} (calculado 423,03 para C_{20}H_{14}NrN_{3}O_{3}).
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Preparación de los reactivos de 2-ciano-acetamida de la Fórmula NC-CH_{2}-CONR^{5}R^{6} 2-ciano-N-fenil-acetamida
Se agrega ácido cianoacético (1,0 g, 11,7 mmol) a una solución agitada de PCl_{5} (2,4 g, 11,7 mmol) en diclorometano seco (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo en agitación durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega anilina (1,07 ml, 11,7 mmol) gota a gota y la reacción se agita a reflujo durante 2 horas adicionales, después se enfría a 0ºC y se neutraliza mediante la adición de solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. El precipitado se filtra aparte, se lava con agua y se seca bajo un alto vacío dando compuesto del título (1,54 g) como un sólido blanco con un rendimiento del 82%: t_{R} (LC-2) 1,50 min; ESI-MS(+): m/z 183,33 [M+Na]^{+} (calculado 160,17 para C_{9}H_{8}N_{2}O).
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Otros reactivos útiles de 2-ciano-acetamida
Los siguientes reactivos de 2-ciano acetamida se prepararon utilizando un procedimiento análogo a la preparación de la 2-ciano-N-fenil-acetamida, sustituyendo la amina apropiada por anilina:
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Fenetil-fenil-amina (HNR11412 para el Ejemplo 84)
Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (5,46 g, 26 mmol) en pequeñas porciones a una solución agitada de anilina (2,0 g, 21,5 mmol) y fenilacetaldehído (2,83 g, 24 mmol) en DMF seca/MeOH/AcOH (87:10,3, 120 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, los materiales volátiles son eliminados bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (200 ml) y se extrae dos veces con HCl 1N. Las capas acuosas combinadas se lavan con acetato de etilo, después se agrega solución de hidróxido de amonio a pH 9, y la mezcla se extrae con diclorometano. El disolvente se evapora, y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) proporcionando el compuesto puro del título como un aceite
amarillo.
t_{R} (LC-2) 2,16 min; ESI-MS (ion positivo) m/z 198,22 [M+H]^{+} (calculado 197,28 para C_{14}H_{15}N).
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5,6,11,12-tetrahidro-dibenzo[b,f]azocina (HNR11R12 para el Ejemplo 85)
A una suspensión de la 11,12-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azocin-6-ona (2,0 g, 8,96 mmol) THF seco (20 ml) se agrega gota a gota una solución de LiAlH_{4} (1,0 N en THF, 8,96 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después del cese de la evolución del gas, la mezcla de reacción se mantiene en agitación a reflujo toda la noche, después se desactiva por la adición de agua (0,48 ml). El precipitado se filtra aparte y el filtrado se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo se recristaliza a partir de hexano en ebullición dando cristales blancos del compuesto del título (1,35 g) con un rendimiento del 72%: t_{R} (LC-2) 1,65 min; ESI-MS(+): m/z 210,70 [M+H]^{+} (calculado 209,29 para C_{15}H_{15}N).
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6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina (HNR11R12 para el Ejemplo 89)
Etapa i)
5,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-6-ona
Una suspensión de cloruro de aluminio anhidro (319 mg, 2,39 mmol) en o-xileno se calienta a 110ºC. Después, se agrega gota a gota una solución de 2-bencilfenilisocianato (500 mg, 2,39 mmol) y la mezcla de reacción marrón se mantiene agitándose a 150ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora, el residuo se disuelve en diclorometano/metanol (19:1) y se filtra a través de un pequeño tapón de gel de sílice. El disolvente se evapora y el producto en bruto se recristaliza a partir de acetonitrilo dando el compuesto puro del subtítulo como un sólido beige (170 mg) con un rendimiento del 34% (Warawa y col., J. Med. Chem. 2001, 44, 372-389): t_{R} (LC-2) 1,87 min; ESI-MS(+): m/z 210-13 [M+H]^{+} (calculado 209,24 para C_{14}H_{11}NO).
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Paso ii)
A una solución agitada de 55,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-6-ona (170 mg, 0,81 mmol) en THF seco (20 ml) se agrega gota a gota una solución de LiAlH_{4} (1,0 N en THF, 0,81 mmol) durante un periodo de 10 minutos. Después del cese de la evolución de gas la mezcla de reacción se mantiene agitándose a reflujo toda la noche, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre 100 ml de agua. La mezcla se extrae con éter dietílico, las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de hexano en ebullición proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (130 mg) en rendimiento del 82%:
t_{R} (LC-2) 2,09 min; ESI-MS(+): m/z 197,33 [M+H]^{+} (calculado 195,26 para C_{14}H_{13}N).
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Difenetil-amina (HNR11R12 para el Ejemplo 90)
Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (8,87 g, 41,3 mmol) en pequeñas porciones a 0ºC a una solución agitada de fenetilamina (5,0 g, 41,3 mmol) y fenilacetaldehído (4,96 g, 41,3 mmol) en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, se vierte sobre una solución acuosa saturada de KH_{2}PO_{4} y se extrae dos veces con acetato de etilo. El disolvente se evapora, el residuo se recoge en HCl 1N y se lava dos veces con diclorometano. La capa acuosa se ajusta a pH 9 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio y se extrae con diclorometano. El secado de las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación de los disolventes dan el compuesto en bruto del título como un aceite amarillo pálido.
t_{R} (LC-2) 1,40 min; ESI-MS(+): m/z 226,23 [M+H]^{+} (calculado 225,33 para C_{16}H_{19}N).
Los Ejemplos 2-106 y 108-156 de las siguientes Tablas 1 a la 8 se preparan utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1, sustituyendo la amina apropiada por la anilina y el Intermedio apropiado por el Intermedio A respectivamente; o análogamente a aquel descrito para el Ejemplo 107, sustituyendo la 2-ciano-acetamida apropiada por la 2-ciano-N-fenil-acetamida y el Precursor apropiado por el Precursor B.
TABLA 1 Ejemplos 1-106 con la estructura general de 
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TABLA 2 Ejemplos 107-109 con la estructura general de 
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TABLA 3 Ejemplos 110-111 con la estructura general de 
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TABLA 4 Ejemplo 112 con la estructura general de 
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TABLA 5 Ejemplos 113-132 con la estructura general de 
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TABLA 6 Ejemplos 133-147 con al estructura general de 
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TABLA 7 Ejemplos 148-154 con la estructura general de 
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TABLA 8 Ejemplos 155-156 con la estructura general de 
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Ensayos biológicos
Ejemplo B-1
Preparación de las membranas CRTH2 y ensayo de enlace de radioligando
La preparación de las membranas y los ensayos de enlace al radioligando se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, Sawyer N. y col. (Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172). Una línea celular clonal HEK 293, que expresa un alto nivel del receptor hCRTH2 recombinante, se selecciona para la preparación de membranas. Las células se desprenden de las placas de cultivo en 5 ml de tampón A por placa (Tris 5 mM, MgCl_{2} x 6 H_{2}O 1 mM, PMSF de 0,1 mM, fenantrolina 0,1 mM) utilizando una goma de policía y se transfirió a los tubos de centrifugación y se congeló a -80ºC. Después de la descongelación, las células se centrifugan a 500 g durante 5 minutos y después se resuspenden en tampón A. Las células se fragmentan después por homogeneización con un homogeneizador Politrón durante 30 segundos. Los fragmentos de membrana se centrifugan a 3000 g durante 40 minutos y se resuspenden en las membranas en el tampón B (Tris 50 mM, MgCl_{2} de 25 mM, sacarosa 250 mM, pH 7,4) y las alícuotas se almacenan congeladas.
El ensayo de enlace se realiza en un volumen total de 250 \mul. En cada pocillo, se mezclan 75 \mul de tampón C (Tris 50 mM, NaCl de 100 mM, EDTA de 1 mM, BSA al 0,1% (libre de proteasa), NaN_{3} al 0,01%, pH 7,4) con 50 \mul de {^{3}H}-PGD_{2} (a 2,5 nM (220.000 dpm por pocillo) de Amersham, TRK734), 100 \mul de membrana CRTH2 dando 80 \mug por pocillo y 25 \mul del pocillo de prueba en el tampón C que contiene 1% de DSMO. Para el enlace no específico, se agrega PGD2 a la mezcla de reacción hasta una concentración final de 1 \muM. Esta mezcla de ensayo de enlace se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se filtra a través de una placa de filtro de GF/C. El filtro se lava tres veces con tampón de enlace enfriado con hielo. Después, se agregan 40 \mul por pocillo de Microscint-40 (Packard) y la radioactividad enlazada se cuantifica por medio de Topcount (Packard).
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Ejemplo B-2
Ensayo de movilización de calcio intracelular (FLIPR)
Las células (HEK-293) que expresan establemente el receptor hCRTH_{2} bajo el control del promotor de citomegalovirus a partir de una inserción simple del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) se desarrollan hasta la confluencia en DMEM (baja glucosa, Gibco) suplementado con suero fetal de ternera al 10% (ambos de Bioconcept, Suiza) bajo condiciones estándar de cultivo de células de mamífero (37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}). Las células se desprenden de las cajas de cultivo utilizando un tampón de disociación (0,02% de EDTA en PBS, Gibco) durante 1 minuto y se recolectan mediante centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 minutos en tampón de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (baja glucosa, sin rojo de fenol, Gibco)). Después de incubación durante 45 minutos (37ºC y CO_{2} al 5%) en presencia de 1 \muM de Fluo-4 y 0,04% de Pluronic F-127 (ambos de Molecular Probes), HEPES 20 mM (Gibco) en tampón de ensayo, las células se lavan con y se resuspenden en tampón de ensayo, después se siembran sobre placas de ensayo FLIPR de 384 pocillos (Greiner) a 50.000 células en 66 \mul por pocillo), y se sedimentan mediante centrifugación.
Las soluciones de reserva de los compuestos de prueba se constituyen hasta una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en tampón de ensayo hasta las concentraciones requeridas para las curvas de dosis-respuesta de inhibición. La prostaglandina D_{2} (Biomol, Plymouth Meeting, PA) es utilizada como un agonista.
Un instrumento FLIPR384 (Molecular Devices) se maneja de acuerdo con las instrucciones estándares del fabricante, agregando 4 \mul del compuesto de prueba disuelto a 10 mM en DMSO, y se diluye antes del experimento en el tampón de ensayo obteniéndose la concentración final deseada. Se agregan 10 \mul de prostaglandina D_{2} 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en tampón de ensayo, suplementado con 0,8% de albúmina sérica bovina (contenido de ácidos grasos < 0,02%, Sigma), se agrega después obteniéndose una concentración final de 10 nM y 0,1%, respectivamente. Los cambios en la fluorescencia se monitorizan antes y después de la adición de los compuestos de prueba \lambda_{ex} = 488 nm y \lambda_{em} = 540 nm. Los valores pico de emisión por encima del nivel basal después de la adición de la prostaglandina D_{2}, se exportan después de la sustracción de línea base. Los valores se normalizan a un control de alto nivel (el compuesto de prueba no agregado) después de la sustracción del valor de línea base (sin prostaglandina D_{2} agregada). El programa XL1fit 3.0 (IDBS) se utiliza ajustando los datos a una curva de dosis-respuesta de sitio simple de la ecuación (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) y calculando los valores de CI_{50}.
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Resultados biológicos
Los siguientes resultados han sido obtenidos utilizando los procedimientos dados anteriormente (pruebas biológicas B1 y B2) para los compuestos ejemplares mencionados anteriormente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
45

Claims (16)

1. Como un medicamento, un compuesto seleccionado del grupo constituido por un compuesto de la fórmula general I
46
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno, alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo;
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilaril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxi-arilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
y un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereómero ópticamente puro y una mezcla de diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una forma meso, un isómero geométrico, una forma de profármaco, un solvato o una forma morfológica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula general I.
2. Como un medicamento, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en el que
\Diamond
A es ciano;
\Diamond
B es hidrógeno o metilo;
\Diamond
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno, o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno, mientras que los otros son todos hidrógeno;
\Diamond
al menos uno de R^{5} y R^{6} se elige del grupo constituido por heteroarilo, heteroaril-alquilo, difenilalquilo, arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo; o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico.
3. Como un medicamento, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5 -cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Ácido (3-[(E)-2-(4-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster etílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
[3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acetato de sodio;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-((R)-1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-3-(2-cloro-fenotiazin-10-il)-2-ciano-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,2-difenil-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[fenil-(3-fenil-propil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(isopropil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzhidril-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4-difluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-naftalen-1-il-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4,6-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3,4-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-6-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
(3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-6-metil-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-7-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-7-metil-indol-1-il)-acético.
4. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por un compuesto de la fórmula general I_{C1}
47
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo (y preferentemente independientemente representan hidrógeno, alquilo, halógeno o nitro);
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxiarilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
y un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereómero ópticamente puro, una mezcla de diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una forma meso, un isómero geométrico, una forma de profármaco, un solvato o una forma morfológica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula general I_{C1}; con la excepción no obstante de los siguientes compuestos:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-m-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-bencilcarbamoil-2-ciano-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-o-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-p-tolilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-[[2-(1H-indol-3-il)etil]amino]-3-oxo-1-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenil-propilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3-dicloro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético; y
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en el que:
\Diamond
A es ciano;
\Diamond
B es hidrógeno;
\Diamond
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno mientras que los otros son todos hidrógeno; y
\Diamond
R^{5} se selecciona del grupo constituido por heteroaril-alquilo, difenilalquilo, arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo en los que arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo, son tales que sus grupos arilo están no sustituidos o sustituidos 1 ó 2 veces con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquilcarbonilo; y R^{6} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y cianoalquilo en los que el arilo y el aril-alquilo son tales que sus grupos arilo están no sustituidos o sustituidos 1 ó 2 veces con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquilcarbonilo; o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un anillo dihidrofenantiridina, dihidroacridina, dihidrodibenzoazocina, dihidrodibenzoazepina, dihidroindol, dihidroquinolina, dibenzoazepina, fenotiazina, oxa-aza-dibenzociclohepteno, dihidroisoquinolina, que puede estar sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los grupos R^{5} y R^{6} no forman un sistema de anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque R^{5} es arilo y R^{6} se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cianoalquilo, difenilalquilo, heteroaril-alquilo, aril-alquilo y arilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque R^{5} es aril-alquilo y R^{6} se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo y aril-alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque los grupos R^{5} y R^{6} forman un sistema de anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster etílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Éster metílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acético;
(3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-[metil-((R)1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-1indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-3-(2-cloro-fenotiazin-10-il)-2-ciano-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,2-difenil-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[fenil-(3-fenil-propil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(isopropil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzhidril-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4-difluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-naftalen-1-il-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4,6-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3,4-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo [b,f] azepin-5-il-3-oxo-propenil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-6-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-6-metil-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-7-metil-indol-1-il}-acético; y
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-7-metil-indol-1-il)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de la fórmula I_{C1} es un compuesto de la fórmula I_{C2},
\vskip1.000000\baselineskip
48
en la que
A representa hidrógeno; alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo;
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquil-alquilo; heteroarilo; heteroaril-alquilo; alquenilo; carboxialquilo; cianoalquilo; difenilalquilo; arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo o ariloxiarilo,
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
entendiéndose no obstante que debe cumplirse al menos una de las siguientes condiciones:
\Diamond
uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno; o
\Diamond
cuando R^{5} y R^{6} son tales que éstos no forman un sistema de anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, entonces R^{5} y R^{6} son diferentes de hidrógeno y uno de R^{5} y R^{6} es diferente de alquilo; o
\Diamond
cuando R^{5} y R^{6} son tales que éstos forman un sistema de anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, entonces dicho sistema de anillo heterocíclico no es ni una piridina no sustituida o sustituida ni tampoco una piperazina no sustituida o sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado para la prevención y tratamiento de trastornos inmunes alérgicos crónicos y agudos que comprenden asma alérgica, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, comezón, inflamación, daño por isquemia-reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos que comprenden como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis, enfermedades relacionadas con los basófilos, que comprenden leucemia basófila y leucocitosis basófila.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto utilizado es tal que:
\Diamond
A es ciano;
\Diamond
B es hidrógeno o metilo;
\Diamond
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es halógeno mientras que los otros son todos hidrógeno; y
\Diamond
al menos uno de R^{5} y R^{6} se elige del grupo constituido por heteroarilo, heteroaril-alquilo, difenilalquilo, arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo; o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto utilizado se selecciona del grupo constituido por:
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-isopropilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-propilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-ciclohexilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metil-butilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
\newpage
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-ciano-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bifenil-4-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,2'-dimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-terc-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bencil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(indan-5-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-sec-butil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-propil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-fenoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-etil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-etoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-yodo-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-p-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenilcarbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(5-metoxi-2-metil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-benciloxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3-nitro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-2-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-metoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-4-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(9-oxo-9H-fluoren-1-ilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-benzoil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-4-metil-benzoico;
Éster metílico del ácido 2-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(3-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Éster etílico del ácido 4-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Éster metílico del ácido 3-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloilamino]-benzoico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(3,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-bromo-2-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(4-acetil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(2-bromo-4-metil-fenilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11,12-dihidro-6H-dibenzo[b,f]azocin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-indol-1-il]-acético;
(3-{(E)-2-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-difenetilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-((R)-1-fenil-etil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(4-acetil-fenil)-furan-2-ilmetil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-carboximetil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido 3-{bencil-[(E)-3-(1-carboximetil-1H-indol-3-il)-2-ciano-acriloil]-amino}-propiónico;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(carboximetil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2-ciano-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-ciano-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(alil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido [5-bromo-3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-5-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-6-nitro-indol-1-il]-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-fenilcarbamoil-vinil)-7-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-3-(2-cloro-fenotiazin-10-il)-2-ciano-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,2-difenil-etil)-fenil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[fenil-(3-fenil-propil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-vinil)-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(11H-10-oxa-5-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(isopropil-fenil-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(benzhidril-carbamoil)-2-ciano-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4-difluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(etil-naftalen-1-il-carbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,4,6-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(2,3,4-trifluoro-fenilcarbamoil)-vinil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-indol-1-il)-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo [b,f] azepin-5-il-3-oxo-propenil)-5-fluoro-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(3,4-dicloro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(2,4-difluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-oxo-3-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[etil-(4-trifluorometoxi-fenil)-carbamoil]-vinil}-5-fluoro-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxo-propenil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(fenetil-fenil-carbamoil)-vinil]-5-fluoro-indol-1-il}-acético;
Ácido [3-((E)-2-ciano-3-dibenzo[b,f]azepin-5-il-3-oxo-propenil)-6-metil-indol-1-il]-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-3-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-3-oxo-propenil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(bencil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-6-metil-indol-1-il)-acético;
Ácido {3-[(E)-2-(butil-fenil-carbamoil)-2-ciano-vinil]-6-metil-indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[(E)-2-ciano-2-(ciclohexil-fenil-carbamoil)-vinil]-7-metil-indol-1-il}-acético; y
Ácido (3-{(E)-2-ciano-2-[(4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-vinil}-7-metil-indol-1-il)-acético.
\newpage
16. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula general I_{P}
49
en la que
A representa hidrógeno alquilo; halógeno o ciano;
B representa hidrógeno; alquilo o halógeno;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno; alquilo; halógeno; nitro; ciano o formilo;
R^{5} y R^{6} independientemente representan hidrógeno; alquilo; alquenilo; cicloalquilo; heteroarilo; o un miembro seleccionado del grupo constituido por arilo, alcoxi-arilo, alcoxicarbonil-arilo, alquilcarbonil-arilo, aril-alcoxi-arilo, aril-alquilo, aril-alquil-arilo, arilcarbonil-arilo y ariloxi-arilo, en los que el grupo arilo está no sustituido o mono- o di-sustituido con sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo constituido por alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilo, bencilo, benzoilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico;
y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, isómeros geométricos, profármacos de compuestos en los que un grupo formador de profármaco está presente, así como los solvatos y las formas morfológicas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los materiales de vehículo inertes usuales o adyuvantes;
entendiéndose no obstante que en la fórmula general I_{P}:
i)
el término "alquilo" o "alquilo inferior", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alifático saturado que incluye una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1-8 átomos de carbono (y preferentemente 1-4 átomos de carbono), cuyo grupo alifático saturado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxilo, mercapto, nitro, y similares, enlazado a cualquier átomo de carbono del resto alquilo;
ii)
el término "alquenilo" o "alquenilo inferior", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono (R_{a}R_{b}C=CR_{c}R_{d} en el que R_{a}-R_{d} se refiere a los sustituyentes, cada uno individual e independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y similares);
iii)
el término "alcoxi", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno;
iv)
el término "arilo" utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, por ejemplo, fenilo o bifenilo, o múltiples sistemas de anillo condensados, en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo y similares), cuyo grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales individual e independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro, y similares;
v)
el término "arilacoxi", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi;
vi)
el término "arilaquilo", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un grupo alquilo;
vii)
el término "ariloxi", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo que puede estar no sustituido o sustituido como se define previamente y que está enlazado al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno;
viii)
el término "arilcarbonilo" o "aroilo", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo;
ix)
el término "cicloalquilo", utilizado solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3-15 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno individual e independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro, y similares; entendiéndose que los grupos cicloalquilo policíclicos de los anillos distales pueden ser aromáticos (por ejemplo, 1-indanilo, 2-indanilo, tetrahidronaftaleno y similares;
x)
el término "heterociclilo" solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene hasta 15 átomos en el anillo, al menos uno de éstos es un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, cuyo sistema de anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno individual e independientemente seleccionado de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, nitro, y similares;
xi)
el término "heteroarilo" utilizado solo o en cualquier combinación, es un caso especial del heterociclilo y se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico o policíclico, en el que al menos un anillo heterocíclico es aromático.
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