ES2345664T3 - Gel-crema que contiene avermectina. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la avermectina, en forma de un gel crema, que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.
Description
Gel-crema que contiene
avermectina.
La presente invención se relaciona con una
composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la
avermectina, en forma de un gel crema que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase
acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya
fase oleosa contiene aceites que tienen un punto de fusión inferior
a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión
superior a 30ºC.
También se relaciona con el procedimiento para
prepararla y con su uso en la producción de una preparación
farmacéutica destinada al tratamiento de condiciones dermatológicas,
en particular de la rosácea.
La ivermectina es una mezcla de dos compuestos
pertenecientes a la clase de la avermectina, la
5-O-desmetil-22,23-dihidroavermectina
A_{1a} y la
5-O-desmetil-22,23-dihidroavermectina
A_{1b}. También se conocen como
22,23-dihidroavermectina B_{1a} y
22,23-dihidroavermectina B_{1b}. La ivermectina
contiene al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina
B_{1a} y menos de un 20% de
22,23-dihidroavermectina B_{1b}. Este agente
activo es parte de la clase de la avermectina, un grupo de lactonas
macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces
avermitilis (Reynolds JEF (Ed.) (1993) Marindale. The extra
pharmacopoeia. 29ª Edición. Pharmaceutical Press, Londres). Las
avermectinas incluyen, en particular, la ivermectina, la
invermectina, la avermectina, la abamectina, la doramectina, la
eprinomectina y la selamectina.
La ivermectina es más particularmente un
antihelmíntico. Ya ha sido descrita en humanos para el tratamiento
de la ceguera de los ríos causada por Onchocerca volvulus, de
la estrongiloidosis gastrointestinal (anguilulosis) (producto
Stromectol®) y de la sarna humana (Meinking TL et al., N.
Engl. J. Med., 6 de Julio de 1995, 333(1):
26-30, The treatment of scabies with ivermectin), y
también en el tratamiento de la microfilaremia diagnosticada o
supuesta en individuos que sufren de filariosis linfática debida a
Wuchereria bancrofti.
La patente EE.UU. 6.133.310 describe el uso de
ivermectina tópicamente en forma de una loción consistente en una
mezcla de ivermectina y agua y menciona también la posibilidad de
una crema consistente, por su parte, en una mezcla de ivermectina y
un excipiente, tal como propilenglicol o laurilsulfato de sodio,
pero no describe ninguna composición farmacéutica industrialmente
aceptable, es decir, que tenga una buena cosmeticidad y una vida de
almacén suficientemente larga (mínimo de 2 años).
Las condiciones dermatológicas se asocian con
frecuencia a una mayor sensibilidad de la piel, particularmente en
el caso de la rosácea, que es una dermatosis inflamatoria que afecta
principalmente a la parte central de la cara y se caracteriza,
entre otros, por enrojecimiento de la cara, sofocos y eritema
facial. Este tipo de patología requiere en particular el uso de
formulaciones farmacéuticas que sean fáciles de extender y que den
al usuario una sensación agradable de bienestar.
Existe, por lo tanto, una necesidad de disponer
de una composición farmacéutica tópica que contenga al menos un
compuesto de la familia de la avermectina, y más particularmente
ivermectina, que sea completamente adecuada para la patología y
específicamente para piel sensible, que sea industrialmente
aceptable, es decir, cuya formulación sea físicamente estable (sin
separación de fases) y químicamente estable (sin modificación de la
estabilidad del agente activo) y que optimice la penetración de la
ivermectina en la piel.
La solicitante ha desarrollado ahora una
composición basada en ivermectina en forma de un gel crema que
corresponde completamente a estas expectativas, consistente en una
fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un
emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está
constituida por aceites que tienen un punto de fusión inferior a
30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior
a 30ºC.
Esta formulación en gel crema es una emulsión
hidratante con una textura no grasa que resulta muy bien tolerada y
que contiene, como emulsionante, un polímero no surfactante. Esta
formulación también combina las ventajas de un gel (facilidad de
aplicación, liberación rápida del agente activo, frescor a la
aplicación) con las de una crema (confort de la piel, ausencia de
sequedad o tirantez, que son del todo inaceptables para la piel
sensible) y resulta particularmente adecuada para el tratamiento de
la rosácea.
Las emulsiones convencionales descritas en la
técnica anterior son sistemas inestables virtualmente homogéneos de
dos líquidos inmiscibles, uno de los cuales está disperso en el otro
en forma de finas gotitas (micelas). Esta dispersión se estabiliza
por la acción de emulsionantes surfactantes que modifican la
estructura y la proporción de las fuerzas en la interfase, y por lo
tanto aumentan la estabilidad de la dispersión disminuyendo la
energía de tensión superficial.
Los emulsionantes surfactantes son compuestos
anfifílicos que tienen una porción hidrofóbica con afinidad por el
aceite y una porción hidrofílica con afinidad por el agua, creando
así una unión entre las dos fases. Los emulsionantes iónicos o no
iónicos estabilizan, por lo tanto, las emulsiones aceite/agua
adsorbiéndose en la interfase y formando capas lamelares de
cristales líquidos.
El poder emulsionante de los surfactantes no
iónicos está estrechamente ligado a la polaridad de la molécula.
Esta polaridad se define por el HLB (equilibrio
hidrofílico/lipofílico). Las emulsiones convencionales son
generalmente estabilizadas mediante una mezcla de surfactantes,
cuyos HLB pueden ser bastante diferentes, pero cuya proporción en
la mezcla corresponde al HLB requerido de la fase grasa que se ha de
emulsionar. Este tipo de emulsionante surfactante es frecuentemente
utilizado a una concentración de entre el 3 y el 7%.
Los emulsionantes poliméricos no surfactantes,
tales como los polímeros cruzados de
acrilato/alquil(C_{10-30})acrilato,
hacen posible preparar sistemas virtualmente homogéneos (fase oleosa
dispersa en una fase acuosa), llamados emulsiones poliméricas. Se
obtiene la emulsión polimérica por estabilización estérica: los
glóbulos de fase dispersa (aceite) se rodean de polímero
hidrofílico, que se ancla en ellos en virtud de una cadena
hidrofóbica injertada.
La fase cristalina está ausente y este tipo de
emulsionante no afecta a la tensión superficial, a diferencia de
los emulsionantes surfactantes. Estos emulsionantes poliméricos no
surfactantes son compuestos hidrofílicos que no se caracterizan por
un valor de HLB y no forman micelas. Es en este sentido que las
emulsiones poliméricas se llaman también "sistemas libres de
emulsionantes". Estos emulsionantes son efectivos a partir de una
concentración del 0,1%.
Más aún, el uso, en la fase oleosa, de la
composición de aceites líquidos que tienen un punto de fusión
inferior a 30ºC hace posible obtener un gel crema fluido que es
ligero y que tiene una textura no grasa al aplicarlo, y facilita la
preparación del gel crema, que también puede ser producido a
temperatura ambiente.
En virtud de su composición, este gel crema, por
lo tanto, garantiza que la composición es tanto estable como
inocua. Es más fácil de extender que una emulsión convencional
debido a su estructura gelificada y a su efecto de "rápida
ruptura" y deja una sensación agradable de frescor.
El efecto de "rápida ruptura",
caracterizado por el hecho de que la emulsión "se rompe"
inmediatamente y libera las fases acuosa y oleosa, se debe a la
sensibilidad de los homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico a
los electrolitos. Cuando se aplica una emulsión que contiene este
tipo de emulsionante polimérico a la piel, los polímeros entran en
contacto con las sales presentes sobre la misma. Este efecto de
"rápida ruptura" promueve una más rápida liberación de la fase
que contiene el agente activo.
La solicitante ha descubierto, por lo tanto,
sorprendentemente que la composición de gel crema según la
invención también permite una mejor liberación del principio activo
y una mejor penetración del mismo en la piel, en comparación con
las emulsiones convencionales.
Un objeto de la invención es, por lo tanto, una
composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la
avermectina, en forma de un gel crema, que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase
acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya
fase oleosa está constituida por aceites que tienen un punto de
fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto
de fusión superior a 30ºC.
Los compuestos de la familia de la avermectina
son seleccionados entre ivermectina, invermectina, avermectina,
abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina, y
preferiblemente ivermectina.
Un sujeto de la invención es también una
composición farmacéutica basada en ivermectina en forma de un gel
crema que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase
oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante
polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por
aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre
de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.
La invención puede también ser aplicada a
cualquier agente activo seleccionado entre la familia de la
avermectina, y en particular avermectina, abamectina, doramectina,
eprinomectina y selamectina y sus mezclas.
El término "medio fisiológicamente
aceptable" pretende significar un medio que es compatible con la
piel, las membranas mucosas, los labios, las uñas, el cuero
cabelludo y/o el cabello.
La expresión "aceites que tienen un punto de
fusión inferior a 30ºC" pretende significar aceites que están en
estado líquido a temperatura ambiente.
El término "grasas sólidas" pretende
significar, en particular, ceras, ácidos grasos y alcoholes grasos
que tienen un punto de fusión superior a 30ºC, que están en estado
sólido a temperatura ambiente.
El término "libre de grasas sólidas" según
la invención pretende significar una composición que contiene menos
de un 1% de grasas sólidas, preferiblemente menos de un 0,1%,
incluso más preferiblemente menos de un 0,05% de grasas
sólidas.
La composición según la invención se describe
como una emulsión estable en cuanto a que tiene una buena
estabilidad física y química en el tiempo, incluso a una temperatura
superior a la temperatura ambiente (por ejemplo,
45-55ºC), como muestran los ejemplos que se
describen más adelante.
\newpage
La composición según la invención es
ventajosamente un gel crema que incluye:
a) una fase oleosa constituida por aceites que
tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y que está libre de
grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC,
b) un emulsionante polimérico no
surfactante,
c) al menos un compuesto de la familia de la
avermectina,
d) un solvente y/o un agente propenetrante para
el agente activo y
e) agua.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición según la invención es
preferiblemente un gel crema que incluye:
a) una fase oleosa constituida por aceites que
tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y que está libre de
grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC,
b) un emulsionante polimérico no
surfactante,
c) ivermectina,
d) un solvente y/o agente propenetrante para el
agente activo y
e) agua.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase oleosa incluye, por lo tanto, aceites
líquidos, entre los cuales se pueden mencionar, por ejemplo,
aceites vegetales, minerales, animales o sintéticos, aceites de
silicona, alcoholes de Guerbet y sus mezclas; se utilizará
preferiblemente un aceite mineral apolar (alta tensión superficial)
del tipo aceite de parafina.
Como ejemplo de un aceite mineral, se pueden
mencionar, por ejemplo, Primol 352, Marcol 82 y Marcol 152,
vendidos por la compañía Esso.
Como aceite vegetal, se pueden mencionar el
aceite de almendra dulce, el aceite de palma, el aceite de soja, el
aceite de sésamo, el aceite de girasol, un éster tal como el
isononanoato de cetearilo, por ejemplo el producto vendido bajo la
denominación Cetiol SN por la compañía Cognis France, el adipato de
diisopropilo, por ejemplo el producto vendido bajo la denominación
Ceraphyl 230 por la compañía ISF, el palmitato de isopropilo, por
ejemplo el producto vendido bajo la denominación Crodamol IPP por la
compañía Croda, o el triglicérido caprílico/cáprico, tal como el
Miglyol 812, vendido por la compañía Huls/Lambert Rivière.
Como aceite de silicona, se pueden mencionar una
dimeticona, por ejemplo el producto vendido bajo la denominación
Dow Corning 200 fluid, o una ciclometicona, por ejemplo el producto
vendido bajo la denominación Dow Corning 244 fluid por la compañía
Dow Corning o el producto vendido bajo la denominación Mirasil CM5
por la compañía SACI-CFPA.
La cantidad de fase oleosa presente en la
composición varía generalmente de un 4 a un 60% y preferiblemente
de un 5 a un 20%, y más concretamente de un 8 a un 12%, en peso en
relación al peso total de la composición.
Según la invención, el término "emulsionante
polimérico no surfactante" pretende significar un sistema
emulsionante que contiene al menos un copolímero consistente en una
fracción mayor de monómero de ácido carboxílico
C_{3}-C_{6} monoolefínicamente insaturado o de
su anhídrido y en una fracción menor de monómero de éster de ácido
acrílico que contiene una cadena grasa.
Los copolímeros emulsionantes de la invención
están descritos en la solicitud de patente
EP-A-0.268.164 y se obtienen según
los métodos de preparación descritos en ese mismo documento.
Se utiliza más particularmente el copolímero de
acrilato/alquil(C_{10}-C_{30})acrilato,
tal como los productos vendidos bajo las denominaciones Pemulen TR
1 y Pemulen TR 2 o el producto vendido bajo la denominación
Carbopol 1342 y Carbopol 1382 por la compañía Goodrich, o también
sus mezclas.
Preferiblemente, la composición según la
invención incluye un emulsionante polimérico no surfactante
seleccionado entre Pemulen TR1 y Pemulen TR2.
La cantidad de emulsionantes poliméricos no
surfactantes en la composición según la invención es generalmente
de entre el 0,25% y el 2%, preferiblemente de entre el 0,25 y el 1%
e incluso más preferiblemente de entre el 0,3 y el 0,6%, en peso en
relación al peso total de la composición.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La composición según la invención contiene de un
0,001 a un 10% de ivermectina en peso en relación al peso total de
la composición. Preferiblemente, la composición contiene de un 0,01
a un 5% en peso en relación al peso total de la composición,
incluso más preferiblemente de un 0,01 a un 1% en peso en relación
al peso total de la composición.
A modo de ejemplo de solvente y/o un agente
propenetrante para el agente activo ivermectina, se mencionarán
preferiblemente el propilenglicol, alcoholes tales como el etanol,
el isopropanol, el butanol o el alcohol bencílico, la
N-metil-2-pirrolidona
o el DMSO, el polisorbato 80, el fenoxietanol y sus mezclas.
La composición de la invención contiene de un
0,1% a un 20% y preferiblemente de un 1% a un 10% de un solvente
y/o un agente propenetrante para el agente activo ivermectina.
La composición de la invención contiene también
agua en un 30 a un 95% y preferiblemente en un 60 a un 80% en peso
en relación al peso total de la composición. El agua usada en la
composición según la invención será preferiblemente agua
purificada.
La composición según la invención puede también
incluir un carbómero en un 0 a un 2%. Entre los carbómeros, se
pueden mencionar, a modo de ejemplos no limitantes, el Carbopol 981,
el Carbopol ETD 2020, el Carbopol 980 o el Carbopol Ultrez 10 NF,
vendidos por la compañía BF Goodrich.
La composición según la invención puede también
incluir coemulsionantes para disminuir el tamaño de los glóbulos
oleosos de la emulsión formados por el emulsionante polimérico. Se
pueden mencionar los surfactantes no iónicos tales como el Eumulgin
B2 (ceteareth 20) o el Tween 80 (polisorbato 80), o también ésteres
de sorbitán (incluyendo el Span 20) o éteres de alcoholes grasos
(incluyendo el Eumulgin B2) o el poloxámero 124.
Preferiblemente, el gel crema basado en un
compuesto de la familia de la avermectina según la invención
contiene:
de un 5 a un 20% de fase oleosa,
de un 0,25% a un 1% de emulsionante polimérico
no surfactante,
de un 0% a un 2% de carbómero,
de un 0% a un 5% de coemulsionante,
de un 0,01% a un 5% de al menos una
avermectina,
de un 0,1% a un 20% de solventes y/o agentes
propenetrantes y
de un 60% a un 80% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el gel crema basado en
invermectina según la invención contiene:
de un 5% a un 20% de fase oleosa,
de un 0,25% a un 1% de emulsionante polimérico
no surfactante,
de un 0% a un 2% de carbómero,
de un 0% a un 5% de coemulsionante,
de un 0,01% a un 5% de ivermectina,
de un 0,1% a un 20% de solventes y/o agentes
propenetrantes y
de un 60% a un 80% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, el gel crema basado en
invermectina según la invención contiene:
de un 8% a un 15% de fase oleosa,
de un 0,25% a un 1% de emulsionante polimérico
no surfactante,
de un 0% a un 2% de carbómero,
de un 1% a un 5% de coemulsionante,
de un 0,01% a un 5% de ivermectina,
de un 4% a un 20% de solventes y/o agentes
propenetrantes y
de un 60% a un 80% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición según la invención puede también
contener aditivos normalmente usados en el campo cosmético o
farmacéutico, tales como:
- humectantes, tales como glicerol o
sorbitol;
- agentes gelificantes;
- calmantes, tales como alantoína y talco;
- agentes conservantes, tales como ésteres del
ácido para-hidroxibenzoico;
- reguladores de la humedad;
- reguladores del pH, tales como ácido cítrico e
hidróxido de sodio;
- modificadores de la presión osmótica;
- agentes filtrantes del UV-A y
del UV-B, y
- antioxidantes, tales como el
\alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol (BHA) o el
butilhidroxitolueno (BHT), la vitamina E, el galato de propilo o el
ácido cítrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Por supuesto, los expertos en la técnica podrán
adaptar la elección de aditivos o los compuestos eventuales que se
han de añadir a estas composiciones y también el procedimiento de
tal modo que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas a
la presente invención no resulten alteradas, o no lo sean
substancialmente, por la adición contemplada.
Estos aditivos pueden estar presentes en la
composición en un 0,001 a un 20% en peso en relación al peso total
de la composición.
El gel crema según la invención tendrá
preferiblemente una viscosidad correspondiente a un umbral de flujo
de 15 a 60 Pascales (Pa), en particular de 20 a 50 Pa, medida usando
un reómetro de tipo Haake VT500.
La composición según la invención puede ser
preparada según una realización "en caliente"
(60-70ºC) o "en frío" (temperatura ambiente),
según la naturaleza de los aditivos utilizados.
Según una realización particular, el
procedimiento para preparar el gel crema según la invención es
llevado a cabo a temperatura ambiente (y se hace referencia a él
como "en frío") y comprende, sucesivamente, las siguientes
etapas:
a) se mezclan los constituyentes de la fase
oleosa hasta que dicha fase es homogénea;
b) se disuelven los constituyentes de la fase
acuosa en agua hasta obtener una completa homogeneidad;
c) se dispersan el emulsionante polimérico no
surfactante y el carbómero eventual en la fase acuosa obtenida en
b) hasta obtener un gel homogéneo;
d) se incorpora la fase grasa, con agitación
mecánica moderada, al gel homogéneo obtenido en c) para formar una
emulsión;
e) se mezclan los constituyentes de la fase
activa; se solubiliza la ivermectina en esta mezcla; se incorpora
entonces esta fase a la emulsión obtenida en d), con agitación
mecánica moderada;
f) se incorpora el agente neutralizante al final
de la etapa e) o durante una de las etapas anteriores con agitación
mecánica moderada para obtener un pH definido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, este pH será de entre 6,0 y
6,5. Se pueden realizar la verificación del pH natural de la mezcla
y la eventual corrección con una solución de un agente
neutralizante, y también la incorporación de los eventuales
aditivos, según su naturaleza química, durante una de las etapas del
procedimiento de preparación antes descrito.
El término "agitación mecánica moderada"
usado durante el procedimiento de preparación según la invención
pretende, en particular, significar una agitación mecánica de entre
500 y 1.200 rpm, medida con un agitador Rayneri, y más
preferiblemente de entre 600 y 1.000 rpm.
Es también un objeto de la invención el uso de
la composición según la invención para producir una preparación
farmacéutica destinada a tratar condiciones dermatológicas.
El término "condiciones dermatológicas"
pretende significar más particularmente rosácea, acné común,
dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupciones acneiformes,
dermatitis acantolítica transitoria y acné miliar necrótico.
La composición según la invención es
particularmente adecuada para el tratamiento de la rosácea.
Se darán ahora diversas formulaciones de tipo
gel crema que contienen ivermectina según la invención a modo de
ilustración, no siendo en modo alguno limitantes en cuanto a
naturaleza. Las cantidades que aparecen en las mismas están dadas
como % en peso, a menos que se mencione en contrario.
Se puede preparar este gel crema según el
procedimiento de preparación realizado a temperatura ambiente
("en frío"), que comprende las siguientes etapas:
a) se mezclan el aceite mineral, el tocoferol y
el propilparabén hasta obtener una completa homogeneidad;
b) se disuelven el glicerol, la alantoína y el
edetato de sodio en el agua hasta obtener una completa
homogeneidad;
c) se dispersan el polímero cruzado de
acrilatos/alquil(C_{10-30})acrilato
y el carbómero en la fase acuosa previamente obtenida en la etapa
b) hasta obtener un gel homogéneo;
d) se incorpora la fase grasa obtenida en la
etapa a), con agitación mecánica moderada (Rayneri: 1.000 rpm), al
gel homogéneo obtenido en la etapa c);
e) se mezclan el polisorbato 80, el
propilenglicol y el fenoxietanol; se solubiliza la ivermectina en
esta mezcla; se incorpora entonces esta fase a la emulsión obtenida
en la etapa d) con agitación mecánica moderada (Rayneri:
aproximadamente 600 rpm).
Se incorpora el agente neutralizante, con
agitación mecánica moderada (Rayneri: aproximadamente 600 rpm) para
obtener un pH de 6,30.
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Estas composiciones están destinadas a ser
aplicadas diariamente a una piel limpia y seca. Los pacientes que
sufren de rosácea notan un alivio desde las primeras aplicaciones y
se observa una mejoría en las manchas de rosácea desde los 10 días
de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mide la variación en el pH de las
formulaciones a las 4, 8, 10 y 12 semanas a temperatura ambiente
(25ºC) y a 45ºC.
Estos resultados muestran, por lo tanto, que las
formulaciones descritas son estables en el tiempo con respecto al
pH, ya sea a temperatura ambiente o a 45ºC.
La estabilidad química es un ensayo del agente
activo por HPLC a temperatura ambiente y 45ºC, después de 4, 8 y 12
semanas.
Los resultados muestran que el agente activo es
estable en la composición y no se degrada en el tiempo sea cual sea
la temperatura a la que se almacena el producto.
Se mide la estabilidad física de las
formulaciones por observación microscópica y macroscópica de la
formulación a temperatura ambiente, a 4ºC y a
45-55ºC después de 4, 8, 10, 12 y 16 semanas.
A temperatura ambiente, la observación
macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los
productos y la observación microscópica hace posible verificar que
no hay recristalización del agente activo solubilizado y que no hay
ningún cambio significativo en el tamaño de los glóbulos de la
emulsión.
A 4ºC, la observación microscópica verifica la
ausencia de recristalización del agente activo solubilizado.
A 45-55ºC, la observación
macroscópica verifica la integridad del producto acabado.
Se estudiaron las formulaciones descritas en los
ejemplos 1 y 2. No se observó recristalización del producto ni
fenómeno alguno de separación de fases (desfase) en el tiempo, tanto
a temperatura ambiente como a 4ºC o a 45-55ºC.
Las formulaciones descritas en los ejemplos son,
por lo tanto, química y físicamente estables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un reómetro de tipo Haake VT500 con un sensor de
medición SVDIN.
Se determinaron los reogramas a 25ºC y a una
velocidad de cizallamiento de 4 s^{-1} (\gamma) y midiendo la
tensión de cizallamiento.
El término "umbral de flujo" (\tau0
expresado en Pascales) pretende significar la fuerza necesaria
(tensión mínima de cizallamiento) para vencer las fuerzas de
cohesión de tipo Van der Waals y provocar flujo. El umbral de flujo
es comparable al valor encontrado a la velocidad de cizallamiento de
4 s^{-1}.
Se toman estas mediciones a T0 y después de 4, 8
y 12 semanas.
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Los resultados obtenidos muestran que no hay una
variación significativa en el umbral de flujo; la viscosidad de la
composición según la invención es, por lo tanto, estable en el
tiempo.
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Se realizó un estudio para comparar la
liberación-penetración de la ivermectina al 1%
incorporada en composiciones del tipo emulsión convencional (A) o
gel crema (ejemplo 1), aplicadas de forma no oclusiva a muestras de
piel humana. Las composiciones radiomarcadas con tritio que se
compararon eran una fórmula de emulsión convencional A y el ejemplo
1 según la invención.
\newpage
La fórmula A (emulsión convencional) es como
sigue:
Las composiciones son aplicadas, durante 16
horas, a las muestras de piel humana colocadas en celdas de
difusión automática de flujo continuo (Scott/Dick, University of
Newcastle-upon-Tyne, UK).
Se mide entonces la radioactividad en las
diversas capas de la piel y en el líquido del recipiente que está
en contacto con la muestra de piel.
Los resultados obtenidos muestran claramente que
la composición en forma de un gel crema descrita en el ejemplo 1
aumenta substancial y significativamente la penetración de la
ivermectina en las diversas capas de la piel.
Claims (20)
1. Composición farmacéutica basada en un
compuesto de la familia de la avermectina, en forma de un gel crema,
que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase
oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante
polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por
aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre
de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.
2. Composición farmacéutica según la
Reivindicación 1, caracterizada por seleccionar el compuesto
de la familia de la avermectina entre ivermectina, invermectina,
avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y
selamectina.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por el hecho de
que el compuesto de la familia de la avermectina es la
ivermectina.
4. Composición según la Reivindicación 3,
caracterizada por incluir:
a) una fase oleosa compuesta por aceites que
tienen un punto de fusión inferior 30ºC y que está libre de grasas
sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC,
b) un emulsionante polimérico no
surfactante,
c) ivermectina,
d) un solvente y/o agente propenetrante para el
agente activo y
e) agua.
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5. Composición según cualquiera de las
Reivindicaciones 3 y 4, caracterizada por representar la
cantidad de ivermectina de un 0,01 a un 10% y preferiblemente de un
0,01 a un 5% en peso en relación al peso total de la
composición.
6. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizada por seleccionar el emulsionante
polimérico no surfactante entre Pemulen TR 1, Pemulen TR 2,
Carbopol 1342, Carbopol 1382 o sus mezclas.
7. Composición según la Reivindicación 4,
caracterizada por seleccionar el solvente y/o el agente
propenetrante entre propilenglicol, etanol, isopropanol, butanol,
alcohol bencílico,
N-metil-2-pirrolidona
o DMSO, polisorbato 80, fenoxietanol y sus mezclas.
8. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 7, caracterizada por contener una cantidad de agua que
varía del 30 al 95% en peso en relación al peso total de la
composición.
9. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 8, caracterizada por contener:
de un 5 a un 20% de fase oleosa,
de un 0,25 a un 1% de emulsionante polimérico no
surfactante,
de un 0 a un 2% de carbómero,
de un 0 a un 5% de coemulsionante,
de un 0,01 a un 5% de ivermectina,
de un 0,1 a un 20% de solventes y/o agentes
propenetrantes,
de un 60 a un 80% de agua purificada.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por contener:
de un 8 a un 15% de fase oleosa,
de un 0,25 a un 1% de emulsionante polimérico no
surfactante,
de un 0 a un 2% de carbómero,
de un 1 a un 5% de coemulsionante,
de un 0,01 a un 5% de ivermectina,
de un 4 a un 20% de solventes y/o agentes
propenetrantes,
de un 60 a un 80% de agua purificada.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
\vskip1.000000\baselineskip
12. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
13. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
\newpage
15. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
16. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
17. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
18. Procedimiento para preparar, a temperatura
ambiente, una composición según una de las Reivindicaciones 1 a 17,
consistente en las siguientes etapas:
a) se mezclan los constituyentes de la fase
grasa hasta que dicha fase es homogénea;
b) se disuelven los constituyentes de la fase
acuosa en agua hasta obtener una completa homogeneidad;
c) se dispersan el emulsionante polimérico y el
eventual carbómero en la fase acuosa hasta obtener un gel
homogéneo;
d) se incorpora la fase grasa, con agitación
mecánica moderada, al gel homogéneo obtenido en c) para formar una
emulsión;
e) se mezclan los solventes y/o agentes
propenetrantes para el agente activo; se solubiliza la ivermectina
en esta mezcla; se incorpora entonces esta mezcla a la emulsión con
agitación mecánica moderada;
f) se incorpora el agente neutralizante, con
agitación moderada, para obtener un pH definido.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso de una composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 17 para producir una preparación farmacéutica
destinada al tratamiento de condiciones dermatológicas, tales como
la rosácea, el acné común, la dermatitis seborreica, la dermatitis
perioral, las erupciones acneiformes, la dermatitis acantolítica
transitoria y el acné miliar necrótico.
20. Uso según la Reivindicación 19,
caracterizado por estar destinada la preparación farmacéutica
al tratamiento de la rosácea.
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