ES2345667T3 - Nuevos principios activos de aplicacion topica contra las arrugas de expresion y las relacionadas con la edad. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace o NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5, n es 0, 1 ó 2, R1, R4 y R5, el uno independientemente de los otros, son hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, amidino o tetra- C1-C6-alquilamidinio, R2 es hidrógeno o C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2 juntos con el radical al cual están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros, R3 es C1-C12-alcoxi, C1-C12-alquilamino, arilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, heteroarilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, arilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido o heteroarilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido y R6 es hidrógeno o, si n es 1, también amino o junto con R1 y el radical al cual están unidos R6 y R1 un anillo saturado de 5 a 7 miembros.
Description
Nuevos principios activos de aplicación tópica
contra las arrugas de expresión y las relacionadas con la edad.
En la mayoría de los casos, las arrugas se
forman cuando los músculos se contraen mucho o cuando permanecen en
una posición muy contraída durante mucho tiempo.
Para el tratamiento de las arrugas de este tipo
de expresión o relacionadas con la edad, hoy en día se utiliza a
menudo Botox (toxina botulínica A). El Botox se inyecta en los
músculos, paralizándolos. De esta manera, los músculos de los ojos o
en la frente se desactivan; a continuación, fruncir las cejas ya no
será posible. Sin embargo, el hecho de que el tratamiento con Botox,
que deba ser inyectado por debajo de la piel, hace necesario que sea
realizado por un médico, el elevado precio que supone este
tratamiento y la toxicidad extremadamente alta de Botox son graves
inconvenientes del Botox. El efecto de Botox se mantiene durante un
periodo de 3 a 6 meses, después de lo cual debe repetirse el
tratamiento.
El modo de acción de Botox radica en el bloqueo
selectivo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis
neuromuscular, lo cual produce la parálisis del músculo. Esto se
consigue por medio de la disociación de una proteína denominada
SNAP-25.
La secuencia de aminoácido
N-terminal de SNAP-25
(H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH_{2})
también inhibe la liberación del neurotransmisor en función de
Ca^{++} en las sinapsis y conduce a una relajación muscular (EP 1
180 524). El compuesto
Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH_{2}
("producto A") desarrollado a partir de dicha secuencia de
aplicación tópica produce un efecto 5.000 veces más débil que Botox
y, por tanto, puede dosificarse más fácilmente y es apenas tóxico.
Sin embargo, su efecto relajador del músculo es demasiado débil y
demasiado inconstante como para permitir un efecto reductor de
arrugas satisfactorio. Otro inconveniente es su estabilidad
proteolítica insuficiente.
Además de la liberación del neurotransmisor
acetilcolina inhibida por Botox, existen dos otros tipos de
inhibidores de la actividad de acetilcolina en la sinapsis
neuromuscular: inhibidores del receptor de acetilcolina (por
ejemplo, antihistaminas, atropina) y de acetilcolinesterasa (por
ejemplo, ésteres de ácido fosfórico insecticidas).
El objetivo de la presente invención es
encontrar compuestos relajadores de los músculos que puedan
utilizarse como principios activos tópicos contra las arrugas de
expresión y las relacionadas con la edad, cuya acción se base en la
inhibición del receptor de acetilcolina, y que no adolezcan de los
inconvenientes del Botox y del producto A.
Sorprendentemente, ahora se ha conseguido
proporcionar nuevos tripéptidos, compuestos del tipo tripéptido y
derivados de los mismos (de aquí en adelante denominados
"compuestos según la invención") y composiciones de aplicación
tópica para el tratamiento de arrugas de expresión y las
relacionadas con la edad, los cuales llegan rápidamente y en una
concentración suficiente a su sitio de acción, la sinapsis
neuromuscular, la bloquean y de esta manera inducen una acción
relajadora del músculo.
Se ha descubierto que los compuestos según la
invención presentan un perfil de acción claramente mejorado con
relación a su actividad relajadora del músculo y una estabilidad
proteolítica aumentada frente al compuesto comparativo, el producto
A. Debido a su peso molecular relativamente bajo y su coeficiente de
distribución de agua/n-octanol logP adecuado, pueden
aplicarse por vía tópica.
La presente invención se refiere a tripéptidos,
compuestos del tipo tripéptido y derivados de los mismos de la
fórmula general (I)
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en la
que
X es un enlace o
NH-CH(C=O)-(CH_{2})_{3+n}-NH-R^{5},
n es 0, 1 ó 2,
R^{1}, R^{4} y R^{5}, el uno
independientemente de los otros, son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido, amidino o tetra-
C_{1}-C_{6}-alquilamidinio,
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido, o
R^{1} y R^{2} juntos con el radical al que
están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
R^{3} es
C_{1}C_{12}-alcoxi,
C_{1}C_{12}-alquilamino,
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
opcionalmente sustituido,
heteroarilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
opcionalmente sustituido,
arilo-C_{1}-C_{6}-alcoxi
opcionalmente sustituido o
heteroarilo-C_{1}-C_{6}-alcoxi
opcionalmente sustituido y
R^{6} es hidrógeno o, si n es 1, también amino
o junto con R^{1} y el radical al que están unidos R^{6} y
R^{1} un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
como racematos, o en su forma de enantiómeros
puros, así como a sus sales.
La presente invención se refiere también a la
utilización de los compuestos definidos anteriormente y sales como
principios activos de aplicación tópica o para la preparación de
preparaciones de aplicación tópica, así como a preparaciones de
aplicación tópica que contienen por lo menos uno de los compuestos
definidos anteriormente o una sal de los mismos.
Las expresiones generales utilizadas
anteriormente están definidas de la siguiente manera: Por
"alquilo" como grupo por sí y como elemento estructural para
los grupos que contienen alquilo, se entienden radicales de
hidrocarburos saturados tanto lineales como ramificados. Entre sus
ejemplos, se incluyen metilo, etilo, propilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-undecanilo, n-dodecanilo,
n-tridecanilo, n-hexadecanilo,
n-heptadecanilo, n-octadecanilo y
n-nonadecanilo como radicales no ramificados e
isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, sec.-butilo e isoamilo como
radicales ramificados.
El término "Arilo" representa radicales de
hidrocarburos aromáticos, tales como fenilo y naftilo; se prefiere
fenilo.
El término "Heteroarilo" denomina sistemas
cíclicos aromáticos de 5 a 11 miembros, constituidos por uno o dos
anillos en los que 1 a 3 miembros son heteroátomos, seleccionados de
entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; 1 a 2
anillos de benceno pueden haberse condensado con el heterociclo.
Entre sus ejemplos, se incluyen piridilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, pirrolilo, pirazolinilo, imidazolinilo,
1,2,4-triazolinilo, tetrazolinilo, furilo, tienilo,
oxazolinílo, tiazolinilo, isotiazolinilo, benzoxazolino,
benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo
y benzotiazolilo, realizándose la unión o bien a través de la parte
hetera o bien de la parte benzo y en el caso de los heteroaromáticos
con exceso \pi a través del nitrógeno o de cualquier carbono.
Entre los ejemplos de un anillo saturado de 5 a
7 miembros que puede ser formado por R^{1} y R^{2} o R^{1} y
R^{6} junto con el radical al que están unidos, se incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo,
oxazolidinilo, tiazolidinilo y
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de los
radicales alquilo si están sustituidos y de los grupos que contienen
dichos radicales, se incluyen halógeno, amino, guanidino, hídroxi,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alquiltio, carboxi,
carbamoilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente
sustituido, imidazolilmetilo, indolilmetilo y ciano.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de los
grupos arilo y heteroarilo si están sustituidos, se incluyen
halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo,
hidroxi, C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, CN,
amino, C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino,
aminocarbonilo,
C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo,
di-C_{1}-C_{6}-alquiloaminocarbonilo,
C_{1}-C_{6}-alquiltio,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfoxilo,
C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo,
bencilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenoxi opcionalmente sustituido o fenilcarbonilo opcionalmente
sustituido, en los que los anillos aromáticos citados anteriormente
pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes idénticos o
distintos, seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno,
ciano, C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, hidroxi,
amino, C_{1}-C_{6}-alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}-alquilamino
y
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo.
"Halógeno" representa fluoro, cloro, bromo
y yodo; se prefieren fluoro y cloro.
En la formula I, R^{1} es preferentemente
hidrógeno, R^{2} es preferentemente hidrógeno o metilo, R^{3} es
preferentemente
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
y n es preferentemente 0 ó 1. Se prefieren en particular los
compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno, R^{2}
es hidrógeno o metilo, R^{3} es
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
y n es 0 ó 1.
Entre los compuestos según la invención
particularmente preferidos, se incluyen:
-
H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-bencilo;
-
H-(\beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo;
-
H-Dap-Pro-Arg-NH-bencilo;
-
H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH_{2})_{2}-fenilo;
-
H-(\beta-Ala)-Pro-Gab-NH-bencilo;
-
N-[bis(dimetilamino)metileno]-Ala-Pro-Arg-NH-bencilo;
y
sales de adición de dichos compuestos con
ácidos.
Los compuestos individuales en las siguientes
Tablas 1 a 3 ilustran la invención.
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Los compuestos de la formula (I) pueden hacerse
reaccionar con ácidos para formar sales monovalentes o divalentes,
uniformes o mixtas, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico; o con ácidos carboxílicos aptos, por ejemplo ácidos mono-
o dicarboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido oxálico, ácido itálico, ácido cítrico, ácido láctico
o ácido tartárico; o con ácidos carboxílicos aromáticos, tales como
ácido benzoico o ácido salicílico; o con ácidos carboxílicos
aromático-alifáticos, tales como ácido amigdálico o
ácido cinámico; o con ácidos heteroaromáticos, tales como ácido
nicotínico; o con ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos, tales
como ácido metanosulfónico o ácido toluensulfónico. Se prefieren
sales dermatológicamente aceptables. Se prefieren en particular
sales con ácido acético y/o ácido trfluoroacético y/o ácido
láctico.
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus
sales pueden estar presentes como isómeros ópticamente puros o como
mezclas de isómeros distintos, por ejemplo como racematos, y/o como
mezclas de rotámeros.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención y sus sales pueden prepararse sintetizando el compuesto
de la fórmula (I) completamente, utilizando los métodos conocidos de
por sí en la química de péptidos, eliminando el o los
grupo(s) protectores restante(s) si hay, alquilando
los grupo amino libres si hay o convirtiéndolos en una función
guanidino y/o esterificando y amidando los grupos carboxilos libres
y/o convirtiendo un compuesto básico obtenido en una sal de adición
con un ácido y/o una sal de adición con un ácido en la base
conjugada correspondiente o en una sal distinta.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención y sus sales pueden transformarse en preparaciones de
aplicación tópica según los métodos convencionales. En dicha
transformación, los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales
pueden utilizarse en el producto final de aplicación tópica en
concentraciones que oscilan entre 0,5, y 5.000 ppm (p/p),
preferentemente entre 1 y 1.000 ppm (p/p), calculadas a base del
peso del compuesto según la invención o de una de sus sales y del
material de soporte o de los materiales de soporte.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención y sus sales pueden utilizarse en forma de una solución,
dispersión, emulsión o encapsulados en soportes, tales como macro-,
micro- o nanocápsulas, en liposomas o quilomicronas, o encerrados en
macro-, micro- o nanopartículas o en microesponjas o adsorbidos en
polímeros orgánicos pulverulentos, talco, bentonita y otros soportes
minerales.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención y sus sales pueden utilizarse en cualquier forma apta
para la aplicación tópica de las preparaciones, tales como
emulsiones H/E y E/H, leche, lociones, ungüentos, polímeros
gelificantes y viscosos, tensoactivos y emulsificantes, pomadas,
Champúes, jabones, geles, polvos, sticks y lápices, sprays, aceites
corporales, máscaras de la cara y parches.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención y sus sales pueden utilizarse juntos con cualquier otro
ingrediente convencionalmente utilizado en preparaciones de
aplicación tópica, tales como lípidos de extracción y/o lípidos
sintéticos, polímeros gelificantes y viscosos, tensoactivos y
emulsificantes, principios activos solubles en agua o grasa,
extractos de plantas, extractos de tejidos, extractos del mar,
protectores solares, antioxidantes, agentes hidratantes y de barrera
así como principios activos revitalizadores de la piel.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse juntos con cualquier otro principio activo
convencionalmente utilizado para el cuidado de la piel de aplicación
tópica. Entre los ejemplos de los principios activos adicionales
para el cuidado de la piel, pueden mencionarse principios activos
antiarrugas/principios activos antiatróficos. Las composiciones
según la invención pueden contener una cantidad segura y eficaz de
uno o más principios activos antiarrugas o principios activos
antiatróficos. Entre los principios activos antiarrugas/principios
activos antiatróficos que son aptos para ser utilizados en las
composiciones según la invención, se incluyen D- y
L-aminoácidos azufrados y sus derivados y sales, en
particular los derivados N-acetilo, de los cuales
N-acetilo-L-cisteína
es un ejemplo preferido; tioles, por ejemplo etanotiol;
hidroxiácidos, ácido fitínico, ácido lipónico, ácido
lisofosfatídico; agentes de peeling de la piel (por ejemplo fenol y
similares); compuestos de vitamina B3 y retinoides, que mejoran las
ventajas de los compuestos según la invención de la fórmula I y de
sus sales para el suavizado de las arrugas.
A continuación, se presentarán con mayor detalle
las tres clases de sustancias para el cuidado de la piel de este
tipo convencionalmente utilizados, es decir, los compuestos de
vitamina B3, los retinoides y los hidroxiácidos.
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Las composiciones según la invención pueden
contener una cantidad segura y eficaz de un compuesto de vitamina
B3. Los compuestos de vitamina B3 son particularmente útiles para la
regulación del estado de la piel, tal como se ha descrito en el
documento WO 97/39733 A1 (publicado el 30 de octubre de 1997). Entre
los derivados ejemplares de los compuestos de vitamina B3 citados,
se incluyen ásteres del ácido nicotínico no vasodilatadores (por
ejemplo nicotinato de tocoferilo),
nicotinil-aminoácidos, ésteres de ácidos
carboxílicos con alcoholes nicotinílicos, N-óxido de ácido
nicotínico y N-óxido de niacinamida.
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Las composiciones según la invención pueden
contener también un retinoide. Tal como se ha utilizado en la
presente memoria, un "retinoide" comprende todos los compuestos
análogos naturales y/o sintéticos de vitamina A o de compuestos del
tipo retinol que presentan la actividad biológica de vitamina A en
la piel, así como los isómeros geométricos y stereoisómeros de
dichos compuestos. Preferentemente, el retinoide es un retinol, un
éster de retinol (un éster C_{2}- a
C_{22}-alquilo de retinol, incluidos palmitato de
retinilo, acetato de retinilo y propionato de retinilo), retinal y/o
ácido retínico (incluidos el ácido
all-trans-retínico y/o ácido
13-cis-retínico), en particular un
retinoide distinto del ácido retínico. Otros retinoides aptos son
retinoato de tocoferilo [éster de ácido retínico con tocoferol
(trans o cis)], adaptaleno {ácido
6-[3-(1-adamantilo)-4-metoxifenil]-2-naftoico}
y tazaroteno
(6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil]nicotinato
de etilo). Los retinoides preferidos son retinol, palmitato de
retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo, retinal y
combinaciones de los mismos. Las composiciones según la invención
pueden contener una cantidad segura y eficaz del retinoide, con lo
cual la composición resultante es segura y eficaz para la regulación
del estado del tejido corneal, preferentemente para la regulación de
discontinuidades visibles y/o sensibles de la piel, en particular
para la regulación de indicios del envejecimiento de la piel,
especialmente para la regulación de discontinuidades visibles y/o
sensibles de la condición de la superficie de la piel que están
relacionados con el envejecimiento de la
piel.
piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones según la invención pueden
contener una cantidad segura y eficaz de un hidroxiácido. Entre los
hidroxiácidos preferidos para ser utilizados en las composiciones
según la invención, se incluyen
\alpha-hidroxiácidos, tales como ácido láctico y
ácido glicólico, o \beta-hidroxiácidos, tales como
ácido salicílico y derivados del ácido salicílico, por ejemplo su
derivado octanoilo.
Además, es posible adicionar a las composiciones
según la invención péptidos adicionales en cantidades seguras y
eficaces, incluidos, pero no limitados a, di-, tri-, tetra-, penta-
y hexapéptidos y derivados de los mismos. Tal como se ha utilizado
en la presente memoria, "péptidos" se refiere tanto a los
péptidos que ocurren naturalmente como a los péptidos sintetizados y
comprende también los peptidomiméticos y complejos metálicos de
"péptidos". Las composiciones peptídicas que ocurren
naturalmente y las que están disponibles en el mercado son útiles
también en la presente memoria.
Entre los dipéptidos aptos para ser utilizados
en las preparaciones según la invención, se incluyen carnosita
(\beta-Ala-His) y, entre los
tripéptidos aptos, se incluyen
Gly-His-Lys,
Arg-Lys-Arg y
His-Gly-Gly. Entre los tripéptidos
preferidos y sus derivados, se incluyen
palmitoilo-Gly-His-Lys,
que puede comprarse como biopéptido CL™ (100 ppm de
palmitoilo-Gly-His-Lys,
disponible en el mercado de Sederma, Francia), péptido CK
(Arg-Lys-Arg), péptido CK+
(Ac-Arg-Lys-Arg-NH_{2})
y un complejo de cobre con
Gly-His-Lys o
His-Gly-Gly, que está disponible en
el mercado como Lamin de Sigma (St. Louis, Mo., USA). Entre los
tetrapéptidos aptos para ser utilizados en las preparaciones según
la invención, se incluyen el péptido E,
Arg-Ser-Arg-Lys.
Entre los ejemplos de pentapéptidos, se incluyen Matrixyl
(palmitoilo-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser),
obtenible de Sederma, Francia, y los descritos en el documento WO
03/037933. Un hexapéptido apto para ser utilizado en las
composiciones según la invención es Argireline
(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH_{2}),
preparado por Lipotec, España.
Los compuestos según la invención y las
composiciones de aplicación tópica que los contienen se utilizan
para productos para el cuidado de la piel, en particular para el
tratamiento de arrugas de expresión y de las relacionadas con la
edad.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitarla. Las abreviaturas utilizadas son:
- RMN
- Resonancia magnética nuclear
- EM
- Espectrometría de masas
- Fmoc
- 9-Fluorenilometiloxicarbonilo
- Boc
- terc.-Butiloxicarbonilo
- Z
- Benciloxicarbonilo
- Dab
- Ácido 2,4-diaminobutírico
- Dap
- Ácido 2,3-diaminopropiónico
- Gab
- Ácido 2-amino-4-guanidinobutírico
- Pro
- Prolina [ácido (-)-pirrolidin-2-carboxílico]
- \beta-Ala
- \beta-Alanina (ácido 3-aminopropiónico)
- EtOAc
- Actato de etilo
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- Dimetilformamida
- TBTU
- Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DIPEA
- Diisopropiletilamina
- NMM
- N-metilmorfolina
- HOBt
- 1-Hidroxibenzotriazola
- DCC
- N.N'-Diciclohexilcarbodiimida
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- GF/A
- Microfiltro de fibras de vidrio
- ACN
- Acetonitrilo
- TA
- Temperatura ambiente
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión
- THF
- Tetrahidrofurano
- MEM
- Mínimum essential médium
- M199
- Medio 199 (TECOmedical AG)
- Bzl
- Bencilo
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente forma de realización
ejemplificativa 1.1, se describe la preparación de un representante
de los compuestos según la invención de la fórmula (I) y de sales de
compuestos de este tipo. Los análisis de los eluados obtenidos según
la descripción en los ejemplos se realizaron por medio de
espectroscopia RMN de protón, HPLC/EM con ionización por
electrospray o por medio de análisis elemental. Los compuestos
pueden prepararse según los métodos conocidos de por sí descritos a
continuación (procedimientos generales de M. Bodanszky "The
Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 2ª Edición,
1994). Según dichos procedimientos, el aminoácido P1 se derivatiza
en el extremo carboxi-terminal, el grupo protector
\alpha-amino (por ejemplo un grupo Boc) se
elimina, y el péptido se sintetiza paso a paso utilizando los
reactivos convencionales de la química de péptidos, hasta que la
secuencia deseada es completa. A continuación, se eliminan los
grupos protectores de la cadena lateral (por ejemplo las funciones Z
o Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,4 g de
Boc-Dab(Z)-OH en 10 ml de ACN
y 5 ml de DMF, y se adicionaron 1,35 g de TBTU y 1,43 ml de DIPEA. A
continuación, se adicionaron 0,88 ml de bencilamina, y la mezcla se
agitó a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó por destilación, el
residuo se disolvió en EtOAc, y la solución se lavó 3 veces con
Na_{2}CO_{3} al 10%, ácido cítrico al 10% y una solución
saturada de NaCl cada vez. La solución se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó por destilación y el
residuo se secó en un armario de secado al vacío a 40ºC durante la
noche para dar 1,8 g de un producto aceitoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,8 g del compuesto 1.1.1 en 15
ml de DCM, se adicionaron 5 ml de TFA, y la solución se agitó a TA
durante 30 min. Después de eliminar el disolvente por destilación,
el producto crudo se purificó por medio de HPLC preparativa, y se
aislaron 0,60 g del compuesto deseado. El peso molecular teórico de
342 se confirmó hallando un peso de 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,42 g de
Boc-Pro-OH en 8 ml de THF y 16 ml de
ACN, se adicionaron 0,63 g de TBTU y 0,66 ml de DIPEA, y la mezcla
resultante se agitó a TA. Tras 3 min, se adicionó una solución
constituida por 0,60 g del compuesto 1.1.2 y 0,143 ml de NMM en 10
ml de THF y 2 ml de DMF. Después de agitar la mezcla a TA durante
una hora, los disolventes se eliminaron por destilación, el residuo
se disolvió en EtOAc y la solución resultante se lavó 3 veces con
Na_{2}CO_{3} al 10%, ácido cítrico al 10% y una solución
saturada de NaCl cada vez. La solución se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó por destilación y el
residuo se secó en un armario de secado al vacío a 40ºC durante la
noche para dar 0,8 g de un producto aceitoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,8 g del compuesto anterior
1.1.3 en 6 ml de una solución de HCI 4 M en dioxano y la solución se
agitó a TA durante 1 h. Después de eliminar el disolvente por
destilación, el producto crudo se purificó por medio de HPLC
preparativa, obteniendo 0,60 g del compuesto deseado. El peso
molecular teorético de 439 se confirmó hallando un peso de 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,34 g de
Z-\beta-Ala-OH en
10 ml de THF y la solución resultante se enfrió a 5ºC en un baño de
hielo, a la que se adicionaron a continuación 0,17 g de HOBt y 0,31
g de DCC. Después de 45 min, se adicionó una solución constituida
por 0,6 g del compuesto 1.1.4 en 10 ml de THF y 0,14 ml de NMM.
Después de agitar la mezcla a TA durante 18 h, el derivado de urea
formado y precipitado se separó por filtración, el disolvente se
eliminó del filtrado por destilación, y el residuo se disolvió en
EtOAc. La solución se lavó 3 veces con Na_{2}CO_{3} al 10%,
ácido cítrico al 10% y una solución saturada de NaCl cada vez. La
solución se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó
por destilación y el producto crudo se purificó por medio de HPLC
preparativa, obteniendo 0,5 g de un aceite incoloro del compuesto
deseado. El peso molecular teorético de 644 se confirmó hallando un
peso de 644.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,5 g del compuesto 1.1.5 en 20
ml de ácido acético y 1 ml de TFA, y a la solución se adicionó una
suspensión de 100 mg de paladio soportado sobre carbono al 10% en 5
ml de agua. Se introdujo gas de hidrógeno hasta la saturación, y la
mezcla se hidrogenó hasta su conversión completa a presión estándar
(aprox. 12 h). La suspensión se filtró por un filtro de GF/A, y el
disolvente se eliminó por destilación. El producto crudo se purificó
por medio de HPLC preparativa y, después de eliminar el disolvente
por destilación, se disolvió en agua y se liofilizó.
Se obtuvieron 0,34 g del compuesto deseado. El
peso molecular teorético de 376 se confirmó hallando un peso de
376.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los demás compuestos de la Tabla 4 pueden
prepararse de forma análoga.
- -
- células musculares humanas normales (mioblastos) del tercer pasaje
- -
- explantados de la médula espinal de un embrión de rata de una edad de 13 días con "gangliones de la raíz dorsal"
- -
- medio de cultivo: 2/3 MEM y 1/3 M199, L-Glutamina 2 mM, penicilina 50 Ul/ml, estreptomicina 50 \mug/ml, suero bovino fetal al 5%
- Condiciones de cultivo: 37ºC, 5% de CO_{2}
Para ensayar la eficacia de los compuestos según
la invención, se estableció un modelo de cocultivo de células
musculares humanas por un lado y neuronas de la médula espinal de
embriones de ratas por otro lado.
Se cultivaron células musculares humanas
normales (mioblastos) en placas de 24 pozos recubiertas con gelatina
hasta que se formó una monocapa de miofibrillas (constituidas por
células musculares fusionadas). A continuación, se posicionó un
explantado de la médula espinal de un embrión de rata de una edad de
13 días con gangliones de la raíz dorsal en la monocapa de las
células musculares. Tras un día de cocultivo, podían observarse las
primeras neuritas creciendo del explantado, para ponerse en contacto
con las células musculares. Tras 5 días, tuvieron lugar las primeras
contracciones. Tras tres semanas en el cocultivo, se había formado
un modelo bien diferenciado de fibras musculares estriadas con
uniones neuromusculares maduradas, comparables a una placa motora
terminal (conexión de nervio y músculo). En este estado de madurez,
las miofibrillas realizaban contracciones regulares, y el modelo se
utilizó para los ensayos.
La frecuencia de las contracciones se observó
con un microscopio invertido conectado a una cámara de vídeo durante
30 segundos, y a continuación los compuestos a investigar se
adicionaron en las concentraciones adecuadas, diluyéndose los
compuestos previamente con el medio de cultivo. Las contracciones
volvieron a contarse durante 30 segundos, es decir, 1 min. y 2 horas
después de adicionar las sustancias. Tras un tiempo de incubación de
48 horas y un control visual del cocultivo, las contracciones
volvieron a contarse antes y después de la adición de glucosa
(concentración final 1 g/litro), con el fin de poder excluir
cualquier efecto debido a una deficiencia en glucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los ingredientes 1 a 5 (A) se
calentaron a 70ºC. Los ingredientes 6 y 7 (B) se calentaron a 75ºC.
B se adicionó a A con agitación, la mezcla resultante se enfrió a
50ºC, se homogenizó y se enfrió a 30ºC. A continuación, los
ingredientes 8 y 9 (C) y el ingrediente 10 (D) se adicionaron uno a
uno, y la mezcla se agitó en frío.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Los ingredientes 2 a 6 (A) se
disolvieron en agua desionizada (1) uno a uno. Con la adición del
ingrediente 7 (B), se ajustó el valor pH en 6,0. A continuación, el
ingrediente 8 (C) se adicionó.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (34)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es un enlace o
NH-CH(C=O)-(CH_{2})_{3+n}-NH-R^{5},
n es 0, 1 ó 2,
R^{1}, R^{4} y R^{5}, el uno
independientemente de los otros, son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido, amidino o tetra-
C_{1}-C_{6}-alquilamidinio,
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido, o
R^{1} y R^{2} juntos con el radical al cual
están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
R^{3} es
C_{1}-C_{12}-alcoxi,
C_{1}-C_{12}-alquilamino,
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
opcionalmente sustituido,
heteroarilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
opcionalmente sustituido,
arilo-C_{1}-C_{6}-alcoxi
opcionalmente sustituido o
heteroarilo-C_{1}-C_{6}-alcoxi
opcionalmente sustituido y
R^{6} es hidrógeno o, si n es 1, también amino
o junto con R^{1} y el radical al cual están unidos R^{6} y
R^{1} un anillo saturado de 5 a 7 miembros.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} es hidrógeno.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{2} es hidrógeno o metilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizados porque R^{3} es
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizados porque n es 0 ó 1.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizados porque R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno o metilo, R^{3} es
arilo-C_{1}-C_{6}-alquilamino
y n es 0 ó 1.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizados porque los compuestos de la fórmula (I)
están presentes como sales mono- o divalentes, uniformes o mixtas
con ácidos.
8. Compuestos según la reivindicación 7,
caracterizados porque están presentes como sales con ácidos
inorgánicos y/o orgánicos.
9. Compuestos según la reivindicación 8,
caracterizados porque están presentes como sales con ácidos
mono- y/o dicarboxílicos alifáticos saturados y/o insaturados, y/o
con ácidos carboxílicos aromáticos, y/o con ácidos carboxilicos
aromático-alifáticos, y/o ácidos carboxílicos
heteroaromáticos, y/o ácidos sulfónicos alifáticos y/o
aromáticos.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
7 a 9, caracterizados porque están presentes como sales con
ácido clorhídrico y/o ácido bromhídrico y/o ácido sulfúrico y/o
ácido fosfórico y/o ácido fórmico y/o ácido acético y/o ácido
trifluoroacético y/o ácido tricloroacético y/o ácido propiónico y/o
ácido glicólico y/o ácido succínico y/o ácido fumárico y/o ácido
malónico y/o ácido maleico y/o ácido oxálico y/o ácido itálico y/o
ácido cítrico y/o ácido láctico y/o ácido tartárico y/o ácido
benzoico y/o ácido salicílico y/o ácido amigdálico y/o ácido
cinámico y/o ácido nicotínico y/o ácido metanosulfónico y/o ácido
toluensulfónico.
11. Compuestos según la reivindicación 10,
caracterizados porque están presentes como sales con ácido
acético y/o ácido trifluoroacético y/o ácido láctico.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizados porque están presentes como isómeros
ópticamente puros o mezclas de isómeros distintos y/o como mezclas
de rotámeros.
13.
H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-bencilo.
14.
H-(\beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo.
15.
H-Dap-Pro-Arg-NH-bencilo.
16.
H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH_{2})_{2}-fenilo.
17.
H-(\beta-Ala)-Pro-Gab-NH-bencilo.
18.
N-[bis(dimetilamino)metileno]-Ala-Pro-Arg-NH-bencilo.
19. Sales de adición con ácidos de uno o más de
los compuestos según una de las reivindicaciones 13 a 18.
20. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 19,
caracterizado porque se sintetiza el compuesto de la fórmula
(I) completamente, utilizando los métodos conocidos de por sí en la
química de péptidos, eliminando el o los grupo(s)
protector(es) restante(s), si hay, alquilando los
grupo amino libres, si hay, o convirtiéndolos en una función
guanidino y/o esterificando o amidando los grupos carboxilos libres
y/o convirtiendo un compuesto básico obtenido en una sal de adición
con un ácido y/o una sal de adición con un ácido en la base
conjugada correspondiente o en una sal distinta.
21. Utilización de los compuestos según una de
las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de composiciones de
aplicación tópica.
22. Utilización según la reivindicación 21,
caracterizada porque los compuestos se utilizan para el
cuidado de la piel o para la preparación de agentes para el cuidado
de la piel.
23. Utilización según la reivindicación 22,
caracterizada porque los compuestos o los agentes para el
cuidado de la piel se utilizan para el tratamiento de arrugas de
expresión y/o de las relacionadas con la edad en la piel humana.
24. Composición de aplicación tópica,
caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 19.
25. Composición según la reivindicación 24,
caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 19 en una cantidad comprendida entre
0,5 ppm y 5.000 ppm (p/p), calculada sobre la base del peso de
dicho(s) componente(s) y del material de soporte o de
los materiales de soporte.
26. Composición según la reivindicación 25,
caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 12 en una cantidad comprendida entre
1 ppm y 1.000 ppm (p/p), calculada sobre la base del peso de
dicho(s) componente(s) y del material de soporte o de
los materiales de soporte.
27. Composición según una de las
reivindicaciones 24 a 26 como agente para el cuidado de la piel de
aplicación tópica.
28. Composición según la reivindicación 27 para
el tratamiento de arrugas de expresión y de las relacionadas con la
edad en la piel humana.
29. Composición según una de las
reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque contiene otros
ingredientes utilizados convencionalmente en preparaciones de
aplicación tópica, que se han seleccionado de entre el grupo
constituido por lípidos de extracción y/o lípidos sintéticos,
polímeros gelificantes y viscosos, tensoactivos y emulsificantes,
principios activos solubles en agua o grasa, extractos de plantas,
extractos de tejidos, extractos del mar, productos sintéticos,
protectores solares, antioxidantes, agentes hidratantes y de barrera
y/o principios activos revitalizadores de la piel.
30. Composición de aplicación tópica,
caracterizada porque contiene
- a)
- por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19 y
- b)
- una cantidad segura y eficaz de por lo menos un principio activo adicional para el cuidado de la piel, seleccionado de entre el grupo constituido por los principios activos antiarrugas o por los principios activos antiatróficos.
31. Composición según una de las
reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque está presente
en forma de una solución, dispersión, emulsión, leche, loción o
ungüento, polímero gelificante y viscoso, tensoactivo y
emulsificante, pomada, champú, jabón, gel, polvo, stick, lápiz,
spray o aceite corporal, o encapsulada en soportes.
32. Composición según la reivindicación 31,
caracterizada porque está presente en macro-, micro- o
nanocápsulas, en liposomas o quilomicronas, o encerrada en macro-,
micro- o nanopartículas o en microesponjas o absorbida en polímeros
orgánicos pulverulentos, talco, bentonita y/o otros soportes
minerales.
33. Procedimiento para el tratamiento de arrugas
de expresión y/o de las relacionadas con la edad en la piel humana,
caracterizado porque se aplica un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 19 o una composición según una de las
reivindicaciones 24 a 32 a la piel.
34. Procedimiento según la reivindicación 33,
caracterizado porque se lleva a cabo como un tratamiento
cosmético.
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