ES2345713T3 - Producto particulado que contiene pantetina. - Google Patents
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Abstract
Un material particulado que comprende sustancialmente (i) una pantetina, (ii) un ácido silícico anhidro ligero y (iii) una celulosa microcristalina, en el cual el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía de 0,7 a 0,9 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.
Description
Producto particulado que contiene pantetina.
La presente invención se refiere a un material
particulado que contiene pantetina.
La pantetina es un medicamento útil para: a) la
prevención y el tratamiento de la deficiencia de ácido pantoténico;
b) la reposición de ácido pantoténico en pacientes que padecen
enfermedades degenerativas o hipertiroidismo, o en mujeres
embarazadas y parturientas o en mujeres lactantes que tienen una
demanda incrementada de ácido pantoténico que no puede ser
suministrado de manera suficiente por la alimentación; y c) la
prevención y el tratamiento de la hiperlipidemia, el estreñimiento
atónico y los efectos colaterales de la estreptomicina y la
kanamicina, para la mejora del eczema agudo y crónico y para la
mejora del recuento de plaquetas y de la tendencia hemorrágica en
la discrasia sanguínea, cuando se sospecha que estas enfermedades,
trastornos o síntomas son atribuibles a una deficiencia o a un
trastorno metabólico del ácido pantoténico.
Aunque la pantetina existe como polvo amorfo a
temperatura ambiente, en el mercado es suministrada como un líquido
viscoso ya que no puede mantener el estado en polvo debido a su
elevada higroscopicidad, y la Farmacopea de Japón prescribe la
pantetina como solución acuosa de pantetina al 80%. Cuando se
fabrica un medicamento en forma de dosificación sólida, es
generalmente deseable suministrar el medicamento en polvo y hasta
ahora se han realizado varios estudios con el fin de desarrollar
una técnica para producir la pantetina en polvo o para solidificar
la pantetina. Por ejemplo, los métodos conocidos para convertir la
pantetina líquida en polvo incluyen el método descrito en
JP-A-S50-88215 que
comprende la liofilización de la pantetina en presencia de una
pequeña cantidad de un aminoácido o de un sacárido que tenga un
punto eutéctico elevado tal como glicina,
\alpha-alanina, lactosa, manita o dextrano, u otro
método descrito en
JP-A-S55-38344 que
comprende la congelación de una solución acuosa de pantetina y la
trituración del congelado resultante, seguido por desecación.
Además, con el fin de proporcionar la pantetina
como forma de dosificación sólida, se han hecho varios intentos que
incluyen la encapsulación de la pantetina o el mezclado de la
pantetina con una gran cantidad de almidones o de ingredientes
similares con el fin de obtener una mezcla de polvo conteniendo
pantetina.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un material particulado conteniendo
pantetina que puede ser producido sin procesos tediosos y
complicados tales como la congelación (liofilización) anteriormente
descritos. Además, tiene una elevada fluidez y está libre de
impedimentos tales como la obstrucción. Además, tiene un tamaño de
partícula adecuado que proporciona excelentes propiedades de
manipulación. Aún más, tiene una buena estabilidad durante el
almacenaje.
Específicamente, la presente invención
proporciona un material particulado que contiene pantetina, ácido
silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina, en el que el
contenido total del ácido silícico anhidro ligero y la celulosa
microcristalina asciende a una cantidad que tiene una adsortividad
de 0,6 o mayor.
Además, la presente invención proporciona un
material particulado que contiene pantetina, ácido silícico anhidro
ligero y celulosa microcristalina, en el que el contenido total del
ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina varía
de 0,7 aproximadamente a 0,9 aproximadamente partes en peso por 1
parte en peso de pantetina.
Además, la presente invención proporciona un
material particulado que contiene sustancialmente pantetina, ácido
silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina.
Aún más, la presente invención proporciona una
forma de dosificación sólida que comprende el material particulado
anteriormente descrito.
De acuerdo con la presente invención, puede
proporcionarse eficazmente un material particulado conteniendo
pantetina.
Además, de acuerdo con la presente invención,
puede proporcionarse un material particulado conteniendo pantetina
que tiene una buena fluidez; tiene un tamaño de partícula adecuado
que proporciona excelentes propiedades de manipulación; está libre
de impedimentos tales como la obstrucción; tiene una buena
estabilidad durante el almacenaje.
Aunque la pantetina está disponible típicamente
en forma de líquido, el material particulado conteniendo pantetina
de acuerdo con la presente invención puede ser preparado añadiendo
primeramente una solución que contenga una concentración adecuada
de pantetina a ácido silícico anhidro ligero y a celulosa
microcristalina, agitando posteriormente la mezcla resultante con
el fin de hacer que el ácido silícico anhidro ligero y la celulosa
microcristalina adsorban la pantetina, y secando posteriormente la
mezcla.
Más específicamente, el material particulado
conteniendo pantetina puede ser preparado pulverizando o haciendo
gotear una solución de pantetina de concentración adecuada (por
ejemplo, del 60-80% p/p aproximadamente) sobre el
ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina, tal
cual es o después de diluir la misma adecuadamente con agua, un
alcohol o un alcohol hidratado, en un granulador tal como un
granulador de lecho fluidizado, un granulador de lecho fluidizado
rotatorio o un granulador con agitación, y secando posteriormente la
mezcla así tratada. La sustancia granulada o el material
particulado que contiene pantetina de la presente invención puede
ser preparado también dispersando primeramente una parte del ácido
silícico anhidro ligero y/o la celulosa microcristalina en una
solución de pantetina de concentración adecuada o en su solución
adecuadamente diluida con agua, con un alcohol o con un alcohol
hidratado, pulverizando o añadiendo posteriormente la dispersión
resultante sobre el resto del ácido silícico anhidro ligero y/o la
celulosa microcristalina en el granulador, y secando finalmente la
misma. Este último método proporciona una preparación más eficaz del
material particulado que contiene pantetina en cuanto a que el
ácido silícico anhidro ligero y/o la celulosa microcristalina pueden
ser añadidos en una cantidad mayor que la cantidad máxima que puede
ser cargada en el granulador. Como la pantetina tiene una elevada
higroscopicidad, se prefiere reducir el contenido de humedad de la
sustancia granulada así preparada, preferiblemente hasta el 2,0% o
inferior, más preferiblemente hasta el 1,5% o inferior y muy
preferiblemente hasta el 1,0% o inferior.
El material particulado obtenido puede ser
cribado a través de un tamiz con un tamaño de retícula deseado para
ser clasificado en un material particulado con el tamaño de
partícula deseado (polvos, gránulos finos, gránulos, etc.). De
acuerdo con la presente invención, puede obtenerse fácilmente un
material particulado con un tamaño medio de partícula de 120 a 280
\mum, lo cual proporciona excelentes propiedades de
manipulación.
Además, de acuerdo con la presente invención, el
ácido silícico anhidro ligero y la celulosa microcristalina están
contenidos en el material particulado de tal manera que el contenido
total del ácido silícico anhidro ligero y la celulosa
microcristalina dé lugar a una adsortividad de 0,6 aproximadamente o
superior y, más preferiblemente de 0,6 aproximadamente a 0,7
aproximadamente por 1 parte en peso de pantetina. La adsortividad,
según se utiliza en la presente, se refiere a un valor obtenido de
la siguiente manera; definir la adsortividad de 1 como el contenido
en peso de 66 mg de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200:
producido por Nippon Aerosil Co., Ltd., Tokyo, Japón) que se
requiere para adsorber 100 mg de pantetina, según se determinó en
el test aplicable 1 descrito posteriormente, y dividir dicho
contenido en peso requerido de ácido silícico anhidro ligero (66
mg) por el contenido en peso de una sustancia requerida para
adsorber 100 mg de pantetina. Por ejemplo, se requiere un contenido
en peso de 181 mg de celulosa microcristalina (Avicel
PH-101; producida por Asahi Kasei Corporation,
Osaka, Japón), según se muestra en el test aplicable 1 descrito
posteriormente, y por tanto se determina que su adsortividad es de
0,36 (= 66 (mg)/181 (mg)). La absortividad basada en el contenido
total del ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200) y la celulosa
microcristalina (Avicel PH-101) es determinada como
(contenido en peso de pantetina)/(contenido en peso de ácido
silícico anhidro ligero) x 1 + (contenido en peso de
pantetina)/(contenido en peso de celulosa microcristalina) x 0,36.
Por tanto, es determinada como 139,64/200 x 1 + 24/200 x 0,36 =
0,74, sobre la base de la Formulación I que será descrita en la
presente posteriormente.
La Formulación 6 mostrada en los ejemplos, que
será descrita posteriormente, representa un material particulado
preparado utilizando dos ingredientes, concretamente pantetina y
ácido silícico anhidro ligero, y el contenido de ácido silícico
anhidro ligero del mismo tenía una adsortividad de 0,67 por 1 parte
en peso de pantetina. La adsortividad entra dentro del rango
preferible de adsortividad especificado por la presente invención;
sin embargo, el material particulado de esta formulación es
indeseable debido a su mala estabilidad durante el almacenaje (cf.
test aplicable 3, que será descrito posteriormente). Mientras tanto,
formulaciones que contienen tres ingredientes, concretamente
pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina,
tienen como resultado materiales particulados deseables con una
adsortividad preferida así como una excelente estabilidad durante
el almacenaje.
También, de acuerdo con la presente invención,
el contenido total del ácido silícico anhidro ligero y de la
celulosa microcristalina varía preferiblemente de 0,7 a 0,9 partes
en peso y, más preferiblemente, de 0,75 a 0,85 partes en peso por 1
parte en peso de pantetina. Con respecto a esto, se prefiere que la
adsortividad sea al menos 0,6 y, más preferiblemente, que varíe de
0,6 a 0,7. Además, la proporción en peso del ácido silícico anhidro
ligero respecto a la celulosa microcristalina en el contenido total
de estas dos sustancias, varía preferiblemente de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 2 a 4 por 1 parte en peso de pantetina.
Las celulosas microcristalinas utilizables para
la presente invención incluyen productos disponibles comercialmente
tales como Avicel PH-101, PH-102,
PH-301, PH-302 y otros productos de
la serie Avicel y Ceolus KG-801 y otros productos
de la serie Ceolus (estas series son ambas producidas por Asahi
Kasei Corporation, Osaka, Japón). Además, como el ácido silícico
anhidro ligero de la presente invención pueden utilizarse productos
disponibles comercialmente tales como Aerosil 200 y otros productos
de la serie Aerosil (producidos por Nippon Aerosil Co., Ltd.,
Tokyo, Japón) y Carplex BS-304,
BS-306, BS-304N,
CS-500, FPS-500 y otros productos de
la serie Carplex (producidos por Shionogi & Co., Ltd, Osaka,
Japón).
En términos de la administración del presente
material particulado, cuanto mayor sea el contenido de pantetina
del material particulado, menor podrá ser la dosificación de la
medicina sólida conteniendo pantetina. Esto es más ventajoso para
asegurar los requisitos de cumplimiento. Preferiblemente, el
material particulado de la presente invención contiene al menos un
50% p/p y, de manera particularmente preferible, de un 50 a un 60%
p/p de pantetina.
Alternativamente, de acuerdo con la presente
invención, pueden utilizarse como ingredientes con una excelente
capacidad adsortiva de pantetina, en lugar del ácido silícico
anhidro ligero, compuestos de silicio tales como silicato de
calcio, dióxido de silicio hidratado, óxido de silicio amorfo
hidratado, silicato de magnesio, silicato de magnesio aluminio,
silicato de aluminio sintético, silicato de magnesio y sodio
sintético, silicato de aluminio natural, ácido silícico anhidro
pesado o dióxido de silicio. Estos compuestos de silicio pueden ser
utilizados para sustituir la totalidad o una parte del ácido
silícico anhidro ligero. De igual modo, puede utilizarse una
celulosa en polvo en lugar de la totalidad o de una parte de la
celulosa microcristalina. Sin embargo, se prefiere que el material
particulado de la presente invención contenga sustancialmente
pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa
microcristalina.
El material particulado proporcionado de acuerdo
con la presente invención es útil para formas de dosificación
sólidas y puede ser utilizado tal cual es como forma de dosificación
(polvos, gránulos finos o gránulos) o puede ser formulado según se
desee mediante la utilización de aditivos adecuados para la
formulación (agentes aromatizantes, agentes de revestimiento,
etc.). El presente material particulado puede ser utilizado para
preparar tabletas, cápsulas o el mismo tipo de formas de
dosificación sólidas basadas en cualquier técnica de formulación
conocida.
De aquí en adelante, la presente invención será
descrita con detalle sobre la base de ejemplos junto con
descripciones de test aplicables.
\vskip1.000000\baselineskip
Test aplicable
1
Cinco gramos de cada uno de los ingredientes
mostrados en la Tabla 1 fueron amasados junto con una solución de
pantetina (58%), respectivamente, en un mortero, y se recogió una
parte de la mezcla amasada y se sometió a moldeado con una matriz y
un punzón de 15 mm\Phi de diámetro en una máquina para la
formación de tabletas de un solo punzón, durante 1 minuto
aproximadamente, mediante compresión a una velocidad de 10 mm/minuto
bajo una presión (50 kg aproximadamente) suficiente justo para
homogeneizar la capa de polvo. Después del moldeado, el punzón
superior fue sustituido por un punzón de 6 mm\Phi de diámetro de
la máquina de formación de tabletas de un único punzón, que fue
colocado en el centro del cuerpo moldeado y fue comprimido a una
velocidad de 10 mm/minuto para presurizar los productos compactos.
La fuerza ejercida cuando el punzón penetraba en el cuerpo moldeado
fue registrada en una máquina de pruebas universal (Strograph C; de
Toyo Seiki Seisaku-sho, Ltd., Tokyo, Japón). La
pendiente \DeltaS de la porción de aumento lineal inicial de cada
curva fuerza-deformación así obtenida fue definida
como la potencia de penetración, la cual fue utilizada como medida
de la deformabilidad plástica de cada polvo que contenía pantetina.
El punto en el cual las potencias de penetración experimentaban un
cambio abrupto cuando se añadían cantidades variadas de la solución
de pantetina fue determinado como límite de plasticidad. La Tabla 1
muestra el peso así obtenido de cada ingrediente requerido para
adsorber 100 mg de pantetina sobre la base del límite de
plasticidad especificado anteriormente.
En primer lugar, se preparó un líquido
aglutinante mezclando 3,333 kg de una solución acuosa que contenía
un 66% p/p de pantetina (2 kg como pantetina), 800 ml de agua
purificada y 320 ml de etanol deshidratado al 99% y se añadió a la
mezcla agua purificada hasta completar un volumen total de 4 l. Los
ingredientes (ácido silícico anhidro ligero y celulosa
microcristalina) fueron cargados en un granulador de lecho
fluidizado en la cantidad mostrada en la Tabla 2 y se mezclaron
durante 3 minutos a una temperatura del aire de entrada de 80ºC
aproximadamente, y posteriormente el líquido aglutinante fue
pulverizado sobre la mezcla así tratada con el fin de granular la
misma. Después de finalizar la pulverización, el material
particulado resultante fue secado hasta que su contenido de humedad
disminuyó hasta el 1,0% o por debajo (pérdida tras el secado medida
mediante un medidor de humedad Mettler a 80ºC, 1 d/30 s, 5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Test Aplicable
2
Cada material particulado preparado en el
Ejemplo 1 anteriormente descrito fue sometido a los tests
siguientes. Los resultados de los tests están mostrados en la Tabla
3.
Para cada material particulado preparado, se
obtuvo una distribución del tamaño de partícula mediante la
utilización de tamices con diferentes tamaños de retícula y por
consiguiente se determinó su tamaño medio de partícula (\mum)
sobre la base de una distribución log-normal
relevante.
\newpage
Para cada material particulado preparado, se
midieron el ángulo de reposo (º) y el ángulo de ruptura (º)
utilizando un medidor de polvo. El ángulo de ruptura es un ángulo
recién formado por una capa de polvo cuando se aplica un impacto a
la capa de polvo acumulativa que forma un ángulo de reposo. Cuanto
mayor sea la diferencia (ángulo diferencial) entre el ángulo de
reposo y el ángulo de ruptura, mejor fluidez tendrá el polvo.
Según se ve claramente en la Tabla 3 anterior,
los materiales particulados preparados en el Ejemplo 1 tienen todos
una buena fluidez. Sobre todo, los materiales particulados de las
Formulaciones 1, 2 y 3 mostraban una fluidez excelente.
Test aplicable
3
Con el fin de evaluar los materiales
particulados conteniendo pantetina preparados anteriormente para
determinar su estabilidad, se midieron el contenido de pantetina y
la cantidad de los productos de degradación mediante cromatografía
líquida en los materiales particulados (Formulaciones 1, 2 y 6)
preparados en el Ejemplo 1 anterior, justo después de su
preparación y después de 1 mes del almacenaje de los mismos a 50ºC
empaquetados en papel de aluminio. Los resultados del test están
mostrados en la Tabla 4.
\cdot Condiciones de operación
- Detector utilizado: Fotómetro de absorción ultravioleta.
- Columna: Columna de acero inoxidable de 4 mm de diámetro interno aproximadamente y 15 cm de longitud aproximadamente rellena de gel de sílice octadecil-silanizado para cromatografía líquida (5 \mum de diámetro de las partículas).
- Temperatura de la columna: Temperatura constante de 40ºC aproximadamente.
- Fase móvil: Solución mixta de tampón fosfato pH 3,5/acetonitrilo (6:1).
- Velocidad de flujo: Velocidad de flujo ajustada de tal manera que el tiempo de retención de la pantetina sea de 13 minutos aproximadamente.
Como está claro en la Tabla 4, el material
granulado de la Formulación 2 que contiene los tres ingredientes,
pantetina, ácido silícico anhidro ligero y celulosa microcristalina,
y que tiene una adsortividad de 0,68, mostró la estabilidad más
excelente en cuanto a que el contenido más elevado de pantetina
permanecía en el mismo después de 1 mes de almacenamiento a 50ºC
desde su preparación.
Test aplicable
4
El material particulado de la Formulación 2
preparado en el Ejemplo 1 anterior fue colocado en un tambor de
fibra, que a su vez fue fijado en una plataforma de pruebas, y fue
sometido a un ensayo de vibración, en el cual se aplicó una primera
vibración vertical de 2,0 G (aceleración gravitatoria) durante 200
minutos, seguida luego por una vibración horizontal de 0,8 G
durante 200 minutos y posteriormente por una vibración vertical de
0,75 G durante 100 minutos. Después del ensayo de vibración, no se
observó obstrucción en el espécimen particulado.
\vskip1.000000\baselineskip
El material particulado preparado en el Ejemplo
1 fue mezclado con un 1% en peso aproximadamente de estearato de
magnesio por tableta resultante (contenido de pantetina 200
mg/tableta) y la mezcla resultante fue comprimida en tabletas
utilizando un punzón de 9,5 mm\Phi y 7,5 mm R.
Claims (6)
1. Un material particulado que comprende
sustancialmente
(i) una pantetina,
(ii) un ácido silícico anhidro ligero y
(iii) una celulosa microcristalina,
en el cual
el contenido total del ácido silícico anhidro
ligero y de la celulosa microcristalina varía de 0,7 a 0,9 partes
en peso por 1 parte en peso de pantetina.
2. El material particulado de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual dicho contenido total del ácido
silícico anhidro ligero y de la celulosa microcristalina varía de
0,75 a 0,85 partes en peso por 1 parte en peso de pantetina.
3. El material particulado de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el contenido de
pantetina del mismo es de al menos un 50% p/p.
4. El material particulado de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en el que el tamaño medio
de partícula del mismo varía de 120 a 280 \mum.
5. Una forma de dosificación sólida conteniendo
un material particulado de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
6. La forma de dosificación sólida de acuerdo
con la reivindicación 5, forma de dosificación que comprende
polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas o cápsulas.
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