ES2346204T3 - Pirazolopirimidinas adecuadas para el tratamiento de enfermedades cancerosas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-heteroarilo, **(Ver fórmula)** en el que cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que puede ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -N(R5)Boc, -C(O2)R5, -SO3H, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, y -N(R5)C(O)NR5R10; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R9 que se muestra a continuación, arilo sustituido con 1-3 grupos arillo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, **(Ver fórmula)** en los que uno o más de los arilos y/o uno o más de los heteroarilos en las definiciones antes mencionadas para R2 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2) NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, **(Ver fórmula)** en el que cada uno de los dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente por encima para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ninguno de los carbonos adyacentes a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo porte un resto -OR5; R4 es H; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N (R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en el resto -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en el restos -NR5R6, pueden unirse juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más grupos R9; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en los que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2) R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo y -S(O2)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es de 0 a 4; n es de 1 a 4; y p es de 1 a 4, con la condición de que cuando R2 sea fenilo, R3 no sea alquinilo o halógeno, y que cuando R2 sea arilo, R no sea **(Ver fórmula)**
Description
Pirazolopirimidinas adecuadas para el
tratamiento de enfermedades cancerosas.
La invención se refiere a compuestos de
pirazol[1,5-a]pirimidina útiles como
inhibidores de la proteína quinasa (tales como por ejemplo, los
inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, la proteína
quinasa activada por mitógeno (MAPK/EKR), la glucógeno sintasa
quinasa 3 (GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos y a usos de los compuestos para la
preparación de un medicamento para tratar el cáncer, la inflamación,
la artritis, las enfermedades virales, las enfermedades
neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las
enfermedades cardiovasculares y las enfermedades fúngicas. Esta
solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes de
patentes provisionales de los Estados Unidos, de Nº de Serie
60/408.027 presentada el 4 de septiembre de 2002, y de Nº de Serie
60/421.959 presentada el 29 de octubre de 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la proteína quinasa incluyen
quinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas
dependientes de ciclina (CDK), la proteína quinasa activada por
mitógeno (MAPK/EKR), la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y
similares. Por ejemplo, en el documento WO02/22610 A1 por M. Hale
et al y en el J. Med. Chem. (2003) 46 222-236
por Y. Mettey et al se describen los inhibidores de proteína
quinasa. Las quinasas dependientes de ciclinas son serina/treonina
proteínas quinasas, que son la fuerza motriz del ciclo celular y la
proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2,
CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan distintas
funciones en el progreso del ciclo celular y se pueden clasificar
como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación no controlada es
un signo característico de las células cancerosas y la regulación
defectuosa de la función de CDK ocurre con gran frecuencia en muchos
tumores sólidos importantes. CDK2 y CDK4 son de interés particular
porque con frecuencia sus actividades se regulan de manera
defectuosa en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad
de CDK2 se necesita para el progreso a través de G1 a la fase S del
ciclo celular y CDK2 es uno de los componentes clave del punto de
control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la
secuencia de eventos del ciclo celular adecuada y permitir a la
célula responder a lesiones o señales proliferativas, mientras que
la pérdida del punto de control adecuado en células cancerosas
contribuye a la tumorgénesis. La vía de CDK2 influye en la
tumorgénesis a nivel de la función supresora de tumores (por ejemplo
p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Muchos
informes han demostrado que tanto el coactivador, la ciclina E, como
el inhibidor, el p27, de CDK2 se sobreexpresan o infraexpresan,
respectivamente, en cánceres como el de pecho, de colon, de células
pulmonares normales, gástrico, de próstata, de vejiga, el linfoma
no-Hodgkin, de ovarios y otros. Se ha demostrado que
su expresión alterada se asocia con un aumento de los niveles de
actividad de CDK2 y una supervivencia global pobre. Esta observación
hace que CDK2 y sus vías reguladoras sean dianas atractivas para los
años de desarrollo, se han descrito en la bibliografía varias
moléculas pequeñas orgánicas competitivas de adenosina
5'-trifosfato (ATP) al igual que péptidos como
inhibidores de CDK para el tratamiento potencial del cáncer. El
documento U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23- col. 15, línea 10 ofrece
una buena descripción de las distintas CDK y su relación con
diversos tipos de cáncer.
Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el
flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de CDK que
actualmente se está sometiendo a ensayos clínicos en humanos, A.M.
Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16,
2986-2999.
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\newpage
Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen,
por ejemplo, la olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J.
Biochem., (1994) 224, 771-786) y la roscovitina (I.
Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243,
527-536). El documento U.S. 6.107.305 describe
ciertos compuestos de
pirazol[3,4-b]piridina como
inhibidores de las CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305
tiene la Fórmula II:
Los documentos WO 02/10162 y K. S. Kim et
al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 describen
ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de las CDK.
Se conocen las pirazolpirimidinas. Por ejemplo,
los documentos WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298,
WO02/40485, EP93404104.6, EP0628559 (equivalente a las patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen diversas pirazolpirimidinas.
WO02/40485, EP93404104.6, EP0628559 (equivalente a las patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen diversas pirazolpirimidinas.
Existe una necesidad de nuevos compuestos,
formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y
trastornos asociados con las CDK. Es, por lo tanto, un objetivo de
esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o
prevención o mejora de estas enfermedades o trastornos.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos de
pirazol[1,5-a]pirimidina como
inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, métodos de
preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de estos compuestos, métodos de preparación de
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos
compuestos y usos de estos compuestos o composiciones farmacéuticas
para la preparación de un medicamento para el tratamiento,
prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas
con las CDK.
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de dicho
compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se
muestra en la Fórmula III:
en la
que:
- R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo. heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
- en la que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -N(R^{5})Boc, -C(O_{2})R^{5}, -SO_{3}H, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{9}, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF_{3}, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R^{9} mostrada a continuación, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo,
- en la que uno o más de los arilos y uno o más de los heteroarilos en las definiciones indicadas anteriormente para R^{2} pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR^{5}, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y OCF_{3};
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)N(R^{5}R^{6}), alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
- en la que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se han mostrado anteriormente para R^{3} pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{p}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6}, con la condi-ción de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo lleve un resto -OR^{5};
- R^{4} es H;
- R^{5} es H, alquilo, arilo o cicloalquilo;
- R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -C(R^{4}R^{5})_{p}-R^{9}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{10} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -C(R^{4}R^{5})_{p}-R^{9}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
- u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto -NR^{5}R^{6}, pueden unirse juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R^{9};
- R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{8} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{6}, -OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -S(O2)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR^{5}, heterociclilo y -S(O_{2})R^{7};
- R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{10}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- m es de 0 a 4;
- n es de 1 a 4; y
- p es de 1 a 4,
con la condición de que cuando R^{2} es
fenilo, R^{3} no sea alquinilo o halógeno, y que cuando R^{2} es
arilo, R no sea
Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles
como inhibidores de proteína quinasa y pueden ser útiles en el
tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por
ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
virales y enfermedades fúngicas.
En una realización, la presente invención
desvela compuestos
pirazolo[1,5-a]pirimidina que se
representan por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que los diversos
restos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, R es
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo (estando dicho
heteroarilo sustituido con un heteroarilo adicional, igual o
diferente), -(CHR^{5})_{n}-heterociclilo
(estando dicho heterociclilo sustituido con un heterociclilo
adicional, igual o diferente), o
En otra realización, R^{2} es halógeno,
CF_{3}, CN, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
sustituido con -OR^{6}, alquinilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo.
En otra realización, R^{3} es arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6},
en la que dichos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y las estructuras heterociclilo mostradas
anteriormente para R^{3} están opcionalmente sustituidas con uno o
más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada
resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno,
CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, CN,
-C(O)R^{5}, -S(O_{2})R^{5},
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=CN)-NH_{2}, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR^{5} y OR^{5}, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo lleve un resto -OR^{5}.
-C(=NH)-NH_{2}, -C(=CN)-NH_{2}, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR^{5} y OR^{5}, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo lleve un resto -OR^{5}.
En otra realización, R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo.
En otra realización, n es de 1 a 2.
En una realización adicional, R es
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo.
En una realización adicional, R^{2} es
halógeno, CF_{3}, CN, alquilo C_{1}-C_{6},
alquinilo o alquilo sustituido con -OR^{6}.
En una realización adicional, R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo o Br.
En una realización adicional, R^{3} es
arilo,
donde dicho arilo y los restos
heterociclilo mostrados anteriormente para R^{3} están
opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente
entre el grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo, alcoxi,
-S(O_{2})R^{5} y
CN.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, R^{5} es H,
etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización adicional, R^{8} es alquilo
o hidroxialquilo.
En una realización adicional, n es 1.
En una realización adicional, p es 1 ó 2.
Otra realización desvela los compuestos de la
invención mostrados en la Tabla 1, que muestran actividad
inhibitoria contra CDK2 de 0,0001 \muM a >5 \muM. Los métodos
de ensayo se describen posteriormente (desde la página 333 en
adelante).
\newpage
Otra realización de la invención desvela los
siguientes compuestos, que mostraron una actividad inhibitoria
contra CDK2 de aproximadamente 0,0001 \muM a aproximadamente 0,5
\muM:
\newpage
Otra realización de la invención desvela los
siguientes compuestos, que mostraron una actividad inhibitoria
contra CDK2 de aproximadamente 0,0001 \muM a aproximadamente 0,1
\muM:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se han usado anteriormente, y a lo largo de
esta divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos
que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo carbohidrato
alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a
20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos
contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de 1 a 6 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores
tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo
lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo
puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente
seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2},
carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquinilo" significa un grupo carbohidrato
alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores
tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo
lineal. "Alquinilo inferior" significa 2 a 6 átomos de carbono
en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. El término "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente independientemente
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y
cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos
de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o
diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos no
limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14
átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo,
en el que uno o más de los átomos de los anillos es un elemento
distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos
o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6
átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más " sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del
nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un
átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede
oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. Los
ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo,
pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo
piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se
refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por
ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de
partida se realiza a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son
como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitante de un
grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al resto de partida
se realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillos no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los
anillos preferidos de cicloalquilo contienen de 5 a 7 átomos en el
anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los
ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados
incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos
adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo,
adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas
tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y
similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo.
"Sustituyente del sistema de anillos" puede significar también
un resto único que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos
disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada
carbono) en un sistema de anillos. Son ejemplos de dicho resto
metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y
similares que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que
comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10
átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema
de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos
de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos.
Los heterociclilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el
anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del
heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno
o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo.
Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede estar de forma
protegida tales como, por ejemplo, un grupo -N(Boc),
-N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones se
consideran también parte de esta invención. El heterociclilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del
sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se definen en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre
del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido,
S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos
no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y
similares.
Debe indicarse que en el heteroátomo que
contiene sistemas de anillos de esta invención no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como
tampoco hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo.
Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
no hay -OH unido directamente a los
carbonos marcados 2 y
5.
\vskip1.000000\baselineskip
También debe indicarse que las formas
tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo
son como se han descrito anteriormente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace al resto de partida se realiza a través del
alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo
adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo incluyen
piridil-metilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace al
resto de partida se realiza a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha
definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un
alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se han descrito previamente. El enlace al resto de
partida se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito previamente. El enlace al resto de partida se realiza
a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos aroílo
adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de partida
se realiza a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida
se realiza a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenmetoxi. El enlace al resto de partida se
realiza a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio
adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de partida
se realiza a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto de
partida se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. El ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida se
realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida se
realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida se
realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitantes de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El
enlace al resto de partida se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace al resto de
partida se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo indicado se reemplazan por una selección
entre el grupo indicado, con la condición de que no se supere la
valencia normal del átomo designado en las condiciones existentes, y
que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si
dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un
compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento
a un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y la
formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "aislado" o "en forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de que se aísle a partir de un proceso sintético o
de una fuente natural o combinación de los mismos. El término
"purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se
refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse a
partir de un proceso o procesos de purificación descritos en este
documento o bien conocidos por los expertos en la materia, con la
suficiente pureza para caracterizarse por técnicas analíticas
convencionales descritas en este documento o bien conocidas por los
expertos en la materia.
También debe indicarse que se da por supuesto
que cualquier heteroátomo con valencia sin satisfacer en el texto,
esquemas, ejemplos y Tablas en este documento tiene el (o los)
átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas en el
sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Se
reconocerán grupos protectores adecuados por los expertos en la
materia así como por referencia a libros de texto convencionales
tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective
Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo,
arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cualquier otro caso.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como
cualquier producto producido, directa o indirectamente, a partir de
de la combinación de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención
también se contemplan en este documento.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolventes. Esta asociación física implica la variación de los
grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo el enlace de
hidrógeno. En algunos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo
cuando una o más moléculas de disolventes se incorporan en la
estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye
tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los
ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la
molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de
compuesto o una composición de la presente invención eficaz para
inhibir las CDK y producir de este modo el efecto terapéutico, de
mejora, inhibidor o preventivo, deseado.
Los compuestos de Fórmula III pueden formar
sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se
entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula III del
presente documento incluye la referencia a las sales del mismo, a
menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)",
como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas
formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales
básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando
un compuesto de la Fórmula III contienen tanto un resto básico, tal
como, pero sin limitación, piridina o imidazol, como un resto ácido,
tal como, pero sin limitación, ácido carboxílico, pueden formarse
zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del
término "sal(es)" como se usa en el presente documento.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no
tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles
otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula
III, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III
con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente,
en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio
acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares.
Además, se describen ácidos que se consideran generalmente adecuados
para la formación de sales farmacéuticas útiles a partir de
compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S. Berge et al,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)
1-19; P. Sould, International J. of Pharmaceutics
(1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal
Chemistry (1996), icademic Press, New York; y en The Orange Book
(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website).
Estas descripciones se incorporan en el presente documento por
referencia a las mismas.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de metilo, etilo y
butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros
bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de
aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance dentro del alcance de la invención y todas las sales de
ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la Fórmula III y las sales y
solvatos de los mismos pueden existir en sus formas tautoméricas
(por ejemplo, en forma de una amina o imido éter). Todas estas
formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como
parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los
compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a
carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta
invención, como lo están los isómeros posicionales (tales como, por
ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros,
o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos, con todos los demás
u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la
presente invención pueden tener la configuración S o R como se
define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Se pretende que
el uso de los términos "sal", "solvato" y similares se
aplique por igual a las sales y solvatos de enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales o
racematos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula III pueden ser inhibidores de proteínas quinasas tales como,
por ejemplo, los inhibidores de las quinasas dependientes de
ciclina, la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/EKR), la
glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y similares. Las quinasas
dependientes de ciclina (CDK) incluyen, por ejemplo, CDC2 (CDK1),
CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los compuestos
nuevos de Fórmula III sean útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas tales como el cáncer, en las enfermedades
autoinmunes, las enfermedades virales, las enfermedades fúngicas,
los trastornos neurológicos/neurodegenerativos, la artritis, la
inflamación, las antiproliferativas (por ejemplo retinopatía
ocular), las neuronales, la alopecia y la enfermedad cardiovascular.
Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en el
documento U.S. 6.413.974 citado con anterioridad, cuya descripción
se incorpora en este documento.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula
III pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de
cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no-Hodgkins, tricoleucemia y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodiplásico y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas y
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la función clave de las CDK en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que
presente una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia
benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar,
neurofibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis,
psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o
cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad
inflamatoria intestinal, rechazo de trasplantes, choque endotóxico e
infecciones fúngicas.
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere
el reciente hallazgo de que CDK5 está implicado en la fosforilación
de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117,
741-749).
Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III,
como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del
cáncer (incluyendo pero sin limitación, aquellos tipos que se
mencionan en este documento con anterioridad), infecciones virales
(incluyendo pero sin limitación, herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), la
prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH,
las enfermedades autoinmunes (incluyendo pero sin limitación, lupus
sistémico eritematoso, glomerulonefritis autoinmune mediada,
artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y
diabetes mellitus autoinmune), los trastornos neurodegenerativos
(incluyendo pero sin limitación, la enfermedad de Alzheimer,
demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia
muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes
mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a
infartos de miocardio, accidentes cerebro-vasculares
y lesiones por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades
del hígado inducidas por tóxicos o relacionadas con alcohol,
enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitación, anemia
crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema
músculo-esquelético (incluyendo pero sin limitación,
osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina,
fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades de los riñones
y dolor por cáncer.
\newpage
Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores
de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis celular de ARN y
ADN. Estos agentes serían por lo tanto útiles en el tratamiento de
infecciones virales (incluyendo pero sin limitación, VIH, virus del
papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser
útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se
define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo
mediante el bloqueo del evento mutagénico inicial o mediante el
bloqueo del progreso de células premalignas que ya han sufrido una
lesión o inhibición de la recidiva del tumor.
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser
útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
Los compuestos de Fórmula III también pueden
actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, la
proteína quinasa C, her2, raf 1, MEK 1, la quinasa MAP, el receptor
de EGF, el receptor de PDGF, el receptor de IGF, la quinasa PI3, la
quinasa wee1, Src, Abl y de este modo ser eficaces en el tratamiento
de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para tratar mamíferos (por ejemplo, el hombre) que
tienen una enfermedad o afección asociada con las CDK mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos
un compuesto de la Formula III o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato de dicho compuesto al mamífero.
Una dosis preferida es de 0,001 a 500 mg/kg de
peso corporal/día del compuesto de Fórmula III. Una dosis
especialmente preferida es de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día
de un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato de dicho compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente)
con uno o más tratamientos contra el cáncer tales como la
radioterapia y/o uno o más agentes anticáncer seleccionados del
grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos
(tales como por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes interactivos
de ADN (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo
taxotere, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como
etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecan
(o CPT-11), camptostar o topotecan); agentes que
interaccionan con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las
epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores
de la timidilato sintasa (tales como
5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como
metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida
(TEMODAR^{TM} de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la
proteína Farnesil transferasa (tales como,
SARASAR^{TM}(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinacarboxamida
o SHC 66336 de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, Nueva Jersey); tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de
Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la proteína
farnesil transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station,
Nueva Jersey), BMS214662 (un inhibidor de la proteína farnesil
transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,
Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de la transducción de la señal
(tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra),
Tarceva (inhibidores de quinasa EGFR), anticuerpos frente a EGFR
(por ejemplo, C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de quinasa
C-alb de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover,
Nueva Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intron (de
Schering-Plough Corporation),
Peg-intron (de Schering-Plough
Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de
aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan y
gemcitabina.
Otros agentes anticáncer (también conocidos como
antineoplásicos) incluyen pero no se limitan a Uramustacina,
Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman,
Tretilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina,
Lomustina, Estreptozocina, Dacarbacina, Floxuridina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
Fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirín, oxaliplatino
(ELOXATÍN^{TM} de Sanofi-Synthelabo
Pharmaceuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina
C, Asparraginasa L, Tenipósido
17\alpha-Etinilestradiol, dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de
Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona,
Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno,
Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de
Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin,
Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbacina,
Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine, Anastrazol, Letrazol,
Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.
Si se formulan como una dosis fija, estos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación que se describe en este
documento y otro agente o tratamiento farmacéuticamente activos
dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, el inhibidor de
CDC2 olomucina se ha descubierto que actúa sinérgicamente con
agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J.
Cell Sci., (1995) 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III pueden
administrarse también secuencialmente con agentes anticáncer o
citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es
inadecuada. La invención no está limitada en la secuencia de
administración; los compuestos de Fórmula III pueden administrarse
antes o después de la administración del agente anticáncer o
citotóxico conocido. Por ejemplo la actividad citotóxica del
inhibidor de quinasas dependientes de ciclina flavopiridol está
afectada por la secuencia de administración con los agentes
anticáncer. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Estas técnicas están
dentro de las especialidades de personas expertas en la materia al
igual que de los médicos correspondientes.
Por consiguiente, en un aspecto, esta invención
incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un
compuesto de Fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y una cantidad de uno o más tratamientos
anticáncer y agentes anticáncer enumerados anteriormente en los que
las cantidades de los compuestos/tratamientos dan como resultado el
efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ilustrados que se
describen a continuación se han realizado con los compuestos de
acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención también se dirige a composiciones
que comprenden al menos un compuesto de Fórmula III o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos que se describen mediante esta invención los vehículos
inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos oblongos y
supositorios. Los polvos y pastillas pueden comprender desde
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de principio activo.
Se conocen en la técnica vehículos sólidos aceptables, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, los polvos, los comprimidos oblongos y las
cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas
adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación de diversas
composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, (1990), Mack Publishing Co.,
Easton, Pensilvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede
mencionar soluciones de agua o agua-propilenglicol
para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes
para las soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las
preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones
para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
También se incluyen preparaciones de forma
sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, a
preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o
reservorio como es usual en la técnica para este fin.
Los compuestos de la invención pueden
suministrarse por vía subcutánea.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma farmacéutica unitaria. En esta forma, la
preparación se subdivide en unidades de dosificación de tamaño
adecuado que contienen las cantidades adecuadas del componente
activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin
deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde 1 mg a 100
mg, preferiblemente desde 1 mg a 50 mg, más preferiblemente desde 1
mg a 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la
afección a tratar. La determinación del régimen de dosificación
adecuado para una situación particular está dentro de la
especialidad de la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria
total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día
según se necesite.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo
con el criterio del médico correspondiente considerando factores
tales como la edad, estado y tamaño del paciente al igual que de la
gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diario
generalmente recomendado para la administración oral puede variar
desde 1 mg/día a 500 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 200
mg/día, en de dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
componente de Fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo, transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que
comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una
cantidad de al menos una terapia anticáncer y/o un agente anticáncer
enumerado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más
ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado.
La invención que se describe en este documento
está ilustrada por las siguientes preparaciones y ejemplos que no
debe interpretarse que limitan el alcance de la invención. Las vías
mecánicas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para
los expertos en la técnica.
Cuando se presentan los datos RMN, los espectros
^{1}H se obtuvieron mediante un Varian VXR-200
(200 MHz, ^{1}H), Varian Semini-300 (300 MHz) o
XL-400 (400 MHz) y se representan como ppm campo
abajo a partir de Me_{4}Si con los números de protones,
multiplicidades y constantes de acoplamientos indicadas en Hertzios
entre paréntesis. Cuando se presentan los datos LC/MS, los análisis
se llevaron a cabo usando un espectrómetro de masas Applied
Biosystems API-100 y una columna Shimadzu
SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micrómetros, 33
mm x 7 mm de DI; flujo de gradiente: 0 min -CH_{3}CN al 10%, 5 min
-CH_{3}CN al 95%, 7 min -CH_{3}CN al 95%, 7,5 min -CH_{3}CN al
10%, 9 min - parada. Se dan el tiempo de retención y el ión parental
observado.
Se puede hacer referencia a los siguientes
disolventes y reactivos mediante sus abreviaciones entre
paréntesis:
- Cromatografía de capa fina: TLC
- diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
- acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
- metanol: MeOH
- trifluoroacetato: TFA
- trietilamina: Et_{3}N o TEA
- butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
- espectroscopia de resonancia nuclear magnética: RMN
- espectrometría de masas de cromatografía líquida: LCMS
- espectrometría de masas de alta resolución: HRMS
- mililitros: ml
- milimoles: mmol
- microlitros: \mul
- gramos: g
- miligramos: mg
- temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25ºC.
- dimetoxietano: DME
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos descritos en esta
invención pueden prepararse a través de los procedimientos generales
descritos a continuación en el Esquema 1. El tratamiento del
Esquema
1
nitrilo de partida con
t-butóxido potásico y formiato de etilo da lugar al
intermedio de enol 2 que después de tratarse con hidracina da el
3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación
de los compuestos de tipo 3 con el ceto éster apropiadamente
funcionalizado adecuado de tipo 5 da lugar a las piridonas 6 como se
muestra en el Esquema 3. Los cetoésteres usados en este
procedimiento general están disponibles en el mercado o pueden
prepararse cono se ilustra en el Esquema
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los cloruros de tipo 9 pueden prepararse por
tratamiento de las piridonas 8 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es
igual a H, es posible la sustitución en esta posición en los
compuestos de tipo 9 mediante halogenación electrófila, acilación y
diversas sustituciones electrófilas aromáticas diferentes.
La introducción de la funcionalidad
N7-amino puede realizarse a través del
desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 por reacción
con la amina apropiada como se muestra en el Esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La condensación de compuestos de tipo 7 con el
éster malonato funcionalizado de forma apropiada de tipo 11 da lugar
a las piridonas 13 como se muestra en el Esquema 4.
Los cloruros de tipo 14 pueden prepararse por
tratamiento de las piridonas 13 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es H,
es posible la sustitución en esta posición en compuestos de tipo 9
por halogenación electrófila, acilación y diversas sustituciones
electrófilas aromáticas diferentes.
La incorporación de la funcionalidad
N7-amino puede realizarse a través del
desplazamiento regioselectivo del cloruro de los compuestos de tipo
14. La incorporación de la funcionalidad N5-amino
mediante la adición de una amina apropiada a una temperatura más
elevada.
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, las condensaciones de los
aminopirazoles de tipo 7 con un ceto éster funcionalizado de forma
apropiada como se prepara en el Esquema 5 conduce a compuestos de
tipo 13 como los mostrados en el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los cloruros de tipo 14 pueden prepararse por
tratamiento de las piridonas 13 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es
igual a H, la sustitución en esta posición es posible en compuestos
de tipo 14 por halogenación electrófila, acilación y diversas
sustituciones electrófilas aromáticas diferentes.
La incorporación de la funcionalidad
N7-amino puede realizarse a través del
desplazamiento del cloruro de compuestos de tipo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
1
Etapa
A
Se siguió un procedimiento de la patente alemana
DE 19834047 A1, pág. 19. Se añadió gota a gota una solución de
ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) y formato de etilo (4,07
g, 0,055 mol) en THF anhidro (4 ml) a una solución de KOtBu (6,17 g,
0,055 mol) en THF anhidro (40 ml). Inmediatamente, se formó un
precipitado. Esta mezcla se agitó durante 12 h. Se concentró al
vacío y el residuo se agitó con Et_{2}O (50 ml). El residuo
resultante se decantó, se lavó con Et_{2}O (2 x 50 ml) y se retiró
el Et_{2}O del residuo al vacío. El residuo se disolvió en
H_{2}O frío (20 ml) y el pH se ajustó a 4-5 con
HCl 12 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron al vacío para dar el aldehído en forma de un líquido de
color castaño.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto del Ejemplo de Preparación 1, Etapa
A (2,12 g; 0,0195 mol), NH_{2}NH_{2} \cdot H_{2}O (1,95 g;
0,039 mol) y 1,8 g (0,029 mol) de CH_{3}CO_{2}H glacial (1,8 g;
0,029 mol) se disolvieron en EtOH (10 ml). Se calentó a reflujo
durante 6 h y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y el pH se ajustó a 9 con NaOH 1 N. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido ceroso
de color naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de preparación
2-4
Básicamente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo de Preparación 1, sustituyendo solamente el
nitrilo mostrado en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los
compuestos de la Columna 3 de la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
4
Se añadió gota a gota
2-carbometoxiciclopentanona (6,6 ml, 0,05 mol) en
THF (15 ml) a una suspensión agitada vigorosamente de NaH (al 60% en
aceite mineral, 4 g, 0,1 mol) en THF (100 ml) de
0-10ºC. Cuando finalizó el burbujeo, la mezcla de
reacción se trató a la misma temperatura con ClCOOMe (7,8 ml, 0,1
mol) en THF (15 ml). La suspensión blanquecina resultante se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a la
temperatura de reflujo. La reacción se controló por TLC para
comprobar la desaparición del material de partida. La mezcla de
reacción se inactivo cuidadosamente con agua y se repartió entre
acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio en un
embudo. La capa orgánica agitada y separada se enjuagó con salmuera
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron
y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con acetato de etilo al 5% y después al 10% de en hexano. Se
obtuvieron 9,4 g de un aceite incoloro con un rendimiento del 94%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,65
(m, 4H), 1,98 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diisopropilamida de litio en
THF (2,0 N, 0,04 mol) se le añadió gota a gota
2,2-dicarbometoxiciclopentanona (4 g, 0,02 mol) en
THF (60 ml) a -65ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a la
misma temperatura antes de añadir cloroformiato de metilo (1,54 ml,
0,02 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se
vertió en una solución saturada de cloruro de amonio con un poco de
hielo. Esta solución se extrajo tres veces con éter y las capas
etéreas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Los disolventes
se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano
aumentándolo hasta el 50%. Se obtuvieron 2,3 g de un aceite de color
amarillento con un rendimiento del 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,77 (s, 6H), 3,32 (t, 1H), 3,60-3,10 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones se realizaron como describe en
(K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531-4536).
Por lo tanto, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en
THF se le añadió gota a gota acetato de etilo recién destilado entre
-65 y -70ºC. La solución resultante se agitó durante 30 min y se
añadió el cloruro ácido en forma de una solución en THF. La mezcla
de reacción se agitó entre -65 y -70ºC durante 30 min y después se
terminó añadiendo una solución de 1 N de HCl. La mezcla bifásica
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se
recogió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar los
\beta-ceto ésteres en bruto, que se usaron en las
condensaciones posteriores.
\newpage
Ejemplos de preparación
7-19
Básicamente, mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo de Preparación 6, sustituyendo solamente los
cloruros de ácido en la Columna 2 de la Tabla 3, se prepararon los
\beta-ceto ésteres mostrados en la Columna 3 de la
Tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido en THF se le añadió
Et_{3}N, seguido de cloroformiato de isobutilo entre -20 y -30ºC.
Después, la mezcla se agitó durante 30 min de -20 a -30ºC, se filtró
el clorhidrato de trietilmanina en atmósfera de argón y el filtrado
se añadió a la mezcla de reacción LDA-EtOAc
(preparada como se he descrito en el Método A) ente -65 y -70ºC.
Después de añadir HCl 1 N, seguido del tratamiento de rutina de la
mezcla de reacción y evaporación de los disolventes, se aislaron los
\beta-ceto ésteres en bruto. El material en bruto
se usó en las condensaciones posteriores.
\newpage
Ejemplos de preparación
21-28
Básicamente, mediante las mismas condiciones
expuestas en el Ejemplo de Preparación 20, sustituyendo solamente el
ácido carboxílico mostrado en la Columna 2 de la Tabla 4, se
prepararon los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla
4:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de preparación
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3-aminopirazol
(2,0 g, 24,07 mmol) y benzoilacetato de etilo (4,58 ml, 1,1 eq.) en
AcOH (15 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se
filtró para dar un sólido de color blanco (2,04 g, rendimiento del
40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de preparación
30-73
Básicamente, mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo de Preparación 29, sustituyendo solamente el
aminopirazol mostrado en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster
mostrado en la Columna 3 de la Tabla 5, se prepararon los compuestos
mostrados en la Columna 4 de la Tabla 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de preparación
74
Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo
(1,76 ml, 1,1 equiv.) y
3-amino-4-cianopirazol
(1,0 g, 9,25 mmol) en AcOH (5,0 ml) y H_{2}O (10 ml) durante 72
horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante
se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío (0,47 g, rendimiento
del 21%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
75
Se siguió un procedimiento de la patente de
Estados Unidos 3.907.799. Se añadió en porciones sodio (2,3 g, 2
equiv.) a EtOH (150 ml). Cuando el sodio se disolvió completamente,
se añadieron 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) y
malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se
lavó con EtOH (100 ml) y se disolvió en agua (250 ml). La solución
resultante se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a
1-2 con HCl concentrado. La suspensión resultante se
filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío dando un sólido
de color blanco (4,75 g, rendimiento del 63%).
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Ejemplos preparativos
76-78
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 75, sustituyendo únicamente
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 6, se
preparan los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla
6:
Ejemplo de preparación
79
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 29 (1,0 g, 4,73 mmol) en POCl_{3} (5 ml) y
piridina (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 días. La
suspensión resultante se diluyó con Et_{2}O, se filtró y el sólido
resultante se lavó con Et_{2}O. Los lavados de Et_{2}O
combinados se enfriaron a 0ºC y se trataron con hielo. Cuando la
reacción intensa cesó, la mezcla resultante se diluyó con H_{2}O,
se separó y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y NaCl saturado, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron,
dando un sólido de color amarillo pálido (0,86 g, rendimiento del
79%). LCMS: MH^{+} = 230.
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Ejemplo de preparación
80-122
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 79, sustituyendo únicamente
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 7, se
prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la
Tabla 7:
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Ejemplo de preparación
123
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Se enfrió POCl_{3} (62 ml) a 5ºC en una
atmósfera de nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 equiv.) y el
compuesto se preparó en el Ejemplo de Preparación 75 (4,75 g, 0,032
mol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC y el POCl_{3} se
retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se vertió en hielo. Después de agitar 15
minutos, el pH de la mezcla se ajustó a 7-8 con
NaHCO_{3} sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con H_{2}O (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución al 50:50 de
CH_{2}Cl_{2}:hexanos como eluyente para eluir la dimetil
anilina. Después el eluyente se cambió a 75:25 de
CH_{2}Cl_{2}:hexanos para eluir el producto deseado (4,58 g,
rendimiento del 77%). MS: MH^{+} = 188.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
124-126
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el ejemplo de preparación 123 sólo sustituyendo el
compuesto de la Columna 2 de la Tabla 8, se preparan los compuestos
que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 8:
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\newpage
Ejemplo de preparación
127
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Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 79 (0,10 g, 0,435 mmol) en CH_{3}CN (3 ml)
se trató con NBS (0,085 g, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente 1 hora y se concentró a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como
eluyente (0,13 g, rendimiento del 100%). LCMS: MH^{+} = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
128-164
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en Ejemplo de Preparación 127, sustituyendo únicamente
los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 9, se
prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la
Tabla 9:
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Ejemplo de preparación
165
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 80 (0,3 g, 1,2 mmol) en CH_{3}CN (15 ml) se
trató con NCS (0,18 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante calentó
a reflujo 4 horas. Se añadió NCS adicional (0,032 g, 0,2 equiv.) y
la solución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante
una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como
eluyente (0,28 g, rendimiento del 83%). LCMS: MH^{+} = 282.
\newpage
Ejemplo de preparación
166-167
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en Ejemplo de Preparación 165, sustituyendo únicamente
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 10, se
preparó el compuesto que se muestra en la Columna 3 de la Tabla
10:
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Ejemplo de preparación
167.10
El compuesto anterior se preparó esencialmente
por el mismo procedimiento establecido en el ejemplo de preparación
165, sustituyendo únicamente la
N-yodosuccinimida.
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Ejemplo de preparación
168
A una solución del compuesto del Ejemplo de
Preparación 79 (1,0 g, 4,35 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió
POCl_{3} (1,24 ml, 3,05 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y el exceso de POCl_{3} se inactivó mediante la
adición de hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N,
se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de MeOH
al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,95 g, rendimiento del
85%). LCMS: MH^{+} = 258.
\newpage
Ejemplo de preparación
169
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El compuesto anterior se preparó (0,45 g,
rendimiento del 40%) esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 168, sustituyendo
únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación
80.
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Ejemplo de preparación
170
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo de
Preparación 169 (0,25 g, 0,97 mmol) en THF se le añadió NaBH_{4}
(0,041 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
inactivó mediante la adición de H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una mezcla al 60:40 de hexanos:EtOAc como
eluyente (0,17 g, rendimiento del 69%). MS:
MH^{+} = 260.
MH^{+} = 260.
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Ejemplo de preparación
171
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 170 (0,12 g, 0,462 mmol), sulfato de dimetilo
(0,088 ml, 2,0 equiv.), NaOH al 50% (0,26 ml) y Bu_{4}NBr
catalítico en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
por cromatografía ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 30%
en hexanos como eluyente (0,062 g, rendimiento del 48%).
\newpage
Ejemplo de preparación
172
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A una solución de PPh_{3} (4,07 g, 4,0 equiv.)
y CBr_{4} (2,57 g, 2,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC
se le añadió el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 168
(1,0 g, 3,88 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1
hora y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 20% en
hexanos como eluyente (1,07 g, rendimiento del 67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
173
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó (0,5 g,
rendimiento del 70%) esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 172, sustituyendo
únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación
169.
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Ejemplo de preparación
174
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 127 (3,08 g, 10,0 mmol), NH_{3} 2,0 M en
2-propanol (50 ml, 100,0 mmol) y NH_{3} acuosa al
37% (10,0 ml) se agitaron en un recipiente cerrado a presión a 50ºC
durante 1 día. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 3:1 de
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido de color
amarillo claro (2,30 g, al 80%). LCMS: M^{+} = 289.
\newpage
Ejemplos preparativos
175-180
Los compuestos que se muestran en la Columna 3
de la Tabla 11 se prepararon esencialmente por el mismo
procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 174,
sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2
de la Tabla 11.
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\newpage
Ejemplo de preparación
181
El compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K_{2}CO_{3} (0,33 g, 2 equiv.)
y 4-aminometilpiridina (0,13 ml, 1,1 equiv.) se
calentaron a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El
residuo se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución
de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 5% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente (0,051 g, rendimiento del 40%). LCMS: MH^{+} = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
182
El compuesto anterior se preparó esencialmente
por el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación
181, sustituyendo únicamente el compuesto que se describe en el
Ejemplo de Preparación 92. LCMS: MH^{+} = 370.
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Ejemplo de preparación
183
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 123 (0,25 g, 1,3 mmol) en dioxano (5 ml) se
le añadieron iPr_{2}NEt (0,47 ml, 2,0 equiv.) y
3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 equiv.). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente 72 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y con
NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando una solución de MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,29 g, rendimiento del 83%). MS:
MH^{+} = 260.
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Ejemplo de preparación
184-187
Los compuestos que se muestran en la Columna 3
de la Tabla 12 se prepararon esencialmente por el mismo
procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 183,
sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2
de la Tabla 12.
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Ejemplo de preparación 188 y
Ejemplo de preparación
189
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A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 185 (1,18 g, 3,98 mmol) en THF (35 ml) a
-78ºC se le añadió gota a gota LAH (4,78 ml, en Et_{2}O 1 M, 1,0
equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas,
momento en el que se añadió gota a gota LAH adicional (2,0 ml, en
Et_{2}O 1 M, 0,42 equiv.). La mezcla de reacción se agitó 1,25
horas más y se interrumpió mediante la adición de Na_{2}SO_{4}
saturada (8,5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC (23
ml), H_{2}O (2 ml) y CH_{3}OH (50 ml). La suspensión resultante
se filtró a través de un lecho de Celite. El Celite se lavó con
CH_{3}OH y el filtrado se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando una solución de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (93:7) como
eluyente produciendo un aldehído como el primer producto eluido y un
alcohol como el segundo producto eluido.
Ejemplo de preparación 188: (aldehído): 0,4 g,
rendimiento del 39%. MS: MH^{+} = 254.
Ejemplo de preparación 189: (alcohol): 0,25 g,
rendimiento del 24%. MS: MH^{+} = 256.
\newpage
Ejemplo de preparación
190
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 188 (0,075 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) a
0ºC se le añadió gota a gota una solución de CH_{3}MgBr (0,3 ml,
solución en Et_{2}O 3,0 M, 3,0 equiv.). La solución resultante se
agitó a 0ºC 1,5 horas más, se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. Se añadió CH_{3}MgBr adicional (0,15 ml,
en Et_{2}O 3,0 M, 1 equiv.) y la solución resultante se agitó 1,5
horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió
por la adición de NH_{4}Cl saturada. La solución resultante se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
NaCl saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH
(90:10) como eluyente (0,048 g, rendimiento del 60%). MS: MH^{+} =
270.
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Ejemplo de preparación
191
El compuesto anterior se preparó esencialmente
por el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación
190, sustituyendo únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 185 y usando exceso de MeMgBr (5 equiv.).
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Ejemplo de preparación
192
El compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC_{2}O (0,22 g, 1,1 equiv.)
y DMAP (0,13 g, 1,1 equiv.) en dioxano (10 ml) se agitaron a
temperatura ambiente 3 días. Se añadió BOC_{2}O adicional (0,10 g,
0,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío, se diluyó con NaHCO_{3} saturada
(15 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de
(NH_{4}OH al 10% en MeOH) al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente
(0,35 g, rendimiento del 91%). LCMS: MH^{+} = 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
193
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El compuesto anterior se preparó esencialmente
por el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación
192, sustituyendo únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 183. MS: MH^{+} = 360.
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Ejemplo de preparación
193.10
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El compuesto anterior se preparó esencialmente
por el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación
192, sustituyendo únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 184.1 anterior. MS:
MH^{+} = 454.
MH^{+} = 454.
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Ejemplo de preparación
194
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El compuesto anterior se preparó (0,223 g,
rendimiento del 88%) esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 192, sustituyendo
únicamente el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación
187.11 anterior. MS: MH^{+} = 528.
\newpage
Ejemplo de preparación
195
El compuesto anterior se preparó (0,38 g,
rendimiento del 95%) esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en Ejemplo de Preparación 127, sustituyendo únicamente
el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 192. LCMS:
MH^{+} = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
196
El compuesto se preparó (0,3 g, rendimiento del
83%) esencialmente por el mismo procedimiento establecido en Ejemplo
de Preparación 195, sustituyendo únicamente el compuesto preparado
en el Ejemplo de Preparación 193. MS: MH^{+} = 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
197
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 195 (0,15 g, 0,3 mmol), ácido fenilborónico
(0,073 g, 2,0 equiv.), K_{3}PO_{4} (0,19 g, 3,0 equiv.) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,017 g, 5 mol%) se calentó a
reflujo en DME (16 ml) y H_{2}O (4 ml) 7 horas. La solución
resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O
(10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando una solución de (NH_{4}OH al 10%
en MeOH) al 2,5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,16 g,
rendimiento del 100%).
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Ejemplo de preparación
198
A una solución de
4-aminometilpiridina (1,41 ml, 13,87 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió BOC_{2}O (3,3 g, 1,1 equiv.)
y TEA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente 2
horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) al
5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente dando un sólido de color
amarillo (2,62 g, rendimiento del 91%). LCMS: MH^{+} = 209.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
199
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 198, sustituyendo
únicamente la 3-aminometilpiridina, el compuesto
anterior se preparó en forma de un aceite de color amarillo (2,66 g,
rendimiento del 92%). LCMS: MH^{+} = 209.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
200
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 198 (0,20 g, 0,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA (0,17 g, 1,0
equiv.) y la solución resultante se agitó a 0ºC 2 horas y se
almacenó a 4ºC durante una noche en la que la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución
de (NH_{4}OH 10% en MeOH) al 10% como eluyente: LCMS: MH^{+} =
255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
201
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de oxona
(58,6 g) en H_{2}O (250 ml) al compuesto preparado en el Ejemplo
de Preparación 199 (27 g, 0,13 mol) y NaHCO_{3} (21,8 g, 2,0
equiv.) en MeOH (200 ml) y H_{2}O (250 ml). La solución resultante
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se filtró. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida
dando un sólido de color blanco. (21,0 g, rendimiento del 72%). MS:
MH^{+} = 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
202
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 200 (0,29 g, 1,29 mmol) se agitó a temperatura ambiente
en HCl 4 M en dioxano (0,97 ml) 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. LCMS:
MH^{+} = 125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
203
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto que se ha mostrado anteriormente se
preparó esencialmente por el mismo procedimiento establecido en el
Ejemplo de Preparación 202, sustituyendo únicamente el compuesto
preparado en el Ejemplo de Preparación 201. LCMS: MH^{+} =
125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
204
\vskip1.000000\baselineskip
Se le añadieron TEA (1,40 ml, 2,5 equiv.) y
cloruro de 3-trifluorometil benzoílo (1,05 g, 1,25
equiv.) a
4-N-t-butoxicarbonilaminopiperidina
(0,8, g, 4,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC. La solución
resultante se agitó 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente y
se agitó 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5% (2 x 100 ml).
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró produciendo un sólido de color amarillo claro (rendimiento
cuantitativo en bruto).
\newpage
Ejemplo de preparación
205
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto preparado en
Ejemplo de Preparación 204 (1,0 g, 2,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(15 ml) a 0ºC se le añadió TFA (8 ml) y la solución resultante se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} (40 g) y se añadió
H_{2}O (400 ml) y la mezcla resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de (NH_{3} 7 N en MeOH) al 20% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,6 g, rendimiento del 82%).
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Ejemplos preparativos
206
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Etapa
A
A una solución de
6-cloronicotinamida (1 g, 6,39 mmol) en isoamil
alcohol (15 ml) a ta se le añadió Na_{2}CO_{3} (0,81 g, 7,67
mmol) seguido de metoxietilamina (0,67 ml, 7,67 mmol). La mezcla se
calentó a 130ºC durante 16 h, se enfrió hasta ta y se filtró a
través de un medio de filtro de vidrio sinterizado. El filtro
resultante se concentró a presión reducida y el sólido resultante se
trituró con Et_{2}O (2 x 10 ml). El sólido en bruto se puso a alto
vacío proporcionando 1,2 g (al 96%) de un sólido de color amarillo
claro. M+H = 196.
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Etapa
B
A una solución de amida (1,2 g, 6,12 mmol) del
Ejemplo de Preparación 206 Etapa A en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió
gota a gota una solución de BH_{3}-THF (43 ml, 43
mmol) durante 10 min. La solución resultante se calentó a ta y se
agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató
secuencialmente con HCl 6 M (35 ml), agua (30 ml) y MeOH (150 ml).
La mezcla se agitó durante 8 h y se concentró a presión reducida. El
residuo en bruto se trituró con MeOH, se concentró a presión
reducida y se puso a alto vacío proporcionando 1,6 g (al 82%) de un
sólido de color blanco como la sal diclorhidrato. M+H (base libre) =
182.0. Este material se usó en bruto en el acoplamiento con aductos
de 7-Cl.
\newpage
Ejemplos preparativos
207-211
Esencialmente por el mismo procedimiento
conocido que se establece en el Ejemplo de preparación 206 sólo por
el uso de las aminas que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 13
y las aminas que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 13, se
prepararon los compuestos:
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Ejemplo de preparación
212
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
los métodos que se describen en el documento WO 91/18904.
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Ejemplo de preparación
213
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
los métodos que se describen en el documento US 6,180,627 B1.
\newpage
Ejemplo de preparación
214
\vskip1.000000\baselineskip
La amina conocida se preparó como se describe en
el documento J. Med. Chem. (2001), 44,
4505-4508.
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Ejemplo de preparación
215
\vskip1.000000\baselineskip
La amina conocida se preparó como se describe en
el documento J. Med. Chem. (1997), 40,
3726-3733.
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Ejemplo de preparación
216
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
Una solución de aldehído (50 g, 0,41 mol) [WO
0232893] en MeOH (300 ml) se enfrió a 0ºC y se trató cuidadosamente
con NaBH_{4} (20 g, 0,53 mol en 6 lotes) durante 20 minutos.
Después, la reacción se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 4
horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, se inactivó
cuidadosamente con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida
(NH_{3}-MeOH/CH_{2}Cl_{2} 7 N al
5-10%) proporcionó el alcohol primario (31 g, al
62%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una suspensión de alcohol (31 g, 0,25 mol) del
Ejemplo de Preparación 216 Etapa A en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató lentamente con SOCl_{2} (55 ml, 0,74 mol
durante 30 minutos). Después, la reacción se agitó durante una noche
a 20ºC. El material se concentró, se suspendió en acetona y después
se filtró. El resultado en forma de un solidó de color beis se secó
durante una noche al vacío (38,4 g, al 52%, HCl sal).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A un tubo de presión de 15 ml cargado con una
barra de agitación se le añadió cloruro (150 mg, 0,83 mmol) del
Ejemplo de Preparación 216 Etapa B seguido de NH_{3}/MeOH 7 M (10
ml). La solución resultante se agitó durante 48 h a ta después de lo
cual la mezcla se concentró a presión reducida proporcionando un
sólido de color amarillo claro (0,146 g, al 83%). M+H (base libre) =
140.
\newpage
Ejemplo de preparación
217
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
los métodos que se describen en el documento WO 00126210.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
218
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
los métodos que se describen en el documento WO 99/10325.
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Ejemplo de preparación
219
\vskip1.000000\baselineskip
La conocida amina diclorhidrato se preparó de
acuerdo con los métodos que se describen en el documento WO
02/64211.
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Ejemplo de preparación
220
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
los métodos que se describen en el documento WO 02/64211.
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Ejemplo de preparación
221
\vskip1.000000\baselineskip
El conocido alcohol primario se preparó de
acuerdo con el documento WO 00/37473 y se convirtió en la amina
diclorhidrato deseada de manera análoga a la del Ejemplo de
Preparación 220 de acuerdo con el documento WO 02/064211.
\newpage
Ejemplo de preparación
222
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de aldehído (WO 02/32893) (0,46
g, 2,07 mmol) en MeOH/THF (2 ml/2 ml) a 0ºC se le añadió en una
porción NaBH_{4} (94 mg, 2,48 mmol). La mezcla resultante se agitó
durante 12 h a ta y se diluyó con NH_{4}Cl ac. sat. (3 ml). La
mezcla se concentró a presión reducida y la capa acuosa resultante
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. La capa orgánica se concentró a
presión reducida proporcionando 417 mg (rendimiento del 90%) de un
sólido de color blanco. M+H = 225.
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Etapa
B
Se añadió alcohol en bruto del Ejemplo de
Preparación 222 Etapa A (0,4 g, 1,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4
ml) a SOCl_{2} (0,65 ml, 8,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 2
h a ta. La mezcla se concentró a presión reducida proporcionando 407
mg (al 94%) de un sólido de color amarillo claro. M+H = 243. El
producto en bruto se toma a continuación sin purificación
adicional.
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Etapa
C
Una solución de cloruro en bruto del Ejemplo de
Preparación 222 Etapa B (0,33 g, 1,36 mmol) se cargó en un tubo de
presión con NH_{3}/MeOH 7 M (35 ml) y la mezcla se agitó durante
72 h. La mezcla se concentró a presión reducida proporcionando 257
mg (al 85%) de un semisólido de color amarillo. M+H (base libre) =
224.
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Ejemplo de preparación
223
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A un matraz de fondo redondo se cargado con
amina clorhidrato (0,24 g, 1,1 mmol) del Ejemplo de Preparación 222
y una barra de agitación se añadió HCl/dioxano 4 N (10 ml). La
solución resultante se agitó durante 12 h a ta, se concentró a
presión reducida y se trituró con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). El
producto en bruto se filtró, se lavó con Et_{2}O (2 x 5 ml) y se
secó a alto vacío proporcionando 0,19 g (al 91%) como la sal
diclorhidrato. M+H (base libre) = 124.
\newpage
Ejemplo de preparación
224
Se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(0,404 g, 0,35 mmol) a una solución desgasificada de ácido
4-cianobenceno borónico (1,029 g, 7 mmol) y
2-bromopiridina (1,11, g, 7 mmol) en 75 ml
acetonitrilo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de
carbonato sódico 0,4 M (35 ml) y la solución resultante se calentó a
reflujo a 90ºC en una atmósfera de Ar durante 24 horas (el curso de
la reacción se controló por TLC). La mezcla de reacción se enfrió y
la capa acuosa se separó. La capa orgánica que contiene el producto
y el catalizador agotado se mezcló con gel de sílice (15 g) y se
concentró a sequedad. El
4-(2-piridil)-benzonitrilo se aisló
por cromatografía en columna (0,850 g, al 68%). LCMS: MH^{+} =
181; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H),
7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 1,1 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H).
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Ejemplos preparativos
225-228
Los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 14 se
prepararon esencialmente siguiendo el mismo procedimiento que se
describe en el Ejemplo de Preparación 224, sustituyendo únicamente
los bromuros de la Columna 2 de la Tabla 14.
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\newpage
Ejemplo de preparación
229
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Se añadió lentamente una solución de
BH_{3}-THF (1 M, 24 ml, 5 equiv.) a una solución
en agitación de
4-(2-piridil)-benzonitrilo (0,85 g,
4,72 mmol) en THF anhidro (25 ml) en una atmósfera de Ar y la
solución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 12
h. La solución se enfrió a 0ºC usando hielo-agua. Se
añadió gota a gota metanol (15 ml) a la mezcla de reacción fría y se
agitó durante 1 h para eliminar el exceso de BH_{3}. Se añadió
lentamente HCl-metanol (1 M, 10 ml) a la mezcla de
reacción y se calentó a reflujo durante 5 h. La solución se
concentró a sequedad y el residuo se disolvió en 25 ml agua y se
extrajo con éter para retirar cualquier material que no había
reaccionado. La solución acuosa se neutralizó con carbonato potásico
sólido a pH 10-11. La amina libre formada de esta
manera se extrajo con éter y se secó sobre carbonato potásico (0,45
g, al 50%). LCMS: MH^{+} = 185; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H). 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),
7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo de preparación
230-233
Los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 15 se
prepararon esencialmente siguiendo el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo de Preparación 229.
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Ejemplo de preparación
234
Etapa
A
Una mezcla de
4-fluorobenzonitrilo (3 g, 25 mmol) y imidazolilo
sódico (2,48 g, 27,5 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 80ºC en una
atmósfera de Ar durante 12 h. El curso de la reacción se controló
por TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se
diluyó con 50 ml de agua y se agitó. La mezcla acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron
sobre MgSO4 anhidro, se concentraron y el
4-(1-imidazolil)-benzonitrilo se
aisló por cromatografía en columna (3,6 g, al 78%). LCMS: MH^{+} =
170; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4
(m, 3H), 7,3 (d, 1H).
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Etapa
B
Se disolvió
4-(1-imidazolil)-benzonitrilo (1 g,
5,92 mmol) en THF anhidro (10 ml) y se añadió gota a gota a una
solución en agitación de LAH-THF (1 M en THF, 18 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
en una atmósfera de Ar durante 2 h y el curso de la reacción se
controló por TLC. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó mediante
la adición gota a gota de una solución de
Na_{2}SO_{4}-H_{2}O saturada. La mezcla se
agitó durante 1 h y se filtró retirando sales litio. El filtrante se
secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró obteniendo
4-(1-imidazolil)-bencilamina (0,8 g,
al 80%). LCMS: MH^{+} = 174.
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Ejemplo de preparación
235
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-(5-oxazolil)benzoico (1,0 g, 5,46 mmol) y
Et_{3}N (552 mg, 5,46 mmol) en 25 ml de THF se enfrió a 0ºC y se
añadió gota a gota ClCOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmol).
Después de que la adición se terminó, la mezcla de reacción se agitó
durante 5 min más y después se añadió NH_{4}OH ac. (0,63 ml de
solución al 28%, 10,46 mmol). Después de agitar durante una noche,
el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en agua y se
basificó a pH 9. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y
secó sobre P_{2}O_{5} en un desecador al vacío proporcionando
500 mg (al 48%) de
4-(5-oxazolil)-benzamida: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H),
8,20-7,80 (m, 5H).
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Ejemplo de preparación
236
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(5-oxazolil)benzamida (500 mg, 2,657 mmol)
en 10 ml de THF seco se enfrió a 0ºC y se añadieron 10 ml de
BH_{3} 1 M en THF (10,00 mmol). Los contenidos se calentaron a
reflujo durante una noche y el exceso de borano se eliminó mediante
la adición gota a gota de metanol. El disolvente se evaporó y el
residuo se trató con HCl metanólico descomponiendo el complejo
amina-borano. Después de la evaporación del metanol,
el residuo se recogió en agua, se basificó a pH 10 y el producto se
extrajo en DCM. La capa de DCM se secó (K_{2}CO_{3}) y el
disolvente se retiró proporcionando 150 mg (al 32%) de
4-(5-oxazolil)bencilamina: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30
(s, 1H), 3,90 (s, 2H).
\newpage
Ejemplos preparativos
237-239
Esencialmente, por los mismos procedimientos que
se han establecido anteriormente, los compuestos de la Columna 2 de
la Tabla 16 se redujeron usando el método que se indica en la
Columna 3 de la Tabla 16 dando la amina que se indica en la Columna
4 de la Tabla 16.
Ejemplo de preparación
240
Se prepara por un procedimiento que se describe
en la bibliografía (PCT Int. Appl, WO 0105783): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m,
2H), 7,02, (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65
(m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
241
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3(R/S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina
(3 g, 14,0 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) y se le añadió
trimetilsililisocianato (9,68 g, 11,4 ml, 84,0 mmol). La mezcla se
agitó en una atmósfera de argón a 25ºC durante 68 h. Se añadió
trimetilsililisocianato adicional (4,84 g, 5,7 ml, 42,0 mmol) y la
mezcla se agitó a 25ºC durante un total de 90 h. La mezcla se
evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía sobre una columna de
gel de sílice (30 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio en metanol
conc. al 10%)-diclorometano al 2% como eluyente
dando
3-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida
(3,05 g, al 85%): FABMS: m/z 258,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 258,1816
(MH^{+}). Calc. para C_{12}H_{24}O_{3}N_{3}: m/z 258,1818;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,22 91H, m, CH_{2}), 1,42 (9H, s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 1,48 (1H, m, CH_{2}), 1,67
(2H, m, CH_{2}), 1,78 (1H, m, CH), 2,80 (1H, m, CH_{2}), 2,99,
3H, m, CH_{2}), 3,59 (1H, m, CH_{2}O 3,69 (1H, m, CH_{2}),
4,76 (2H, m a, CONH_{2}) y 4,98 ppm (1H, m a, NH); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 28,5, 28,5, 28,5; CH_{2}: 24,0, 28,3, 43,2,
45,1, 47,8; CH: 36,5; C: 79,4, 156,3, 158,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida
(150 mg, 0,583 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente en
el Ejemplo de Preparación 241 Etapa A) en metanol (3 ml). Se añadió
ácido sulfúrico conc. al 10% en 1,4-dioxano (7,9 ml)
y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con
metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8 (forma
OH^{-}) hasta que el pH se basificó. La resina se retiró por
filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 2 cm) usando
diclorometano seguido de (hidróxido de amonio en metanol conc. al
10%)-diclorometano al 15% como eluyente dando la
3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida
(80 mg, al 87%): FABMS: m/z 158,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 158,1294
(MH^{+}). Calc. para C_{7}H_{16}N_{3}O: m/z 158,1293;
\delta_{H} (CDCl_{3} + gota de CD_{3}OD) 1,20 (1H, m,
CH_{2}), 1,48 (1H, m, CH_{2}), 1,60 (1H, m, CH), 1,68, (1H, m,
CH_{2}), 1,83, (1H, m, CH_{2}), 2,64 (m a, 2H,
CH_{2}NH_{2}), 2,82 (1H, m, CH_{2}), 3,02 (1H, m, CH_{2}),
2,98 (2H, m, CH_{2}), 3,70 (1H, m, -CH_{2}NH_{2}), 3,78 (1H,
m, CH_{2}NH_{2}) y 5,24 ppm (1H, s a, NH); \delta_{C}
(CDCl_{3} + gota de CD_{3}OD) CH_{2}: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8,
47,9; CH: 38,3; C: 159,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
242
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg,
2,19 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) y se añadió
trimetilsililisocianato (2,96 ml, 21,9 mmol). La mezcla se agitó en
una atmósfera de argón a 25ºC durante 3,35 h. La mezcla se diluyó
con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, se evaporó a
sequedad y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio en metanol conc. al
10%)-diclorometano al 5% como eluyente dando
3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida
(417,7 mg, al 70%): FABMS: m/z 272,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
272,1979 (MH^{+}). Calc. para C_{13}H_{26}O_{3}: m/z
272,1974; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,16 (1H, m, CH_{2}),
1-30-1,60 (5H, m, CH/CH_{2}), 1,46
(9H, s, -COOC(CH_{3})_{3}), 1,68 (1H, m,
CH_{2}), 1 84 (1H, m, CH_{2}), 2,54 (1H, dd, CH_{2}), 2,73
(1H, m, CH_{2}), 3,08, (1H, m, CH_{2}), 3,42, (1H, m, CH_{2}),
4,02 (1H, m, CH_{2}), 4,10 (1H, m, CH_{2}), 4,84 (1H, m, NH) y
4,96, ppm (2H, m a, CONH_{2}); \delta_{c} (CDCl_{3})
CH_{3}: 28,5, 28,5, 28,5; CH_{2}: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6,
50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2.
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Se disolvió
3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida
(392,7 mg, 1,45 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente
en el Ejemplo de Preparación 242 Etapa A) en metanol (7,5 ml) y se
añadió ácido sulfúrico en 1,4-dioxano (19,5 ml)
conc. al 10%. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,25 h. La mezcla se
diluyó con metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8
(forma OH^{-}) hasta que el pH se basificó. La resina se retiró
por filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 x 2,5
cm) usando (hidróxido de amonio en metanol conc. al
10%)-diclorometano al 15% como eluyente dando
3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida
(233 mg, al 94%): FABMS: m/z 172,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 172,1444
(MH^{+}). Calc para C_{8}H_{18}N_{3}O requiere: m/z
172,1450; \delta_{H} (CDCl_{3} + CD_{3}OD al 3%) 1,14 (1H,
m, CH_{2}), 1,40 (2H, m, CH_{2}), 1,49 (1H, m, CH), 1,58 (1H, m,
CH_{2}), 1,69 (1H, m, CH_{2}), 1,85 (1H, m, CH_{2}), 2,55 (1H,
m, CH_{2}), 2,67 (5H, m, CH_{2}/NH_{2}), 2,76 (1H, m a,
CH_{2}), 2,84 (1H, m, CH_{2}) y 3,82 ppm (2H, m, CONH_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3} + CD_{3}OD al 3%) CH_{2}: 24,8, 30,9,
36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4.
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Ejemplo de preparación
243
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Se disolvió
4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg,
2,19 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) y se añadió
trimetilsililisocianato (2,96 ml, 21,9 mmol). La mezcla se agitó en
una atmósfera de argón a 25ºC durante 3,25 h. La mezcla se diluyó
con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, se evaporó a
sequedad y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio en metanol conc. al
10%)-diclorometano al 5% como eluyente dando
4-(2-terc-bu-toxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida
(308,2 mg, al 52%): FABMS: m/z 272,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
272,1965 (MH^{+}). Calc. para C_{13}H_{26}O_{3}N_{3}: m/z
272,1974; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,20 (2H, m, CH_{2}), 1,47
(9H, s, -COOC(CH_{3})_{3}),
1,45-1,55 (3H, m, CH/CH_{2}), 1,75 (2H, m,
CH_{2}), 2,82 (2H, m, CH_{2}), 3,19 (2H, m, CH_{2}), 3,96 (2H,
m, CH_{2}), 4,64 (2H, m, CH_{2}) y 4,70 ppm (1H, m a, NH);
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 28,5, 28,5; 28,5; CH_{2}:
31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7,
158,1.
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Se disolvió
4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida
(283,3 mg, 1,04 mmol) (preparada como se ha descrito anteriormente
en el Ejemplo de Preparación 243 Etapa A) en metanol (5,4 ml) y se
añadió ácido sulfúrico en 1,4-dioxano conc. al 10%
(14,2 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1,25 h. La mezcla se
diluyó con metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8
(forma OH^{-}) hasta que el pH se basificó. La resina se retiró
por filtración, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 x 2,5
cm) usando (hidróxido de amonio en metanol conc. al
10%)-diclorometano al 15% como eluyente dando la
3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida
(170 mg, al 95%): FABMS: m/z 172,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
172,1442, Calc. para C_{8}H_{18}N_{3}O requiere: m/z 172,1450;
\delta_{H} (CDCl_{3} + CD_{3}OD al 3%) 1,16 (2H, m,
CH_{2}), 1,43 (2H, m, CH_{2}), 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2H, m,
CH_{2}), 2,70-2,85 (8H, m, CH_{2}) y 3,92 ppm
(2H, m, CONH_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3} + CD_{3}OD al 3%)
CH_{2}: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C:
158,7.
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Ejemplo de preparación
244
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Se disolvió
3-(hidroximetil)-1-metilpiperidina
(2 g, 15,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (32 ml) y se le añadió
piridina anhidra (2,02 ml, 24,8 mmol) y la solución se enfrió a 0ºC.
Se añadió dibromotrifenilfosforano (8,49 g, 20,2 mmol) a 0ºC y la
mezcla se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante 94 h. La
mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía
sobre una columna de gel de sílice (30 x 5 cm) usando un gradiente
de elución con diclorometano, éter dietílico en diclorometano al 35%
y metanol en diclorometano al 5-10% como eluyente
dando
3-(bromometil)-1-metilpiperidina.
(3,13 g, al 100%): FABMS: m/z 192,1 (MH^{+}); \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,52 (1H, m, CH_{2}), 1,99, (2H, m, CH_{2}), 2,43
(1H, m, CH_{2}), 2,75 (2H, m, CH_{2}), 2,82 (1H, m, CH),
2,86/2,88 (3H, s, NCH_{3}), 3,42/3,49 (2H, dd, CH_{2}Br) y 3,56
ppm (2H, m, CH_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 44,3;
CH_{2}: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.
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Se disolvieron
3-(bromometil)-1-metilpiperidina
(1,5 g, 7,81 mmol) (del Ejemplo de Preparación 244 Etapa A anterior)
y di-terc-butiliminodicarboxilato (1,697 g, 7,81 mmol) en
acetonitrilo anhidro (25 ml). Se añadieron carbonato de cesio (5,1
g, 15,6 mmol) y yoduro de litio (52 mg, 0,391 mmol) y la mezcla se
agitó a 70ºC durante 20 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el
residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso
saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó a sequedad, el residuo se sometió a cromatografía sobre una
columna de gel de sílice (30 x 5 cm) usando metanol al 3% en
diclorometano como eluyente dando
3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina
(1,331 g, al 52%): FABMS: m/z 329,2 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
329,2438 (MH^{+}). Calc. para C_{17}H_{33}N_{2}O_{4}: m/z
329,2440; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,10 (1H, m, CH_{2}), 1,54
(18H, s, -COOC(CH_{3})_{3}), 1,86 (2H, m,
CH_{2}), 2,01 (1H, m, CH_{2}), 2,19 (1H m, CH), 2,34 (2H, m a,
CH_{2}), 2,59 (3H, -NCH_{3}), 3,19 (2H, m, CH_{2}) y 3,52/3,52
ppm (2H, -CH_{2}N-); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 28,5,
28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH_{2}: 25,4, 28,3, 50,4,
56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5.
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Se disolvió
3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina
(500 mg, 1,52 mmol) (del Ejemplo de Preparación 244 Etapa B
anterior) en metanol (7,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al
10% (v/v) en 1,4-dioxano (19,75 ml). La solución se
agitó a 25ºC durante 0,5 h. Se añadió metanol (300 ml) seguido de
resina BioRad AG1-X8 (forma OH^{-}) hasta que el
pH fue \sim10. La resina se retiró por filtración y se lavó con
metanol (2 x 200 ml). Los eluyentes combinados se evaporaron a
sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna
de gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al
10% en metanol)-diclorometano al 10% como eluyente
dando
3-(aminometil)-1-metilpiperidina
(69,2 mg, al 35%): FABMS: m/z 129,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
129,1392 (MH^{+}). Calc. para C_{7}H_{17}N_{2}: m/z
129,1392; \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,90 (2H, m, CH_{2}), 1,65
(2H, m, CH_{2}), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1H, m, CH_{2}), 1,91
(1H, m, CH_{2}), 2,30 (3H, s, -NCH_{3}), 2,64 (2H, m, CH_{2}),
2,82 (1H, m, -CH_{2}NH_{2} y 2,92 ppm (1H, m, -CH_{2}NH_{2};
\delta_{C} (COCl_{3}) CH_{3}: 46,7; CH_{2}: 25,2, 28,0,
46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9.
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Ejemplo de preparación
245
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Se disolvió isonipecotamida (10 g, 78,0 mmol) en
agua destilada (100 ml) y se añadió formaldehído acuoso al 37% (7,6
ml, equivalente a 2,81 g de HCHO, 93,6 mmol). Se añadió Pd húmedo al
10%-C (8 espátulas cuchara) en una atmósfera de argón y la mezcla se
hidrogenó a 25ºC y 344,74 kPa (50 psi) durante 43 h. El catalizador
se retiró por filtración a través de Celite y el último se lavó con
agua y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y
el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (60 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 8%-10%-20% como eluyente
dando 1-metilisonipecotamida (7,15 g, al 64%):
FABMS: m/z 143,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 143,1184 (MH^{+}). Calc.
para C_{7}H_{15}N_{2}O: m/z 143,1184; \delta_{H}
(d_{6}-DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH_{2}),
1,76/1,94 (4H, m, CH_{2}), 2,10 (3H, s, -NCH_{3}), 2,72 (1H, m,
CH) y 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH_{2}); \delta_{C}
(d_{6}-DMSO) CH_{3}: 41,2; CH_{2}: 28,5, 28,5,
54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7.
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Se disolvió
1-metilisonipecotamida (6,75 g, 47,5 mmol)
(preparada como se ha descrito en el Ejemplo de Preparación 245
Etapa A anterior) en THF anhidro (350 ml) y la mezcla resultante se
añadió en porciones a una suspensión agitada de hidruro de litio y
aluminio (1,8 g, 47,5 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y
después, se calentó a 66ºC durante 25 h en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió gota a gota agua destilada (1,88 ml) a la
mezcla agitada a 0ºC, seguido de hidróxido sódico acuoso al 20%
(1,42 ml) y después agua destilada (6,75 ml) y la mezcla se agitó
durante 15 min. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con THF
y diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad
se sometieron a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30
x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 15%-20% como eluyente
dando
4-(aminometil)-1-metilpiperidina
(0,678 g, al 11%): FABMS: m/z 129,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
129,1389 (MH^{+}). Calc. para C_{7}H_{17}N_{2}: m/z
129,1392; \delta_{H} (d_{6}-DMSO): 2,08 ppm
(3H, s, -NCH_{3}); \delta_{C} (d_{6}-DMSO):
CH_{3}: en picos de DMSO; CH_{2}: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2;
CH: 46,2.
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Ejemplo de preparación
246
Se disolvieron 3-(bromometil)benzonitrilo
(5 g, 25,5 mmol) y di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g,
25,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio
(16,62 g, 25,5 mmol) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmol). La
mezcla se agitó a 70ºC durante 22 h y la reacción se trató como se
ha descrito anteriormente en el Ejemplo de Preparación 89 Etapa B.
El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (60 x 5 cm) usando acetato de etilo al 5% en hexanos como
eluyente dando
3-(di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrilo (7,39 g,
al 87%): FABMS: m/z 333,2 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 333,1815
(MH^{+}); Calc. para C_{18}H_{25}N_{2}O_{4}: m/z 333,1814;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,52 (18H, s, -COOC
(CH_{3})_{3}), 4,84, (2H, s, CH_{2}), 7,48 (1H, m,
Ar-H), 7,60 (2H, m, Ar-H) y 7,65 ppm
(1H, m, Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}:
28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH_{2}: 48,4; CH: 129,2,
131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5,
152,5.
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Se disolvió
3-(di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrilo (2 g, 6,0
mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo de
Preparación 246 Etapa A) en metanol (30 ml) y se añadió ácido
sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (79 ml).
La solución se agitó a 25ºC durante 0,25 h y se trató como se ha
descrito en el Ejemplo de Preparación 89 Etapa C. El residuo se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 5
cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 3% como eluyente dando el
compuesto del título (651,4 mg, al 82%): FABMS: m/z 133,1
(MH^{+}); HRFABMS: m/z 133,0762 (MH^{+}). Calc. para
C_{8}H_{9}N_{2}: m/z 133,0766; \delta_{H}
(CDCl_{3}) 2,57 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}), 3,92 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}, 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) y 7,64 ppm (1H, m, Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.
(CDCl_{3}) 2,57 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}), 3,92 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}, 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) y 7,64 ppm (1H, m, Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.
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Ejemplo de preparación
247
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Se disolvieron 4-(bromometil)benzonitrilo
(5 g, 25,5 mmol) y di-terc-butiliminodicarboxilato (5,54 g,
25,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio
(16,62 g, 25,5 mmol) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmol). La
mezcla se agitó a 70ºC durante 23 h y la reacción se trató como se
ha descrito en el Ejemplo de Preparación 244 Etapa B. El residuo se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (50 x 5
cm) usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente dando
4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (7,07
g, al 83%): FABMS: m/z 333,2 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 333,1816
(MH^{+}). Calc. para C_{18}H_{25}N_{2}O_{4}: m/z 333,1814;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,45 (18H, s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 4,81 (2H, s, CH_{2}), 7,37
(2H, d, Ar-H) y 7,62 ppm (2H, d,
Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 28,1,
28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH_{2}: 49,2; CH: 127,8, 127,8,
132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.
Se disolvió
4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (2 g,
6,0 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo
de Preparación 247 Etapa A) en TFA (4 ml) y la solución se agitó a
25ºC durante 0,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se extrajo con hidróxido sódico 1 N. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El
residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de
sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 3% como eluyente dando
4-(aminometil)benzonitrilo (108 mg, al 68%): FABMS: m/z 133,1
(MH^{+}); HRFABMS: m/z 133,0764 (MH^{+}). Calc. para
C_{8}H_{9}N_{2}: m/z 133,0766; \delta_{H} (CDCl_{3})
2,04 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}), 3,89 (2H, s, -CH_{2}NH_{2}),
7,40 (2H, d, Ar-H) y 7,59 ppm (2H, d,
Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 45,7;
CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
248
A una solución de
(1S,2S)-2-benciloxiciclopentil amina
(1,5 g, 7,84 mmol) en MeOH (50 ml) a ta se le añadió Pd/C al 10% (al
50% en peso, 1,0 g) seguido de la adición gota a gota de HCl conc.
(0,7 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de globo de H_{2}
durante 14 h y el catalizador se retiró por filtración a través de
un lecho corto de Celite. El lecho corto de Celite se lavó con MeOH
(2 x 10 ml) y el filtrado resultante se concentró a presión reducida
proporcionando 0,97 g (al 90%) un semisólido de color amarillo; M+H
(base libre) = 102.
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Ejemplos preparativos
249-251
De una manera análoga a la del Ejemplo de
Preparación 248 las cicloalquil aminas protegidas con bencilo
(Columna 2) se convirtieron en los derivados de aminocicloalcanol
clorhidrato deseados (Columna 3) como se lista en la Tabla 17.
Ejemplo de preparación
252
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A una solución de éster (preparada de acuerdo
con J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmol) en THF (8 ml)
a 0ºC. se le añadió en una porción LiAIH_{4} (0,37 g, 9,74 mmol).
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a
0ºC. La mezcla se trató secuencialmente con H_{2}O (1 ml), NaOH 1
M (1 ml) y H_{2}O (3 ml). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a la
mezcla que se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se
filtró a través de un lecho corto de Celite que se lavó
generosamente con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). El filtrado
resultante se concentró a presión reducida proporcionando 0,41 g (al
85%) de un sólido de color amarillo/naranja. M+H = 142.
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Ejemplo de preparación
253
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Etapa
A
A una solución de L-prolina
metil éster clorhidrato (0,50 g, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15
ml) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (1,1 ml, 7,55 mmol) seguido de TFAA
(0,56 ml, 3,92 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a ta y se
añadió HCl 1 N (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó secuencialmente con NaHCO_{3} ac. sat. (1 x 25 ml) y salmuera
(1 x 25 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró a presión reducida proporcionando 0,72 g (al 100%) de
un aceite de color amarillo. M+H = 226. El material en bruto se
trató en la Etapa B sin purificación adicional.
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Etapa
B
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 253 Etapa A (0,68 g, 3,0 mmol) en THF (20 ml)
a 0ºC se le añadió gota a gota MeMgl (5,1 ml, 3,0 M en Et_{2}O)
durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a ta,
después de lo cual la mezcla se inactivó mediante la adición de
NH_{4}Cl ac. sat. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo
resultante se agitó con EtOAc (100 ml) durante 45 min y se filtró.
El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 0,68 g
(al 100%) de un aceite de color amarillo/naranja. M+H = 226. El
material en bruto se trató en la Etapa C sin purificación
adicional.
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Etapa
C
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 253 Etapa B (0,68 g, 3,0 mmol) en MeOH (5 ml)
se le añadió una solución de KOH (0,68 g, 12,1 mmol) en MeOH (5 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h y a ta
durante 72 h, después de lo cual la mezcla se concentró a sequedad.
El residuo en bruto se suspendió en EtOAc (50 ml), se agitó
vigorosamente durante 30 min y se filtró. Este procedimiento se
repitió 2 veces más y el filtrado resultante se concentró a presión
reducida proporcionando 128 mg (al 33%) de un aceite de color
granate/naranja. M+H = 130. Este material se usó sin purificación en
la etapa de acoplamiento posterior.
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Ejemplo de preparación
254
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El aldehído se preparó de acuerdo con el
procedimiento de Gupton (J. Heterociclic Chem. (1991), 28,
1281).
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Ejemplo de preparación
255
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Usando el aldehído del Ejemplo de Preparación
254, se empleó el procedimiento de Gupton (J. Heterociclic Chem.
(1991), 28, 1281) para preparar el aldehído del título.
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Ejemplo de preparación
256
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El aldehído del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento de Ragan et. al Synlett (2000), 8,
1172-1174.
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Ejemplo de preparación
257
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La reacción del conocido clorhidrato de
ciclopentil guanidina (Org. Lett. (2003), 5,
1369-1372) en las condiciones de Ragan (Synlett
(2000), 8, 1172-1174) proporcionó el aldehído del
título.
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Ejemplo de preparación
258
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con la bibliografía conocida Monatshefte fur Chemie (1973),
104,1372-1382.
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Una solución del producto del Ejemplo de
Preparación 127 (0,27 g, 0,875 mmol),
4-aminometilpiridina (0,12 g, 1,3 equiv.) y
K_{2}CO_{3} (0,24 g, 2 equiv.) en CH_{3}CN (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando una solución de MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente (0,28 g, rendimiento del 93%). LCMS: MH^{+} = 380;
p.f. = >205ºC. (desc.).
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Ejemplos
2-210
Esencialmente por el mismo procedimiento
establecido en el Ejemplo 1, sustituyendo únicamente los cloruros
que se muestran en la Columna 2 de la Tabla y las aminas que se
muestran en la Columna 3 de la Tabla 18, se prepararon los
compuestos de la Columna 4 de la Tabla 18:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A continuación se proporcionan datos adicionales
para los ejemplos seleccionados.
Ejemplo 23: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1
Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H),
7,15-7,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,70
(s, 3H).
Ejemplo 24: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,82 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, J =
7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H),7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,53-7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 25: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,96 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H),
4,03 (s, 3H).
Ejemplo 26: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87-7,83
(m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87
(s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04
(s, 3H).
Ejemplo 27: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,44-7,40 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,83
(d, J = 5,1 Hz, 2H).
Ejemplo 28: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \NAK 8,86
(s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (m, 1H),
7,66-7,63 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,07
(m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 30: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H),
7,33-7,22 (m, 3H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,33
(s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 31: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45-7,40
(m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93 (t, J= 6,6 Hz, 1H),
6,60 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 32: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H),
7,57-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31
(dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H),
4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 40: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,01 (s, 1H), 7,31-7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,72-6,64 (t a, J = 5,4 Hz, 1H), 6,62 6,52 (m, 2H),
6,05-6,01 (s, 1H), 5,56-4,64 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 4,03-3,93 (s, 3H),
3,94-3,86 (s, 3H), 2,79-2,70 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 2,02-1,66 (m, 6H),
1,43-1,22 (m, 3H), 1,20-1,02 (m,
2H).
Ejemplo 45: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,73 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,02 (a, 1H), 5,90 (s,
1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (c, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,06
(s, 9H).
Ejemplo 46: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,79 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, 1H),
7,54-7,33 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,79
(d, 2H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 108: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,35 (m,
3H), 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz,
2H).
Ejemplo 110: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c,
1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (a, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).
Ejemplo 111: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,72 (a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d,
1H), 7,44 (d, 1H), 7,42-7,21 (m, 3H), 7,07 (c, 1H),
6,39 (d, 1H), 5,21 (c, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,22 (t,
3H).
Ejemplo 112: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,22 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21
(c, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (c, 1H), 2,18 (m, 2H),
1,17 (t, 3H).
Ejemplo 113: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,22 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21
(c, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (c, 1H), 2,18 (m, 2H),
1,17 (t, 3H).
Ejemplo 114: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,81 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (c,
1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,60 (c, 2H), 1,58
(t, 3H).
Ejemplo 115: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,44 (c, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,75 (d,
2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 116: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,67 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,90 (d,
1H), 7,78 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,77
(s, 6H).
Ejemplo 117: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52-7,37
(m, 6H), 6,97 (t, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 118: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c,
1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (a, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).
Ejemplo 121: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,6 (S, 1H), 8,15 (dt,1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H),
4,75 (d, 2H).
Ejemplo 126: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,42-7,35
(m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd,
1H), 7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H).
Ejemplo 127: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3-7,25 (m,
3H), 7,1 (dd, 1H), 6,9-6,85 (m, 2H), 6,7 (t, 1H),
6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H).
Ejemplo 128: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H),
7,25 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (t, 1H),
6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H).
Ejemplo 129: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),
7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,75 (d, 2H),
3,85 (s, 3H).
Ejemplo 130: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt,1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H),
6,8 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 131: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1 H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t,
1H), 4,2 (c, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (t, 3H).
Ejemplo 132: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t,
1H), 4,2 (c, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,05 (m, 2H) 1,2 (t,
3H).
Ejemplo 133: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd 1H), 7,2 (dd, 1H),
6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (dd,2H),2,4 (t, 2H), 1,8
(m, 4H).
Ejemplo 134: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,8 (d, 2H),
3,0 (s, 3H).
Ejemplo 135: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,1 (s a, 2H), 8,4 (s, 1H),
8,0 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H),
6,6 (s, 1H),4,8 (s a, 2H).
Ejemplo 136: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 4,2 (s,
4H).
Ejemplo 137: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H),
6,9 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H),
4,85 (s, 2H), 4,6 (d, 2H).
Ejemplo 138: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H),
7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d,
2H).
Ejemplo 139: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H),
7,1 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (m, 4H),
3,2 (t, 2H).
Ejemplo 140: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,45 (s, 1H), 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H),
7,4-7,3 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s,
1H), 4,7 (d, 2H).
Ejemplo 141: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,1 (m, 7H), 6,6 (s,
1H), 4,4 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Ejemplo 171: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (d, J =
7,8 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,5,
1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (s,
2H).
Ejemplo 172: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,64 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48
(m, 2H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 173: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H),
8,32-8,28 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,52
(m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (m,
1H), 3,65 (m, 4H).
Ejemplo 174: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,37 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,35
(m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H),
7,17-7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s,
1H), 4,65 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 175: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 (m,
1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62-6,50 (m, 2H), 2,60
(s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 176: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45-7,35 (m,
1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05
(m, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,65 (s, 3H),
2,50 (s, 3H).
Ejemplo 177: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,20 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,05 (m, 8H), 6,80
(s, 1H), 5,05-4,90 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,45 (d,
1H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 181: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 7,69-7,60 (d, 1H), 7,62-7,50
(m, 3H), 7,50-7,47 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (s,
1H), 4,80 (s, 2H).
Ejemplo 184: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d,
1H), 7,72 (d, 1H), 7,70-7,61 (dd, 1H),
7,24-7,20 (dd, 1H), 6,92-6,84 (t,
1H), 6,36 (s, 1H), 4,96-4,89 (d, 2H).
Ejemplo 186: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s,
1H), 8,27-8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H),
7,78-7,76 (d, 1H), 7,73-7,70 (d,
1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,13-7,08
(dd, 1H), 5,51 (s, 2H).
Ejemplo 195: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,40 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,50
(m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,88 (m, 2H),
3,52 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
Ejemplo 196: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,73 (d, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (c,
1H), 6,19 (s, 1H),4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H),
4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H),
2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m,
1H).
Ejemplo 197: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,73 (d, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (c,
1H), 6,19 (s, 1H),4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H),
4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H),
2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m,
1H).
Ejemplo 199: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,29 (s, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,05-6,95 (ap, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90
(m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 8H), 0,65 (d,
3H).
Ejemplo 200: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,71 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 (s, 2H),
3,01-2,58 (m, 1H), 2,51-2,45 (m,
1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,09-1,95 (m, 2H), 1,85-1,70 (m,
2H), 0,80-0,76 (d, 3H).
Ejemplo 203: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H),
3,00-2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s a, 1H),
2,39 (s, 3h), 2,25 m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H).
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A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 156 (100 mg, 0,23 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió
LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 0,110 ml, 0,110 mmol) a 0ºC en una
atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, se
calentó a 25ºC. Después se le añadió LiAlH_{4} adicional (1,0 M en
THF, 0,400 ml), la mezcla se agitó durante 20 min y después se
inactivó con MeOH (2,0 ml). El disolvente se evaporó y el producto
en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido de color
blanco (46 mg, 49%). LCMS: M+= 416, Pf =
71-72ºC.
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A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 156 (70 mg, 0,16 mmol) en THF seco (3 ml) se le añadió
MeMgBr (3,0 M en Et_{2}O, 1,10 ml, 3,20 mmol) en una atmósfera de
N_{2}. La mezcla se agitó a 25ºC durante 45 min y después se
inactivo con NH_{4}Cl acuoso saturado (5,0 ml). La mezcla se
vertió en NH_{4}C acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} se filtraron. El disolvente se evaporó y el
producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
20:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido de
color blanco (25 mg, 36%). LCMS: M+= 444,
Pf=76-80ºC.
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Se añadió DMF anhidro (40 ml) en una atmósfera
de N_{2} al compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 174
(2,50 g, 8,65 mmol) y NaH al 60% en aceite mineral (346 mg, 8,65
mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h, Después se añadió
lentamente N-óxido de
2-cloro-5-clorometilpiridina
(1,54 g, 8,65 mmol) en DMF anhidra (20 ml). La mezcla se agitó a
25ºC durante 18 h, el disolvente se evaporó y el producto en bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 30:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente. El sólido obtenido de esta
manera se trituró en 50 ml de 1:1 de EtOAc: hexano. Se obtuvo un
sólido de color amarillo pálido (1,25 g, 34%). LCMS: MH^{+}=432,
Pf = 224-226ºC.
\newpage
Ejemplos
214-217
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 213, combinando los compuestos mostrados en
la Columna 2 de la Tabla 19 con los compuestos de la Columna 3 de la
Tabla 19, se prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla
19.
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Se añadió CF_{3}CH_{2}OH (3,0 ml) en
atmósfera de N_{2} a NaH al 60% en aceite mineral (40 mg, 1,0
mmol), la mezcla se agitó durante 20 min. Después, se añadió el
producto preparado en el Ejemplo 213 (50 mg, 0,12 mmol). La mezcla
se calentó a reflujo durante 20 h, el disolvente se evaporó, y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente para producir un sólido de color
amarillo pálido (35 mg, 61%). LCMS: M2H+=496,
Pf=208-210ºC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
219-225
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 218, se prepararon los compuestos que se
muestran en la Columna 2 de la Tabla 20, combinando los compuestos
que se muestran en la Columna 1 de la Tabla 20 con el alcohol
apropiado.
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Una mezcla del producto preparado en el Ejemplo
213 (100 mg, 0,23 mmol) y KOH (95 mg, 1,70 mmol) en
1,2-dimetoxietano (3 ml) y H_{2}O (1,5 ml) se
calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 20 h, se
inactivó con ácido acético (0,30 ml), y el disolvente se evaporó. El
residuo se suspendió en H_{2}O (15 ml), se filtró y el sólido se
lavó con H_{2}O (15 ml) y Et_{2}O (10 ml). Después, se mezcló
con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y Et_{2}O (2 ml), y se filtró. Se
añadió Et_{2}O (5 ml) al filtrado y la mezcla se dejó en reposo
durante una noche. El sólido se retiró por filtración, se lavó con
Et_{2}O y después se disolvió en MeOH (5 ml). La solución se
filtró y el disolvente del filtrado se evaporó. Se obtuvo un sólido
de color blanquecino (5 mg, 5%). LCMS: M^{+}=412, Pf=
206-208ºC.
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Una mezcla del producto preparado en el Ejemplo
213 (129 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetiletilendiamina
(0,165 ml, 1,50 mmol), y diisopropiletilamina (0,10 ml) en
N-metilpirrolidinona anhidra (1,0 ml) se agitó a
100ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1
CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 7 N en MeOH como eluyente para producir
un sólido de color amarillo pálido (110 mg, 76%). LCMS: M^{+}=482,
Pf=76-78ºC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
228-233
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 227, se prepararon los compuestos que se
muestran en la Columna 2 de la Tabla 21, combinando los compuestos
que se muestran en la Columna 1 de la Tabla 21 con la amina
apropiada.
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Una mezcla del producto preparado en el Ejemplo
213 (80 mg, 0,19 mmol) y 2,0 M metilamina en THF se agitó en un
recipiente cerrado a presión a 50ºC durante 72 h. El disolvente se
evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando 10:1 CH_{2}Cl_{2}: MeOH como eluyente para producir un
sólido de color amarillo pálido (40 mg, 51%). LCMS: M2H^{+}=427,
Pf=217-219ºC.
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El compuesto que se muestra, se preparó,
principalmente, por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo
234. LCMS: M2H+=441, Pf=98-101ºC.
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El compuesto preparado en el Ejemplo de
Preparación 174 (140 mg, 0,48 mmol) y el aldehído (71 mg, 0,58 mmol)
se agitaron en THF anhidro (4 ml) a 50ºC en una atmósfera de
N_{2}. Se añadió Ti (OiPr)_{4} (0,574 ml, 1,92 mmol), la
mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h y se enfrió a 25ºC. Se añadió
NaBH_{3}CN (181 mg, 2,88 mmol), la mezcla se agitó durante 2 h
más, Después se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (100 ml), y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando 15:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente para
producir un sólido de color amarillo pálido (40 mg, 21%). LCMS:
MH+=398, Pf=230ºC.
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Ejemplos
237-256
Se prepararon los compuestos que se muestran el
la Columna 4 de la Tabla 22, principalmente por el mismo
procedimiento expuesto en el Ejemplo 236, combinando los compuestos
que se muestran en las Columnas 2 y 3 de la Tabla 22.
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Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
242 (100 mg, 0,24 mmol), HCl acuoso concentrado (1,0 ml) y ácido
acético (2,0 ml) se agitaron a 100ºC en una atmósfera de N_{2}
durante 2 h, después se vertió en Na_{2}CO_{3} (15 g), y se
extrajo con 1:1 acetona:CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos
combinados se filtraron, y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente para producir un sólido de color
amarillo pálido (36 mg, 37%). LCMS: M2H+=398.
\newpage
Ejemplos
258-260
Esencialmente mediante el mismos procedimiento
expuesto en el Ejemplo 257, partiendo de los compuestos mostrados en
la Columna 1 de la Tabla 23, se prepararon los compuestos mostrados
en la Columna 2 de la Tabla 23.
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\newpage
A una solución agitada del compuesto preparado
en el Ejemplo 239 (41 mg, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le
añadió BBr_{3} 1,0 M (0,30 ml, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a
-78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 5 min, después a 24ºC
durante 3 h, después se añadió MeOH (2,0 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida usando 5:1:0,1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH conc. como eluyente para producir
un sólido de color blanco (39 mg, 99%). LCMS: M+=397,
Pf>230ºC.
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Una mezcla del producto preparado en el Ejemplo
217 (40 mg, 0,077 mmol) y NaOH acuoso 5,0 M (0,8 ml) en MeOH (3,0
ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 1 h. Se
añadió NaHCO_{3} (700 mg), el disolvente se evaporó y el residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1:0,1
CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{4}OH conc. como eluyente para producir
un sólido de color blanco (10 mg, 35%). LCMS: M2H+=371,
Pf=237-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
263-264
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 262, partiendo de los compuestos mostrados en
la Columna 1 de la Tabla 24, se prepararon los compuestos mostrados
en la Columna 2 de la Tabla 24.
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Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del
compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 197 (0,08 g, 0,16
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a 0ºC y la solución resultante se
agitó durante 2,5 horas y se conservó a 4ºC durante una noche
momento en el que se añadió TFA (0,5 ml) adicional. La solución
resultante se agitó 4 horas y se concentró al vacío. El residuo se
neutralizó con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al
2,5% de (10% NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente
(0,009 g, rendimiento del 15%). LCMS: MH+=396; p.f.=
53-54ºC.
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Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 182 (26 mg, 0,070 mmol) y
tio-cianato potásico (13 mg, 0,14 mmol) en MeOH (1
ml) se enfrió en un baño de agua fría. A esto se le añadió gota a
gota una solución de bromo (22 mg, 0,14 mmol) en MeOH (0,7 ml). La
mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a temperatura
ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo
obtenido se suspendió en una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}.
El bromuro potásico se retiró por filtración y el pH del filtrado se
ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición de amoniaco acuoso.
Se concentró a presión reducida y el aceite residual se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina usando MeOH al 15% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente (26 mg, rendimiento del 87%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,38 (s,
1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39
(m, 3H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,3
Hz, 2H); LCMS: MH+ = 427.
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Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en
CH_{2}Cl_{2}, 0,60 ml, 0,60 mmol) a una solución agitada
enfriada con hielo del compuesto preparado en el Ejemplo 24 (50 mg,
0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) en una atmósfera de argón.
La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos,
se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de una
pequeña cantidad de agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío
(45 mg, rendimiento del 94%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 9,16
(s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,9
Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,28 (s,
2H); LCMS:
MH+= 396.
MH+= 396.
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Unas solución del compuesto del Ejemplo de
Preparación 184 (0,05 g, 0,15 mmol),
N-metilpiperazina. (20 \mul, 1,2 equiv.) y
iPr_{2}Et (52 \mul, 2,0 equiv.) en dioxano (1 ml) se calentó a
70ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con H_{2}O y NaHCO_{3}
saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, los
productos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
se purificó por TLC preparativa usando a una solución al 5% (10%
NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,028 g,
rendimiento del 47%). MS: MH+=402, p.f. = 210ºC (desc.)
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Ejemplos
269-275
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 268, sustituyendo únicamente la amina de la
Columna 2 de la Tabla 25 y los cloruros de la Columna 3 de la Tabla
25, se preparan los compuestos mostrados en la Columna 4 de la Tabla
25:
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Etapa
A
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Se añadió bromuro de
4-fluorofenil magnesio (0,68 ml, 1,2 equiv.) al
compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 193 (0,20 g, 0,55
mmol) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,037 g, 10% en mol)
en THF y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando EtOAc puro como eluyente (0,15 g,
rendimiento del 65%). MS: MH^{+} = 420.
\newpage
Etapa
B
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo de Preparación 127, sustituyendo únicamente
el compuesto preparado en el Ejemplo 276, Etapa A, se preparó el
compuesto anterior (0,17 g, rendimiento del 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo de Preparación 200, sustituyendo únicamente
el compuesto preparado en el Ejemplo 276, Etapa B, se preparó el
compuesto anterior (0,1 g, rendimiento del 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 265, sustituyendo únicamente el compuesto
preparado en el Ejemplo 276, Etapa C, se preparó el compuesto
anterior (0,049 g, rendimiento del 62%). MS: MH+ = 414; p.f. =
110-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(0,065 g, 10% en mol) a yoduro de 3-cianofenil cinc
(2,2 ml, solución en THF 0,5 M, 2 equiv.) y el compuesto preparado
en el Ejemplo de Preparación 193 (0,2 g, 0,56 mmol) en DMF (2,0 ml)
y la solución resultante se calentó a 80ºC g durante 144 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando una solución de EtOAC puro como eluyente (0,07 g, rendimiento
del 29%). MS: MH+ = 427.
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Etapa B a través de Etapa
D
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
expuestos en el Ejemplo 276, Etapa B a través de Etapa D, se preparó
el compuesto anterior (0,023 g, rendimiento del 53%). MS: MH+ = 421;
p.f. = 230ºC (desc.).
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 276, sustituyendo únicamente el bromuro de
ciclopropilmagnesio apropiado en la Etapa A, se preparó el
compuesto. MS: MH^{+}= 372; p.f. = 96-98ºC.
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La reacción de acoplamiento cruzado de cinc
catalizada con paladio se realizó de manera similar a la del
procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1999), 453. Una solución de
la cloropirazolopirimidina (200 mg, 0,458 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (53 mg, 0,046 mmol), y bromuro de
exo-2-norbonilcinc (0,5 M en THF,
0,95 ml, 0,47 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a reflujo a 100ºC
(temperatura del baño de aceite) durante una noche. La mezcla de
reacción se inactivó con NH_{4}Cl semi-saturado y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 50%
en hexanos como eluyente. Se agitó una solución del producto
protegido con N-Boc (121 mg, rendimiento del 53%, LCMS: MH+ =
498) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente
durante 2 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con
NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío (96 mg,
rendimiento del 99%). LCMS: MH+ = 398; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,78 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,9
Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,98
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H),
3,40-1,00 (m, 11H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
280-294
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 279, sustituyendo únicamente los cloruros que
se muestran en la Columna 2 de la Tabla 26 y los reactivos de
organocinc que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 26, se
prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 26:
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Se muestran a continuación datos adicionales
para los compuestos seleccionados.
Ejemplo 280: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,31-7,22 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,71 (d, J = 5,4
Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 281: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H),
7,85-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61
(s, 3H).
Ejemplo 282: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,67 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,72-7,31 (m, 3H), 7,22-7,00 (m,
2H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz,
2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 283: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,80-7,72 (m, 2H), 7,54-7,47 (m,
3H), 7,35 (m, 1H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
Ejemplo 284: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,15
(m, 5H), 6,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,61 (d, J = 5,4
Hz, 2H), 3,09 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 285: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,56-8,55 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (m, 1H),
7,30-7,22 (m, 6H), 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,66
(s, 1H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68
(d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 286: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H),
6,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m,3H).
Ejemplo 287:RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,66 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H),
6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 288: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,64 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H),
7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,80
(t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08
(s, 6H).
Ejemplo 289: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,97
(m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H),
7,40-7,33 (m, 2H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29
(s, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 290: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H),
7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1,5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J =
6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 291: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,40-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86
(s, 1H), 4,86 (s, 2H).
Ejemplo 292: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H),
7,31-7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1 H), 4,62
(d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H).
Ejemplo 293: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H),
7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,0
Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,2
Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 294: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (m, 1H),
7,52 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 4H),
6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
2,38 (s, 3H).
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A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(10 mg, 0,26 mmol) en THF anhidro (2 ml) a 0ºC se le añadió gota a
gota una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 283 (20 mg,
0,044 mmol) en THF anhidro (2 ml). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, se neutralizó con ácido sulfúrico diluido, y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida. El producto en bruto se purificó cromatografía
preparativa de capa fina usando una solución al 5% de MeOH en EtOAc
como eluyente (15 mg, rendimiento del 83%). LCMS: MH+ = 410; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz,
1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,52-7,31 (m, 5H), 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52
(s, 2H).
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A una solución del compuesto protegido con
N-Boc preparado en el Ejemplo 294 (45 mg, 0,085 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a -50ºC se le añadió m-CPBA (18 mg,
0,10 mmol). Después de agitar durante 1 h a -50ºC se añadió más
m-CPBA (4 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó durante
2 h más, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se lavó con
NaHCO_{3} saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía preparativa de capa fina usando una solución al
2,5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se agitó una
solución del producto protegido con N-Boc obtenido (37 mg,
rendimiento del 80%, LCMS: MH+ = 542) y TFA (1 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Los
volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con NaHCO_{3} saturado, y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a reducida. El producto en bruto se
purificó cromatografía preparativa de capa fina usando una solución
al 5% de MeOH en EtOAc como eluyente (26 mg, rendimiento del 89%).
LCMS: MH+ = 442; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 1H),
8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H),
6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
3,25 (s, 3H).
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A una solución del compuesto protegido con
N-Boc preparado en el Ejemplo 294 (56 mg, 0,11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA
(42 mg, 0,24 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura
ambiente se añadió más m-CPBA (13 mg, 0,075 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se lavó con NaHCO_{3}
saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina usando una solución al 2,5%
de MeOH en EtOAc como eluyente. Se agitó una solución del producto
protegido con N-Boc obtenido (29 mg, rendimiento del 49%,
LCMS: MH+ = 558) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a
temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron a
presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina usando una solución al 2,5% de MeOH en
EtOAc como eluyente (21 mg, rendimiento del 90%). LCMS: MH+ = 458;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,64 (s, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,01
(s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s,
1H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1 H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz,
2H), 3,60 (s, 3H).
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en Ejemplo de Preparación 127, sustituyendo únicamente el
compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 189, se preparó el
compuesto anterior. MS: MH^{+} = 334; p.f. =
170-173ºC.
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Ejemplos
299-300
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 298, sustituyendo únicamente el compuesto que
se muestra en la Tabla 27, Columna 2, se prepararon los compuestos
que se muestran en la Tabla 27, Columna 3:
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A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 186 (0,1 g, 0,21 mmol) en THF (4,0 ml) a
-78ºC se le añadió nBuLi (0,57 ml, 2,16M en hexanos, 5,0 equiv.) a
-78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, se
inactivó con H_{2}O, se calentó a temperatura ambiente, y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa
usando una solución al 2,5% (NH_{4}OH al 10% en CH_{3}OH) en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,013 g, rendimiento del 20%). MS:
MH+ = 326; p.f. = 71-72ºC.
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 301, sustituyendo únicamente el compuesto del
Ejemplo de Preparación 187, se preparó el compuesto anterior (0,049
g, rendimiento del 68%). MS: MH+ = 344; p.f. =
69-71ºC.
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A una solución del adicto de 3-H
del Ejemplo de Preparación 187.1 (0,70 g, 2,32 mmol) en DMF (4,2 ml)
a 0ºC se le añadió gota a gota POCl_{3} (0,67 ml, 7,2 mmol). La
mezcla se agitó durante 14 h a ta, se enfrió a 0ºC, y se inactivó
mediante la adición de hielo. Se añadió cuidadosamente NaOH 1 N para
ajustar el pH a 8 y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se recristalizó en EtOAc para
proporcionar 0,43 g (56%) de un sólido de color amarillo, p.f.
181-183ºC; M+H = 330.
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Etapa
A
A una solución de aldehído (100 mg, 0,30 mmol)
del Ejemplo 303 en THF (1 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota bromuro
de ciclohexil magnesio (0,46 ml, 2,0 M en Et_{2}O) durante 5 min.
La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y a ta durante 12 h.
La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con NH_{4}Cl ac. sat. (3 ml)
y CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera (1x5 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 110 mg (89%) de un semisólido de color
amarillo claro. M+H = 414. Este material se llevó en crudo a la
Etapa B sin purificación adicional.
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Etapa
B
A una solución de alcohol (53 mg, 0,13 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 0ºC, se le añadió Et_{3}SiH (24
\mul, 0,15 mmol) seguido de TFA (24 \mul, 0,30 mmol). La mezcla
se agitó durante 2 h a 0ºC y a ta durante 2 h, después de lo cual se
añadieron porciones adicionales de Et_{3}SiH (24 \mul, 0,15
mmol) y TFA (24 \mul, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h
a ta (hasta que se completó, como se observó mediante TLC). La
mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y NaHCO_{3} ac. sat. (2,5
ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
se purificó por TLC prep. (8 x 1000 mM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (22:1) para proporcionar 29 mg (56%) de un
semisólido de color amarillo.
M+H = 398.
M+H = 398.
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Ejemplos
305-312
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 304, utilizando el aldehído del Ejemplo 303 y
sustituyendo los reactivos de Grignard u organolitio que se muestran
en la Columna 2 de la Tabla 28, se prepararon los compuestos de la
Columna 3 de la Tabla 28
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A una solución del aldehído (81 mg, 0,25 mmol)
del Ejemplo 303 en benceno (2,5 ml) se le añadió en una porción
carboetoximetilen trifenil fosforano (0,12 g, 0,33 mmol). La mezcla
se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a ta y se concentró a
presión reducida. La mezcla se diluyó CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se
añadió salmuera (2 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
por TLC preparativa (8 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para proporcionar 98 mg (100%) de un
sólido de color blanco, p.f. 151-153ºC; M+H =
400.
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A una mezcla de bromuro de
benciltrifenilfosfonio (0,59 g, 1,37 mmol) en THF (3 ml) se le
añadió NaH (55 mg, 1,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min.
Se añadió en una sola porción el aldehído (0,15 g, 0,46 mmol) del
Ejemplo 303 y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla
se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. La mezcla se
diluyó CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añadió salmuera (2 ml) y se
separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x
1000 \muM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para
proporcionar 58 mg (32%) de un sólido de color amarillo, p.f.
138-141ºC; M+H = 404.
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A una solución del aldehído (0,20 g, 0,60 mmol)
del Ejemplo 303 en THF (3 ml) se le añadió gota a gota Ti
(i-OPr)_{4} (0,36 ml, 1,21 mmol) seguido de
la adición de
(S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida
(74 mg, 0,61 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a
reflujo, se enfrió a ta y se inactivó con salmuera (2 ml). La mezcla
se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con EtOAc (2 x
2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc
(2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x
1000 \muM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para
proporcionar 0,21 g (80%) de un sólido de color amarillo, p.f.
108-110ºC; M+H = 433.
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Se preparó del mismo modo que el Ejemplo 315
excepto que se sustituye
(R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida
para proporcionar 0,25 g (94%) de producto en forma de un sólido de
color amarillo, p.f. 107-109ºC; M+H = 433.
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Etapa
A
A una solución de la sulfinimina (50 mg, 0,12
mmol) del Ejemplo 316 en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) a -40ºC se le
añadió gota a gota MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol). La mezcla se agitó
durante 5 h a -40ºC y se agitó a ta durante 12 h. Se añadió una
porción adicional de MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó
durante 12 h. Se añadió NH_{4}Cl ac. sat. (2 ml) y la mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 30 mg (58%) de residuo en bruto. Este
material se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Al material en bruto de la Etapa A (30 mg, 0,067
mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl conc. (2 ml). La mezcla se
agitó a ta durante 12 h y la mezcla se concentró a sequedad. El
material en bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y
NaHCO_{3} ac. sat. (2 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 3 ml) y las capas orgánicas se
combinaron. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida para proporcionar 6 mg (24%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro,
p.f. 100-102ºC; M + H = 345.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído (75 mg, 0,23 mmol)
del Ejemplo 300 en THF/CH_{2}Cl_{2} (5 ml/1 ml) a ta, se le
añadió MeONH_{2} HCl (38 mg, 0,46 mmol) seguido de la adición gota
a gota de piridina (46 \mul, 0,57 mmol). La mezcla se agitó
durante 72 h a ta después de los cual, la mezcla se concentró a
sequedad. El material en bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (3
ml) y NaHCO_{3} ac. sat. (2 ml) y se separaron las capas. La capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 3 ml) y las capas
orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto en bruto se purificó por TLC preparativa (3 x 1000 \muM)
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (22:1) para proporcionar 90 mg
(100%) de un sólido de color amarillo claro, p.f.
173-175ºC; M + H = 359.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído (60 mg, 0,18 mmol)
del Ejemplo 303 en EtOH (2,5 ml) se le añadió oxindol (48 mg, 0,37
mmol) seguido de piperidina (3 gotas). La mezcla se calentó a
reflujo durante 14 h y la mezcla se enfrió a ta. El precipitado
resultante se filtró y se lavó con EtOH frío (2 x 2 ml). El producto
se secó a alto vacío para proporcionar 81 mg (100%) del compuesto
del título en forma de un sólido de color naranja/pardo, p.f.
182-185ºC; M+H = 445.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del análogo de
3-H (106 mg, 0,35 mmol) del Ejemplo de Preparación
187.10 en AcOH (2 ml) se le añadió formaldehído acuoso al 37% (1,5
ml; 1,40 mmol) seguido de piperidina (100 \mul; 0,37 mmol). La
mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h y el AcOH se retiró a
presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se
neutralizó con NaOH 2 M hasta pH = 8. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 7 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La
capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 4 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar 96 mg (69%) de un sólido de color blanquecino, p.f.
88-90ºC; M+H 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
321-322
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 320 únicamente sustituyendo las aminas de la
Columna 2 de la Tabla 29 y empleando el aducto de
3-H del Ejemplo de Preparación 187.10, se prepararon
los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 29:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del análogo de
3-H (113 mg, 0,38 mmol) del Ejemplo de Preparación
187.10 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a ta, se le añadió AlCl_{3} (215
mg, 1,61 mmol) seguido de AcCl (100 ml, 1,40 mmol). La mezcla se
calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a ta. La mezcla se trató
secuencialmente con HCl 3 M (3 ml) seguido de NaHCO_{3} ac. sat.
(hasta pH = 8). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC
preparativa (8 x 1000 mM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1)
para proporcionar 68 mg (52%) de un sólido de color blanco, p.f.
220-221ºC; M+H = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 323,
excepto que se emplea cloruro de benzoílo, se preparó el compuesto
del título con un rendimiento del 61% en forma de un sólido de color
blanco, p.f. 172-175ºC; M+H = 406.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la cetona (100 mg, 0,29 mmol)
del Ejemplo 323 en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) a 0ºC, se le añadió
gota a gota MeMgBr (0,35 ml, en Et_{2}O 3,0 M). La mezcla
resultante se agitó durante 18 h a ta. y se inactivó cuidadosamente
mediante la adición de NH_{4}Cl ac. sat. (2 ml) y se añadieron
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
por TLC preparativa (8x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) para proporcionar 68 mg (52%) de un
sólido de color amarillo, p.f. 160-162ºC; M+H =
360.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la cetona (84 mg, 0,24 mmol)
del Ejemplo 323 en MeOH/THF (1:1; total 2 ml) a 0ºC, se le añadió en
una porción NaBH_{4} (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante 18 h a ta después de lo cual se añadió una porción
adicional de NaBH_{4} (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó
durante 12 h después de lo cual la mezcla se inactivó con hielo
seguido de la adición de NaOH 1 M para ajustar el pH = 9. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 4 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron
y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se
purificó por TLC preparativa (8 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) para proporcionar 25 mg (30%) de un
sólido de color amarillo, p.f. 148-150ºC; M+H =
346.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo procedimiento que se ha señalado
en el Ejemplo 326, la cetona (84 mg, 0,21 mmol) se convirtió en 53
mg (62%) de producto en forma de un sólido de color amarillo claro,
p.f. 78-80ºC; M+H = 408.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aducto de 3-H
(1,3 g, 4,31 mmol) del Ejemplo de Preparación 187.10 en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió sal de Eschenmoser (0,79 g,
4,31 mmol) seguido de la adición gota a gota de TFA (0,56 ml, 7,33
mmol). La mezcla se agitó a ta durante 48 h y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (250 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. (2 x 125 ml) para proporcionar 1,41 mg(92%) de un
sólido de color amarillo, p.f. 231-233ºC; M+H =
359.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aducto de la amina terciaria
(100 mg, 0,28 mmol) del Ejemplo 328 en DMF ac. al 50% (5 ml) en un
tubo a presión, se le añadió KCN (0,15 g, 2,32 mmol). El tubo se
tapó y se calentó a 100ºC durante 96 h. La mezcla se enfrió a ta y
se diluyó con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera
(1 x 5 ml) y agua (1 x 5 ml). Las capas orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (4 x
1000 \muM) eluyendo con EtOAc para proporcionar 21 mg (30%) de un
sólido de color pardo, p.f. 152-155ºC; M+H =
341.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del alcohol (45 mg, 0,14 mmol)
del Ejemplo 17.10 en CH_{2}Cl_{2} (0,7 ml) a 0ºC, se le añadió
Et_{3}SiH (26 \mul, 0,16 mmol) seguido de TFA (25 \mul, 0,33
mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y a ta durante 2 h,
después de lo cual se añadieron porciones adicionales de Et_{3}SiH
(26 \mul, 0,16 mmol) y TFA (25 \mul, 0,33 mmol) y la mezcla se
agitó durante 4 h a ta (hasta que se completó, como se observó
mediante TLC). La mezcla se concentró a presión reducida y el
residuo en bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y
NaHCO_{3} ac. sat. (1,5 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 4 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (4 x 1000
mM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para proporcionar 21
mg (48%) de un sólido de color amarillo, p.f.
146-148ºC; M+H = 316.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aducto 3-H
(90 mg, 0,30 mmol) del Ejemplo de Preparación 187.10 en
H_{2}SO_{4} conc. (2 ml) a 0ºC, se le añadió gota a gota
HNO_{3} fumante (30 \mul, 0,72 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante 1 h a 0ºC después de lo cual se añadió hielo (\sim1
g) a la mezcla. El precipitado resultante se recogió y se lavó con
agua (2 x 2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml). El producto en bruto
se secó a alto vacío para proporcionar 67 mg (60%) de la sal
monosulfato en forma de un sólido de color amarillo/naranja, p.f.
250ºC; M+H (base libre) = 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído (0,10 g, 0,39 mmol)
del Ejemplo de Preparación 168 en THF (2,5 ml) a 0ºC, se le añadió
CF_{3}TMS (64 ml, 0,43 mmol) seguido de CsF (10 mg). La mezcla
resultante se agitó durante 2 h a 0ºC y durante 2 h a ta. Se añadió
HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La
capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar 127 mg (99%) de un semisólido de color. M+H =328. El
producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento general expuesto en
el Ejemplo 1, el aducto de 7-Cl (127 mg, 0,39 mmol)
del Ejemplo 332, Etapa A se hizo reaccionar con
3-(aminometil)piridina (73 \mul, 0,43 mmol) para
proporcionar 80 mg (51%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo claro, p.f. 68-72ºC; M+H =
400.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la anilina (200 mg, 0,69 mmol)
del Ejemplo de Preparación 174 en THF (6 ml) a ta, se le añadió el
aldehído (114 mg, 0,83 mmol) del Ejemplo de Preparación 256 seguido
de la adición gota a gota de Ti(i-OPr)_{4} (0,82 ml,
2,77 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4
h y se enfrió a ta. Se añadió NaCNBH_{3} (347 mg, 5,53 mmol) y la
mezcla se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se enfrió a 0ºC, se
trató con NaOH 1 M. (4 ml) y salmuera (1 ml) y se agitó durante 30
min. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y las
capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera
(1x7 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (placas de 8 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) para proporcionar 89 mg (31%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, p.f.
210-213ºC; M+H = 411.
\newpage
Ejemplos
334-337
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 333, únicamente utilizando las anilinas que
se muestran en la Columna 2 de la Tabla 30 y los aldehídos que se
muestran en la Columna 3 de la Tabla 30, se prepararon los
compuestos de la Columna 4 de la Tabla 30:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La reacción de anilina (0,20 g, 0,69 mmol) con
aldehído (0,13 g, 0,83 mmol) en las condiciones de reacción
descritas en el Ejemplo 333 proporcionó 70 mg (23%) de derivado de
tiometilo en forma de un sólido de color amarillo. M+H = 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del derivado de tiometilo (60 mg,
0,14 mmol) del Ejemplo 338, Etapa A en dioxano (2 ml) se le añadió
Boc_{2}O (61 mg, 0,28 mmol) seguido de DMAP (21 mg, 0,17 mmol). La
mezcla se agitó durante 14 h a ta y se concentró a presión reducida.
El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de
capa fina (placas de 6 x 1000 \muM) eluyendo con hexanos/EtOAc
(4:1) para proporcionar 61 mg (83%) del compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo. M+H = 528.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución del derivado de tiometilo del
Ejemplo 338, Etapa B (41 mg, 0,078 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
se le añadió en una porción MCPBA (33 mg, 0,19 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante 3 h a ta y la mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y NaHCO_{3} ac. sat. (2,5 ml). Las capas
se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5
ml), las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar 40 mg (92%) del aducto de sulfona en forma de un sólido
de color amarillo claro.
M+H = 560.
M+H = 560.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A un matraz cargado con la sulfona del Ejemplo
338, Etapa C (75 mg, 0,13 mmol) y una barra de agitación se le
añadió morfolina (2 ml; 22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo
durante 12 h, se enfrió a ta y se concentró a sequedad a alto vacío.
El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de
capa fina (placas de 6 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40:1) para proporcionar 41 mg (68%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, p.f.
209-210ºC; M+H = 466.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento señalado en el Ejemplo 338 excepto que se usó
bencilo amina para proporcionar 12 mg (70%) de un sólido de color
blanco, p.f. 194-196; M+H = 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de aducto de
5-cloro (0,15 g, 0,34 mmol) en dioxano/DIPEA (2,5
ml/1,0 ml) a ta se le añadió gota a gota ciclopentilamina (0,041
\mul, 0,41 mmol). La solución resultante se agitó a la temperatura
de reflujo durante 16 h, se enfrió a ta y se concentró a presión
reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (8 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) para proporcionar 148 mg (89%) de un
aceite de color amarillo. M+H = 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 340, Etapa A (135 mg, 0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
a ta se le añadió gota a gota TFA (0,54 ml, 7,0 mmol). La solución
resultante se agitó durante 18 h a ta y se concentró a presión
reducida. El material en bruto se disolvió de nuevo en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente
con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 2 ml) y salmuera (1 x 2 ml). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (8 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para proporcionar 105 mg (97%) de un
sólido de color blanco, p.f. 120-122ºC; M+H =
389.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 340, sustituyendo únicamente la amina
apropiada, se preparó el compuesto anterior. MS: MH^{+}= 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto preparado en el
Ejemplo 341, Etapa A (0,14 g, 0,26 mmol) en EtOH:H_{2}O (3 ml,
2:1) se le añadió en una porción KOH (0,29 g, 20 equiv.). La
solución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 14
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión
reducida. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se
diluyó con NaHCO_{3} saturado (2 ml). Las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 4 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x
1000 \muM) eluyendo con MeOH al 5% en una solución de
CH_{2}Cl_{2} (0,066 g, rendimiento del 59%). MS: MH+ = 432; p.f.
= 219-221ºC.
\newpage
Ejemplos
342-397
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 340,únicamente sustituyendo los cloruros de
la Columna 2 de la Tabla 31 y retirando el grupo protector
t-butoxicarbonilo mediante el método que se muestra
en la Columna 3 de la Tabla 31, se prepararon los compuestos que se
muestran en la Columna 4 de la Tabla 31.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestran datos adicionales
para los ejemplos seleccionados:
Ejemplo 392: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,61 (d,
J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H).
Ejemplo 393: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,65 (s, 1H). 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s,
1H), 4,80 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 5,1 Hz,
3H).
Ejemplo 394: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,68 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H),
7,32 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,53 (s,
1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 0,75 (m,
2H), 0,51 (m,2H).
Ejemplo 395: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,33 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (s,
1H), 4,69 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (dd,
J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H),
1,59-1,36 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 396: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (m, 1H),
7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (s,
1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m,
1H), 3,78 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz,
1H), 1,57-1,34 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
Ejemplo 397: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,31 (m, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,88 (m, 1H),
4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H),
1,79-1,61 (m, 4H).
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Ejemplos
398-416
Esencialmente mediante las mismas condiciones
expuestas en el Ejemplo 341, Etapas A y B, sustituyendo únicamente
el compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 193.10, se
prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 32.
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A continuación se muestran datos adicionales
para los ejemplos seleccionados.
Ejemplo 414: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,26 (s, 1H), 8,23 (m, 1H),
8,13 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,34
(s, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,35
(m, 2H).
Ejemplo 403: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}+CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H),
7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H),
7,16-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,97
(s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46
(m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 4H), 0,71 (t, J
= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 404: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H),
4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H),
3,39 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,86
(t, J = 7,0 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplos
417-421
Mediante el mismo procedimiento expuesto en
Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 928-938, utilizando los
nucleófilos de oxígeno o azufre que se muestran en la Columna 2 como
se describe en la Tabla 33 y utilizando el método escisión enumerado
en la Columna 3 de la Tabla 33, se prepararon los compuestos de la
Columna 4 de la Tabla 33:
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A una solución del compuesto de amino (18 mg,
0,043 mmol) del Ejemplo 373 en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a ta, se le
añadió DIPEA (10 \mul, 0,056 mmol) seguido MeSO_{2}Cl (4 ml,
0,052 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y NaHCO_{3} ac. sat. Se separaron las
capas y la capa orgánica se extrajo con salmuera (1 x 2 ml). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina (4 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para proporcionar 16 mg (75%) de un
sólido de color blanco. p.f. 152-154ºC; M+H =
495.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
423-424
Utilizando el procedimiento señalado en el
Ejemplo 422, los compuestos de amino (Columna 2) se convirtieron en
las correspondientes metilsulfonamidas (Columna 3) de la Tabla
34.
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Etapa
A
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Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
de Preparación 194 (132 mg, 0,25 mmol), tributilvinilestaño (95 mg,
0,30 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (29 mg, 0,025
mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se calentó a reflujo en una
atmósfera de N_{2} durante 24 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 2:1
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc como eluyente para producir un sólido seroso
de color amarillo (53 mg, 50%). LCMS: MH+=428.
\newpage
Etapa
B
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
425, Etapa A (50 mg, 0,12 mmol), KOH (100 mg, 1,80 mmol) en etanol
(3 ml) y H_{2}O (0,6 ml) se agitó a 70ºC en una atmósfera de
N_{2} durante 24 h. Se añadieron NaHCO_{3} (1,0 g),
Na_{2}SO_{4} (2,0 g) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml), la mezcla se
agitó y después se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1:0,1
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH conc. como eluyente para producir
un sólido ceroso de color amarillo (17 mg, 45%). LCMS: MH+=328.
Pf=48-51ºC.
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Etapa
A
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 425, Etapa A usando únicamente
tributilmetiletinilestaño, se preparó el compuesto mostrado
anteriormente.
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Etapa
B
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
426, Etapa A (150 mg, 0,34 mmol) y PtO_{2} (30 mg, 0,13 mmol) en
ácido acético glacial (5 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2}
durante 20 h. La mezcla se filtró, se añadió PtO_{2} recién
preparado (30 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera
de H_{2} durante_{ }2,5 h. La mezcla se vertió en
Na_{2}CO_{3} (20 g) y H_{2}O (200 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1:1
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc como eluyente para producir un sólido ceroso
de color amarillo (68 mg, 45%).
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Etapa
C
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 425, Etapa B sustituyendo únicamente el
compuesto preparado en el Ejemplo 426, Etapa B, se preparó el
compuesto que mostrado anteriormente. MS:
MH^{+} = 344. Pf = 110-112ºC.
MH^{+} = 344. Pf = 110-112ºC.
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Etapa
A
Una mezcla del compuesto preparado en Ejemplo de
Preparación 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietil(trifluorometil)
silano (666 mg, 3,60 mmol), fluoruro potásico (210 mg, 3,60 mmol), y
Cul (850 mg, 4,46 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se agitó recipiente a
presión cerrado a 80ºC durante 72 h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (80
ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando 2:1 CH_{2}Cl_{2}:EtOAc como eluyente para producir un
sólido ceroso de color naranja pálido (70 mg, 15%). LCMS:
M^{+}=470.
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Etapa
B
Se añadió TFA (0,70 ml) a 0ºC en una atmósfera
de N_{2} a una solución agitada del compuesto preparado en el
Ejemplo 427, Etapa A (70 mg, 0,15 mmol), CH_{2}Cl_{2} anhidro (3
ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, después a 25ºC durante
2 h. Se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (50 ml), se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3x15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como eluyente para producir
un sólido de color blanquecino (40 mg, 73%). LCMS: M+=370.
Pf=156-158ºC.
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Etapa
A
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
de Preparación 193 (100 mg, 0,28 mmol), tetraciclopropilestaño (91
mg, 0,32 mmol), Pd_{2}dba_{3} (8,0 mg, 0,009 mmol) y Pd
(Pt-Bu_{3})_{2} (9,0 mg, 0,017 mmol) en
dioxano anhidro (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de
N_{2} durante 27 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1:1
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc como eluyente para producir un sólido ceroso
incoloro (38 mg, 38%). LCMS: MH+=366.
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Etapa
B
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
428, Etapa A (36 mg, 0,10 mmol) y KOH (300 mg, 5,40 mmol) en etanol
(3 ml), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml) y H_{2}O (0,8
ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 4 h. Se
vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando 30:1 de EtOAc:MeOH como eluyente
para producir un sólido ceroso incoloro (18 mg, 69%). LCMS:
MH+=266.
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Etapa
C
Se añadió N-bromosuccinimida (12 mg,
0,068 mmol) en CH_{3}CN anhidro (2 ml) en una atmósfera de N_{2}
a una solución agitada del compuesto preparado en el Ejemplo 428,
Etapa B (18 mg, 0,068 mmol), en CH_{3}CN anhidro (2 ml). La mezcla
se agitó a 25ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como
eluyente para producir 5 mg (17%) del compuesto de dibromo (sólido
de color blanco, LCMS: MH^{+} = 370, p.f. =
150-152ºC) y 8 mg (34%) del compuesto de monobromo
(sólido incoloro, LCMS: M^{+} = 344, p.f. =
196-198ºC).
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Etapa
A
Se añadió 1,3-propanosultamo (72
mg, 0,60 mmol) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de N_{2} a
NaH al 60% en aceite mineral (36 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó
durante 20 min, después se añadió el compuesto preparado en el
Ejemplo de Preparación 196 (200 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a
100ºC durante 30 min, el disolvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como eluyente
para producir un sólido incoloro (150 mg, 63%). LCMS: M+=523.
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Etapa
B
Se añadió TFA (1,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de
N_{2} a una solución agitada del compuesto preparado en el Ejemplo
de Preparación 196 (140 mg, 0,27 mmol), en CH_{2}Cl_{2} anhidro
(5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, después a 25ºC
durante 2 h. Se vertió sobre Na_{2}CO_{3} (10 g), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml)y se filtró. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando 40:1 de EtOAc:MeOH como eluyente para producir un sólido de
color blanco (32 mg, 28%). LCMS: M+=423.
Pf=218-220ºC.
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Se disolvieron
3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) o
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo de
Preparación 127), R_{1}NH_{2} (1,2 equivalentes) y diisopropil
etilamina (2 equivalentes) en 1,4-dioxano anhidro, y
la mezcla se calentó a 75ºC durante el tiempo dado en la Tabla 97.
La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice como se describe en
la Tabla 97, para dar el compuesto del título.
Usando los reactivos apropiados y,
esencialmente, el mismo procedimiento descrito anteriormente, se
prepararon los productos de los Ejemplos 431 a 438. Se aprecian
variaciones en las condiciones de reacción en la Tabla 35.
A continuación se proporcionan datos físicos
adicionales para los compuestos:
Ejemplo 431: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(110 mg, 0,318 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129);
3-(aminometil)piperidina-1-carboxamida
(60 mg, 0,382 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 241 anterior); diisopropil etilamina (0,111 ml, 0,636
mmol); 1,4-dioxano anhidro (2,5 ml). Propiedades
físicas: HRFABMS: m/z 463,0628 (MH+). Calc. para
C_{19}H_{21}N_{6}OBrCl: m/z 463,0649: \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,38 (1H, m, CH_{2}), 1,52 (1H, m, CH_{2}), 1,73 (1H, m, CH), 1,93 (1H, m, CH_{2}), 2,02 (1H, m, CH_{2}), 2,98 (1H, m, CH_{2}), 3,06 (1H, m, CH_{2}), 3,37 (2H, m, CH_{2}), 3,58 (1H, m, CH_{2}), 3,82 (1H, m, CH_{2}), 4,87 (2H, m a, CONH_{2}), 6,28 (1H, s, H_{6}), 7,02 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,00 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4.
C_{19}H_{21}N_{6}OBrCl: m/z 463,0649: \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,38 (1H, m, CH_{2}), 1,52 (1H, m, CH_{2}), 1,73 (1H, m, CH), 1,93 (1H, m, CH_{2}), 2,02 (1H, m, CH_{2}), 2,98 (1H, m, CH_{2}), 3,06 (1H, m, CH_{2}), 3,37 (2H, m, CH_{2}), 3,58 (1H, m, CH_{2}), 3,82 (1H, m, CH_{2}), 4,87 (2H, m a, CONH_{2}), 6,28 (1H, s, H_{6}), 7,02 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,00 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4.
Ejemplo 432: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(500 mg, 1,62 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 127);
3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida
(306 mg, 1,944 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 241 anterior); diisopropil etilamina (0,566 ml, 3,24
mmol); 1,4-dioxano anhidro (13 ml). Propiedades
físicas: HRFABMS: m/z 429,1031 (MH+). Calc. para
C_{19}H_{22}N_{6}OBr: m/z 429,1038; \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,44 (1H, m, CH_{2}), 1,59 (1H, m, CH_{2}), 1,79
(1H, m, CH), 2,01 (1H, m, CH_{2}), 2,08 (1H, m, CH_{2}), 3,03
(1H, m, CH_{2}), 3,13 (1H, m, CH_{2}), 3,39 (1H, m, CH_{2}),
3,47 (1H, m, CH_{2}), 3,63 (1H, m, CH_{2}), 3,90 (1H, m,
CH_{2}), 4,88 (2H, m a, CONH_{2}), 6,40 (1H, s, H_{6}), 6,90
(1H, m, NH), 7,53 (2H, m, Ar-H), 8,02 (1H, s,
H_{2}) y 8,12 (1H, m, Ar-H); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{2}: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9,
127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8,
147,1, 158,3, 158,5.
Ejemplo 433: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(347 mg, 1,01 moles) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129,);
3-(aminoetil)piperidin-1-carboxamida
(208 mg, 1,21 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 242 anterior); diisopropil etilamina (0,393 ml, 2,02
mmol); 1,4-dioxano anhidro (9 ml). Propiedades
físicas: \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,24 (1H, m, CH_{2}), 1,55
(1H, m, CH), 1,72 (4H, m, CH_{2}), 1,93 (1H, m, CH_{2}), 2,69
(1H, m, CH_{2}), 2,94 (1H, m, CH_{2}), 3,55 (2H, m, CH_{2}),
3,73 (1H, m, CH_{2}), 3,98 (1H, m, CH_{2}), 4,83 (2H, m a,
CONH_{2}), 6,55 (1H, s, H_{6}), 6,78 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m,
Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75,
(1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3,
49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2,
132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1.
Ejemplo 434: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(275 mg, 0,803 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129);
4-(aminoetil)piperidin-1-carboxamida
(165 mg, 0,963 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 243 anterior); diisopropil etilamina (0,311 ml, 0,963
mmol); 1,4-dioxano anhidro (7,2 ml). Propiedades
físicas: \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 1,00 (2H, m,
CH_{2}), 1,50 (1H, m, CH), 1,59 (2H, m, CH_{2}), 1,67 (2H, m,
CH_{2}), 2,60 (2H, m, CH_{2}), 3,48 (2H, m, CH_{2}), 3,70 (2H,
m, CH_{2}), 5,84 (2H, s a, CONH_{2}), 6,43 (1H, s, H_{6}),
7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m,
Ar-H), 8,30 (1H, s, H_{2}) y 8,36 ppm (1H, m, NH);
\delta_{C} (d_{6}-DMSO) CH_{2}: 31,5, 31,5,
34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3,
131,0,143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8.
Ejemplo 435: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(174 mg,0,507 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) y
3-(aminometil)-1-metilpiperidina (65
mg, 0,507 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 244 anterior); diisopropil etilamina (0,178 ml, 1,014
mmol); 1,4-dioxano anhidro (2,5 ml). Propiedades
físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+). Calc. para
C_{19}H_{22}N_{5}BrCl: m/z 434,0747; \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,18 (1H, m, CH_{2}), 1,68 (1H, m, CH_{2}), 1,80
(1H, m, CH_{2}), 1,87 (1H, m, CH_{2}), 1,96 (1H, m, CH), 2,14
(2H, m, CH_{2}), 2,32 (3H, s, NCH_{3}), 2,75 (1H, m, CH_{2}),
2,29 (1H, m, CH_{2}), 3,42 (2H, m, -NCH_{2}CH), 6,36 (1H, s,
H_{6}), 6,64 (1H, m a, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H),
7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m,
Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 46,6; CH_{2}: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6;
CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1,
138,9, 145,6, 146,4, 158,2.
Ejemplo 436: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(111,4 mg, 0,325 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129);
4-(aminometil)-1-metilpiperidina (50
mg, 0,39 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 245 anterior); diisopropil etilamina (0,1135 ml, 0,65
mmol); 1,4-dioxano anhidro (1,5 ml). Datos físicos:
HRFABMS: m/z 434,0735 (MH+). Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}BrCl:
m/z 434,0747; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,42 (2H, m, CH_{2}),
1,72 (1H, m, CH), 1,82 (2H, m, CH_{2}), 1,93 (2H, m, CH_{2}),
2,20 (3H, s, NCH_{3}), 2,89 (2H, m, CH_{2}), 3,34 (2H, m,
-NHCH_{2}CH), 6,31 (1H, s, H_{6}), 6,46 (1H, m, NH), 7,36 (2H,
m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,70
(1H, m, Ar-H) y 8,00 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 46,4; CH_{2}: 30,2, 30,2,
48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8;
C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1.
Ejemplo 437: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(191 mg, 0,557 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129); 3-(aminometil)benzonitrilo (88,3 mg, 0,668
mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo de Preparación 246
anterior); diisopropil etilamina (0,192 ml, 1,114 mmol);
1,4-dioxano anhidro (4,5 ml). Datos físicos:
HRFABMS: m/z 438,0125 (MH+). Calc. para C_{19}H_{12}N_{5}BrCl:
m/z 438,0121; \delta_{H} (CDCl_{3}) 4,76 (2H, d,
-CH_{2}NH-), 6,32 (1H, s, H_{6}), 7,00 (1H, m, -CH_{2}NH-),
7,40 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m,
Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,67 (2H,
m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,75
(1H, m Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0,
130,2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83,8, 113,4,
118,3, 132,0, 137,8, 138,3, 145,6, 145,9, 158,0.
Ejemplo 438: Reactivos:
3-bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
(233,5 mg, 0,681 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129); 4-(aminometil)benzonitrilo (108 mg, 0,817
mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo de Preparación 247
anterior); diisopropil etilamina (0,235 ml, 1,362 mmol);
1,4-dioxano anhidro (5,3 ml). Datos físicos:
HRFABMS: m/z 438,0117 (MH+) Calc. para C_{20}H_{14}N_{5}BrCl:
m/z 438,0121; \delta_{H} (CDCl_{3}) 4,80 (2H, d, CH_{2}),
6,30 (1H, s, H_{6}), 7,01 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m,
Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,70 (2H,
m, Ar-H), 7,72 (2H, m, Ar-H), 7,80
(1H, m, Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7,
127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; C: 83,8, 112,2,
118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(50 mg, 0,146 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) en
tubos de reacción de carrusel de GeneVac Technologies. Se añadió
resina PS-diisopropil etilamina (161 mg, 0,5828
mmol) a cada tubo. Una solución 1 M recién preparada de la amina
apropiada R-,NH_{2} en 1,4-dioxano anhidro (0,2185
ml, 0,2185 mmol) se añadió a cada tubo y se cerraron los tubos
herméticamente y se calentaron a 70ºC durante 78 h con agitación
magnética en el bloque de la reacción. Cada tubo se filtró y la
resina se lavó con 1,4-dioxano anhidro y después con
diclorometano. Los filtrados individuales combinados de cada tubo se
evaporaron a sequedad, cada residuo se redisolvió en
1,4-dioxano anhidro (5 ml) y se colocaron en tubos
de reacción de GeneVac. A cada tubo se le añadió resina
PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmol) y resina
PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmol) y los tubos se
agitaron a 25ºC durante 20 h en el bloque de la reacción. Las
resinas se retiraron por filtración y se lavaron con
1,4-dioxano anhidro y diclorometano. Los filtrados
de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada residuo se sometió a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando el tamaño de
columna y el eluyente que se muestra en la Tabla 36, para dar los
compuestos del título.
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A continuación se dan datos físicos adicionales
para los compuestos:
Ejemplo 440: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
428,0272 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{16}N_{5}BrCl: m/z
428,0278; \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,28 (2H, dd, C_{5}
H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 3,94 (2H, ddd, C_{5}
H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 6,40 (1H, s, H_{6}),
7,22-7,29 (3H, m, Ar-H),
7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H,
m, Ar-H), 7,68 (1H, ddd, Ar-H), 7,73
(1H, Ar-H), 8,18 (1H, s, H_{2}) y 8,68ppm (1H,
NH); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 36,4, 41,5; CH: 87,3,
122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; C:
83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1.
Ejemplo 441: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
428,0272 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{16}N_{5}BrCl: m/z
428,0278; 5H (CDCl_{3}) 3,12 (2H, dd,
C_{5}H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 3,77 (2H, ddd,
C_{5}H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 6,40 (1H, s, H_{6}), 6,59
(1H, m, Ar-H), 7,34 (1H, m a, Ar-H),
7,39-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H,
m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75
(1H, m, Ar-H), 8,05 (1H, s, H_{2}) y 8,63 ppm (1H,
m, NH); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 32,7, 43,1; CH: 87,5,
127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; C:
83,5,132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1.
Ejemplo 442: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
428,0275 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{16}N_{5}BrCl: m/z
428,0278; \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,13 (2H, dd,
C_{5}H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 3,80 (2H, ddd,
C_{5}H_{4}NCH_{2}CH_{2}NH-), 6,42 (1H, s, H_{6}). 6,53
(1H, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H),
7,40-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H,
m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H), 8,07
(1H, s, H_{2}) y 8,63 ppm (1H, m, NH); \delta_{C} (CDCl_{3})
CH_{2}: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3,
131,6, 144,0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9,
146,6, 158,1.
Ejemplo 443: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
463,1003 (MH^{+}). Calc. para C_{20}H_{25}N_{6}BrCl: m/z
463,1013; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,98 (2H, m,
=NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 2,43 (3H, s, NCH_{3}), 2,67 (2H,
m, =NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 2,70 (8H, piperazina CH_{2}),
3,58 (2H, m, =NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 6,32 (1H, s, H_{6}),
7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H,
m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 8,06
(1H, s, H_{2}) y 8,60 ppm (1H, m, NH); \delta_{C} (CDCl_{3})
CH_{3}: 46,1; CH_{2}: 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5;
CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131,5, 143,4; C: 82,7, 132,1, 139,2,
145,7, 146,7, 158,0.
Ejemplo 444: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
434,0742 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}BrCl: m/z
434,0747; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,72 (1H, m, CH/CH_{2}),
1,78-1,90 (2H, m, CH/CH_{2}), 2,02 (3H, m,
CH/CH_{2}), 2,50 (1H, m, CH/CH_{2}), 2,45 (3H, s, NCH_{3}),
2,51 (1H, m, CH/CH_{2}), 3,23 (1H, m, CH/CH_{2}), 3,54 (1H, m,
CH/CH_{2}), 3,60 (1H, m, CH/CH_{2}), 6,32 (1H, s, H_{6}),
7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H,
m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 7,96
(1H, m a, NH) y 8,05 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 40,7; CH_{2}: 22,7, 29,3, 30,1,39,4, 57,0;
CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131,6, 143,8; C: 82,8, 132,1,
139,1, 145,7, 146,4, 158,0.
Ejemplo 445: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
448,0910 (MH^{+}). Calc. para C_{20}H_{24}N_{5}BrCl: m/z
448,0904; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,90 (4H, m, CH_{2}), 2,00
(4H, m, CH_{2}), 2,84 (2H, m, CH_{2}), 2,95 (4H, m, CH_{2}),
3,51 (2H, m, CH_{2}), 6,32 (1H, s, H_{6}), 7,05 (1H, m a, NH),
7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H,
m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H) y 8,04
ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 23,4,
23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1,
130,2, 131,6, 143,7; C: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1.
Ejemplo 446: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
448,0548 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{20}N_{5}OBrCl: m/z
448,0540; 5H (CDCl_{3}) 1,94 (2H, m, CH_{2}), 2,09 (2H, m,
CH_{2}), 2,49 (2H, m, CH_{2}), 3,45 (2H, m, CH_{2}), 3,51 (4H,
m, CH_{2}), 6,32 (1H, s, H_{6}), 7,37-7,44 (3H,
m, Ar-H/NH), 7,51 (1H, m, Ar-H),
7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9,
47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; C: 82,9, 132,1,
138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2.
Ejemplo 447: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
436,0532 (MH^{+}). Calc. para C_{18}H_{20}N_{5}OBrCl: m/z
436,0540; 5H (CDCl_{3}) 2,60 (4H, m a,
-N(CH_{2}CH_{2})_{2}O), 2,83 (2H, m,
=NCH_{2}CH_{2}NH-), 3,57 (2H, m, =NCH_{2}CH_{2}NH-), 3,83
(4H, m, -N (CH_{2}CH_{2})_{2}O), 6,37 (1H, s, H_{6}),
6,99 (1H, m a, NH), 7,38-7,45 (2H, m,
Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H,
m, Ar-H) y 8,09 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(COCl_{3}) CH_{2}: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; CH: 87,6,
127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138,9, 145,7,
146,2, 158,1.
Ejemplo 448: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
450,0688 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}OBrCl: m/z
450,0696; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,98 (2H, m,
=NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 2,58 (4H, m, -N
(CH_{2}CH_{2})_{2}O), 2,67 (2H, m,
=NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 3,59 (2H, m,
=NCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-), 3,94 (4H, m,
-N(CH_{2}CH_{2})_{2}O), 6,31 (1H, s, H_{6}),
7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m,
Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H,
s, H_{2}) y 8,60 ppm (1H, m a, NH); \delta_{C} (CDCl_{3})
CH_{2}: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; CH: 87,0, 127,1,
130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7,
158,0.
Ejemplo 449: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
381,0114 (MH^{+}). Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}OBrCl: m/z
381,0118; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,39 (3H, d, CHCH_{3}), 2,76
(1H, m a, -OH), 3,71 (1H, m, =CHCH_{2}OH), 3,81 (1H, m,
=CHCH_{2}OH), 3,88 (1H, m, =CHCH_{2}OH), 6,38 (1H, s, H_{6}),
7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48, (1H, m,
Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,02 ppm
(1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 16,9;
CH_{2}: 65,0; CH: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8;
C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2.
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Se disolvió
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(50 mg, 0,146 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) en
tubos de reacción de carrusel de GeneVac Technologies. Se añadió
resina PS-diisopropil etilamina (161 mg, 0,5828
mmol) a cada tubo. Se añadió una solución recién preparada de la
amina apropiada R-,NH_{2} (0,219 mmol) en
1,4-dioxano anhidro (0,3 ml) a cada tubo, con la
excepción del Ejemplo 99-5 en el que la amina se
disolvió en MeOH al 10% en 1,4-dioxano (0,3 ml) y
los tubos se cerraron herméticamente y se calentaron a 70ºC durante
74 h con agitación magnética en el bloque de reacción. Cada tubo se
filtró y la resina se lavó con 1,4-dioxano anhidro y
después diclorometano. Los filtrados individuales combinados de cada
tubo se evaporaron a sequedad y cada residuo se redisolvió en
1,4-dioxano anhidro (5 ml) y se colocó en tubos de
reacción GeneVac. A cada tubo se le añadió resina
PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmol) y resina
PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmol) y los tubos se
agitaron a 25ºC durante 20 h en el bloque de reacción. Las resinas
se retiraron por filtración y se lavaron con
1,4-dioxano anhidro y diclorometano. Los filtrados
de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada residuo se sometió a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando el tamaño de
columna y el eluyente que se muestra en le Tabla 37, para dar los
compuestos del título.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A continuación se dan datos físicos adicionales
para los compuestos:
Ejemplo 451: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
381,0115 (MH^{+}), Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}OBrCl: m/z
381,0118; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} + 1,4º (c = 0,25,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,44 (3H, d, -CHCH_{3}),
3,77-3,89 (1H, dd, CHCH_{2}OH), (1H, dd,
CHCH_{2}OH), 3,94 (1H, m, CHCH_{2}OH), 6,41 (1H, s, H_{6}),
6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m,
Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm
(1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 17,1;
CH_{2}: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8;
C: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1.
Ejemplo 452: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
381,0115 (MH^{+}), Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}OBrCl: m/z
381,0118; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} + 6,5º (c = 0,32,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,44 (3H, d, -CHCH_{3}), 3,78
(1H, dd, CHCH_{2}OH), 3,89 (1H, dd, CHCH_{2}OH), 3,96 (1H, m,
CHCH_{2}OH), 6,41 (1H, s, H_{6}), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m,
Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H,
m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 17,1; CH_{2}: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1,
130,1, 130,3, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 145,8,
158,1.
Ejemplo 453: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
381,0115 (MH^{+}), Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}OBrCl: m/z
381,0118; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} + 9,4º (c =0,27,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,33 (3H, d, CH_{3}), 2,25 (1H,
s a, OH), 3,37 (1H, dd, CH_{2}), 3,51 (1H, m, CH_{2}), 4,16 (1H,
m, CHOH), 6,35 (1H, s, H_{6}), 6,93 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m,
Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H,
m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 20,8; CH_{2}: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1,
130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,5, 145,6, 146,6,
158,3.
Ejemplo 454: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
381,0112 (MH^{+}). Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}OBrCl: m/z
381,0118; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} -3,2º (c = 0,29,
MeOH); \deltaH (CDCl_{3}) 1,32 (3H, d, CH_{3}), 2,48 (1H, s a,
OH), 3,35 (1H, dd, CH_{2}), 3,49 (1H, m, CH_{2}), 4,15 (1H, m,
CHOH), 6,34 (1H, s, H_{6}), 6,93 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m,
Ar-H), 7,49 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H,
m, Ar-H) y 8,03 ppm (1H, s, H_{2}): \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 20,8; CH_{2}: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1,
130,1, 130,3, 131,4, 143,9; C: 83,0, 132,0, 138,6, 145,6, 146,6,
158,3.
Ejemplo 455: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
397,0054 (MH^{+}). Calc. para C_{15}H_{15}N_{4}O_{2}BrCl:
m/z 397,0067; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} -9,5º (c = 0,28,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 3,18 (2H, s a, OH), 3,47 (1H, dd,
CH_{2}), 3,58 (1H, dd, CH_{2}), 3,63 (1H, dd, CH_{2}OH), 3,70
(1H, dd, CH_{2}OH), 3,98 (1H, m, CH), 6,35 (1H, s, H_{6}), 7,10
(1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m,
Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) y 8,01 ppm
(1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 44,7, 64,0;
CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132,0,
138,4, 145,4, 146,7, 158,3.
\newpage
Ejemplo 456: Este enantiómero puede prepararse
esencialmente de la misma manera que se ha descrito
anteriormente.
Ejemplo 457: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
395,0260 (MH^{+}). Calc. para C_{16}H_{17}N_{4}OBrCl: m/z
395,0274; [\delta]_{D}^{25^{o}C} -34,3º (c = 0,28,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,08 (3H, dd, CH_{3}), 1,78
(1H, m, CH_{2}), 1,86 (1H, m, CH_{2}), 2,35 (1H, s a,
CH_{2}OH), 3,71 (1H, m, CHNH), 3,81 (1H, dd, CH_{2}OH), 3,90
(1H, dd, CH_{2}OH), 6,42 (1H, s, H_{6}), 6,53 (1H, m, NH), 7,41
(2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, Ar-H), 7,75
(1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 10,5; CH_{2}: 24,5, 63,7;
CH: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 1143,8; C: 83,2, 132,1,
138,6, 145,6, 146,3, 158,1.
Ejemplo 458: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
395,0274 (MH^{+}). Calc. para C_{16}H_{17}N_{4}OBrCl: m/z
395,0274; [\alpha]_{D}^{25^{o}C} +27,5º (c = 0,25,
MeOH); \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,05 (3H, dd, CH_{3}), 1,76
(1H, m, CH_{2}), 1,85 (1H, m, CH_{2}), 2,28 (1H, s a,
CH_{2}OH), 3,67 (1H, m, CHNH), 3,77 (1H, dd, CH_{2}OH), 3,84
(1H, dd, CH_{2}OH), 6,49 (1H, s, H_{6}), 6,66 (1H, m, NH), 7,39
(2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, Ar-H), 7,71
(1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H_{2});
\delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 10,5; CH_{2}: 24,3, 63,3;
CH: 56,1, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143,8; C: 83,0, 132,1,
138,6, 145,6, 146,3, 158,2.
Ejemplo 459: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z
395,0264 (MH^{+}). Calc. para C_{16}H_{17}N_{4}OBrCl: m/z
395,0274; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,77 (2H, m,
-NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 1,90 (1H, m a,
-NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 1,93 (2H, m,
-NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,54 (2H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,77 (2H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 6,37 (1H, s, H_{6}), 6,72 (1H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H,s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.
-NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,54 (2H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,77 (2H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 6,37 (1H, s, H_{6}), 6,72 (1H, m, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H,s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.
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Se disolvió
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(300 mg, 0,875 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) en 1,4-dioxano anhidro (6,8 ml). Se
añadieron éster terc-butílico del ácido
4-(aminometil)piperidin-1-carboxílico
(225 mg, 1,05 mmol) y diisopropiletilamina (0,3055 ml, 1,75 mmol) y
la mezcla se calentó a 75ºC durante 24 h. La solución se evaporó a
sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna
de gel de sílice (15 x 5 cm) usando diclorometano como eluyente para
dar éster terc-butílico del ácido
4-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidin-1-carboxílico
(461,2 mg, 100%): FABMS: m/z 520,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 520,1111
(MH^{+}). Calc. para C_{23}H_{28}N_{5}O_{2}BrCl: m/z
520,1115; 5H (CDCl_{3}) 1,30 (2H, m, CH_{2}), 1,51 (9H, s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 1,85 (2H, d, CH_{2}), 1,95
(1H, m, CH), 2,76 (2H, m, CH_{2}), 3,40 (2H, m, CH_{2}), 6,37
(1H, s, H_{6}), 6,55 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m,
Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H,
m, Ar-H) y 8,07 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C}
(CDCl_{3}) CH_{3}: 28,5, 28,5, 28,5; CH_{2}: 29,1, 29,1, 43,5,
43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C:
79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1.
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido
4-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}
piperidina-1-carboxílico (441 mg, 0,847 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 460, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (11,46 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 0,5 h. El producto se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 241, Etapa B y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol)-diclorometano al 8% como eluyente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-ilmetilamina (314,4 mg, 88%): FABMS: m/z 420,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 420,0585 (MH^{+}). Calc. para C_{18}H_{20}N_{5}BrCl: m/z 420,0591; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,34 (2H, m, CH_{2}), 1,86 (2H, m, CH_{2}), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1H, m a, piperidina-NH), 2,67 (2H, m, CH_{2}), 3,18 (2H, m, CH_{2}), 3,38 (2H, m, CH_{2}), 6,37 (1H, s, H_{6}), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.
piperidina-1-carboxílico (441 mg, 0,847 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 460, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (11,46 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 0,5 h. El producto se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 241, Etapa B y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol)-diclorometano al 8% como eluyente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-ilmetilamina (314,4 mg, 88%): FABMS: m/z 420,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 420,0585 (MH^{+}). Calc. para C_{18}H_{20}N_{5}BrCl: m/z 420,0591; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,34 (2H, m, CH_{2}), 1,86 (2H, m, CH_{2}), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1H, m a, piperidina-NH), 2,67 (2H, m, CH_{2}), 3,18 (2H, m, CH_{2}), 3,38 (2H, m, CH_{2}), 6,37 (1H, s, H_{6}), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s Ar-H); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.
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Se disolvió
[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-ilmetilamina
(57 mg, 0,136 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 460,
Etapa B anterior) en diclorometano anhidro (1,2 ml) y se añadió
isocianato de trimetilsililo (0,091 ml, 0,679 mmol). La mezcla se
agitó a 25ºC durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y
se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 x 2,5
cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 3% como eluyente para dar
la amida del ácido
4-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidina-1-carboxílico
(53,7 mg, 86%): FABMS: m/z 463,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 463,0647
(MH^{+}). Cal. para C_{19}H_{21}N_{6}OBrCl: m/z 463,0649;
\delta_{H} (DMSO-d_{6}) 1,09 (2H, m,
CH_{2}), 1,63 (2H, m, CH_{2}), 1,87 (1H, m, CH), 2,60 (2H, m,
CH_{2}), 3,53 (2H, m a, CONH_{2}), 3,91 (2H, d, CH_{2}), 6,52
(1H, s, H_{6}), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m,
Ar-H), 8,33 (1H, s, H_{2}) y 8,52 ppm (1H, m, NH);
\delta_{C} (DMSO-d_{6}) CH_{2}: 30,1, 30,1,
44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9;
C: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8.
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Se disolvió
3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(400 mg, 1,166 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo de
Preparación 129) en 1,4-dioxano anhidro (5,7 ml). Se
añadieron éster terc-butílico del ácido
2-aminoetilpiperidin-1-carboxílico
(266 mg, 1,166 mmol) y diisopropiletilamina (0,409 ml, 2,33 mmol) y
la mezcla se calentó a 75ºC durante 48 h. Se añadió diisopropil
etilamina adicional (0,204 ml, 1,166 mmol) y se continuó el
calentamiento durante 58 h en total. La solución se evaporó a
sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna
de gel de sílice (15 x 5 cm) usando diclorometano seguido de
(hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 0,3% como eluyente para
dar éster terc-butílico del ácido
2-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidin-1-carboxílico
(491,1 mg, 79%): FABMS: m/z 534,1 (MH^{+}); HRESIMS: m/z 534,12797
(MH^{+}). Calc. para C_{24}H_{30}N_{5}O_{2}BrCl: m/z
534,12714; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (1H, m, CH_{2}), 1,51
(9H, s, COOC(CH_{3})_{3}), 1,57 (2H, m, CH_{2}),
1,68 (2H, m, CH_{2}), 1,76 (2H, m, CH_{2}), 2,24 (1H, m a,
CH_{2}), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5H, m, CH/CH_{2}), 6,34 (1H,
s, H_{6}), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m,
Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,08 ppm
(1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{3}: 28,5, 28,5,
28,5; CH_{2}: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; CH: -47,4, 87,1,
127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; C: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9,
145,7, 146,2, 158,0.
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido
2-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}
piperidin-1-carboxílico (465 mg, 0,869 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 461, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (11,76 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,5 h. El producto se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 241, Etapa B, y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol)-diclorometano al 3,5% como eluyente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2-iletil)amina (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 434,0726 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}BrCl: m/z 434,0747; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,24 (1H, m, CH_{2}), 1,41 (1H, m, CH_{2}), 1,49 (1H, m, CH_{2}), 1,66 (1H, m, CH_{2}), 1,73 (1H, m, CH_{2}), 1,81 (1H, m, CH_{2}), 1,88 (2H, m, CH_{2}), 2,68 (1H, m, CH_{2}), 2,78 (1H, m, CH_{2}), 3,20 (1H, m, CH), 3,55 (1H, m, CH_{2}), 3,60 (1H, m, CH_{2}), 6,32 (1H, s, H_{6}), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) y 8,05 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1.
piperidin-1-carboxílico (465 mg, 0,869 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 461, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (11,76 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,5 h. El producto se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 241, Etapa B, y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol)-diclorometano al 3,5% como eluyente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2-iletil)amina (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 (MH^{+}); HRFABMS: m/z 434,0726 (MH^{+}). Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}BrCl: m/z 434,0747; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,24 (1H, m, CH_{2}), 1,41 (1H, m, CH_{2}), 1,49 (1H, m, CH_{2}), 1,66 (1H, m, CH_{2}), 1,73 (1H, m, CH_{2}), 1,81 (1H, m, CH_{2}), 1,88 (2H, m, CH_{2}), 2,68 (1H, m, CH_{2}), 2,78 (1H, m, CH_{2}), 3,20 (1H, m, CH), 3,55 (1H, m, CH_{2}), 3,60 (1H, m, CH_{2}), 6,32 (1H, s, H_{6}), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) y 8,05 ppm (1H, s, H_{2}); \delta_{C} (CDCl_{3}) CH_{2}: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1.
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Se disolvió
[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2-iletil)amina
(200 mg, 0,46 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 461,
Etapa B anterior) en diclorometano anhidro (2 ml) y se añadió
isocianato de trimetilsililo (0,31 ml, 2,3 mmol). La mezcla se agitó
a 25ºC durante 1,25 h. Se añadió isocianato de trimetilsililo
adicional (0,155 ml, 1,15 mmol) y se continuó la agitación durante 3
h en total. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 x 2,5
cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en
metanol)-diclorometano al 2% como eluyente para dar
amina del ácido
2-{2-[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidin-1-carboxílico
(106,3 mg, 48%): FABMS: m/z 477,0 (MH+); HR-FABMS:
m/z 477,0804 (MH^{+}). Calc. para C_{20}H_{23}N_{6}OBrCl:
m/z 477,0805; \delta_{H} (DMSO-d_{6}) 1,29
(1H, m, CH_{2}), 1,52 (5H, m, CH_{2}), 1,72 (1H, m, CH_{2}),
2,05 (1H, m, CH_{2}), 2,51 (2H, s, CONH_{2}), 2,79 (1H, dd, CH),
3,31 (1H, m, CH_{2}), 3,34 (1H, m, CH_{2}), 3,76 (1H, m,
CH_{2}), 4,30 (1H, m a, CH_{2}), 6,42 (1H, s, H_{6}), 7,50
(2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H),
7,63 (1H, m, Ar-H), 8,29 (1H, s, H_{2}) y 8,38 ppm
(1H, dd, NH); \delta_{C} (DMSO-d_{6})
CH_{2}: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1,
129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4,
158,2.
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A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 204 (1,11 g, 2,12 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se
le añadió gota a gota TMSI (1,70 g, 8,52 mmol), a temperatura
ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo se retiró al vacío.
La espuma de color amarillo resultante se trató con una solución de
HCl 2 N (7 ml) y después se lavó inmediatamente con Et_{2}O (5 X).
El pH del producto acuoso se ajustó a 10 con NaOH 50% (ac.) y el
producto se aisló por saturación de la solución con NaCl (s) seguido
de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (5 X) para dar el producto
cristalino (733 mg, rendimiento del 89%). MH^{+} = 387; p.f. =
207,5ºC.
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Ejemplos
463-472
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 462, sustituyendo únicamente los compuestos
que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 38, se prepararon los
compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 38.
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Etapa
A
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Una solución del ácido sulfónico (560 mg, 1,17
mmol) en 5 ml de DMF seca se enfrió a 0ºC y se añadió SOCl_{2}
(278 mg, 2,34 mmol). La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó
durante una noche. Al día siguiente, el contenido se vertió sobre
hiel y el pH se ajustó cuidadosamente a 8. El producto se extrajo en
EtOAc y el disolvente se retiró después de secarlo
(Na_{2}SO_{4}) para proporcionar 240 mg (41%) de cloruro de
sulfonio en bruto que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,20-8,10 (m, 1H), 8,10-7,95 (m,
3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H),
7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m,
1H), 6,95 (t, 1H), 4,85 (d, 2H).
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Etapa
B
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 473, Etapa A (120 mg, 0,24 mmol) en 10 ml de THF se trató
con 2 ml de MeNH_{2} 1 M (2,00 mmol) en THF a TA durante una
noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por
cromatografía (sílice, hexano:EtOAc (4:1\rightarrow1:1)) para
proporcionar 56 mg (48%) de la sulfonamida. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,35
(s, 1H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H),
7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m,
1H), 6,50 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,30 (s, 3H) LCMS: MH+ = 492,1.
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 473, sustituyendo únicamente dimetilamina, se
preparó el compuesto anterior. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54
(d, J = 9 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9
Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H),
6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 2,70 (s, 6H) LCMS: MH^{+} = 504,2.
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Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
129 (300 mg, 0,66 mmol), NaOH (5 g),
CH_{3}OH-H_{2}O (100 ml, 90:10) se agitó a 25ºC
durante aproximadamente 15 h. Se comprobó el progreso de la
hidrólisis mediante análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró
para retirar el metanol. El concentrado se diluyó con 50 ml de agua
y se extrajo con éter para retirar cualquier éster sin reacción. La
solución acuosa, obtenida de esta forma, se neutralizó con HCl 3 N a
pH 4 para obtener ácido libre, se filtró y se lavó repetidamente con
agua. El ácido se secó al vacío (270 mg, 93%) y se usó sin
purificación adicional.
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Ejemplo
476-479
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 475, sustituyendo únicamente los compuesto de
la Columna 2 de la Tabla 39, se prepararon los compuestos de la
Columna 3 de la Tabla 39.
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A continuación se muestran datos adicionales
para seleccionar ejemplos:
Ejemplo 476: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (s, 1H),
4,2 (d, 2H).
Ejemplo 477: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H),2,6 (t, 2H).
Ejemplo 479: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 6,8 (t, 1H), 3,5 (dt, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).
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Una mezcla del ácido del Ejemplo 475 (85 mg,
0,193 mmol) y Et_{3}N (20 mg, 0,193 mmol) en THF (20 ml) se agitó
a 25ºC durante 15 min. Se añadió cloroformiato de isobutirilo (28
mg, 0,205 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min
seguido de la adición de una solución de NH_{4}OH (0,5 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se concentró a sequedad.
La masa seca se purificó por cromatografía en columna.
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Ejemplos
481-509
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 480, sustituyendo únicamente el ácido
carboxílico que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 40 y la amina
que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 40, se prepararon los
compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 40.
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A continuación se muestran datos adicionales
para seleccionar ejemplos:
Ejemplo 481: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (s a,
1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).
Ejemplo 482: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H),8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,25
(d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1
(s, 3H), 3,0 (s, 3H).
Ejemplo 483:RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s a, 1H), 7,7 (d, 1H),
7,5-7,3 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,75
(t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).
Ejemplo 484: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (s a,
1H), 4,7 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 1,2 (d, 6H).
Ejemplo 485: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (t, 1H),
4,7 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 0,8 (t a, 2H), 0,6 (t a, 2H).
Ejemplo 486: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (d, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (t, 1H),
4,7 (d, 2H), 3,3 (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,25 (m,
2H).
Ejemplo 487: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (s a,
1H), 4,7 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m,
2H).
Ejemplo 488: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),
7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s,
1H), 5,9 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 1,4 (s, 9H).
Ejemplo 489: RMN ^{1}H (COCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (s a,
1H), 4,7 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,4 (m,
2H).
Ejemplo 490: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,1H), 6,8 (t, 1H),6,5 (s, 1H),6,5 (s
a,2H),4,7 (d, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 3H), 3,3
(m, 1H),2,0-1,9 (m, 4H).
Ejemplo 491: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7
(s a, 2H), 3,3 (s a, 2H), 1,7 (s a, 4H), 1,5 (s a, 2H).
Ejemplo 492: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H) 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H),
3,8-3,4 (m a, 8H).
Ejemplo 493: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,0
(m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8-2,45 (m, 4H).
Ejemplo 494: RMN ^{1}H (CH_{3}OD) \delta
8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7
(s a, 2H), 3,4 (s a, 2H), 2,5-2,4 (m, 4H), 2,2 (s,
3H).
Ejemplo 495: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,75
(s a, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,4 (s a, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s a,
2H).
Ejemplo 496: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,15
(m, 4H), 7,05 (dd,1 H), 6,9 (dd, 1H), 6,2 (s,1H), 4,5 (d, 2H), 3,6
(t, 2H), 3,3 (dt, 2H).
Ejemplo 497: RMN ^{1}H (CH_{3}OD) \delta
8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),
7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (t, 2H),
2,7 (m, 2H), 2,6 (s a, 4H), 1,8 (s a, 4H).
Ejemplo 498: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),
7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s,
1H), 4,7 (d, 2H), 3,7-2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,2
(m, 1H), 1,9-1,6 (m, 6H).
Ejemplo 499: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H),
3,7 (m, 4H), 3,5 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H).
Ejemplo 500: RMN ^{1}H (CH_{3}OD) \delta
8,15 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m,
1H),7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,2 (m,
1 H), 3,4-2,8 (m, 7H), 1,9-1,6 (m,
4H).
Ejemplo 501: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,05 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H),
4,7 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 2,3 (s a, 1H).
Ejemplo 502: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 2H),
7,3 (dd, 1H); 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,1 (s a, 1H),
4,7 (d, 2H), 3,5 (dc, 2H), 1,2 (t, 3H).
Ejemplo 503: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H),
4,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H).
Ejemplo 504: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,5 (s, 1H),
4,7 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (c, 2H), 1,3 (t, 3H).
Ejemplo 505: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (d,
3H).
Ejemplo 506: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 3,4 (m,
2H), 2,7 (t, 2H).
Ejemplo 507: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd,
1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (dt, 2H), 3,7 (t,
2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (m, 4H).
Ejemplo 508: RMN ^{1}H (CH_{3}OD) \delta
8,1 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35-7,2
(m, 2H), 6,5 (s, 1 H),3,6 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,05
(dt, 2H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de NaOH (59 mg, 1,47
mmol) en 1 ml de agua a una suspensión de NH_{2}OH.HCl (102 mg,
1,47 mmol) en 10 ml de metanol a 0ºC. Después de 5 min, se añadió el
compuesto preparado en el Ejemplo 210.10 (208 mg, 0,49 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y
EtOAc. La capa de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente
se evaporó. La amidoxima en bruto resultante se suspendió en
trimetil ortoformiato conteniendo cantidad catalítica de ácido PTS y
se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró y el
residuo se recogió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con
NaHCO_{3} ac. seguido de agua y salmuera. El disolvente se evaporó
y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano:EtOAc
(1:1)) para proporcionar 80 mg (35%) del oxadiazol. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,20-8,10 (m,
3H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,36
(m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H),
7,16-7,08 (m, 1H), 6,80 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,56 (s,
1H). LCMS: MH+ = 465,2.
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 509, sustituyendo únicamente el compuesto
preparado en el Ejemplo de Preparación 192, se preparó en compuesto
anterior, rendimiento = 75; MH^{+} = 453; p. f. = 79,3ºC.
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Una mezcla del nitrilo (235 mg, 0,56 mmol) y
Me_{3}SnN_{3} (343 mg, 1,67 mmol) en 20 ml de tolueno seco se
calentó a reflujo durante 2 días en una atmósfera de Ar. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en metanol
seco. Se burbujeó HCl gas a través de la solución durante 15 min y
la mezcla se dejó a TA durante una noche. Al día siguiente, el
disolvente se retiró, el residuo se recogió en agua y el pH se
ajustó a 5. El producto precipitado se extrajo en EtOAc. La
evaporación de la capa de EtOAc después del secado
(Na_{2}SO_{4}) proporcionó el residuo que se purificó por
cromatografía (sílice, DCM:MeOH (98:2\rightarrow95:5)) para
producir 50 mg (19%) del tetrazol puro. RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H),
7,30-7,10 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2H); LCMS:
MH+ = 465,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 511, sustituyendo únicamente el compuesto
preparado en el Ejemplo 192, se preparó el compuesto anterior.
Rendimiento = 64%; MH^{+} = 453; p. f. = 238,9ºC.
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El compuesto preparado en el Ejemplo 157 se
disolvió en dioxano (30 ml) y se añadió una solución de
HCl-dioxano (4 M, 30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (200 ml). La
solución orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N seguido de
salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se evaporó a presión reducida. MH^{+} = 442,1.
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Ejemplo
514-526
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 513, sustituyendo únicamente los compuestos
que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 41, se prepararon los
compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 41.
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Ejemplos
528-564
A una mezcla del material de partida (80 mg,
0,21 mmol) que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 42 en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,5 ml) se le añadió DIPEA (75 \mul,
0,42 mmol) y el reactivo de nivelación apropiado (1,1 equiv., 0,23
mmol). Después de 1 a 2 h, la mezcla de reacción se aplicó a una
placa de TLC preparativa de 1000 micrómetros y posteriormente se
desarrolló usando EtOH al 8-10%-CH_{2}Cl_{2} en
forma de un eluyente para proporcionar los compuestos que se
muestran en la Columna 3 de la Tabla 42.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A continuación se muestran datos adicionales
para los ejemplos seleccionados.
Ejemplo 534: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66-8,62 (s, 1H),
8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd,
1H), 6,66-6,62 (t, 1H), 5,93 (s, 1H),
4,65-4,62 (d, 2H), 3,86-3,82 (d,
1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,26-3,12
(dd, 4H), 3,02-2,80 (m, 3H),
2,10-2,00 (m, 1H), 1,67-1,57 (m,
3H).
Ejemplo 535: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66-8,62 (s, 1H),
8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd,
1H), 6,70-6,64 (t, 1H), 5,90 (s, 1H),
4,63-4,61 (d, 2H), 3,93-3,86 (m,
1H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,27-3,23
(m, 4H), 3,10-3,01 (dd, 1H),
2,93-2,84 (m, 2H), 2,08-2,03 (m,
1H), 1,90-1,57 (m, 4H).
Ejemplo 536: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,67 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s,
1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30
(dd, 1H), 6,79-6,72 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,86 (s
a, 2H), 4,66-4,63 (d, 2H), 3,89-3,73
(m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H),
3,00-2,89 (m, 1H), 2,10-1,97 (m,
2H), 1,70-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 537: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,98 (s,
1H), 7,77-7,76 (t, 1H), 7,72-7,69
(d, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H),
7,36-7,29 (dd, 1H), 6,83-6,79 (t,
1H), 5,96 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H),
3,98-3,93 (dd, 1H), 3,79-3,68
(m,2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,03-2,94
(m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H),
1,76-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 544: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66-8,62 (d, 1H),
8,61-8,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd,
1H), 6,80-6,62 (s a, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (s,
2H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,87-2,80
(m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 4H),
1,52-1,44 (m, 1H), 0,87-0,82 (m,
2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
Ejemplo 545: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (t a, 1H), 7,97 (s,
1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (t
a, 1H), 6,79-6,72 (t a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,64 (s
a, 2H), 4,59-4,46 (d a, 1H),
3,95-3,74 (m a, 1H), 3,57-3,49 (dd,
1H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,86-2,70
(m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2H),
1,65-1,48 (m, 2H). Ejemplo 551: RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (s, 1H), 8,63-8,59
(d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H),
7,36-7,30 (dd, 1H), 6,69-6,64 (t,
1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H),
3,85-3,65 (m, 1 H), 3,75-3,65 (m,
1H), 3,25-3,18 (dd, 1H), 3,03-2,90
(m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03-1,95 (m, 1H),
1,89-1,68 (m, 3H).
Ejemplo 552: RMN ^{1}H (300 MHz, COCl_{3})
\delta 8,67 (s, 1H), 8,62-8,59 (d, 1H), 7,95 (s,
1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31
(dd, 1H), 6,67-6,60 (t, 1H), 5,98 (s, 1H),
4,67-4,63 (d, 2H), 3,92-3,86 (m,
1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,40-3,30
(dd, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H),
3,10-2,86 (m, 2H), 2,10-1,78 (m,
3H), 1,40-1,30 (d, 6H).
Ejemplo 553: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,67 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H),
7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd,
1H), 6,70-6,66 (t, 1H), 5,98 (s, 1H),
4,67-4,63 (d, 2H), 3,88-3,81 (m,
1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,20-3,11
(dd, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H),
2,90-2,80 (m, 4H), 2,01-1,80 (m,
3H).
Ejemplo 559: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,66-8,60 (d, 1H),
8,50-8,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H),
7,48-7,40 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H),
4,80-7,74 (s, 2H), 4,32-4,19 (d a,
2H), 3,10-2,86 (m, 2H), 1,95-1,68
(m, 4H).
Ejemplo 563: RMN ^{1}H (300M Hz, CDCl_{3})
\delta 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s,
1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30
(dd, 1H), 6,96-6,86 (s a, 1H),
6,79-6,74 (t, 1H), 6,00 (s, 1H),
4,67-4,64 (d, 2H), 4,37-4,30 (dd,
1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,97-3,86
(dd, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H),
3,17-3,14 (d, 3H), 3,07-2,99 (m,
1H), 2,20-1,97 (m,2H), 1,68-1,48
(m,2H).
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Procedimiento general
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis paralela se realizó en bloques de
reacción de 96 pocillos de polipropileno de tapa hermética superior
extraíble y tapa hermética inferior fija. Cada pocillo de reacción
se llenó con 20 micrómetros de frita inferior de polipropileno y el
volumen máximo fue de 3 ml. El bloque de recolección no se equipó
con una frita en la parte inferior. A cada pocillo de reacción se le
añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla
de DMF-THF-MeCN (4:3:3 v/v, 0,95
ml), resina EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd.,
43 mg, 0,063 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt,
5,67 mg, 0,042 mmol) y una solución de a ácido carboxílico en
dimetilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución
del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado
con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc.,
30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato (P-NCO,
Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró en el bloque
de recolección. La solución del producto se evaporó a presión
reducida para proporcionar el producto de amida deseado.
\newpage
Procedimiento general
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis paralela se realizó en bloques de
reacción de 96 pocillos de polipropileno de tapa hermética superior
extraíble y tapa hermética inferior fija. Cada pocillo de reacción
se llenó con 20 micrómetros de frita inferior de polipropileno y el
volumen máximo fue de 3 ml. El bloque de recolección no se equipó
con una frita en la parte inferior. A cada pocillo de reacción se le
añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla
de DMF-THF-MeCN (3:2:2 v/v, 0,95
ml), resina DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18
mg, 0,063 mmol) y una solución de cloruro de sulfonilo en
dimetilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución
del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado
con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc.,
30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato (P-NCO,
Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h y en el bloque de
recolección. La solución del producto se evaporó a presión reducida
para proporcionar el producto de sulfonamida deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis paralela se realizó en bloques de
reacción de 96 pocillos de polipropileno de tapa hermética superior
extraíble y tapa hermética inferior fija. Cada pocillo de reacción
se llenó con 20 micrómetros de frita inferior de polipropileno y el
volumen máximo fue de 3 ml. El bloque de recolección no se equipó
con una frita en la parte inferior. A cada pocillo de reacción se le
añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla
de DMF-MeCN (1:1 v/v, 0,95 ml) y una solución de un
isocianato en diclorometano (0,33 M, 0,126 ml, 0,042 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
solución del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción
cargado con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut
Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato
(P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se
filtró en el bloque de recolección. La solución del producto se
evaporó a presión reducida para proporcionar el producto de
urea.
\newpage
Procedimiento general
4
La síntesis paralela se realizó en bloques de
reacción de 96 pocillos de polipropileno de tapa hermética superior
extraíble y tapa hermética inferior fija. Cada pocillo de reacción
se llenó con 20 micrómetros de frita inferior de polipropileno y el
volumen máximo fue de 3 ml. El bloque de recolección no se equipó
con una frita en la parte inferior. A cada pocillo de reacción se le
añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla
de AcOH-DCE (1:99 v/v, 0,5 ml), una solución de un
aldehído o cetona en dicloroetano (1 M, 0,147 ml, 0,147 mmol) y una
solución de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (11 mg, 0,042
mmol) disuelta en una mezcla de AcOH-DCE (1:99 v/v,
0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. La solución del producto en bruto se filtró en un
pocillo de reacción cargado con resina de ácido sulfónico Lanterns
(P-SO_{3}H, MimotopesPty Ltd., 0,3 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se
decantó. El producto de resina Lanterns se lavó tres veces con
metanol (1 ml). Se añadió una solución de amoniaco en metanol (2 M,
1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. y se filtró en el bloque de recolección. La solución
del producto se evaporó a presión reducida para proporcionar el
producto de amina terciaria deseado.
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Procedimiento general
5
A
3-bromo-7-cloro-5-(2-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(9,0 mg, 0,03 mmol) en tetrahidrofurano se le añadieron
diisopropiletilamina (12 \mul, 0,07), seguido de
ciclopropilmetilamina (70 \mul, 0,07 mmol; solución 1M en DM F).
La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 36 h y después se
enfrió a ta. La mezcla se trató con (P-NCO, Argonaut
Tech. Inc70 mg, 0,12 mmol), y P-CO_{3}^{-}
(Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,24 mmol) y se agitó a ta durante
12-18 h. La solución se filtró y se evaporó a
sequedad para proporcionar el producto. m/z observado 375,21.
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Procedimiento general
6
La síntesis paralela se realizó en bloques de
polipropileno de 96 pocillos como se ha descrito en otra parte. En
el caso en el que se requirió calentamiento, las reacciones se
relazaron en tubos de vidrio de 2,5 ml cerrados herméticamente
individualmente con una esterilla de polipropileno y el
calentamiento consiguió mediante un bloque de transferencia de calor
de 96 pocillos.
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Etapa
A
A la
3-bromo-5-cloro-7-N-Boc-alquilamino-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(17 mg, 0,04 mmol) en p-dioxano se le añadieron DIEA
(9 \mul, 0,05), seguido de ciclopropil-metilamina
(80 \mul, 0,08 mmol; solución 1 M en isopropanol). La mezcla de
reacción se calentó a 90ºC durante 36 h y después se enfrió a ta. La
mezcla se trató con P-NCO (Argonaut Tech. Inc. 70
mg, 0,12 mmol) y P-CO_{3}^{-} (Argonaut Tech.
Inc. 70 mg, 0,24 mmol) y se agitó a ta durante 12-18
h. La solución se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar
el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
(ácida)
El producto de la Etapa A se recogió en TFA al
35%/DCM y se agitó durante 4 h seguido de concentración a alto
vacío. El residuo se trató con HCl(ac.) al 10% en MeOH
agitado durante 2 h y después se concentró para dar el producto
deseado. m/z observado 375,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
(básica)
El producto de la Etapa A se recogió en EtOH, se
trató con resina de intercambio iónico Ambersep®
900-OH (Acros, 100 mg) y se calentó a reflujo
durante 48 h con agitación suave. La mezcla de reacción se enfrió a
ta, se filtró y se concentró para proporcionar el producto
deseado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 462 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos con la m/z
observada que se muestra en la Tabla 43.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 471 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 44 con la m/z observada.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 515 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuesto que se muestra
Tabla 45 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 513 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 46 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 526 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 47 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 524 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 48 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 525 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 49 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 50 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 518 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 51 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 519 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 52 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 520 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 53 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 522 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 54 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 523 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 55 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 462 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 56 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 471 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 57 con el m/z se observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 515 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 58 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 513 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 59 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 513 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 60 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 524 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 61 con el m/z observado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 525 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 62 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 63 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 518 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 64 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 519 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 65 con el m/z se observado
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 520 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 67 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 521 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 68 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 523 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 69 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 462 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 70 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 471 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 71 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 513 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 72 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 524 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 73 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 524 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 74 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 519 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 75 con el m/z observado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 520 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 76 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 521 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 77 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 523 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 78 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 462 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 79 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 471 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 80 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 525 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 81 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 82 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 521 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 83 con el m/z observado.
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\newpage
Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 523 que se
muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se muestran
en la Tabla 84 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 5 y el compuesto del Ejemplo de Preparación 81
que se muestra a continuación, se prepararon los compuestos que se
muestran en la Tabla 85 con el m/z observado.
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Utilizando el procedimiento expuesto en el
Procedimiento General 6 y el compuesto del Ejemplo de Preparación
196, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 86 con
el m/z observado.
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Construcciones de baculovirus: Se
clonaron las ciclinas A y E en pFASTBAC (Invitrogen) mediante PCR,
con la adición de una secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo amino
terminal para permitir la purificación en columnas de afinidad
anti-GluTAG. Las proteínas que se expresaron tenían
un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina
A). También se clonó CDK2 en pFASTBAC mediante PCR, con la adición
de un epítopo marcador de hemaglutinina en el extremo carboxílico
terminal (YDVPDYAS). La proteína que se expresó tenía un tamaño de
aproximadamente 34 kDa.
\newpage
Producción de enzimas: Se infectaron
células SF9 con los baculovirus recombinantes que expresaban las
ciclinas A, E y CDK2 a una multiplicidad de infección (MOI) de 5,
durante 48 h. Se recogieron las células mediante centrifugación a
1000 RPM durante 10 minutos. Se combinaron los precipitados que
contenían ciclinas (E o A) con precipitados de células que contenían
CDK2 y se lisaron en hielo durante 30 minutos en un volumen de
tampón de lisis cinco veces el volumen de precipitado, que contenía
Tris 50 mM pH 8,0, 0,5% NP40, DDT 1 mM e inhibidores de
proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Se
agitaron las mezclas durante 30-60 minutos para
promover la formación de complejos ciclina-CDK2. Los
lisados que se mezclaron se centrifugaron después a 15000 RPM
durante 10 minutos y se conservó el sobrenadante. Después se usaron
5 ml de perlas con anti-GluTAG (para un litro de
células SF9) para capturar los complejos
ciclina-CDK2. Se lavaron las perlas unidas tres
veces en tampón de lisis. Se eluyeron competitivamente las proteínas
con tampón de lisis que contenía 100-200 \mug/ml
del péptido GluTAG. Se dializó el eluato durante la noche en dos
litros de tampón quinasa que contenía Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM,
MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM y el 20% de
glicerol. Se almacenó la enzima en alícuotas a -70ºC.
Ensayo in vitro de quinasa: Los
ensayos de la quinasa CDK2 (dependiente de ciclina A o E) se
realizaron en placas de baja unión a proteínas de 96 pocillos
(Corning Inc, Corning, Nueva York). Se diluyó la enzima a una
concentración final de 50 \mug/ml en tampón quinasa que contenía
Tris 50 mM pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato de
sodio 0,1 mM. El sustrato usado en estas reacciones fue un péptido
biotinilado derivado de la Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). Se
descongeló el sustrato en hielo y se diluyó a 2 \muM en tampón
quinasa. Se diluyeron los compuestos en DMSO al 10% hasta
concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se
mezclaron 20 \mul de la solución de la enzima 50 \mug/ml (1
\mug de enzima) y 20 \mul de la solución de sustrato 1 \muM,
después se combinaron con 10 \mul del compuesto diluido en cada
pocillo para el ensayo. La reacción quinasa se inició con la adición
de 50 \mul de ATP 4 \muM y 1 \muCi de 33P-ATP
(de Amersham, Reino Unido). Se permitió que la reacción se llevara a
cabo durante 1 hora a temperatura ambiente. Se paró la reacción
mediante la adición de 200 \mul de tampón de parada que contenía
el 0,1% de Tritón-X, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml
de perlas SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino
Unido) durante 15 minutos. Después se capturaron las perlas SPA en
una placa filtrante GF/B de 96 pocillos (Packard/Perkin Emer Life
Sciences) usando un colector universal Filtermate (Packard/Perkin
Emer Life Sciences). Se eliminaron las señales no específicas
mediante el lavado de las perlas dos veces con NaCl 2 M y después
dos veces con NaCl 2 M con el 1% de ácido fosfórico. Después se
midió la señal radiactiva usando un contador de centelleo líquido de
96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Emer Life Sciences).
Determinación de IC_{50}: Las curvas de
dosis-respuesta se trazaron a partir de los datos de
inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones
seriadas de 8 puntos de los compuestos inhibidores. La concentración
del compuesto se representó frente al % de inhibición de la
actividad quinasa, calculado mediante el CPM de muestras tratadas
dividido por el CPM de muestras no tratadas. Para generar los
valores de IC_{50}, las curvas de dosis-respuesta
se ajustaron a la curva sigmoidal patrón y los valores de IC_{50}
se derivaron por análisis de regresión no lineal. Los valores de
IC_{50} obtenidos así para los compuestos de la invención se
muestran en la Tabla 87. Estas actividades quinasas se generaron
mediante el uso de la ciclina A o la ciclina E usando el ensayo
descrito anteriormente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como se ha demostrado anteriormente mediante los
valores del ensayo, los compuestos de la presente invención muestran
unas excelentes propiedades inhibidoras de CDK.
Aunque la presente invención se ha descrito
junto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente,
varias alternativas, modificaciones y otras variaciones de las
mismas serán evidentes para los expertos en la materia. Todas estas
alternativas, modificaciones y variaciones pretenden incluirse
dentro del espíritu y del alcance de la presente invención.
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Claims (42)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de dicho compuesto, en la
que:
- R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
- en el que cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que puede ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -N(R^{5})Boc, -C(O_{2})R^{5}, -SO_{3}H, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{9}, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF_{3}, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R^{9} que se muestra a continuación, arilo sustituido con 1-3 grupos arillo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo,
- en los que uno o más de los arilos y/o uno o más de los heteroarilos en las definiciones antes mencionadas para R^{2} pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR^{5}, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2}) NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y OCF_{3};
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)N(R^{5}R^{6}), alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
- en el que cada uno de los dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente por encima para R^{3} pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{p}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6}, con la condición de que ninguno de los carbonos adyacentes a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo porte un resto -OR^{5};
- R^{4} es H;
- R^{5} es H, alquilo, arilo o cicloalquilo;
- R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3,} CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -C(R^{4}R^{5})_{p}-R^{9}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{10} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -C(R^{4}R^{5})_{p}-R^{9}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{p}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N (R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
- u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el restos -NR^{5}R^{6}, pueden unirse juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más grupos R^{9};
- R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en los que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2}) R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- R^{8} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{6}, -OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR^{5}, heterociclilo y -S(O_{2})R^{7};
- R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{10}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
- m es de 0 a 4;
- n es de 1 a 4; y
- p es de 1 a 4,
con la condición de que cuando R^{2} sea
fenilo, R^{3} no sea alquinilo o halógeno, y que cuando R^{2}
sea arilo, R no sea
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es -(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilalquilo (incluyendo
N-óxido de dicho heteroarilo), en el que cada uno de dicho alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sin sustituir
u opcionalmente sustituido con uno o más restos como se indica en la
reivindicación 1;
R^{2} es halógeno, alquilo, haloalquilo, CN,
cicloalquilo, heterociclilo o alquinilo;
R^{3} es arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
-NR^{5}R^{6},
en el que dicho arilo, heteroarilo,
cicloalquilo y las estructuras de heterociclilo mostradas
inmediatamente ates para R^{3} están opcionalmente sustituidos con
uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que
consiste en halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, CN, -C(O)R^{5},
-S(O_{2})R^{5}, -C(=NH)-NH_{2},
-C(=CN)-NH_{2}, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo,
-SR^{5} y OR^{5}, con la condición de que ningún carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo porte
un resto
-OR^{5};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo;
n es de 1 a 2; y
p es de 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es hidroxialquilo o -(CH
R^{5})_{n}-heteroarilo, en el que dicho
heteroarilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o
más grupos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada
grupo independientemente entre el grupo que consiste en
heterociclilo, -S(O_{2})N(R^{5}R^{6}),
alcoxi y halo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{2} es Br, Cl, CF_{3}, CN, alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopropilo, alquinilo, alquilo
sustituido con -OR^{6} o tetrahidrofuranoílo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
en el que cada uno de dicho arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y las estructuras de heterociclilo
mostradas inmediatamente antes para R^{3} están opcionalmente
sustituidas con uno o más restos, pudiendo ser dichos restos iguales
o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el
grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, CN y OR^{5}, con la condición de
que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo
heterociclilo sea un resto
-OR^{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{5} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que n es 1.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que p es 1.
9. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es hidroxialquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es pirid-3-ilmetilo, en el que
dicho pididillo pues estar sin sustituir u opcionalmente sustituido
con uno o más restos como se ha indicado en la reivindicación 1.
11. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es pirid-4-ilmetilo, en el que
dicho piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente
independientemente sustituido con uno o más restos como se ha
indicado en la reivindicación 1.
12. El compuesto 2, en el que R es el N-óxido de
pirid-2-ilmetilo,
pirid-3-ilmetilo o
pirid-4-ilmetilo, en el que dicho o
dichos piridilos pueden estar sin sustituir u opcionalmente
independientemente sustituidos con uno o más restos como se ha
indicado en la reivindicación 1.
13. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que dicho R^{2} es Br.
14. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que dicho R^{2} es Cl.
15. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} es etilo.
16. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} es ciclopropilo.
17. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} es etinilo.
18. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o
-N(R^{5}R^{6}).
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que R^{3} es ciclohexilo o norbornilo en el que cada uno de dicho
ciclohexilo o norbornilo puede estar sin sustituir u opcionalmente
sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que
consiste en alquilo y hidroxialquilo.
20. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que R^{3} es fenilo sin sustituir.
21. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que R^{3} es un fenilo sustituido con uno o más restos que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto
independientemente entre el grupo que consiste en F, Br, Cl y
CF_{3}.
22. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el R^{5} de dicho -N(R^{5}R^{6}) es H o
hidroxialquilo, y el R^{8} de dicho -N(R^{5}R^{6}) se
selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo,
cicloalquilo y metilendioxi, en el que cada uno de dichos alquilo y
cicloalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos
con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionándose cada resto independientemente entre el grupos que
consiste en amina, etoxicarbonilo, amida, hidroxialquilo,
hidroxi.
23. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el R^{5} y el R^{6} de dicho -N(R^{5}R^{6}) están
unos entre sí para formar un resto heterociclilo, en el que dicho
resto heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente
independientemente sustituido con uno o más grupos que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada grupo entre en grupo que
consiste en hidroxialquilo, amida, -C(O)R^{5},
>C(CH_{3})_{2},
-S(O_{2})R^{5},
-S(O_{2})N(R^{5}R^{6}),
-C(=NH)N(R^{5}R^{6}) y
-C(=N-CN)N(R^{5}R^{6}).
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el
que dicho resto heterociclilo formado por R^{5} y R^{6} es un
anillo de pirrolidina o piperidina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\newpage
27. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\newpage
29. Un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo para su uso como un medicamento.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas,
enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades
fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis,
enfermedad inflamatoria, antiproliferativa, neuronal, alopécica y
cardiovascular.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en
el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo que consiste en cánceres, tumores hematopoyéticos del
linaje linfoide, tumores hematopoyéticos del linaje mieloide,
tumores de origen mesenquimal y tumores del sistema nervioso central
y periférico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
34. Uso de la reivindicación 33, en el que dicha
enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en:
- cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel,incluyendo carcinoma de células escamosas;
- leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no-Hodgkins, tricoleucemia y linfoma de Burkett;
- leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
- fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;
- astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma;
- melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo que consiste en hiperplasia de próstata benigna, poliposis
adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis,
aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis,
glomerulonefritis, restenosis tras angioplastia o cirugía vascular,
formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del
intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico, infecciones
fúngicas, y enfermedad de Alzheimer.
36. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo que consiste en cáncer; infecciones virales incluyendo
herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus
Sindbis y adenovirus, prevención de desarrollo del SIDA en
individuos infectados por VIH; enfermedades autoinmunes incluyendo
lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune,
artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino
y diabetes mellitus autoinmune; trastornos neurodegenerativos
incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis
pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa;
síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica
asociada con infartos de miocardio, apoplejía y lesión de
reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas
inducidas por toxina o relacionadas con el alcohol, enfermedades
hematológicas incluyendo anemia crónica y anemia aplásica,
enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético incluyendo
osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis
quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor
canceroso.
37. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo que consiste en angiogénesis tumoral y metástasis.
38. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 31 a 37, en el que el medicamento está en una forma
para la administración a un mamífero de una cantidad de un primer
compuesto, que es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo; y
una cantidad de al menos un segundo compuesto,
siendo dicho segundo compuesto un agente antineoplásico;
en el que las cantidades del primer compuesto y
dicho segundo compuesto dan como resultado un efecto
terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Uso de la reivindicación 38, que comprende
además radioterapia.
40. Uso de la reivindicación 38, en el que dicho
agente antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en
un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol,
etopósido, CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecan,
paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron,
ara-C, adriamicina, Cytoxan, gemcitabina,
uramustina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo,
Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina,
Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fludarabin fosfato, oxaliplatino,
leucovirina, ELOXATIN^{TM}, Pentostatina, Vinblastina,
Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina,
Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina,
Desoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Tenipósido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximasterona, Dromostanolon propionato,
Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona,
Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno,
Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina,
Medroxiprogesteronacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno,
goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine,
Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine,
CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina,
Reloxafin, Droloxafine, o Hexametilmelamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
41. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
42. La composición farmacéutica de la
reivindicación 41, que comprende adicionalmente uno o más agentes
antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en un agente
citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido,
CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecan,
paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron,
ara-C, adriamicina, Cytoxan, gemcitabina,
uramustina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo,
Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina,
Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fludarabin fosfato, Pentostatina,
Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina,
Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina,
Desoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Tenipósido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolon propionato,
Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona,
Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno,
Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina,
Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno,
goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine,
Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine,
CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina,
Reloxafin, Droloxafine, o Hexametilmelamina.
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