ES2346246T3 - Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2346246T3
ES2346246T3 ES06850138T ES06850138T ES2346246T3 ES 2346246 T3 ES2346246 T3 ES 2346246T3 ES 06850138 T ES06850138 T ES 06850138T ES 06850138 T ES06850138 T ES 06850138T ES 2346246 T3 ES2346246 T3 ES 2346246T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halogens
optionally substituted
biphenyl
acid
benzoylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06850138T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Donald Chappell
Scott Eugene Conner
Philip Arthur Hipskind
Jason Eric Lamar
Guoxin Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2346246T3 publication Critical patent/ES2346246T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se han indicado) o nitrógeno; R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquenilo (C2-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C7) o -cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7), o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R6 es **(Ver fórmula)** en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral; R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 o -Oalquenilo (C2-C7); R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 o -Oalquenilo (C2-C7), -alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R10 es, cada vez que esté presente, independientemente -hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R11 es independientemente -H, -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o-alquenilo (C2-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C2-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11; o R11 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).

Description

Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.
La presente solicitud de patente reivindica prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº: 60/737.979 presentada el 18 de noviembre del 2005.
La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Los presentes compuestos muestran una elevada afinidad y unión selectiva por el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón y simila-
res.
El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón actúa principalmente estimulando determinadas células (entre ellas los hepatocitos son importantes) para liberar glucosa cuando descienden los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula las células para captar y almacenar glucosa cada vez que se elevan los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes pancreáticos y la insulina se produce en las células beta de los islotes pancreáticos. El glucagón ejerce su acción uniéndose y activando a su receptor, que es un miembro de la rama Glucagón-Secretina de la familia de receptores acoplados a la proteína G de 7 dominios transmembrana. El receptor funciona activando el sistema del segundo mensajero de la adenilil ciclasa, dando como resultado un aumento de los niveles del AMPc. El receptor de glucagón, o las variantes del receptor de origen natural, pueden poseer actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y puede clasificarse como diabetes de tipo 1, la forma dependiente de insulina, o diabetes de tipo 2, que no es de carácter dependiente de insulina. Los sujetos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2, los niveles de glucagón elevados absolutos o relativos han demostrado contribuir al estado de hiperglucemia. Tanto en animales de control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y de tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos se ha traducido en la reducción del nivel glucémico. Ratones con una deleción homocigótica del receptor de glucagón muestran tolerancia a glucosa aumentada. Además, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión del glucagón o una acción que antagonice el glucagón podría ser un complemento útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón puede suprimirse proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir, sustancias que inhiben o impiden las respuestas constitutivas inducidas por glucagón o mediadas por el receptor de glucagón.
Varias publicaciones desvelan péptidos que se dice que actúan como antagonistas de glucagón. Los antagonistas peptídicos de las hormonas peptídicas a menudo son potentes; sin embargo, se sabe generalmente que no están disponibles por vía oral debido a la degradación por enzimas fisiológicas y a la mala distribución in vivo. Por lo tanto, generalmente se prefieren antagonistas no peptídicos de hormonas peptídicas disponibles por vía oral.
En los últimos años, han aparecido varias publicaciones que se refieren a agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2004/056763 y Kurukulasuriya y col., "Biaryl amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 14, Nº 9, páginas 2047-2050, 2004, desvela compuestos no peptídicos que supuestamente tienen actividad antagonista del receptor de glucagón. A pesar de los diversos tratamientos para enfermedades que involucran al glucagón, las terapias actuales adolecen de una o más insuficiencias, que incluyen la escasa o incompleta eficacia, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para determinadas poblaciones de pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de una nueva clase de compuestos que tiene una elevada afinidad, actividad inhibitoria selectiva y potente en el receptor de glucagón. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y en sus actividades.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se indican en el presente documento) o nitrógeno;
R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;
R3 es
-
alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
-
alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
-
H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), o
-
alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
2
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
-
H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10,
-
OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7});
R9 es independientemente
-
H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10,
-
OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7}),
-
alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R10 es, cada vez que está presente, independientemente
-
hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R11 es independientemente
-
H, -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene 5 carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón. La presente invención además proporciona compuestos que son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón sobre el receptor de GLP-1. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Formula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona estos compuestos y composiciones en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se describen con detalle en el presente documento. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y se prefieren. La siguiente lista establece varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una de las listas se puede combinar con otras listas para crear grupos adicionales de realizaciones preferidas como se indica en el presente documento.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se indican en el presente documento) o nitrógeno;
R1 y R2 son -H;
R3 es
-
alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
-
alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
-
H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
-
H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-
alcoxi (C_{1}-C_{3});
R9 es independientemente
-
H, halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R11 es independientemente
-
H, -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 son -H; T es carbono:
R3 es
-
alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
-
alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
-
alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
-
H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente -H o -halógeno; y
R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R11 es independientemente
-
H, -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o
-
alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace carbono).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales como se indica en el presente documento);
R1 y R2 son -H;
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo fenilo al que R6 está unido;
R6 es
5
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son -H; y R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R11 es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, flúor, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi, o pentiloxi; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo o trifluorometoxi; R9 es hidrógeno, bromo, flúor, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo; R11 es -H, metilo, etilo, propilo o 2-propenilo, (con la condición de que cuando R11 es metilo, etilo, propilo o 2-propenilo entonces R3 sea el mismo resto que R11), o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un ciclopentilo o un ciclopent-3-enilo.
Se proporcionan otras realizaciones de la invención en las que cada una de las realizaciones que se han descrito anteriormente en el presente documento se reduce aún más como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias de más abajo se combina independientemente con cada una de las realizaciones anteriores y la combinación particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia se reduce de acuerdo con la preferencia.
Preferentemente, T es nitrógeno. Preferentemente, T es carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se indican en el presente documento). Preferentemente, T es carbono (sustituido con hidrógeno).
Preferentemente, R1 es -H. Preferentemente, R1 es flúor. Preferentemente, R1 es cloro. Preferentemente, R2 es -H. Preferentemente, R2 es flúor. Preferentemente, R2 es cloro. Preferentemente, R1 y R2 son -H. Preferentemente, R1 es flúor y R2 es flúor.
Preferentemente, R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 4-trifluorbutilo. Preferentemente, R3 es isopropilo, butilo, terc-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo. Preferentemente, R3 es isopropilo, 3-metil-butilo, trifluoropropilo o 4,4,4-trifluorobutilo.
Preferentemente, R3 es -alquenilo (C_{2}-C_{7}). Preferentemente, R_{3} es -alquenilo (C_{2}-C_{3}). Preferentemente, R_{3} es 2-propenilo. Preferentemente, R3 es -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}). Preferentemente, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Preferentemente, R3 es ciclopropilo. Preferentemente, R3 es ciclobutilo. Preferentemente, R3 es ciclopentilo. Preferentemente, R3 es ciclohexilo.
Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{1}-C_{7}). Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}). Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopropilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclobutilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclopentilo. Preferentemente, R3 es -alquil (C_{1}-C_{3})-ciclohexilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preferentemente, R3 es -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclopropil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclobutil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclopentil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R3 es -ciclohexil-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
Preferentemente, R4 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R4 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R4 es -H, -halógeno o -CH_{3}. Preferentemente, R4 es-H. Preferentemente, R4 es flúor, cloro o bromo. Preferentemente, R4 es -CH_{3}.
Preferentemente, R5 es -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R5 es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{2}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R5 es -H, -halógeno o -CH_{3}. Preferentemente, R5 es-H. Preferentemente, R5 es flúor, cloro o bromo. Preferentemente, R5 es -CH_{3}.
Preferentemente, R4 y R5 son -H. Preferentemente, R4 es halógeno y R5 es -H. Preferentemente, R4 es -H y R5 es -CH_{3}. Preferentemente, R4 y R5 son -CH_{3}. Preferentemente, R4 y R5 son -CH_{3} y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo fenilo al que R6 está unido.
Preferentemente, R7 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o
-Oalquenilo (C_{2}-C_{7}). Preferentemente, R7 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{6}). Preferentemente, R7 es -H o -halógeno. Preferentemente, R7 es -H.
Preferentemente, R8 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o
-Oalquenilo (C_{2}-C_{7}). Preferentemente, R8 es -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alcoxi (C_{1}-C_{6}). Preferentemente, R8 es -H o -halógeno. Preferentemente, R8 es -H. Preferentemente, R7 es -H y R8 es -H.
Preferentemente, R9 es -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, trifluorometilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo o 4-trifluorobutilo. Preferentemente, R9 es isopropilo, terc-butilo o trifluorometilo.
Preferentemente, R7 es -H y R8 es -H y R9 es isopropilo, terc-butilo o trifluorometilo.
Preferentemente, R10 es, cada vez que está presente, independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
Preferentemente, R11 es -H. Preferentemente, R11 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o-alquenilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11. Preferentemente, R11 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace). Preferentemente, R11 es -H, metilo, etilo, propilo o 2-propenilo, (con la condición de que cuando R11 es metilo, etilo, propilo o 2-propenilo, entonces R3 sea el mismo resto que R11). Preferentemente, R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman ciclopentilo o ciclopent-3-enilo.
Otras realizaciones de la invención incluyen los compuestos de fórmulas X1 a X22. Son una realización adicional de la invención cualquiera de las preparaciones de intermedios novedosos que se describen en el presente documento, que son útiles para la preparación de los antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón de fórmulas I o X1 a X22.
TABLA 1
6
7
8
9
10
Debido a su interacción con el receptor de glucagón, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa una interacción con el receptor de glucagón. En el presente documento, estos trastornos y afecciones se definen como "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón". Un experto en la materia puede identificar "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" mediante la implicación de la señalización mediada por el receptor de glucagón en la fisiopatología del trastorno o en la respuesta homeostática al trastorno. Por lo tanto, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o afecciones o síntomas o secuelas asociadas, del sistema endocrino, del sistema nervioso central, del sistema nervioso periférico, del sistema cardiovascular, del sistema pulmonar y del sistema gastrointestinal, mientras que reduce y/o elimina uno o más de los efectos secundarios no deseados asociados con los tratamientos actuales. Los "trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón" incluyen, pero sin limitación, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hiperglucemia, hiperinsulinemia, inactividad de las células beta, función de las células beta mejorada restableciendo la respuesta de la primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de la apoptosis, glucemia basal alterada (GBA), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper-/hipocalemia, normalización de los niveles de glucagón, proporción LDUHDL mejorada, reducción de la ingesta de comidas preparadas, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (DALA), insulitis, trasplante de los islotes pancreáticos, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras del pie diabético, motilidad intestinal reducida debido a la administración de glucagón, síndrome del intestino delgado, antidiarrea, secreción gástrica en aumento, flujo sanguíneo disminuido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, mejora de la lesión tisular de órganos causada por reperfusión del flujo sanguíneo después de isquemia, lesión cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, curación de heridas, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis incluyendo la aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para su uso en la inhibición del receptor de glucagón; para su uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón en un mamífero; para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por un exceso de glucagón; para su uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para su uso en el tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y curación de heridas. Por lo tanto, la presente invención incluye una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad producida por un exceso de glucagón; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y la cicatrización inadecuada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptado para su uso en la inhibición del receptor de glucagón; adaptado para su uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón; adaptado para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptado para su uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón en un mamífero; y adaptado para su uso en la prevención o el tratamiento de de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y curación de heridas.
El compuesto o sal de la presente invención también proporciona un agente de diagnóstico para la identificación de pacientes que tienen un defecto en el receptor de glucagón, como una terapia para aumentar las secreciones de ácidos gástricos, y para invertir la hipomotilidad intestinal debido a la administración de glucagón. La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de trastornos o enfermedades en las que la acción antagonista de glucagón es beneficiosa, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad mediado por glucagón. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglucemia. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para disminuir la glucosa en sangre en un mamífero. Los presentes compuestos son eficaces disminuyendo la glucosa en sangre, tanto en ayunas como en estado postprandial. En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de TAG. En una realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En una realización adicional de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir el avance de TAG a diabetes de tipo 2. En otra realización de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o prevenir el avance de la diabetes de tipo 2 que no necesita insulina a diabetes de tipo 2 que necesita insulina. En una realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1. Dicho tratamiento normalmente se acompaña por terapia con insulina. En otra una realización más de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad. En otra realización adicional de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos. En una realización adicional de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de regulación del apetito o de consumo de energía. En una realización más de la invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos se combina con dieta y/o ejercicio.
En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier proporción adecuada. Dichas sustancias activas adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, de antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de, o asociadas con, la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos resultantes de, o asociados con, la obesidad. La siguiente lista indica diversos grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados puede combinarse con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales.
Por lo tanto, en una realización adicional de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, análogos y derivados de la insulina, tales como los descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30), en los documentos EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina humana Asp^{B28}, en el documento US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, en el documento EP 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus®, incorporados en el presente documento por referencia, GLP-1 y derivados de GLP-1, tales como los descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que se incorpora en el presente documento por referencia, así como agentes hipoglucémicos oralmente activos.
Los agentes hipoglucémicos oralmente activos comprenden preferentemente imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolodinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tales como glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta por ejemplo desbloqueadores del canal potasio, tales como los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en el presente documento por referencia, o mitiglinida, o un bloqueador del canal potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como los descritos en los documentos WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), que se incorporan en el presente documento por referencia, antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de glucoquinasa (GK), tales como los descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o los descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca), que se incorporan en el presente documento por referencia, inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo de lípidos, tales como agentes antilipidémicos, tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que disminuyen consumo de alimentos, ligandos del PPAR (Receptor Activado por el Proliferador Peroxisomal) incluyendo los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta y agonistas del RXR (receptor X retinoide), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.
En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como insulina humana N^{\varepsilon B29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus® o una preparación mixta que comprende uno o más de estos compuestos.
En una realización adicional de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal como glibencamida, glipicida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicacida y gliburida.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador tiazolidinadiona de insulina, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Fundación de Investigación del Dr. Reddy), que se incorporan en el presente documento por referencia.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, tal como, por ejemplo, GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Fundación de Investigación del Dr. Reddy) y los documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que se incorporan en el presente documento por referencia.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glicacida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida.
En otra realización adicional de la invención, los presentes compuestos se administra en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrocil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastina.
En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con compuestos que disminuyen el consumo de alimento.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente por ejemplo en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina, metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Dichos agentes pueden seleccionarse del grupo constituido por agonistas de TRCA (transcrito regulado por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortin 4), agonistas de MC3 (melanocortin 3), agonistas de orexina, agonistas del FNT (factor de necrosis tumoral), agonistas del FLC (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de PU FLC (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 adrenérgicos, tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de HSM (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de HCM (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento, tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas de HLT (hormona liberadora de tireotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína desacoplante 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por el proliferador peroxisomal), moduladores del RXR (receptor X retinoide), agonistas de TR \beta, inhibidores de la PAGR (proteína Agouti relacionada), antagonistas de histamina H3, antagonistas opioideos (tales como naltrexona), exendin-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar (tal como axoquina), antagonista del receptor cannabinoide, por ejemplo, CB-1 (tal como rimonabant). En otra realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra realización, el agente antiobesidad es leptina. En otra realización, el agente antiobesidad es fenfluramina o exfenfluramina. En otra realización adicional, el agente antiobesidad es sibutramina. En una realización adicional, el agente antiobesidad es orlistat. En otra realización, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina. En otra realización adicional, el agente antiobesidad es fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato o ecopipam.
Adicionalmente, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Son ejemplos de agentes antihipertensivos bloqueadores \beta, tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal de sodio, tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nilisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal del calcio, tales como nifedipina, felopidina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueadores \alpha, tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin. Adicionalmente puede hacerse referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de FAS.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con desacoplantes químicos, inhibidores de la lipasa sensible a hormonas, imidazolinas, inhibidores de la 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, activador de la lipoproteína lipasa, activadores de la AMPK (proteína quinasa activada por AMP), fármacos inmunosupresores, nicotinamida, ASIS, inhibidores anti-androgénicos o carboxipeptidasa.
Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención, con dieta y/o ejercicio, de uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, se considera que se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento, tienen sus significados usuales. A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"GLP-1" significa péptido 1 de tipo glucagón. La expresión "receptor de glucagón" significa uno o más receptores que interaccionan específicamente con el glucagón para dar como resultado una señal biológica. La expresión "receptor del GLP-1" significa uno o más receptores que interaccionan específicamente con el péptido 1 de tipo glucagón para dar como resultado una señal biológica.
La expresión "antagonista del receptor de glucacón" significa un compuesto de la presente invención con capacidad para bloquear la producción de AMPc en respuesta al glucagón. La expresión "agonista inverso del receptor de glucagón" significa un compuesto de la presente invención con capacidad para inhibir la actividad constitutiva del receptor de glucacón. El término antagonista o agonista inverso "selectivo" significa un compuesto que tiene mayor afinidad por el receptor de glucagón en comparación con la afinidad por el receptor del GLP-1.
En las fórmulas generales del presente documento, las expresiones químicas generales tienen sus significados habituales. Por ejemplo;
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo" a menos que se indique otra cosa, se refiere a aquellos grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono de configuración saturada lineal o ramificada. Como se usa en el presente documento, "alquilo (C_{1}-C_{3})" tiene de uno a tres átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo y similares y formas ramificadas o isoméricas de los mismos y puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos o con un número designado de sustituyentes como se establece en las realizaciones enumeradas en el presente documento. "Alquilo (C_{1}-C_{6})" tiene de uno a seis átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares y formas ramificadas o isoméricas de los mismos y puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos o un número designado de sustituyentes como se establece en las realizaciones enumeradas en el presente documento. "Alquilo (C_{1}-C_{8})" tiene de uno a ocho átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares y formas ramificadas o isoméricas de los mismos y puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos como se establece en las realizaciones enumeradas en el presente documento.
El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{7})" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado que contiene uno o más anillos de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares. La expresión "alcoxi (C_{1}-C_{7})" representa un grupo alquilo de uno a siete átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares y puede estar opcionalmente sustituido con tres halógenos como se establece en las realizaciones enumeradas en el presente documento.
El término "alquenilo (C_{2}-C_{7})" se refiere a una cadena de hidrocarburo de dos a siete átomos de carbono de una configuración lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede aparecer en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares y puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres halógenos tal como se establece en las realizaciones enumeradas en el presente documento. El término "alquenilo (C_{2}-C_{3})" se refiere a una cadena de hidrocarburo de dos o tres átomos de carbono de una configuración lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono que puede aparecer en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo o propenilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales" como se usa en el presente documento, se refiere a que los grupos en cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se usan los términos "independientemente" "son independientemente" y "seleccionados independientemente entre" significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Algunas de las expresiones definidas en el presente documento pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y en tal caso cada término se definirá independientemente del otro.
El término "paciente" incluye seres humanos y animales no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de ganado. Los animales de ganado son animales criados para la producción de comida. Son ejemplos de ganado los rumiantes o animales "regurgitadores", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. Además, otros ejemplos de ganado incluyen pescado, marisco y crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de comida, tales como aligátores, búfalo de agua y ñandúes (por ejemplo, emúes, rheas o avestruces). El paciente a tratar es preferentemente un mamífero, siendo particularmente un ser humano.
La expresión "una respuesta celular mediada por el receptor de glucagón" incluye diversas respuestas por las células de mamíferos para la estimulación de glucagón o la actividad del receptor de glucagón. Por ejemplo, las "respuestas celulares mediadas por el receptor de glucagón" incluyen, pero sin limitación, la liberación de glucosa procedente de hepatocitos u otras células, en respuesta a la estimulación de glucagón o a la actividad del receptor de glucagón. Un experto habitual en la materia puede identificar fácilmente otras respuestas celulares mediadas por la actividad del receptor de glucagón observando, por ejemplo, un cambio en los criterios de valoración celulares sensibles después de poner a la célula en contacto con una dosis eficaz de glucagón.
Los términos "tratamiento", "tratando" y "tratar", como se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el tratamiento y el cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, prohibir, limitar, aliviar, mejorar, reducir, detener, retrasar o invertir el avance o gravedad de una enfermedad, trastorno o patología descrita en el presente documento, incluyendo la mejora o remedio de los síntomas o complicaciones o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección.
"Composición" se refiere a una composición farmacéutica y pretende incluirse en un producto farmacéutico que comprende el principio (o principio) activo que incluye el compuesto (o compuestos) de Fórmula I y el ingrediente (o ingredientes) inerte que constituye el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inerte durante el transcurso de la reacción, que disuelve suficientemente los reactivos para conseguir un medio en el cual se efectúe la reacción deseada.
La expresión "forma farmacéutica unitaria" significa unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales y está previsto que cualquier enantiómero, tanto puro como parcialmente purificado, o mezclas racémicas, se incluya dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, pueden formarse diastereómeros cuando en la molécula existe un doble enlace o un sistema de anillos total o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con giro limitado. Se pretende que cualquier diastereómero, ya sean diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, se incluya dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas diferentes y se pretende que cualquier forma tautomérica, que pueden formar los compuestos, se incluya dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de Fórmula I. Se contempla que dichas variaciones estén dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de Fórmula I, cuando existen como una mezcla diasteromérica, pueden separarse en pares de enantiómeros diasteroméricos, por ejemplo, por cristalización fraccional de un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de Formula I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida o mediante síntesis enantioselectiva.
La expresión "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en el presente documento, se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Por lo tanto, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee superior al 90%, se prefiere más un ee superior al 95% y especialmente se prefiere más un ee superior al 99%. Un experto habitual en la materia puede determinar fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía de gases o líquida de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral, el eluyente y las condiciones necesarias apropiadas para efectuar la separación del par enantiomérico se encuentran también dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Además, un experto habitual en la técnica puede preparar los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de Fórmula I utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E. L. Eliel y S.H. Wilen", Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiiey-Interscience 1994) y en la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. A menos que se indique otra cosa, un compuesto indicado como "isómero 1" será el primer isómero eluido procedente de la columna de separación quiral y el "isómero 2" será el segundo.
En general, la expresión "farmacéutico", cuando se usa como un adjetivo, significa sustancialmente no-tóxico para los organismos vivos. Por ejemplo, la expresión "sal farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no-tóxicas para los organismos vivos. Véase, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1, 1977. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos, y en la técnica se conocen procedimientos habituales para prepararlos. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., "Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S. M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1, 1977.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por un experto en la materia siguiendo diversos procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y esquemas expuestos más adelante. El orden particular de las etapas necesarias para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida y de la capacidad de unión relativa de los restos sustituidos. Un experto en la materia puede disponer fácilmente de los reactivos o materiales de partida y si no se encuentran disponibles en el mercado, un experto en la materia los sintetiza fácilmente siguiendo los procedimientos convencionales empleados comúnmente en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas expuestos más adelante.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para esclarecer mejor el ensayo de la presente invención y de ninguna manera deben interpretarse como limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la materia reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la materia a la que pertenece la presente invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse controlando el avance de la reacción mediante técnicas cromatográficas convencionales. Adicionalmente, se prefiere realizar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, o particularmente nitrógeno. Generalmente, la elección del disolvente no es crítica, siempre que el disolvente empleado sea inerte durante toda la reacción y disuelva suficientemente a los reactivos para efectuar la reacción deseada. Preferentemente, los compuestos se aíslan y se purifican antes de su uso en las reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizarse fuera de la solución de reacción durante su formación y después recogerse por filtración, o el disolvente de la reacción puede eliminarse por extracción, evaporación o decantación. Los productos intermedios y finales de Fórmula I pueden purificarse adicionalmente, si se desea, mediante técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
El experto en la materia apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente de la síntesis por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los términos y abreviaturas que se usan en los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados ordinarios a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, como se usan en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados que se indican: "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "F_{r}" se refiere a factor de retención; "T_{r}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "EM (EN)" se refiere a espectrometría de masas por electronebulización, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta; "RMN ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. Además; "TA" se refiere a temperatura ambiente; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato de dietilo; "PPh_{3}" se refiere a trifenilfosfina; "ADDP" se refiere a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBu_{3}" se refiere a tributilfosfina; "OTF" se refiere a triflato; "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio; "DIBAL-H" se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; "KOtBu" se refiere a t-butóxido de potasio; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TBP" se refiere a tributilfosfina; "EDCI" se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida; "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina; "HNMe(OMe)" se refiere a N,N-dimetilildroxiamina; "CDMT" se refiere a 2-cloro-4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazina; "NMM" se refiere a n-metil morfolina; "DCM" se refiere a diclorometano; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "ET_{3}N" se refiere a trietilamina; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "Et" en una fórmula se refiere a etilo, por ejemplo, Et_{2}O se refiere a éter dietílico y EtOAc se refiere a acetato de etilo; "PyBOP" se refiere a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; "Me" se refiere a metilo como en MeOH que es metanol; "Pd/C" se refiere a paladio al 10% sobre carbono. A menos que se indique otra cosa, isómero 1 se refiere al primer isómero que se eluye en una separación quiral e isómero 2 se refiere al segundo isómero que se eluye en una separación quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquemas generales
Todos los compuestos de la presente invención se pueden preparar químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas que se establecen más adelante en los Esquemas y/o en las Preparaciones y Ejemplos. Sin embargo, el siguiente análisis no pretende limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas se pueden combinar de diferentes formas o junto con las etapas de esquemas diferentes para preparar compuestos adicionales de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
12 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema I, Etapa A, un 4-halofenol de fórmula (1), (X = I o Br) se acopla con un ácido fenil borónico de fórmula (2), usando una reacción de Suzuki, proporcionando el hidroxi bifenilo de fórmula (3). Se reconocerá por un experto en la materia que dichos acomplamientos de Suzuki usando bromuros de arilo y ácidos fenil borónico se pueden efectuar usando una gran diversidad de condiciones de reacción. Las condiciones preferidas usan oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) en presencia de acetato de paladio (II) y fluoruro potásico, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. La reacción se calienta a una temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 4 a 48 horas en una atmósfera de nitrógeno. El producto se puede purificar por cromatografía sobre gel de sílice seguido de recristalización en isopropanol/heptano.
Otro grupo de condiciones preferidas usa tetraquis(trifenilfosfina)paladio con fluoruro potásico en una atmósfera de nitrógeno. La reacción transcurre en un disolvente inerte tal como tolueno o benceno mezclado con agua, o tolueno mezclado con etanol, a una temperatura de 40ºC a la temperatura de reflujo de la reacción durante aproximadamente 4 a 48 horas.
Todavía en otro grupo de condiciones preferidas realiza el acoplamiento de Suzuki con acetato de paladio (II) en presencia de carbonato potásico en agua como disolvente. La reacción se realiza de 0 a 80ºC durante 4 a 24 horas y se deja abierta a la atmósfera.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema II
13 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema II, Etapa A, un éster del ácido fenil acético de fórmula (4) se dialquila para formar un éster del ácido fenil acético disustituido (5), (en el que R11 = R3). El éster sin sustituir se trata con dos equivalentes de una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio o terc-butóxido de potasio en presencia de éter de corona. Otras bases potenciales incluyen bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio. Las condiciones preferidas son hidruro sódico en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o 1-metilpirrolidinona seguido de alquilación con dos equivalentes de un haluro de alquilo (R3X) tal como bromuro de alilo, yodometano, yodoetano o similares. La reacción se realiza a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas.
En el Esquema II, Etapa B, el éster disustituido de fórmula (5) se reduce para dar un alcohol de fórmula (6). Numerosos procedimientos para la reducción de ésteres carboxílicos en alcoholes son bien conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar en el texto de R. C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 549-551. El procedimiento preferido es la reducción con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte tal como diclorometano. La reacción se realiza de 0ºC a la temperatura ambiente durante 30 minutos a 24 horas. La reacción se trata con solución de ácido tartárico y se extrae usando técnicas conocidas en la técnica, seguido de purificación usando cromatografía sobre gel de sílice.
En el Esquema II, Etapa C, un alcohol de fórmula (6) se acopla en una reacción de Mitsunobu con un fenol de fórmula (3) (en la que R6 = Ph (R7) (R8) (R9)), para dar un éter de fórmula (7). Para efectuar la transformación se usan sistemas redox habituales conocidos por los expertos en la materia, tales como azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/trifenilfosfina, N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD)/tributilfosfina o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP)/tributilfosfina. En condiciones preferidas se usa (ADDP)/trifenilfosfina, o como alternativa (ADDP)/tributilfosfina, en un disolvente inerte de 0 a 100ºC durante 2 a 24 horas. El producto se aísla por técnicas habituales para los expertos en la materia, tales como cromatografía sobre gel de sílice.
En el Esquema II, Etapa D, el bromuro de fenilo de fórmula (7) se carbonila para formar un ácido benzoico de fórmula (11). El bromuro de fenilo se trata con dos equivalentes de terc-butil litio a una temperatura de -80 a -70ºC en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. El litiato de fenilo resultante se trata con gas dióxido de carbono y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se trata usando técnicas habituales para un experto en la materia, tales como inactivación con un ácido y extracción con acetato de etilo, seguido de cromatografía sobre gel de sílice.
En el Esquema II, Etapa E, un bromuro de hidroxietil fenilo de fórmula (6) se carbonila para dar el ácido benzoico de fórmula (8). El bromuro de hidroxiletil fenilo se trata secuencialmente de -80 a -70ºC con un equivalente de n-butil litio y dos equivalentes de terc-butil litio. El dianión se trata con gas dióxido de carbono y se deja calentar a temperatura ambiente. Se realiza el aislamiento por inactivación con un ácido y por extracción en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. La purificación se realiza sobre una columna de fase inversa C18.
En el Esquema II, Etapa F, un ácido benzoico de fórmula (8) se convierte en un éster metílico del ácido benzoico de fórmula (9). En condiciones preferidas, se usa una base inorgánica tal como carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida con yodometano. La reacción se realiza de 0 a 50ºC durante 2 a 24 horas. El producto se aísla y se purifica por técnicas extractivas y cromatográficas habituales.
En el Esquema II, Etapa G, un éster metílico del ácido hidroxi etil benzoico de fórmula (9) se acopla en una reacción de Mitsunobu con un fenol de fórmula (3), para dar un éter de fórmula (10), usando condiciones similares a las que se han descrito anteriormente para el Esquema II, Etapa C.
En el Esquema II, Etapa H, un éster metílico del ácido benzoico de fórmula (10) se hidroliza para formar un ácido benzoico de fórmula (11). El éster se hidroliza en un disolvente soluble en agua apropiado tal como etanol, metanol, dioxano o tetrahidro-furano, preferentemente con tetrahidrofurano. El éster se trata con una base inorgánica tal como hidróxido de potasio, sodio o litio, preferentemente con hidróxido de litio, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 a 48 horas. El ácido benzoico de fórmula 11 se aísla por neutralización con ácido clorhídrico seguido de técnicas habituales de extracción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema III
14 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema III, Etapa A, un dialilo de fórmula (10a) (R11 = R3 = alilo) se cicla en una reacción de metátesis de cierre de anillo para dar un ciclopenteno de fórmula (12). El dialilo se trata con un catalizador de Grubbs tal como 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidina)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutenio en un disolvente inerte tal como diclorometano de 0 a 50ºC durante 30 min a 12 h. Después, el éster de fórmula (12) después se hidroliza como se ha descrito en el Esquema II, Etapa H para la fórmula (10).
\newpage
Esquema IV
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema IV, Etapa A, el ácido benzoico de fórmula (11) se acila, dando la amida de fórmula (14). Se conocerá por un experto en la materia que hay numerosas condiciones para la formación de un enlace amida entre un ácido carboxílico y una amina. Tales procedimientos se pueden encontrar en el texto de R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972-976. En condiciones preferidas se usa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), clorhidrato de 1,[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano. El éster activo se trata con una amina de fórmula (13) de 0 a 50ºC, pero preferentemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema V
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema V, Etapa A, un dialilo de fórmula (16) o ciclopenteno de fórmula (18) se reduce para dar un dipropilo de fórmula (17) o un ciclopentano de fórmula (19). Los enlaces olefínicos se reducen usando paladio al 5 ó 10% sobre carbono en un disolvente tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol o etanol, prefiriéndose etanol. La mezcla se pone en gas hidrógeno a una presión de 1 atm durante 4 a 24 horas. La reacción en bruto se filtra a través de Celite® para retirar el catalizador. Después, el éster de fórmula (17) se hidroliza para dar un ácido carboxílico como se ha descrito en el Esquema IV, Etapa B para la fórmula 14.
\newpage
Esquema V
17
En el Esquema V, Etapa A, un éster metílico del ácido 4-formil-benzoico de fórmula (20) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard (R3MgX en el que X = Cl o Br), para dar un alcohol secundario de fórmula (21).
En el Esquema V, Etapa B, un alcohol secundario de fórmula (21) se oxida para dar una cetona de fórmula (22). Hay numerosos procedimientos para oxidar alcoholes secundarios que se reconocen por un experto en la materia. Dichos procedimientos incluyen, pero sin limitación, permanganato de potasio, óxido de manganeso (IV), tetraóxido de rutenio, dicromato de piridio, Oxone®, ácido o-yodobenzoico, periodinano de Dess-Martin, perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y similares. En condiciones preferidas, se usa clorocromato de piridinio en un disolvente inerte tal como diclorometano a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 48 horas.
En el Esquema V, Etapa C, una cetona de fórmula (22) se convierte en un éter de enol de fórmula (23) usando cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio. El iluro de fósforo se genera con una base fuerte, tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente inerte, tal como tolueno o benceno, seguido de la adición de la cetona de fórmula (22) a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero preferentemente a temperatura ambiente. El producto se aísla con técnicas extractivas habituales, tales como inactivación con una solución salina y extracción en un disolvente orgánico inerte.
En el Esquema V, Etapa D, un éter de enol de fórmula (23) se hidroliza para dar aldehído de fórmula (24). Los expertos en la materia reconocerán que hay una diversidad de rutas para efectuar esta transformación con el uso de ácido fórmico, acético, trifluoroacético o p-toluenosulfónico. El procedimiento preferido usa ácido clorhídrico concentrado en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. El producto se aísla por neutralización con una base inorgánica concentrada, tal como hidróxido de potasio, seguido de técnicas extractivas, para dar el aldehído de fórmula (24).
En el Esquema V, Etapa E, un aldehído de fórmula (24) se reduce para dar un alcohol primario de fórmula (25). Una amplia gama de procedimientos para reducir aldehídos son bien conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 528-534. El procedimiento preferido es la reducción con borohidruro sódico en etanol o metanol de la temperatura ambiente a 60ºC durante aproximadamente 30 min a 24 horas.
En el Esquema V, Etapa F, un éster metílico del ácido benzoico de fórmula (25) se hidroliza para dar ácido benzoico de fórmula (26). El éster se hidroliza en un disolvente soluble en agua apropiado tal como etanol, metanol, dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente con tetrahidrofurano. El éster se trata con una base inorgánica tal, como hidróxido de potasio o de sodio, preferentemente con hidróxido de sodio, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 a 48 horas. El ácido benzoico de fórmula (26) se aísla por neutralización con ácido clorhídrico seguido de técnicas extractivas habituales.
En el Esquema V, Etapa 3, un ácido benzoico de fórmula (26) se acila para dar la amida de fórmula (27). Un experto en la materia conocerá que hay numerosas condiciones para la formación de un enlace amida entre un ácido carboxílico y una amina. Dichos procedimientos se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972-976. En condiciones preferidas, se usa 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y una base orgánica tal como 4-metilmorfolina en un disolvente inerte, tal como diclorometano. Después de agitar durante 2 a 24 horas, el éster activo se trata con una amina de fórmula (13) de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, pero preferentemente a la temperatura ambiente, durante aproximadamente de 4 a 48 horas.
Esquema VI
18
En el Esquema VI, Etapa A, un alcohol secundario de fórmula (28) (en la que X = Br o I) se acopla en una reacción de Mitsunobu con un fenol de fórmula (29), usando condiciones similares a las que se han descrito para el Esquema III, Etapa C.
En el Esquema VI, Etapa B, un 4-halofeniléter de fórmula (30) se acopla con un ácido fenil borónico de formula (2), usando una reacción de Suzuki para proporcionar un éter bifenílico de fórmula (31), usando condiciones similares a las que se han descrito para el Esquema I, Etapa A.
Como alternativa, en el Esquema VI, Etapa C, un bifenil hidroxi de fórmula (3), se acopla usando condiciones de Mitsunobu definidas para el Esquema VI, Etapa A, para dar un éter bifenilo de fórmula (31).
En el Esquema VI, Etapa D, el éster de fórmula (31) se hidroliza, para dar el ácido carboxílico de fórmula (32) usando las condiciones que se han descrito en el Esquema V, Etapa F.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones y ejemplos
Los Ejemplos proporcionados en el presente documento son ilustrativos de la invención reivindicada en el presente documento y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada en ningún caso. Los nombres de las preparaciones y ejemplos se obtuvieron usando ChemDraw.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se indicaron como sigue: desplazamiento químico en ppm de tetrametilsilano como partrón interno en la escala, multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, qn = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. RMN ^{1}H indica que se obtuvo un espectro de RMN satisfactorio para el compuesto descrito. Los datos espectrales de masas monoisotópicos se obtuvieron en un instrumento dequadrupolo único Agilent G1956B MSD usando ionización por electronebulización (IEN o EN). Se realizó cromatografía analítica de capa fina sobre placas 60-F de 0,25 mm de gel de sílice de EM Reagent. La visualización se realizó con luz UV. Tods los ejemplos son mezclas racémicas a menos que se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1 4'-Trifluorometil-bifenil-4-ol
Procedimiento A. Una solución de 4-bromofenol (16,3 g, 94,3 mmol), ácido 4-trifluorometil fenilborónico (19,7 g, 104 mmol) y fluoruro potásico (11,0 g, 189 mmol) en 1:1 de tolueno:EtOH (378 ml) se trató con tetraquis(trifenil-fosfina) paladio (0) (5,45 g, 4,71 mmol), se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con hexanos y se filtró, proporcionando 8,27 g (37%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,72-7,65 (m, 4H), 7,54-7,51 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 4,84 (s a, 1H).
Procedimiento B. Se colocaron en agua (50 ml) 4-bromofenol (5 g, 28,9 mmol), ácido 4-trifluorometil fenil borónico (6,59 g, 34,7 mmol), carbonato potásico (12 g, 86,7 mmol) y acetato de paladio (II) (0,324 g, 1,445 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche al aire libre. La mezcla se filtró a través de Celite® y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, HCl 1 N, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El material resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,0 g, al 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol
A una solución de 4-yodo-3,5-dimetil-fenol (3,35 g, 13,5 mmol) en THF (81 ml) se le añadió ácido (4-trifluorometil)fenilborónico (3,35 g, 16,2 mmol), fluoruro potásico (1,94 mg, 40,6 mmol), acetato de paladio (II) (152 mg, 0,67 mmol) y (oxidi-2,1-fenileno)bis-(difenilfosfina) (730 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo resultante se aplicó sobre gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 70%, dando el compuesto del título (3,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3 Éster metílico del ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 2-alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-enoico
Una solución de éster etílico del ácido (4-bromo-fenil)-acético (2,014 g, 8,26 mmol) en DMF (40 ml) a 0ºC se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,739 g, 18,5 mmol), bromuro de alilo (1,70 ml, 19,6 mmol) y se calentó a temperatura temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se colocó en un baño de agua fría, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 2,64 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente. El material en bruto se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B
2-Alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-en-1-ol
Una solución de éster etílico del ácido 2-alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-enoico en bruto (2,64 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio (tolueno 1,0 M, 17,5 ml) durante 8 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se inactivó con ácido tartárico 1 M (25 ml) y se agitó durante una noche. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% a EtOAc al 50%, proporcionando 1,319 g (56%-2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47-7,43 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 5,59 (ddt, J = 17,1, 10,2, 6,7 Hz, 2H), 5,09-5,01 (m, 4H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,48 (dd, J = 14,1, 6,8 Hz), 2,42 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,1 Hz).
\newpage
Etapa C
Ácido 4-(1-alil-1-hidroximetil-but-3-enil)benzoico
Una solución de 2-alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-en-1-ol (1,30 g, 4,64 mmol) en THF (46 ml) a -78ºC se trató con n-butil litio (2,0 ml, 2,5 M en hexanos, 5,0 mmol) y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató gota a gota con terc-butil litio (1,7 M pentano, 6,0 ml, 10,2 mmol) durante 12 min. Después de 14 min, se burbujeó CO_{2} (g) a través de la solución y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre C18 y se eluyó con agua usando un gradiente de acetonitrilo al 15% a acetonitrilo al 100%, proporcionando 0,793 g (69%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (EN): 245,1 [M-H]^{-}.
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(1-alil-1-hidroximetil-but-3-enil)-benzoico
Una solución de ácido 4-(1-alil-1-hidroximetil-but-3-enil)-benzoico (0,793 g, 3,22 mmol) en DMF (11,0 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,685 g, 4,96 mmol) y yodometano (0,25 ml, 4,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre gel de sílice se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc del 0% a 75%, dando 0,774 g (92%) del compuesto del título en forma de un jarabe transparente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03-8,00 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 5,65-5,54 (m, 2H), 5,11-5,06 (m, 4H), 5,05-5,02 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,59-2,46 (m, 4H), 1,33 (t, 1H, J = 6,2 Hz).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 4-(1-alil-1-hidroximetil-but-3-enil)-benzoico (0,768 g, 2,95 mmol), 2,6-dimeil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0,861 g, 3,23 mmol) y trifenilfosfina (1,180 g, 4,50 mmol) en tolueno (30 ml) se trató con 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (1,182 g, 4,68 mmol) y se agitó durante una noche a 80ºC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% a EtOAc al 40%, proporcionando 0,964 g (64%) del compuesto del título en forma de un jarabe transparente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02-8,00 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 2H), 5,60-5,54 (m, 2H), 5,08-5,00 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,66 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 1,99 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4 Éster metílico del ácido 4-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-benzoico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 3, por la sustitución de bromuro de alilo con yodometano en la Preparación 3, Etapa A. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02-7,99 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5 Éster metílico del ácido 4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-benzoico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 3, por la sustitución de bromuro de alilo con yodoetano en la Preparación 3, Etapa A. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02-7,98 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,95-1,89 (m, 4H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6 Éster metílico del ácido 4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico (6,0 ml de solución madre 0,11 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,578 g, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (570 ml) se trató con [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutenio] (0,101 g, 0,1192 mmol) a 35ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 40%, proporcionando el compuesto del título (0,458 g, al 84%) en forma de un jarabe incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,98-7,96 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,87 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
4-[2-Alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-eniloxi]-4'-trifluorometil-bifenilo
Una solución de 2-alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-en-1-ol (de la Preparación 3, Etapa B) (0,206 g, 0,734 mmol), 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (0,184 g, 0,772 mmol) y trifenilfosfina (0,286 g, 1,09 mmol) en tolueno (7,0 ml) se trató con 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0,272 g, 1,08 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se calentó a 80ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% a EtOAc al 50%, proporcionando 0,226 g, (61%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,66-7,61 (m, 4H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 2H), 5,56 (ddt, J = 17,1, 10,3, 7,2 Hz, 2H), 5,05-4,99 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 2,61 (d, J 7,4 Hz, 4H).
Etapa D
Ácido 4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico
Una solución de 4-[2-alil-2-(4-bromo-fenil)-pent-4-eniloxi]-4'-trifluorometil-bifenilo (0,218 g, 0,434 mmol) en THF (4,0 ml) a -78ºC se trató gota a gota con terc-butil litio (1,7 M pentano, 0,55 ml, 0,935 mmol). Después de 10 min, se burbujeó gas dióxido de carbono a través de la solución y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 1 N (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 0% a EtOAc al 100%, proporcionando 0,044 g (22%) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. EM (EN): 465,2 [M-H]^{-}.
Etapa E
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de ácido 4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico (0,044 g, 0,094 mmol), beta-alanina, sal clorhidrato (0,0189 g, 0,135 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,0193 g, 0,143 mmol) en DMF (2,0 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,0480 ml, 0,275 mmol) y después con clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (0,0278 g, 0,145 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos usando un gradiente de EtOAc al 10% a EtOAc al 75%, proporcionando 0,0298 g (58%) del compuesto del título en forma de una lámina transparente. EM (EN): 552,2 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa F
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilaminol-propiónico
Una solución de éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,0279 g, 0,0506 mmol) en THF (1,0 ml) se trató con LiOH 1 N (1,0 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (2,2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,0189 g, al 69%) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN): 538,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico (0,386 g, 0,758 mmol) en THF (8,0 ml) se trató con LiOH 1 N (8,0 ml, 8,0 mmol), se calentó a 70ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1 N (9,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,356 g (95%) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. EM (EN): 493,3 [M-H]^{-}.
Etapa B
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico
A una mezcla de ácido 4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoico (0,349 g, 0,705 mmol), clorhidrato del éster metílico del ácido 3-amino-propiónico (0,112 g, 0,804 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol hidrato (HOBt, 0,121 g, 0,898 mmol) en DMF (7,0 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,2 mmol) y después clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 0,180 g, 0,938 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se eluyó usando hexanos con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 75%, proporcionando 0,296 g (72%) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. EM (EN): 580,4 [M+H]^{+}.
Etapa C
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,0438 g, 0,0756 mmol) en THF (1,0 ml) se trató con LiOH 1 N (1,0 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (1,1 ml), se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,0105 g (24%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (EN): 566,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ácido 3-{4-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 2, usando éster metílico del ácido 4-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetiletil]-benzoico como material de partida. EM (EN): 514,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 2, usando éster metílico del ácido 4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etilpropil]-benzoico como material de partida. EM (EN): 542,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 2, usando éster metílico del ácido 4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoico como material de partida. EM (EN): 538,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,134 g, 0,250 mmol) en EtOH (3,0 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (26,7 mg), se lavó abundantemente con hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de presión durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró, proporcionando 0,0350 g (26%) del compuesto del título en forma de un jarabe transparente. EM (EN): 540,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido 3-{4-[1-propil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-propil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,0731 g, 0,126 mmol) en EtOH (4,0 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (16 mg), se lavó abundantemente con hidrógeno y se agitó bajo 1 atm de presión durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró, proporcionando 0,0703 g (96%) del compuesto del título en forma de un jarabe transparente. EM (EN): 84,4 [M+H]^{+}.
Etapa B
Ácido 3-{4-[1-propil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de éster metílico del ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico (0,0703 g, 0,120 mmol) en THF (2,0 ml) se trató con LiOH 1 N (2,0 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (2,2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,0401 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (EN): 570,4 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación 7 Éster metílico del ácido 4-(3-metil-butiril)-benzoico
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-(1-hidroxi-3-metil-butil)-benzoico racémico
Una solución de éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (32,4 g, 147 mmol) en THF anhidro (800 ml) se enfrió a 0ºC mientras se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente bromuro de isobutilmagnesio (2,0 M en éter dietílico, 110 ml, 221 mmol) durante 10 min. La reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se controló por HPLC y después de completarse el consumo del aldehído, la reacción se interrumpió cuidadosamente con HCl 1 N. La reacción se diluyó con éter dietílico y agua, seguido de extracción. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró y se concentró, después se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos, proporcionando 12 g (37%) de producto.
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-(3-metil-butiril)-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-(1-hidroxi-3-metil-butil)-benzoico (19,72 g, 88,78 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió clorocromato de piridinio (22,03 g, 97,65 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente y la solución se volvió de color negro con el tiempo. La reacción se controló por HPLC. Después de que se completara la conversión, la reacción se diluyó con diclorometano y a la mezcla se le añadió gel de sílice (al 2% en peso). La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando diclorometano como fase móvil, produciendo 15,79 g (72%) de producto. EM (EN): 221,3 (M+1)^{+}.
Las cetonas de la siguiente tabla se prepararon esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 7, Etapas A y B, usando el reactivo de Grignard disponible en el mercado o generándolo a partir del halogenuro correspondiente en la Preparación 7, Etapa A.
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14 Éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoilamino]-propiónico
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-(1-metoximetileno-heptil)benzoico
Se suspendió en tolueno cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio anhidro (10,34 g, 30,24 mmol) (75 ml) y se añadió cuidadosamente terc-butóxido potásico (3,39 g, 30,24 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Después, se disolvió éster metílico del ácido 4-heptanoil-benzoico (5,0 g, 20,16 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) y se añadió a la mezcla de reacción mediante una cánula. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y se controló por TLC. Después de que se completara el consumo del material de partida, la reacción se interrumpió cuidadosamente con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con éter dietílico, se lavó, se secó y se concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando hexanos/acetato de etilo y se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-(1-formil-heptil)-benzoico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-(1-metoximetileno-heptil)-benzoico (3,5 g, 12,68 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml). El sistema se purgó de aire con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se controló por HPLC. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se neutralizó con una solución al 30% de hidróxido potásico y bicarbonato. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El material en bruto se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó usando hexanos/acetato de etilo. EM (EN): 261,2 [M+H]^{-}.
Etapa C
Éster metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-(1-formil-heptil)-benzoico (3,17 g, 12,1 mmol) en etanol (50 ml) y se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo a 0ºC. A la mezcla se le añadió en una porción borohidruro sódico (0,457 g, 12,1 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0ºC durante una hora, después se calentó lentamente a temperatura ambiente durante varias horas y se controló por TLC. Después de completarse el consumo del material de partida, la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua y el etanol se retiró al vacío. La mezcla restante se diluyó con acetato de etilo. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró. El compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN): 265,2 [M+H]^{+}.
Etapa D
Ácido 4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoico (3,46 g, 12,1 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y se añadió hidróxido sódico 5 N (10 ml). La reacción podía controlarse por HPLC y se completó en 8 h. La reacción se neutralizó con HCl 5 N (10 ml) y se diluyó con éter dietílico y agua. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EM (EN): 249,3 [M+H]^{-}.
Etapa E
Éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoilamino]-propiónico
Se combinaron acido 4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoico (500 mg, 2,00 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (362 mg, 2,06 mmol) y 4-metilmorfolina (230 \mul, 2,10 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato del éster metílico de beta-alanina (306 mg, 2,20 mmol) seguido de más 4-metil morfolina (460 \mul, 4,2 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Se añadió algo de agua (< 10% en volumen) para facilitar la solubilidad. La reacción se controló por HPLC y, después de 4 h, la reacción se diluyó con más diclorometano. La reacción se diluyó con agua y se aclaró con HCl 1 N. Después de la acidificación, las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con hexanos/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título. EM (EN): 334,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15 Éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-benzoilamino]-propiónico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 14, usando éster metílico del ácido 4-(3-metil-butiril)-benzoico como material de partida. EM (EN): 306,2
[M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16 Éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 14, usando éster metílico del ácido 4-butiril-benzoico como material de partida. EM (EN): 292,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17 Éster metílico del ácido 3-[4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroximetil-pentil)-benzoilamino]-propiónico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 14, usando éster metílico del ácido 4-(5,5,5-trifluoro-pentanoil)-benzoico como material de partida. EM (EN): 360,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18 Éster metílico del ácido 3-[4-(4,4,4-trinuoro-1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 14, usando éster metílico del ácido 4-(4,4,4-trifluoro-butiril)-benzoico como material de partida. EM (EN): 346,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19 Éster etílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-2-metil-propil)-benzoilamino]-propiónico
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la Preparación 14, usando éster metílico del ácido 4-isobutiril-benzoico y clorhidrato del éster etílico de beta-alanina como materiales de partida. EM (EN): 306,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20 4'-terc-Butil-bifenil-4-ol
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en la preparación 1, Procedimiento B, usando ácido 4-terc-butil fenil borónico como material de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 21 4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito el la Preparación 1, Procedimiento B, usando ácido 4-terc-butil fenil borónico y 3,5-dimetilfenol como materiales de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
27
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol (213 mg, 0,90 mmol) y éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoilamino]-propiónico (240 mg, 0,72 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se desgasificó y se cargó 3 veces con nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadió tributilfosfina (270 \mul, 1,07 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC, seguido de la adición de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (271 mg, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó usando hexanos/acetato de etilo. En la siguiente etapa se hidrolizó un poco de éster racémico y el éster intermedio restante se envió a cromatografía quiral para resolución (véase el Ejemplo 15, Etapa C). EM (EN): 554,2 [M+H]^{-}.
Etapa B
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió hidróxido sódico 5 N (1 ml). La reacción podía controlarse por HPLC. Después de 3 h, la reacción se neutralizó con HCl 5 N (1 ml) y se diluyó con éter dietílico y agua. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró, proporcionando el compuesto del título. EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
28
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 4'-terc-butil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-heptil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 528,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido -[4-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 528,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 4'-terc-butil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido -[4-(1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 486,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido -[4-(1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 498,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 4'-terc-butil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-[4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroximetilpentil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 554,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 8, usando 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido -[4-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-benzoilamino]-propiónico como materiales de partida. EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
Etapa C
Separación quiral
Se resolvió éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico se resolvió en una columna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) usando alcohol isopropilo/heptano (30/70) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron, proporcionando un éster del enantiómero puro (isómero 1, 98,6% de ee).
Etapa B
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Se disolvió éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 (250 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió hidróxido sódico 5 N (1 ml). La reacción podía controlarse por HPLC. Después de un periodo de 3 horas, la reacción se neutralizó con HCl 5 N (1 ml) y se diluyó con éter dietílico y agua. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró, proporcionando el compuesto del título. EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
35
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 15, usando el isómero 2 de la separación quiral de la Etapa C. EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
36
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 15, usando éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico. EM (EN): 528,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico isómero 2 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 15, usando el isómero 2 de la separación quiral del Ejemplo 17, EM (EN): 528,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 15, usando éster metílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico. EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 15, usando el isómero 2 de la separación quiral del Ejemplo 19, EM (EN): 540,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propiónico racémico 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico
Una solución de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (818 mg, 4,07 mmol) y éster etílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-2-metil-propil)-benzoilamino]-propiónico (1,0 g, 3,26 mmol) en tolueno anhidro (15 ml) se desgasificó y se filtró 3 veces con nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadió tributilfosfina (1,21 ml, 4,89 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC seguido de la adición de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (1,23 g, 4,89 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó usando hexanos/acetato de etilo. EM (EN): 488,2 [M+H]^{-}.
Etapa B
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico
A una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico (400 mg, 0,82 mmol) en tolueno:agua (1:1) (4 ml) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (47 mg, 0,04 mmol) y ácido 4-trifluorometil fenilborónico (311 mg, 1,63 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, se calentó a reflujo y se añadió fluoruro potásico (95 mg, 1,63 mmol). La reacción se controló por HPLC. Después de 16 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y después se añadió Celite® seguido de agua. Después, esta mezcla se filtró a través de una capa de Celite®. La solución se vertió en un embudo de decantación y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico (400 mg, 0,72 mmol) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos/acetato de etilo y un poco del éster intermedio se envió a cromatografía quiral para resolución (véase Ejemplo 25, Etapa D).
Etapa C
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-tritluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propiónico racémico (50 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió hidróxido sódico 5 N (1 ml). La reacción podía controlarse por HPLC. Después de un periodo de 3 h, la reacción se neutralizó con HCl 5 N (1 ml) y se diluyó con éter dietílico y agua. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró, proporcionando el compuesto del título sin purificación adicional. EM (EN): 526,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propiónico racémico
41
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 21, usando éster etílico del ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico y ácido 4-terc-butil fenil borónico como materiales de partida. EM (EN): 514,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido 3-4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloximetil]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
42
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 21, usando éster metílico del ácido 3-[4-(1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico y 6-cloro-piridin-3-ol como materiales de partida en la Etapa A, seguido de ácido 4-trifluorometil fenil borónico en la Etapa B. EM (EN): 499,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
43
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 21, usando éster metílico del ácido 3-[4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroximetil-butil)-benzoilamino]-propiónico como material de partida y 4-yodo-3,5-dimetil-fenol en lugar de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol. EM (EN): 580,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico isómero 1
44
Etapa D
Separación quiral
El éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico se resolvió en una columna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) usando alcohol isopropílico/heptano (30/70) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron, proporcionando un éster del enantiómero puro (isómero 1, > 99% de ee).
Etapa E
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 (250 mg, 0,462 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió hidróxido sódico 5 N (1 ml). La reacción podía controlarse por HPLC. Después de un periodo de 3 h, la reacción se neutralizó con HCl 5 N (1 ml) y se diluyó con éter dietílico y agua. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó y se concentró. El compuesto del título se proporcionó sin purificación adicional. EM (EN): 526,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
45
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 25, usando el isómero 2 de la separación quiral. EM (EN): 526,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
46
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 25, usando éster etílico del ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico. EM (EN): 514,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido 33-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
47
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 25, usando el isómero 2 de la separación quiral del Ejemplo 27, EM (EN): 514,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
48
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 25, usando éster etílico del ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico. EM (EN): 580,3 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
49
El compuesto del título se preparó esencialmente siguiendo los procedimientos que se ha descrito en el Ejemplo 25, usando el isómero 2 de la separación quiral del Ejemplo 29, EM (EN): 580,3 [M+H]^{-}.
El compuesto de Fórmula I se formula preferentemente en una forma farmacéutica monodosis antes de la administración. Por lo tanto, aún otra realización de la presente invención EN una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. De dicha forma, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias de tamaños adecuados que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. Dichos composiciones y procedimientos farmacéuticos para la misma preparación se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, y col., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1995). La dosis específica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo requiere la constitución de una cantidad eficaz de acuerdo con la presente invención que dependerá de las circunstancias específicas de las afecciones que se tratarán. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral. La cantidad de la composición activa de la presente invención en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 miligramos y habitualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación específica. La dosis exacta utilizada puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y de gravedad de la enfermedad que padece. Dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la materia. Generalmente, la forma farmacéutica oral para seres humanos que contiene los principios activos se puede administrar 1 ó 2 veces al día. Consideraciones tales como la dosificación, la vía de administración y frecuencia de dosificación se deciden mejor por el medico responsable.
Hay evidencias crecientes de que el glucagón desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa. Los compuestos de Fórmula I son eficaces como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón y, por lo tanto, como inhibidores de la actividad del receptor de glucagón. Más particularmente, estos compuestos son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón. Como antagonistas selectivos o agonistas inversos, los compuestos de Formula I son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones sensibles a la inactivación del receptor de glucagón, incluyendo, pero sin limitación, trastornos diabéticos y otros trastornos relacionados con el glucagón. Se espera que los antagonistas selectivos o los agonistas inversos de los receptores de glucagón disminuyan los niveles de glucosa en sangre y, por lo tanto, prevengan o traten trastornos diabéticos u otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos farmacológicos
En el siguiente apartado se describen ensayos de unión, así como ensayos funcionales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención. La unión de los compuestos al receptor de glucagón puede determinarse en un ensayo de unión competitivo usando el receptor de glucagón humano clonado y de selectividad frente al receptor hGlp1. El antagonismo puede determinarse como la capacidad de los compuestos para inhibir la cantidad de AMPc formado en el ensayo en presencia de glucagón 5 nM.
Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGlucR)
El ensayo de unión al receptor usa el receptor de glucagón humano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE, Sprecher CA, Mathews S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, y col., Gene 140 (2), 203-209 (1994)) aislado de membranas 293HEK. El ADNc del hGlucR se subclona dentro del plásmido de expresión phD (expresión trans-activada de la proteína C humana recombinante completamente gamma-carboxilada, un factor antitrombótico. Grinnell, B. W, Berg, D.T., Walls, J. y Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico se transfecta dentro de células 293 HEK y se selecciona con 200 \mug/ml de Higromicina.
Se preparan membranas de plasma en bruto usando células del cultivo en suspensión. Las células se lisan en hielo en tampón hipotónico que contiene Tris HCL 25 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, 1,20 \mu/ml de DNAsa e Inhibidores Completos de Roche -sin EDTA. La suspensión celular se homogeneiza con un homogeneizador Dounce de vidrio usando un mortero de Teflón durante 25 golpes. El homogeneizado se centrifuga a 4ºC a 1800 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se recoge y el sedimento se resuspende en tampón hipotónico y se rehomogeneiza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se recentrifugan a 1800 x g durante 15 minutos para aclarar. El sobrenadante aclarado se transfiere a tubos de alta velocidad y se centrifuga a 25000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento de las membranas se resuspende en tampón de homogeneización y se almacena como alícuotas congeladas en un congelador a -80ºC hasta que se necesite.
El glucagón se radioiodiniza por el procedimiento I-125-lactoperoxidasa y se purifica por HPLC de fase inversa en Perkin-Elmer/NEN (NEX207). La actividad específica es de 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competencia homóloga en lugar de saturación de unión debido al alto contenido en propanol en el material I-125 glucagón. Se calcula la Kd para ser de 3 nM y se usa para calcular valores de Ki para todos los compuestos ensayados.
Los ensayos de unión se llevan a cabo usando un Ensayo de Escintilación por Centelleo (Amersham) con perlas WGA previamente bloqueadas con BSA sin ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,1% de BSA sin ácidos grasos (ICN), tween-20 al 0,003%, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El glucagón se disuelve en HCl 0,01 N a 1 mg/ml y se congela inmediatamente a-80ºC en alícuotas de 30 \mul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en ensayos de unión dentro de una hora. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen en serie en DMSO. 10 \mul de los compuestos diluidos o de DMSO se transfieren a placas de ensayo de fondo transparente opaco Corning 3632, que contienen 90 \mul de tampón de unión de ensayo o glucagón frío (NSB a una concentración final de 1 mM). Se añaden 50 \mul de I-125 glucagón (a una concentración final en la reacción de 0,15 nM), 50 \mul de membranas (300 \mug/pocillo) y 40 \mul de perlas WGA (150 mgs/pocillo) se cubren y se mezclan en una mezcladora vertical. Las placas se leen con un lector MicroBeta después de 14 horas de tiempo de sedimentación a temperatura ambiente.
Los resultados se calculan como un porcentaje de la unión específica de I-125-glucagón en presencia del compuesto. La dosis CE50 absoluta del compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de la unión específica de I-125-glucagón frente a la dosis del compuesto añadido. La dosis CE50 se convierte a Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Ensayo de Unión al receptor del Péptido 1 de tipo Glucagón (Glpl-R)
El ensayo de unión al receptor usa el receptor de péptido 1 de tipo glucagón humano clonado (hGlpl-R) (Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15; 196(1):141-6) aislado de membranas 293HEK. El ADNc del hGlpl se subclona dentro del plásmido de expresión phD (expresión trans-activada de la proteína C humana recombinante completamente gamma-carboxilada, un factor antitrombótico. Grinnell, B. W, Berg, D.T., Walls, J. y Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este ADN plasmídico se transfecta dentro de células 293 HEK y se selecciona con 200 mg/ml de Higromicina.
Se preparan membranas de plasma en bruto usando células del cultivo en suspensión. Las células se lisan en hielo en tampón hipotónico que contiene Tris HCL 25 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, 20 \mu/ml de DNAsa e Inhibidores Completos de Roche -sin EDTA. La suspensión celular se homogeneiza con un homogeneizador Dounce de vidrio usando un mortero de Teflón durante 25 golpes. El homogeneizado se centrifuga a 4ºC a 1800 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se recoge y el sedimento se resuspende en tampón hipotónico y se re-homogeneiza. La mezcla se centrifuga a 1800 x g durante 15 minutos. El segundo sobrenadante se combina con el primer sobrenadante. Los sobrenadantes combinados se recentrifugan a 1800 x g durante 15 minutos para aclarar. El sobrenadante aclarado se transfiere a tubos de alta velocidad y se centrifuga a 25000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento de las membranas se resuspende en tampón de homogeneización y se almacena como alícuotas congeladas en un congelador a -80ºC hasta su uso.
El péptido 1 de tipo Glucagón (Glp-1) se radioiodiniza por el procedimiento I-125-lactoperoxidasa y se purifica por HPLC de fase inversa en Perkin-Elmer/NEN (NEX207). La actividad específica es de 2200 Ci/mmol. La determinación de Kd se realiza por competencia homóloga en lugar de saturación de unión debido al alto contenido en propanol en el material I-125 Glp-1. Se calcula la Kd para ser de 3 nM y se usa para calcular valores de Ki para todos los compuestos ensayados.
Los ensayos de unión se llevan a cabo usando un Ensayo de Escintilación por Centelleo (Amersham) con perlas WGA previamente bloqueadas con BSA sin ácidos grasos al 1% (ICN). El tampón de unión contiene Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,1% de BSA sin ácidos grasos (ICN), Tween-20 al 0,003%, e Inhibidores Completos de Roche sin EDTA. El péptido 1 de tipo glucagón se disuelve en PBS a 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80ºC en alícuotas de 30 \mul. La alícuota del péptido 1 de tipo glucagón se diluye y se usa en ensayos de unión dentro de una hora. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen en serie en DMSO. 10 \mul de los compuestos diluidos o de DMSO se transfieren a placas de ensayo de fondo transparente opaco Corning 3632, que contienen 90 \mul de tampón de unión de ensayo o péptido 1 de tipo glucagón frío (NSB a una concentración final de 1 \muM). Se añaden 50 \mul de I-125 péptido 1 de tipo glucagón (a una concentración final en la reacción de 0,15 nM), 50 \mul de membranas (600 \mug/pocillo) y 40 \mul de perlas WGA (150 \mugs/pocillo) se cubren y se mezclan en una mezcladora vertical. Las placas se leen con un lector MicroBeta después de 14 horas de tiempo de sedimentación a temperatura ambiente.
Los resultados se calculan como un porcentaje de la unión específica de I-125-péptido 1 de tipo glucagón en presencia del compuesto. La dosis CE50 absoluta del compuesto se obtiene por regresión no lineal del porcentaje de la unión específica de I-125-péptido 1 de tipo glucagón frente a la dosis del compuesto añadido. La dosis CE50 se convierte a Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Ensayo Antagonista Funcional del AMPc Estimulado por Glucagón
El ensayo funcional del AMPc usa la misma línea celular del receptor de glucagón humano clonado aislada para el ensayo de unión de hGlucR descrito anteriormente. Las células se estimulan con una mezcla de una dosis de CE80 de glucagón en presencia del compuesto. El AMPc generado dentro de la célula se cuantifica usando un Ensayo Homogéneo Amplificado Luminiscente por Proximidad, Alpha Screen, de Perkin Elmer (6760625R). En resumen, el AMPc dentro de la célula compite por la unión del AMPc biotinilado del kit con una perla Aceptora recubierta con anticuerpos anti-AMPc y una perla Donante recubierta con Estrepavidina. A medida que en la célula aumenta el nivel de AMPc, se produce una rotura del complejo perla Aceptora-AMPc biotilinado-perla Donante y disminuye la señal.
El glucagón se disuelve en HCl 0,01 N a 1 mg/ml y se congela inmediatamente a -80ºC en alícuotas de 30 \mul. La alícuota de glucagón se diluye y se usa en el ensayo funcional dentro de una hora. Las células se recogen de las placas del cultivo tisular sub-confluente con Solución de Disociación Acelular Enzimática (Medio Specialty 5-004-B). Las células se sedimentan a baja velocidad y se lavan 3 veces con tampón de ensayo [Hepes 25 mM en HBSS-con Mg y Ca (GIBCO, 14025-092) con BSA Sin Ácidos Grasos al 0,1% (ICN)] después se diluye hasta una concentración final de 250.000 células por ml. Los compuestos se diluyen en serie en DMSO después se diluyen en un tampón de ensayo con una concentración 3X de glucagón y DMSO al 3%. El valor CE80 del glucagón se pre-determina a partir de una respuesta a la dosis de glucagón completo y representa la dosis a la cual el glucagón produce un 80% de la respuesta de glucagón máxima. Se prepara una mezcla de AMPc biotinilado (1 unidad/pocillo final) procedente del Kit Alpha Screen e IBMX 3X (1500 \muM) en Tampón de Ensayo.
El ensayo funcional se realiza en Placas Costar (3688) de poliestireno blancas de bajo volumen, de 96 pocillos. En cada pocillo se ponen 0,02 ml de mezcla de AMPc biotililado/IBMX, seguido de la adición de 0,02 ml de mezclas de respuesta a la dosis de glucagón, curva patrón de AMPc o compuesto/glucagón. La reacción comienza mediante la adición de 0,02 ml de células (5000/pocillo final). Después de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 0,3 ml de Tampón de Lisis [Hepes 10 mM, pH 7,4, NP40 al 1% y BSA sin ácidos grasos al 0,01% (ICN) conteniendo cada pocillo 1 unidad de perlas Aceptoras y Donantes del Kit Alpha Screen]. La adición del Tampón de Lisis se realiza con una luz verde para impedir la decoloración de las perlas de detección. Las placas se envuelven en papel de aluminio y se dejan hasta llegar al equilibrio durante una noche a temperatura ambiente. Las placas se leen en un Instrumento Packard Fusion^{TM}-\alpha.
Las unidades Alpha Screen se convierten a pmoles de AMPc generados por pocillo basándose en la curva patrón de AMPc. Los pmoles de AMPc producidos en presencia del compuesto se convierten al % de una respuesta máxima con la dosis CE80 de glucagón solo. Con cada experimento, se determina la dosis de glucagón necesaria para producir una respuesta del 50% de pmoles de AMPc. La dosis de CE50 se usa para normalizar los resultados con respecto al valor K_{b} usando la ecuación de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), en la que K_{b} = (CE50 compuesto)/[1 + (pM glucagón usado/CE50 en pM para la respuesta a la dosis de glucagón)].
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen preferentemente un valor K_{i} no superior a 50 \muM como determina el Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGlucR) descrito en el presente documento. Más preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor Ki menor de 5 \muM, preferentemente menor de 500 nM e incluso más preferido menor de 100 nM como determina el Ensayo de Unión al Receptor de Glucagón (hGlucR) descrito en el presente documento. Generalmente, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una mayor afinidad para el receptor de glucagón en comparación con el receptor del GLP-1 y preferentemente tienen una mayor afinidad de unión con el receptor de glucagón que con el receptor del GLP-1. Todos los ejemplos proporcionados en el presente documento tienen un valor Ki menor de 5 \muM.
A continuación se proporcionan los resultados para el compuesto indicado.
TABLA 1
50

Claims (10)

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I
51
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se han indicado) o nitrógeno;
R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, -hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C_{1}-C_{7}), -alquenilo (C_{2}-C_{7}), o
-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
52
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7}); R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)_{2}R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)_{2}R10 o -Oalquenilo (C_{2}-C_{7}), -alcoxi (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R10 es, cada vez que esté presente, independientemente -hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
y
R11 es independientemente -H, -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o-alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 en el que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales como se ha indicado) o nitrógeno;
R1 y R2 son -H;
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquilo (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{1}-C_{6}), o
-cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
53
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{3});
R9 es independientemente -H, halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R11 es independientemente -H, -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición de que si R11 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C_{2}-C_{7}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 en el que
R1 y R2 son -H;
R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o -cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
54
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente -H o -halógeno;
R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
y
R11 es independientemente -H, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o-alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); con la condición, sin embargo, de que si R11 es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C_{2}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) entonces R3 sea el mismo resto que R11;
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 en la que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se han indicado);
R1 y R2 son -H; R3 es -alquilo (C_{1}-C_{8}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R4 y R5 son -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo fenilo al que R6 está unido;
R6 es
55
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son -H; y R9 es independientemente -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R11 es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 en el que
R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, flúor, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi o pentiloxi;
R7 y R8 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo o trifluorometoxi;
R9 es hidrógeno, bromo, flúor, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo; y R11 es -H, metilo, etilo, propilo o 2-propenilo (con la condición de que cuando R11 es metilo, etilo, propilo o 2-propenilo, entonces R3 sea el mismo resto que R11),
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman ciclopentilo o ciclopent-3-enilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por las formulas X1 a X22;
56
57
58
59
60
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-propil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloximetil]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilami-no}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; y
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
o su sal farmacéuticamente aceptable; en la que la expresión "isómero 1" se refiere al primer isómero eluido de la columna de separación quiral e "isómero 2" se refiere al segundo.
\newpage
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de cualquiera de la reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
10 Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y la cicatrización inadecuada de heridas.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
ES06850138T 2005-11-18 2006-11-10 Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. Active ES2346246T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73797905P 2005-11-18 2005-11-18
US737979P 2005-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2346246T3 true ES2346246T3 (es) 2010-10-13

Family

ID=38470878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06850138T Active ES2346246T3 (es) 2005-11-18 2006-11-10 Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8076374B2 (es)
JP (1) JP5100657B2 (es)
CN (1) CN101309894B (es)
AT (1) ATE473961T1 (es)
AU (1) AU2006341392B2 (es)
BR (1) BRPI0618484A2 (es)
CA (1) CA2629321C (es)
DE (1) DE602006015509D1 (es)
DK (1) DK1951659T3 (es)
ES (1) ES2346246T3 (es)
PT (1) PT1951659E (es)
WO (1) WO2007114855A2 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1968921B (zh) * 2004-06-14 2011-11-23 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
KR20200123866A (ko) 2007-02-09 2020-10-30 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
PT2799428T (pt) 2008-08-13 2017-02-17 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas de glicagina
JP2012504630A (ja) 2008-10-03 2012-02-23 シェーリング コーポレイション グルカゴン受容体アンタゴニストとしてのスピロイミダゾロン誘導体
US8735604B2 (en) 2009-09-22 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
US8927577B2 (en) * 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP3065736B1 (en) 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
WO2016065139A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Fl Therapeutics Llc 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
WO2019160940A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
CN110143935B (zh) * 2019-06-03 2022-09-30 华侨大学 一种2，5-二取代呋喃衍生物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
NL1004346C2 (nl) 1996-10-23 1998-04-24 Dsm Nv Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
JP2005511683A (ja) 2001-12-03 2005-04-28 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
EP1519723A1 (en) 2002-06-27 2005-04-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
WO2004056763A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004063147A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Novo Nordisk A/S Salts and solvates of glucagon antagonists
WO2005102067A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Ipn Ip B.V. Packaged flowable ice product, such as a milk shake

Also Published As

Publication number Publication date
CN101309894B (zh) 2012-10-03
ATE473961T1 (de) 2010-07-15
BRPI0618484A2 (pt) 2011-08-30
AU2006341392B2 (en) 2012-05-17
US20080319074A1 (en) 2008-12-25
US8076374B2 (en) 2011-12-13
PT1951659E (pt) 2010-09-10
DK1951659T3 (da) 2010-10-11
CA2629321A1 (en) 2007-10-11
CN101309894A (zh) 2008-11-19
AU2006341392A1 (en) 2007-10-11
JP5100657B2 (ja) 2012-12-19
WO2007114855A2 (en) 2007-10-11
WO2007114855A3 (en) 2007-11-29
DE602006015509D1 (de) 2010-08-26
CA2629321C (en) 2013-08-06
JP2009519227A (ja) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2391109T3 (es) Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
ES2393757T3 (es) Antagonistas de receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
ES2339599T3 (es) Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.
ES2516691T3 (es) Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
ES2332470T3 (es) Derivados de tiofeno sustituidos como antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.
ES2346246T3 (es) Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.
ES2428538T3 (es) Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
EP1951659B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
MX2008006699A (es) Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos