ES2346859T3 - Precursores del glutation para el tratamiento de trastornos neurosiquiatricos. - Google Patents

Abstract

Uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado sistema nervioso central.

Description

Precursores del glutatión para el tratamiento de trastornos neurosiquiátricos.

Archivo de la invención

La presente invención se relaciona generalmente con la modulación del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de mamíferos y de agentes para su uso en este. Más particularmente, la presente invención se relaciona, con el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central. La expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central mediante niveles de expresión inducida de moléculas del precursor del glutatión se revela, la cual es particularmente útil, inter alia, en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones caracterizadas por homeostasis de oxidación del sistema nervioso central aberrante, no deseada o de otra manera inconveniente incluyendo, pero no limitado a, esquizofrenia.

Antecedentes de la invención

Los detalles bibliográficos de las publicaciones mencionadas en orden alfabético por el autor en la especificación, se recogen al final de la descripción.

La referencia a cualquier oficio previo en esta especificación no es, y no se debería tomar como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que este oficio previo forma parte del conocimiento general común en Australia.

La esquizofrenia es una enfermedad mental severa, que afecta aproximadamente a una persona de cada cien. º Los síntomas que caracterizan la esquizofrenia incluyen delirios (creencias falsas de persecución, culpabilidad, grandeza o estar bajo un control externo), alucinaciones (visuales o auditivos) y trastorno de pensamiento (discurso que es difícil de seguir o saltar de un tema a otro sin conexión lógica). Los síntomas secundarios de esquizofrenia incluyen pérdida de apetito, emociones embotadas, aislamiento social y/o falta de perspicacia.

La aparición de la esquizofrenia, generalmente ocurre durante la adolescencia o la adultez temprana, aunque se ha conocido que se desarrolla en personas mayores. El inicio puede ser rápido, con síntomas agudos, que se desarrollan durante varias semanas, o puede ser lento, que se desarrolla durante meses o incluso años.

Las causas de la esquizofrenia no se entienden completamente. Sin embargo, durante los últimos años ha surgido un cuerpo de literatura, que soporta una anormalidad en la homeostasis por oxidación sistemática y centralmente en la esquizofrenia. El origen de este estrés oxidativo es aún desconocido. El cerebro en la esquizofrenia presenta muchas características químicas de ataque oxidativo, además de las indicaciones de defensa antioxidante alterada. Cualquier tejido bajo un ataque radical sostenido puede sufrir de una depleción de la llave radical libre/secuestrante de H_{2}O_{2} en el cerebro, el glutatión. Recientemente, han surgido informes de que el glutatión efectivamente se reduce en la esquizofrenia, y que las actividades enzimáticas antioxidantes que se relacionan con el metabolismo del glutatión, se perturban notablemente. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kruger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P and Cuenod M., (2000), Euro J Neurosci, 12: 3721-8 han reportado una disminución significante (-27%) en los niveles de glutatión en el fluido cerebroespinal en pacientes con esquizofrenia libres de fármacos, comparados con los controles. Esta disminución es consistente con la disminución reportada previamente en los niveles del metabolito del glutatión gama-glutamilglutamina en el fluido cerebroespinal de dichos pacientes (Do KQ, Lauer CJ, Schreiber W, Zollinger M, Gutteck-Amsler U, Cuenod M and Holsboer F., (1995), J Neurochem, 65:2652-62). Adicionalmente, Do et al., (2000) también encontraron una disminución del 52% en los niveles de glutatión en la corteza prefrontal medial de pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles, utilizando un método no-invasivo de espectroscopía de resonancia magnética de protón.

Curiosamente, otros aspectos de la ruta metabólica del glutatión también se perturban en la esquizofrenia. La disminución de la actividad de la peroxidasa de glutatión periférico (GPx) ha sido descrita en los pacientes con esquizofrenia (Abdalla DS, Monteiro HP, Oliveira JA and Bechara EJ., (1986), Clin Chem, 32:805-7), y la disminución se correlaciona con una mayor atrofia del cerebro (Buckman TD, Kling AS, Eiduson S, Sutphin MS and Steinberg A., (1987), Biol Psychiatry, 22:1349-56). El plasma GPx se correlaciona positivamente con la puntuación de la calificación de psicosis en los pacientes con esquizofrenia con o sin medicación (Yao JK, Reddy RD and van Kammen DP., (1999), Biol Psychiatry, 45:1512-5). GPx es la enzima que cataliza el secuestro de H_{2}O_{2} y otros radicales por el glutatión.

Estos cambios bioquímicos han conducido a una llamada para el estudio crítico de antioxidantes como tratamientos de esquizofrenia utilizados como adyuvantes con una medicación antipsicótica. Hasta la fecha, la investigación se ha centrado en el uso de medios indirectos de superar los defectos en el metabolismo del glutatión tales como aumento de la eficiencia de otros sistemas secuestrantes de radicales. Por ejemplo, Vitamina C, Vitamina E (alfa-tocoferol), suplementos del ácido alfa-lipoico y también la selenometioniona, han sido investigados. En la actualidad, los investigadores se centran en el uso de las Vitaminas E y C (Yao et al., 1999, supra). Es bien conocido que el suplemento de la selenometioniona es bien conocido, que aumenta la actividad de la peroxidasa del glutatión (Duffield AJ, Thomson CD, Hill KE and Williams S., (1999), Am J Clin Nutr, 70:896-903). Ya se ha reportado que el suplemento combinado de la vitamina E y el selenio proporciona efectos benéficos en el tratamiento del modelo de ratón transgénico FALS (Gurney ME, Cutting FB, Zhai P, Doble A, Taylor CP, Andrus PK and Hall ED., (1996), Ann Neurol, 39: 147-57), demostrando que los potenciales beneficios antioxidantes de tal suplemento oral, también pueden ser transducidos a través de la barrera sanguínea del cerebro en trastornos de oxidación del cerebro. Sin embargo, al mismo tiempo servir de apoyo al metabolismo del glutatión, ya que estas moléculas pueden funcionar como antioxidantes, no son los medios más eficaces para aumentar los niveles de glutatión en el cerebro. Por consiguiente, existe una continua necesidad de desarrollar métodos para tratar la esquizofrenia, ya sea en la forma de terapias complementarias a los tratamientos actualmente utilizados o como un reemplazo al uso de medicación antipsicótica disponible en la
actualidad.

En trabajos que condujeron a la presente invención, los inventores han determinado que la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central, y en particular en el cerebro, conduce a un grado de normalización de la homeostasis oxidativa en individuos que padecen de esquizofrenia y en consecuencia una reducción en la ocurrencia y/o gravedad de los síntomas relacionados con la esquizofrenia. Más particularmente, los inventores han determinado que la homeostasis oxidativa del sistema nervioso central, y particularmente aquella del cerebro, pueden ser normalizada directamente vía la expresión inducida del metabolismo del glutatión del sistema nervioso central. Aún más, los inventores han determinado que esto puede ser logrado fácil y eficientemente, mediante la administración de cantidades efectivas de un precursor del glutatión tal como, la N-acetil cisteína, molécula de la cual se piensa que es desacilada en el hígado, elevando así los niveles de cisteína en sangre, cisteína que luego puede ser transducida a través de la barrera sanguínea del cerebro.

Resumen de la invención

A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo necesite de otra manera, la palabra "comprenden", y la variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Un aspecto de la presente invención, se dirige al uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central. La presente invención también proporciona un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Preferiblemente, dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia. También preferiblemente, dicho mamífero es un humano y dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión, en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, dicho método que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un humano, que comprende la administración a dicho humano de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína, en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Se revela en este documento la normalización de homeostasis oxidativa en el sistema nervioso central de un mamífero, mamífero que no presenta la deseada oxidación en el sistema nervioso central, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para favorecer la expresión del metabolismo del glutatión.

Se revela en este documento, la normalización de la homeostasis cerebral oxidativa de un mamífero, mamífero que no presenta la deseada oxidación en el sistema nervioso central, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para favorecer la expresión del metabolismo del glutatión.

Dicho precursor del glutatión puede ser la N-acetil cisteína y dicho mamífero puede ser un humano.

Se revela en este documento, un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión.

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Se revela en este documento, un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión

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Se revela en este documento, un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento de una condición neuropsiquiátrica en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para inducir, favorecer la expresión o de otra manera aumentar la actividad funcional antioxidante en el cerebro de dicho mamífero.

Dicho precursor del glutatión puede ser la N-acetil cisteína.

Dicha condición puede ser la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo.

Se revela en este documento, un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la esquizofrenia en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para inducir, favorecer la expresión o de otra manera aumentar la actividad funcional antioxidante en el cerebro de dicho sujeto.

Se revela en este documento, el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para la expresión inducida del metabolismo del glutatión y/o la normalización de la homeostasis oxidativa en el sistema nervioso central de un mamífero en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Se revela en este documento, el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el sistema nervioso central de un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Dicho sistema nervioso central puede ser el cerebro y aún más preferiblemente dicho precursor del glutatión puede ser la N-acetil cisteína.

Dicha condición puede ser un trastorno neurosiquiátrico tal como la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo.

Se revela en este documento, una composición farmacéutica que comprende un precursor del glutatión según se define más adelante y uno o más portadores y/o diluentes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica puede adicionalmente comprender moléculas con las que se co-administra.

También se revelan los agentes moduladores, según se define más adelante, cuando se utilizan como se revela en este documento.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1, es una representación esquemática del suplemento oral, seguro que promueve la ruta bioquímica del secuestro del radical glutatión, en el tratamiento de la esquizofrenia. El H_{2}O_{2} generado por el metabolismo de la dopamina anormal se secuestra primero por el glutatión reducido que genera el glutatión oxidado (GSSG), en una reacción catalizada por la peroxidasa del glutatión (GPx). El H_{2}O_{2} también contribuye a la generación de radicales de peróxido lípido (LOO\bullet) en neuronas/sinapsis adyacentes. El radical LOO\bullet se puede propagar a través de los ácidos grasos poli insaturados a menos que se rescaten por la vitamina E, lo que crea un radical de vitamina E\bullet. La vitamina E a continuación se almacena por su radical que también se reduce por el glutatión, de nuevo la generación del glutatión oxidado, y también por el ascorbato, generación del semi-dehidroascorbato. Ambos de estos agentes reductores se reducen así mismos de su estado oxidado por el ácido alfa-lipoico (ALA) (Hagen TM, Ingersoll RT, Lykkesfeldt J, Liu J, Wehr CM, Vinarsky V, Bartholomew JC and Ames AB., (1999), Faseb J, 13:411-8). ALA necesita energía celular para ser reducido una vez que ha sido oxidado. GPx no puede catalizar la reducción de los radicales de la vitamina E por el glutatión, pero no cataliza la oxidación del glutatión por el H_{2}O_{2}. NAC es el precursor que limita la velocidad de producción del glutatión. La actividad GPx es deficiente en la esquizofrenia (Mahadik SP, Mukherjee S, Scheffer R, Correnti EE and Mahadik JS., (1998), Biol Psychiatry, 43:674-9), y el suplemento oral de selenometionina (SeMet) es un medio fácil de aumentar la actividad de GPx sistemáticamente y en el cerebro (Duffield et al., 1999, supra).

Figura 2, es una representación gráfica de la media de los pesos del cuerpo (panel superior) y consumo del fluido diario (panel inferior) de ratas wistar que reciben agua normal o 0.5% o 2% de NAC.

Figura 3, es una representación gráfica de la actividad locomotora basal de ratas que reciben ya sea agua normal de soluciones al 0.5% o 2% de NAC como agua de beber. Los datos son la distancia recorrida antes de la pre-inyección, se promedian sobre tres experimentos locomotores \pm SEM.

Figura 4, es una representación gráfica del efecto de inyección de 0.5 mg/kg de anfetamina (panel superior) o 5 mg/kg de anfetamina (panel inferior) sobre la actividad locomotora de ratas que recibieron agua normal de 0.5% o 2% de NAC para beber. Los datos se expresan como el cambio medio de la distancia recorrida durante un período de 30 min \pm SEM.

Figura 5, es una representación gráfica del efecto de 0.5 mg/kg de anfetamina sobre la actividad locomotora, 30-60 min después de la inyección, de ratas que recibieron cualquiera agua normal, o 0.5% o 2% de NAC para beber. Los datos son el cambio medio de la distancia recorrida \pm SEM en comparación con los valores basales antes de la inyección.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa, en parte, en la determinación tanto que la expresión inducida del metabolismo del glutatión del sistema nervioso central, y en particular del metabolismo del glutatión del cerebro, mejora la homeostasis oxidativa aberrante y que se puede lograr vía la administración de un precursor del glutatión, en particular la N-acetil cisteína, a un mamífero. Por consiguiente, esta determinación permite ahora el diseño racional de métodos terapéuticos y/o profilácticos para tratar, ya sea como adyuvante o de otra manera, condiciones caracterizadas por la homeostasis oxidativa aberrante o de otra manera no deseada, o metabolismo del glutatión inadecuado, tal como esquizofrenia.

Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se dirige al uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central. También se revela la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión

La referencia a "sistema nervioso central" se debería entender como una referencia a aquella parte del sistema nervioso relacionada con el cerebro y la médula espinal. Preferiblemente, la región sujeto del sistema nervioso central de interés es el cerebro.

Se revela en este documento más particularmente, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión.

La referencia a "metabolismo del glutatión" se debería entender como una referencia a cualquier proceso o ruta fisiológica que es directa o indirectamente regulada por el glutatión o producto metabólico de este. La regulación "directa" de un proceso o ruta fisiológica por el glutatión se debería entender como una referencia a cualquier proceso o ruta que se modula por la actividad funcional de glutatión o metabolitos del glutatión tales como glutatión oxidado, glutatión reducido o gamaglutamilglutamina. La regulación "indirecta" de un proceso o ruta fisiológica se debería entender como una referencia a cualquier proceso o ruta que se modula por la actividad funcional de una molécula que ha experimentado por si misma alguna forma de modulación debido a la actividad funcional del glutatión o un metabolito del glutatión como se detalla más arriba.

Sin limitar la presente invención a cualquier teoría o modo de acción, se piensa que la importancia fisiológica del glutatión es dependiente del grupo sulfidril altamente reactivo que está presente en la molécula. La fácil oxidación de este grupo con el correspondiente disulfuro permite la participación del glutatión en los sistemas oxidación-reducción. Por consiguiente, se piensa que el glutatión juega un importante papel en la protección de las células y tejidos del daño oxidativo. Por ejemplo, se sabe que el glutatión funciona como un secuestrante de los radicales libres y del H_{2}O_{2}. En este sentido, las funciones de secuestro del glutatión se piensa que son catalizadas por la peroxidasa del glutatión.

De conformidad con los usos revelados en este documento, el tema "metabolismo del glutatión" es preferiblemente aquel que resulta directa o indirectamente en la expresión inducida de la actividad funcional antioxidante. Sin embargo, se debería entender que la regulación de metabolismo del glutatión para propósitos diferentes a la modulación de la homeostasis oxidativa, a pesar de todo se abarca por los usos revelados en este documento. En términos de la modalidad preferida de la presente invención, el tema actividad funcional antioxidante se debería entender como una referencia a todas las formas de actividad funcional antioxidante que son tanto directa como indirectamente moduladas por el glutatión o los metabolitos derivados de los mismos.

También se revela la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Sin limitar la presente invención a cualquier teoría o modo de acción, el glutatión es un tripéptido que contiene un grupo sulfidril que es ampliamente distribuido en tejido vivo. También se conoce por el nombre alternativo de \alpha-glutamilcisteinilglicina o la abreviatura GSH. El glutatión generalmente se forma como un resultado de las acciones de enzimas específicas y no como un resultado directo de los procesos usuales de síntesis de péptidos, que son la transcripción y traducción de una molécula de ácido nucleico específicamente que codifica dicho péptido. El glutatión es una molécula de la fórmula COOHCH (NH_{2}) CH_{2}CH_{2}CONHCH (CH_{2}SH) CONHCH_{2}COOH. La primera etapa en la síntesis de glutatión es la formación de un enlace peptídico entre el grupo gama-carboxilo del glutamato y el grupo amino de cisteína para formar la gama-glutamil-cisteína. Esta se cataliza por la gama-glutamilcisteina sintetasa. La formación de este enlace peptídico necesita la activación del grupo gama-carboxilo, cuya activación se proporciona por ATP. La molécula resultante es un intermedio que luego se ataca por el grupo amino de la cisteína. En esta segunda etapa, que se cataliza por el glutatión sintetasa, ATP activa el grupo carboxilo de la cisteína para que pueda ser condensado con el grupo amino de la glicina. Por consiguiente, el glutatión es una molécula que se forma posteriormente a las acciones de las enzimas en la velocidad limitante del precursor de la cisteína. Los ciclos del glutatión entre una forma tiol reducida (GSH) y una forma oxidada (GSSG) en la cual dos tripéptidos se unen mediante un enlace
disulfuro.

En este sentido, referencia a un "precursor del glutatión" se debería entender como una referencia a cualquier molécula de la cual el glutatión se puede derivar directa o indirectamente. El tema molécula puede ocurrir natural o no-naturalmente. La modificación de una molécula en una etapa única para formar el glutatión es un ejemplo de glutatión que se deriva directamente a partir de un precursor. La modificación de una molécula para formar una molécula "intermedio", molécula intermedio que experimenta otra modificación para formar el glutatión es un ejemplo de glutatión que se deriva indirectamente a partir del tema precursor. La cisteína es un precursor que ocurre naturalmente a partir del cual el glutatión se deriva indirectamente. Específicamente, la cisteína se cataliza para formar la \gamma-glutamil cisteína antes de la catálisis de esta molécula para tomar la glicina y por lo tanto formar la glutamina.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, los inventores han determinado que el derivado acilado de la cisteína, N-acetil cisteína, que es biodisponible por vía oral, puede suplementar los niveles de glutatión en el cerebro. Por consiguiente, en una modalidad preferida dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

Se revela en este documento, la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de la N-acetil cisteína.

Más particularmente, se revela la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína.

Aún más particularmente, se revela la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Las moléculas que se pueden administrar a un mamífero, de conformidad con la presente invención también se pueden unir a un medio objetivo, tal como un anticuerpo monoclonal, el cual proporciona la entrega específica de estas moléculas a las regiones diana.

El sujeto de la administración del precursor del glutatión, puede ser cualquier mamífero incluyendo, pero no limitado a, humanos, primates, animales de ganado (por ejemplo caballos, vacas, ovejas, cerdos y burros), animales de pruebas de laboratorio (por ejemplo ratones, ratas, conejos, conejillos de indias), animales de compañía (por ejemplo perros, gatos) o animales salvajes en cautividad (por ejemplo canguros, ciervos, zorros). Preferiblemente, el mamífero es un humano.

Se revela en este documento la expresión inducida del metabolismo del glutatión en el cerebro de un humano, que comprende la administración a dicho humano de una cantidad efectiva de N-acetil cisteína, en donde dicho metabolismo del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado cerebro.

Sin limitar la presente invención a cualquier teoría o modo de acción, se piensa que el glutatión protege contra el daño oxidativo debido a su capacidad para funcionar tanto como un secuestrante de radicales libres y como un sustrato para la destoxificación de H_{2}O_{2}, peroxinitrito, peróxidos lípidos y una variedad de compuestos electrofílicos incluyendo iones metálicos de redox-activo (Freedman JH, Ciriolo MR and Peisach J., (1995), J Neurosci, 264:5598-605). La esquizofrenia es una condición de enfermedad que se caracteriza por estrés oxidativo. Como se detalla anteriormente, la evidencia emergente sugiere una anormalidad en la homeostasis por oxidación tanto sistemática como centralmente en la esquizofrenia. Específicamente, se piensa que las anormalidades en un metabolismo de dopamina de individuos conducen a la producción de radicales libres y de H_{2}O_{2}. Estos eventos, junto con una pérdida en las defensas oxidativas en los sitios de actividad de dopamina en el cerebro, pueden conducir al ataque oxidativo de estructuras neuronales, por lo tanto dando lugar a la disfunción neural y dando lugar a la psicosis asociada con la esquizofrenia. Los inventores han determinado que el aumento de los niveles de glutatión en el cerebro, da lugar a una disminución en el estrés oxidativo debido a la normalización de la homeostasis cerebral oxidativa y por lo tanto una disminución en la ocurrencia y/o gravedad de los síntomas asociados con la esquizofrenia. Aún más, se ha determinado que esta normalización de la homeostasis cerebral oxidativa es parcialmente debida a la elevación de glutatión que previene la descomposición de la dopamina.

Por consiguiente, se revela en este documento la normalización de homeostasis oxidativa en el sistema nervioso central de un mamífero, mamífero que no presenta la deseada oxidación en el sistema nervioso central, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para favorecer la expresión del metabolismo del glutatión.

Más particularmente, se revela la normalización de la homeostasis cerebral oxidativa de un mamífero, mamífero que no presenta la deseada oxidación en el sistema nervioso central, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para favorecer la expresión del metabolismo del glutatión.

Preferiblemente dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína y aún más preferiblemente dicho mamífero es un humano.

La referencia a la "normalización" de la homeostasis oxidativa se debería entender como una referencia para mejorar la homeostasis oxidativa en relación con el estado de la homeostasis oxidativa antes del tratamiento. La mejora del sujeto puede ser parcial o completa. Preferiblemente, dicha normalización es una disminución en la oxidación en el sistema nervioso central.

El uso de N-acetil cisteína de conformidad con la presente invención y los usos revelados en este documento, es particularmente deseable, ya que se ha determinado que la administración oral de N-acetil cisteína, la cual es altamente conveniente, da lugar a la elevación de los niveles de glutatión en el cerebro y por lo tanto la expresión inducida del metabolismo del glutatión. La N-acetil cisteína rápidamente y con seguridad incrementa los niveles de cisteína en plasma, debido a la rápida desacilación de la N-acetil cisteína en el hígado para formar la cisteína. Se debería entender, sin embargo, que la presente invención no tiene la intensión de ser limitada a NAC para la conversión de la cisteína que ocurre en el hígado. Más bien, la presente invención se debería entender que abarca la ocurrencia de dichas conversiones en cualquier archivo apropiado, tal como, por ejemplo, el cerebro.

El desarrollo del uso de la presente invención ha facilitado el diseño y aplicación de protocolos terapéuticos y profilácticos para tratar condiciones caracterizadas por estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera indeseable, y/o metabolismo del glutatión inadecuado en el sistema nervioso central y, en particular, en el cerebro. La referencia a "estrés oxidativo" se debería entender como una referencia a la oxidación.

La referencia al tratamiento y/o profilaxis de la condición del sujeto, se debería entender como una referencia al tratamiento de cualquier enfermedad, lesión u otra condición, los síntomas, causa o efectos secundarios de los que incluyen estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera indeseable, y/o metabolismo del glutatión inadecuado en el sistema nervioso central. También se debería entender como referencia a las condiciones en las cuales uno o más componentes o etapas que conducirían al estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera indeseable, y/o metabolismo del glutatión en el sistema nervioso central, han ocurrido, pero que no pueden incluso haber resultado en síntomas apreciables. Esto incluye, por ejemplo, condiciones que ocurren como un efecto secundario de un régimen de tratamiento para una condición de enfermedad no relacionada.

Preferiblemente, la condición del sujeto es un trastorno neurosiquiátrico y aún más preferiblemente esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia.

El uso de la presente invención, preferiblemente facilita la condición del sujeto que reduce, retrasa o de otra manera inhibe. La referencia a "reduce, retrasa o de otra manera inhibe" se debería entender como una referencia para inducir o facilitar la inhibición parcial o completa de cualquiera o más causas o síntomas de la condición del sujeto. En este sentido, se debería entender que las condiciones tales como trastorno neurosiquiátrico son extremadamente complejas, que comprenden numerosos eventos fisiológicos que ocurren a menudo simultáneamente. En términos del objeto del sujeto utilizado para el tratamiento y/o profilaxis, se debería entender que la presente invención contempla tanto el alivio de cualquiera o más síntomas de la condición del sujeto (por ejemplo, alivio de uno o más eventos de psicosis), como facilitar el retraso o cese de la causa de la condición de enfermedad (por ejemplo, reducción del estrés oxidativo, minimizando así, cualquier otro daño neuronal.

Por consiguiente, se revela en este documento un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión

Más particularmente se revela en este documento, un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el cerebro de un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un precursor del glutatión

La referencia a estrés oxidativo "aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente" se debería entender como una referencia a la oxidación excesiva o a un nivel de oxidación fisiológicamente normal, cuyo nivel es inconveniente en las circunstancias dadas o de otra manera no deseado. También se debería entender que el tema estrés oxidativo no deseado puede ocurrir como un efecto secundario u otra consecuencia indirecta de un régimen de tratamiento para una condición no relacionada, por ejemplo, debido al efecto de fármacos anti-tumor, radioterapia, terapia de reemplazo de la dopamina para la enfermedad de Parkinson o una medicación anti-psicótica.

Aún más particularmente, la presente invención se relaciona con un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Preferiblemente dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

Más preferiblemente dicha condición es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo.

Más preferiblemente dicha condición es la esquizofrenia.

La administración del precursor del glutatión (en este documento, se conoce como el "agente modulador"), en la forma de una composición farmacéutica, se puede realizar mediante cualquier medio conveniente. El agente modulador de la composición farmacéutica se contempla para mostrar una actividad terapéutica cuando se administra en una cantidad que depende del caso particular. La variación depende, por ejemplo, del humano o animal y la forma de un agente modulador elegido. Un amplio rango de dosis puede ser aplicable. Considerando un paciente, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg del agente modulador se pueden administrar por kilogramo de peso corporal por día. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente, semanal, mensual u otros intervalos de tiempo apropiados o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación. El agente modulador se puede administrar de una manera conveniente tal como por vía oral, intravenosa (cuando es soluble en agua), intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intradérmica o supositorios o implantes (por ejemplo utilizando moléculas de liberación lenta). Preferiblemente el agente se administra vía oral y dosificaciones de 1-10 gramos por día se contemplan. Más particularmente la dosificación es 2-6 gramos por día. El agente modulador se puede administrar en la forma de sales no-tóxicas farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de ácido o complejos metálicos, por ejemplo con zinc, hierro o similares (que se consideran como sales para propósitos de esta aplicación). Ilustrativas de tales sales de adición de ácido son clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, acetato, citrato, benzoato, succinato, malato, ascorbato, tartrato y similares. Si el ingrediente activo es para ser administrado en la forma de comprimidos, el comprimido puede contener un aglutinante tal como tragacanto, almidón de maíz o gelatina; un agente desintegrante, tal como ácido algínico; y un lubricante, tal como estearato de magnesio.

Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, vía respiratoria, intratraqueal, nasofaríngea, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intracraneal, intradérmica, intramuscular, intraocular, intratecal, intracerebral, intranasal, infusión, vía oral, rectal, vía parche de gotas IV e implante. Preferiblemente, dicha ruta de administración es oral.

En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona la N-acetil cisteína para su uso en el tratamiento de esquizofrenia en un mamífero, en donde dicha N-acetil cisteína induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el sistema nervioso central de dicho sujeto.

También se revela en este documento el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para la expresión inducida del metabolismo del glutatión y/o normalización de la homeostasis oxidativa en el sistema nervioso central de un mamífero en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Preferiblemente dicho sistema nervioso central es el cerebro.

Aún más preferiblemente, dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

Como se detalla anteriormente, los inventores han determinado que la elevación de los niveles de glutatión en un sujeto conduce a la normalización de la homeostasis oxidativa, al menos en parte, mediante la prevención de la descomposición de la dopamina. Por consiguiente, en un aspecto relacionado, los métodos y usos revelados en este documento también son útiles para tratar los síntomas de la depleción de la dopamina, que generalmente se observan en condiciones tales como la esquizofrenia, incluyendo la apatía e inercia. En este sentido, se debería entender que la ocurrencia de tales síntomas relacionados con la depleción de la dopamina, cae dentro del alcance de una condición caracterizada por "estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente" ya que se caracteriza por un ciclo de excesiva descomposición de la dopamina.

También se revela en este documento el uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por:

(i) estrés oxidativo aberrante, no deseado o de otra manera inconveniente; y/o

(ii) metabolismo del glutatión inadecuado, en el sistema nervioso central de un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

Preferiblemente dicho sistema nervioso central es el cerebro y aún más preferiblemente dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

Más preferiblemente dicha condición, es un trastorno neurosiquiátrico y aún más preferiblemente esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo.

En un aspecto relacionado de la presente invención el mamífero que experimenta el tratamiento, puede ser humano o un animal con necesidad de tratamiento terapéutico o profiláctico.

La referencia en este documento a "tratamiento" y "profilaxis" se debe considerar en su más amplio contexto. El término "tratamiento" no necesariamente implica que un mamífero se trate hasta la recuperación total. Del mismo modo, "profilaxis" no necesariamente significa que el sujeto no contraerá eventualmente una condición de enfermedad. Por consiguiente, el tratamiento y profilaxis incluyen la mejoría de los síntomas de una condición particular o prevención o de otra manera reducción del riesgo de que se desarrolle una condición particular. El término "profilaxis" se puede considerar como la reducción de la gravedad de la aparición de una condición particular. El "tratamiento" también puede reducir la gravedad de una condición existente o la frecuencia de ataques agudos (por ejemplo, reducción de la gravedad de episodios psicóticos).

De acuerdo con estos usos, el agente modulador definido en este documento, preferiblemente un precursor del glutatión puede ser coadministrado con uno o varios otros compuestos o moléculas. Por "coadministrado" se entiende la administración simultánea en la misma formulación o en dos diferentes formulaciones vía las mismas o diferentes rutas o administración secuencial por las mismas o diferentes rutas. Por administración "secuencial" se entiende una diferencia de tiempo a partir de segundos, minutos, horas o días, entre la administración de los dos tipos de moléculas. Estas moléculas se pueden administrar en cualquier orden.

En este sentido, aunque el suplemento de la N-acetil cisteína, se piensa que es el medio más directo y eficiente para lograr el objeto de la presente invención, este método a pesar de todo se puede ampliar a través del uso de medios indirectos de aumento de la eficiencia de otros sistemas secuestrantes de radicales. Por ejemplo, la terapia de N-acetil cisteína se puede combinar con la administración de suplementos que fortalecen los participantes indirectos en el metabolismo del glutatión. Estos participantes indirectos del metabolismo del glutatión se conocen en este documento como "para"- sistemas antioxidantes del glutatión ya que propagan los radicales radialmente en términos de la reacción en cadena bioquímica. Por consiguiente, el glutatión, mientras que el fundamental de la mezcla antioxidante, no es el único medio para remover los radicales. Ejemplos de agentes que pueden ser co-administrados para aumentar la normalización de la homeostasis oxidativa incluyen suplementos de Vitamina C, Vitamina E (alfa-tocoferol), ácido alfa-lipoico y selenometioniona.

Sin limitar la presente invención, en cualquier forma, el suplemento de selenometioniona, se sabe que aumenta la actividad de la peroxidasa del glutatión, la enzima que cataliza el secuestro de radicales y H_{2}O_{2} mediante el glutatión. Se ha demostrado que el ácido alfa lipoico facilita la restauración del glutatión a partir del glutatión oxidado y se ha observado que atenúa el daño oxidativo en roedores. Las acciones de otros suplementos se detallan esquemáticamente en la Figura 1. El suplemento de la Vitamina E y selenometionina se desean particularmente dado que el suplemento oral se ha encontrado que da lugar a la transducción de estas moléculas a través de la barrera sanguínea del cerebro en trastorno de oxidación cerebral. Los regímenes de dosificación apropiados de las moléculas suplementarias se pueden determinar por alguien de ordinaria habilidad en el oficio.

Los usos de la presente invención también se pueden combinar con tratamientos conocidos en la actualidad, tales como la administración de fármacos anti-psicóticos.

También se revela en este documento, una composición farmacéutica que comprende un precursor del glutatión según se define más adelante y uno o más portadores y/o diluentes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica adicionalmente puede comprender moléculas con las cuales pueda ser co-administrada. Estos agentes se denominan como los ingredientes activos.

Aunque el uso de la presente invención, preferiblemente se logra vía la administración oral de un precursor del glutatión, se debería entender que la presente invención no se limita a esta ruta de administración y puede abarcar cualquier otra ruta de administración apropiada. En este sentido, las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando es soluble en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles o puede ser en la forma de una crema u otras formas apropiadas para la aplicación tópica. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersiones que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol y polietileno glicol líquido, y similares), apropiadas mezclas de estos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes superfactantes. Las prevenciones de la acción de microorganismos se pueden causar por diversos agentes antibacterianos y anti fúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede causar por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad necesaria en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido por la esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersiones base y los necesarios otros ingredientes a partir de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferida son la técnica de secado al vacío y la liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de la solución de este previamente filtrada-estéril.

Cuando los ingredientes activos se protegen apropiadamente, pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo, con un diluente inerte o con un portador comestible asimilable, o pueden ser incluidos en cápsula de gelatina dura o suave, o se pueden comprimir en comprimidos, o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta. Para la administración oral de terapéuticos, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y utilizar en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, comprimido medicinal, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, barquillos, y similares. Tales composiciones y preparaciones deberán contener al menos 1% en peso del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, ser variado y puede convenientemente estar entre el 5 a aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles de tal manera que una dosificación apropiada será obtenida. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan para que una forma oral de dosificación por unidad contenga entre el 0.1 \mug y 3000 mg del compuesto activo.

Los comprimidos, comprimido medicinal, píldoras, cápsulas y similares también puede contener los componentes como se enumeran a continuación: un aglutinante tal como goma, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarosa se puede adicionar o un agente aromatizante tal como hierbabuena, aceite de la gualteria, o aroma de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, esta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un líquido portador. Varios otros materiales pueden estar presentes como cubiertas o de otra manera para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden estar cubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil y propilparabenos como preservativos, un colorante y aromatizante tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosificación deberá ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no-tóxico en las cantidades empleadas. Además, el o los compuestos activos se pueden incorporar en las preparaciones y formulaciones de liberación controlada. La composición farmacéutica también puede comprender moléculas genéticas tales como un vector capaz de transfectar células diana, donde el vector lleva una molécula de ácido nucleico que codifica un agente modulador. El vector puede ser, por ejemplo, un vector viral.

También se revelan en este documento los agentes moduladores, según se define más adelante, cuando se utiliza en los usos revelados en este documento.

La presente invención además se describe mediante los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1 Tratamiento con N-acetil cisteína y el efecto de comportamiento de la anfetamina en ratas Métodos Animales

Las ratas macho Sprague Dawley (380-430g) fueron obtenidas del Department of Pathology, University of Melbourne. En ratas de llegada fueron alojadas en pares en un cuarto de colonia a temperatura controlada (20-24ºC) se mantuvieron en un ciclo de 12 horas luz-oscuridad (6 a.m.- 6 p.m.). Las ratas tuvieron acceso continuo al alimento y agua (normal o tratada) y se pesaron a la llegada y a continuación todos los días desde el inicio del experimento. A las ratas se les permitió adaptarse al nuevo ambiente por 3 días antes de comenzar el experimento.

Tratamiento con fármaco

Este experimento consistió de 24 ratas en total. Ocho ratas recibieron agua de beber normal (controles), 8 ratas recibieron 0.5% de NAC (Sigma) en su agua de beber (dosis baja) y 8 ratas recibieron 2% de NAC en su agua de beber (dosis alta). El tratamiento con el fármaco fue administrado por 14 días consecutivos. Las botellas se limpiaron y la solución del fármaco fresca se hizo en los días 4, 8 y 11. Los pesos corporales y la cantidad de agua de beber consumida por caja fueron medidos en una base diariamente. Después de 7 días del tratamiento del fármaco, las pruebas de comportamiento se iniciaron y continuaron hasta el día 14 del tratamiento.

Actividad locomotora

La actividad locomotora se evaluó en 8 jaulas de célula foto automatizadas, los datos que se recolectan en intervalos de 5-min. Los animales se colocaron individualmente en jaulas y la actividad base se midió durante los primeros 30 minutos. Después de 30 minutos las ratas recibieron una inyección subcutánea de, ya sea solución salina (vehículo), 0.5 mg/kg o 5 mg/kg de anfetamina y la actividad locomotora se midió por otros 90 minutos. El tratamiento con fármaco y la hora de día del experimento fueron ambos aleatorizados (ver la tabla 1). Cada rata recibió 3 sesiones locomotoras en total. Un período de 3 días se permitió entre los experimentos locomotores para asegurar la completa eliminación de la anfetamina.

Estadística

La hiperactividad locomotora fue obtenida como una distancia total recorrida por 30 min, i.e. antes de la inyección y 0-30 min, 30-60 min y 60-90 min después de la inyección. Con el fin de contar para las ligeras variaciones en la actividad base, comportamiento pos-inyección, se expresó un cambio de actividad base. Los datos promedio para las ratas que recibieron agua, 0.5% de NAC, o 2% de NAC fueron comparados utilizando un análisis de varianza para mediciones repetidas (ANOVA) utilizando el paquete del software Systat 9.0.

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Resultados Los pesos corporales y consumo de agua

El promedio diario del consumo de agua por caja durante los 14 días de tratamiento fue considerablemente inferior cuando las ratas recibieron el 2% de dosis de NAC, en comparación con el 0.5% de dosis y de controles de agua. El consumo de agua que oscila de 77-90 ml en las ratas control, 60-72 ml en ratas de dosis baja y 27-49 ml en ratas de dosis alta (figura 2). Esto fue acompañado por una disminución marcada en el peso corporal durante el tratamiento período de las ratas de dosis altas en comparación con los controles (figura 2, tabla 2).

Efecto de la anfetamina en la actividad locomotora

Todas las ratas se probaron tres veces: una vez después de la inyección con solución salina, una vez después de la inyección de 0.5 mg/kg de anfetamina, y una vez después de la inyección de 5 mg/kg de anfetamina (tabla 2). La actividad locomotora base antes de la inyección, la media de estas tres sesiones, tendió a ser inferior en las ratas tratadas con NAC, que en los controles de agua, pero esta diferencia no alcanza significado estadístico (figura 3).

Como se esperaba, después de la inyección de solución salina, la actividad locomotora cae a un nivel bajo durante los restantes 90 min del experimento. En contraste, la inyección de 0.5 mg/kg de anfetamina indujo una hiperactividad de la conducta, con valores para la distancia recorrida después de la inyección iguales o superiores de la actividad espontánea inicial (figura 3). El efecto máximo de 0.5 mg/kg de anfetamina tendió a ser mayor en las ratas que recibieron ya sea 0.5% de NAC (F (1,14)=5.1 1, P=0.04) o 2% de NAC (F (1,13)=4.3, P=0.06) en el agua de beber. El efecto máximo de esta dosis de anfetamina fue observada 30-60 min después de la inyección (figura 4). Este efecto máximo fue significantemente mayor en ratas que recibieron cualquier dosis de NAC en comparación con los controles de agua (figura 5).

La inyección de 5 mg/kg de anfetamina inicialmente indujo la hiperactividad de la conducta marcada, pero la actividad cae a niveles bajos más tarde en el período de observación de 90 min. El efecto máximo de 5 mg/kg de anfetamina tendió a ser mayor en ratas que recibieron 2% de NAC para beber, pero esta diferencia fracasa para lograr un significado estadístico completo. Hubo, sin embargo una interacción significante completa del tratamiento x tiempo, lo que refleja las diferencias del sentido del tiempo del efecto de esta dosis de anfetamina entre los grupos. Esta interacción fue significante cuando se comparan las ratas que recibieron 2% de NAC con los controles (F (2,28)=4.9, P=0.024), pero no cuando se comparan las ratas que recibieron 0.5% de NAC con los controles. De esta manera, en ratas que recibieron la dosis de 2% de NAC, la hiperactividad locomotora se mantuvo más tiempo que en los controles (figura 4).

Análisis

El efecto de la anfetamina administrado a las ratas es incrementar la actividad locomotora mediada por la liberación de la dopamina aumentada en el núcleo accumbens en el prosencéfalo ventral. Los resultados actuales muestran que el tratamiento de NAC aumenta el efecto de la anfetamina. Esto fue visto como un gran efecto máximo de 0.5 mg/kg de la anfetamina en ratas que recibieron cualquiera 0.5% de NAC o 2% de NAC, y como un efecto prolongado de 5 mg/kg de anfetamina en ratas que recibieron 2% de NAC. Estos resultados confirman que NAC impacta sobre el neurometabolismo central de DA, lo que la hace más disponible en el núcleo accumbens. NAC, después de ser metabolizado a cisteína en el hígado, luego se convierte a glutatión (GSH), que pasa en el cerebro a través de la barrera sanguínea del cerebro. GSH secuestra el peróxido de hidrógeno y otros pro-oxidantes, y previene la oxidación y descomposición de sustancias bioquímicas como la dopamina. Al aumentar la disponibilidad de GSH en el cerebro, menos de la dopamina que se libera por la acción de anfetamina se debería oxidar y descomponer. Esto haría más disponible la dopamina para estimular los receptores pos sinápticos, lo que lleva a los efectos de comportamiento mejorado o prolongado, que fueron observados.

Estos hallazgos confirman que el tratamiento de NAC oral impacta favorablemente sobre el metabolismo de la dopamina en el cerebro.

Ejemplo 2 N-acetil cisteína en la esquizofrenia: una prueba de placebo controlado, randomizado doble ciego

Este estudio investiga una terapia adyuvante novedosa, tolerable y práctica. En este estudio la eficacia y la tolerabilidad de 3g diarios de la N-acetil cisteína (NAC), se compara con el placebo en pacientes que sufren de ambas esquizofrenia aguda y crónica y están en tratamiento con los fármacos anti psicóticos atípicos olanzapina, risperidona y clozapina.

(i) Grupo de Estudio

Doscientos pacientes en edades entre 18-65 años que cumplían con los criterios de DSM-IV para la esquizofrenia en una entrevista clínica estructurada (SCID) se estudiaron. Hay un grupo de 100 pacientes con esquizofrenia crónica, estable en clozapina así como 100 pacientes que sufren de una recaída aguda de esquizofrenia, que están con risperidona y olanzapina. Los pacientes se asignan al azar y en forma consecutiva al tratamiento con NAC o placebo en una forma de doble ciego.

(ii) Criterios de inclusión y exclusión

Para ser incluidos, los pacientes deben cumplir los criterios DSM-IV para la esquizofrenia. La edad está entre 18 y 65, y tanto hombres como mujeres se estudiaron. La población del estudio incluye tanto pacientes hospitalizados como ambulatorios. Los pacientes con hallazgos renales, hepáticos, de tiroides o hematológicos anormales se excluyen del estudio, ya que son pacientes que tienen un trastorno médico sistémico agudo. Los sujetos que han tenido una preparación neuroléptica de depósito, en el último mes se excluyen, y los pacientes bajo mediaciones psicoactivas para otras indicaciones necesitan haber estado bajo aquellos agentes por al menos 1 mes. Los pacientes tratados con estabilizadores del ánimo (litio, valproato y carbamazepina) se excluyen del estudio. También se excluyen aquellos pacientes que no son capaces de cumplir con cualquiera de los requisitos de consentimiento informado o con el protocolo de tratamiento.

(iii) Mediciones

Los pacientes se evalúan al ingreso a través de una entrevista clínica estructural (SCID, DSM-IV). Un completo examen físico así como uno neurológico, también se hace. La condición psiquiátrica del paciente se mide al ingreso utilizando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) Impresión Global Clínica (CGI) escalas de mejora y gravedad, así como la Escala Global de Evaluación del Funcionamiento (GAF). Además, las escalas AIMS, Simpson-Angus y Barnes Akathisia se realizan. Estas escalas se repiten dos por semana durante ocho semanas o en el día de terminación del estudio, si el paciente se retira antes de 8 semanas. Otra fase de ampliación bajo el tratamiento de doble ciego continuo sigue, con evaluaciones mensuales por un total de 6 meses. Los eventos adversos se tabulan. El monitoreo del nivel sanguíneo de la clozapina, olanzapina y risperidona se hace al inicio y en el final de 2 meses de tratamiento para excluir las potenciales interacciones del fármaco. Las investigaciones de laboratorio de rutina evalúan la función renal, de la tiroides, hematológica y hepática. Un análisis de orina se hace. Los signos vitales se monitorean en cada visita (presión sanguínea, pulso, peso).

(iv) Procedimiento de Estudio

Todos los pacientes se tratan con ya sea olanzapina o risperidona (grupo de tratamiento de agudo) o clozapina (grupo de tratamiento crónico) antes de la aleatorización. Todos los pacientes asignados al azar recibieron 4 cápsulas de NAC BD, a una dosis total de 3g al día, o placebo. La sensibilidad del receptor de glutamato en la plaqueta, se midió utilizando espectrofluorometría, se hace al inicio y en el final del primer y segundo mes. Todos los pacientes dan por escrito su consentimiento informado antes de la inscripción. Los pacientes se retiran del estudio si ellos retiran su consentimiento o desarrollan graves eventos adversos asociados con el fármaco del estudio. La interrupción debido a eventos adversos es tanto una petición del paciente como la prudencia del investigador. La prueba se admite por los pertinentes comités de investigación y ética. La prueba se lleva a cabo de acuerdo con las directrices de GCP.

(v) Fundamento para la estrategia de Dosificación

NAC es bien tolerada por los humanos y se utiliza en la clínica como un mesolítico (para el tratamiento de SIDA y fibrosis quística), para el tratamiento de sobredosis de acetominofen donde previene la depleción del glutatión en el hígado, y también es disponible en los EE. UU. Como un suplemento sin receta médica. La dosificación humana puede ser de hasta 5 g/día sin efectos adversos (Louwerse ES, Weverling GJ, Bossuyt PM, Meyjes FE and de Jong JM., (1995), Arch Neurol, 52:559-64). Las cápsulas de NAC tienen 750 mg, y la dosis máxima en una prueba clínica hasta la fecha ha sido 5 g/día. Una dosis de 3 g/día (4 cápsulas, 2 veces al día) mantiene elevados los niveles de cisteína en plasma.

(vi) Análisis de Resultados

En general, la facultad para detectar diferencias significantes entre el patrón real de medios; suponiendo una correlación de las puntuaciones de pos-tratamiento con las mediciones de referencia de 0.7 y un efecto del tratamiento adyuvante de NAC tal que el grupo de NAC difiere de los controles por 0.75 desviaciones estándar, la facultad se mantiene por arriba del 90% con 50 sujetos en cada grupo. Las comparaciones en pares con 50 sujetos por grupo permiten efectos más pequeños que 0.6 desviaciones estándar para ser detectada con la facultad de 80%. Estos tamaños de efecto están en el rango de pequeño a moderado. El experimento es capaz de detectar la diferencia entre grupos de interés clínico y científico.

(vii) Población de Pacientes Disponibles

La prueba se lleva a cabo en tres sitios durante tres años, Geelong y Werribee en Victoria Australia así como en Johannesburgo, Sudáfrica. Los tres centros tienen un número significante de pacientes que cumplen los criterios de la prueba. Geelong tiene 250 pacientes con clozapina, Werribee 100 y Johannesburgo muchos cientos. Del mismo modo, la recaída aguda de la esquizofrenia es uno de los problemas clínicos más comunes vistos en todos los centros.

Ejemplo 3 Fundamento para las dosificaciones de agentes suplementarios Selenometioniona

Las tablas se adquirieron con 200 ug. Uno por día es una dosis aceptable a largo plazo sin efectos adversos conocidos.

Vitamina E

400 IU de alfa-tocoferol es suficiente para incrementar los niveles de CSF sin causar efectos adversos. Dosis superiores a 2000 IU/día pueden causar coagulopatías y pueden ser una fuente de radicales por si misma (Bowry VW, Mohr D, Cleary J and Stocker R., (1995), J Biol Chem, 270: 5756-63)

Vitamina C

500 mg de Vitamina C al día es suficiente para elevar los niveles en plasma de 60%. El exceso de Vitamina C puede incrementar la oxidación del ácido nucleico (Podmore ID, Griffiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P and Lunec J., (1998), Nature, 392: 559)

Ácido Alfa-lipoico

Se comercializan comprimidos de 100 mg. La dosis de 600-1200 mg/día por tres semanas se ha demostrado que se tolera sin efectos adversos, y con beneficio demostrado de forma reproducible en la disminución de los síntomas de neuropatía diabética (Ziegler D and Gries FA., (1997), Diabetes, 46 Suppl 2, S62-) (se cree que es causada por daño radical oxidativo).

Por lo tanto vamos a utilizar 600 mg/día en dosis divididas.

Aquellos de habilidad en el oficio apreciaran que la invención descrita en este documento es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes de aquellas específicamente descritas. Se debe entender que la invención incluye todas las variaciones y modificaciones. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos mencionados o indicados en esta especificación, individual o colectivamente, y cualquiera y todas las combinaciones de dos o más de dichas etapas o características.

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TABLA 2 Tabla de asignación al azar para los experimentos de hiperactividad locomotora. Las ratas 1-8 recibieron agua normal, ratas 9-16 recibieron crónicamente 0.5% de NAC en su agua de beber, y las ratas 17-24 recibieron 2% de NAC. Durante los experimentos de hiperactividad locomotora, los animales fueron inyectados con cualquiera solución salina (SAL), 0.5 mg/kg de anfetamina (0.5), o 5 mg/kg de anfetamina (5)

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1

2

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Bibliografía

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Literatura no-patente citada en la descripción

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Claims (10)

1. Uso de un precursor del glutatión en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en el citado sistema nervioso central.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho mamífero es humano.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.

6. Un precursor del glutatión para su uso en el tratamiento de un trastorno neurosiquiátrico en un mamífero, en donde dicho precursor del glutatión induce, favorece la expresión o de otra manera aumenta la actividad funcional antioxidante en dicho sistema nervioso central.

7. El precursor de la reivindicación 6, en donde dicho mamífero es humano.

8. El precursor de la reivindicación 7, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia, psicosis, trastorno bipolar, síndrome maníaco depresivo, trastorno afectivo, o trastornos esquizofreniforme o esquizoafectivo, depresión psicótica, psicosis inducida por fármacos, delirio, síndrome de abstinencia al alcohol o psicosis inducida por demencia.

9. El precursor de la reivindicación 8, en donde dicho trastorno neurosiquiátrico es la esquizofrenia.

10. El precursor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde dicho precursor del glutatión es la N-acetil cisteína.