ES2346969T3 - Uso de inhibidores de trombina de bajo peso molecular en terapia de disminucion de colesterol. - Google Patents
Uso de inhibidores de trombina de bajo peso molecular en terapia de disminucion de colesterol. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de melagatrán o una sal, solvato o compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa acetidina-2-carboxilo, Pab representa 4-amidinobencilamino, R1 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado y el grupo OH sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, para la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de disminución de colesterol.
Description
Uso de inhibidores de trombina de bajo peso
molecular en terapia de disminución de colesterol.
Esta invención se refiere a un nuevo uso de
inhibidores de trombina de bajo peso molecular.
Es bien conocido que altos niveles de colesterol
están asociados con la enfermedad cardiaca. Se considera que más de
la mitad de los ciudadanos norteamericanos tienen niveles de
colesterol que exceden los recomendados, y uno de cada cinco tiene
niveles de colesterol que se consideran altos.
El colesterol está implicado en la producción y
mantenimiento de membranas celulares, además de la producción de
hormonas sexuales (incluyendo progesterona, testosterona, estradiol
y cortisol), sales biliares y vitamina D. Se forma fundamentalmente
en el hígado, aunque también en otras partes del cuerpo, tal como el
intestino delgado.
En individuos sanos, todo el colesterol que se
necesita para llevar a cabo las funciones mencionadas anteriormente
se produce de forma natural. Sin embargo, en un análisis de sangre
típico, de la cantidad de colesterol circulante en sangre,
aproximadamente el 85% es endógeno, el otro 15% proviene de fuentes
externas. El colesterol de la dieta normalmente se origina a partir
de carne, pollo, pescado, marisco y productos diarios. A este
respecto, altos niveles de consumo de estos alimentos puede
ocasionar niveles elevados de colesterol en el torrente
sanguíneo.
Los niveles elevados de colesterol en suero se
han asociado con aterosclerosis, que se sabe que aumenta de forma
significativa el riesgo de bloqueo de los vasos sanguíneos
(estenosis), y así la probabilidad de angina de pecho, infarto de
miocardio y otras complicaciones cardiovasculares, tal como un
ictus.
El colesterol es insoluble en medios acuosos y
por tanto necesita transportarse en la corriente sanguínea por
apolipoproteínas (Apos). Cuando las apolipoproteínas se asocian con
colesterol, se forman complejos conocidos como lipoproteínas. La
densidad de estas lipoproteínas se determina por la cantidad de
proteína en la molécula y, a este respecto, las lipoproteínas de
baja densidad (LDL), que son el principal transporte de colesterol
en sangre, se conocen por tener más de los efectos negativos
mencionados en este documento que las lipoproteínas protectoras de
alta densidad (HDL). Altos niveles de LDL se asocian así con
aterosclerosis, mientras que mayores niveles de HDL se entiende que
proporcionan algo de protección frente a la estenosis, y por tanto
al riesgo coronario, por medio de la eliminación del exceso de
colesterol (transportándolo al hígado para la eliminación).
Un tercer grupo de moléculas de transporte, las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se convierten en LDL
después del reparto de triglicéridos a los músculos y tejido
adiposo. Los triglicéridos son una mezcla de ácidos grasos y
glicerol y son los principales componentes de los lípidos que
circulan en la sangre. Como el colesterol, los triglicéridos son
sustancias que se encuentran de forma endógena en el torrente
sanguíneo, y pueden depositarse en el tejido adiposo. Los
triglicéridos contienen ácidos grasos de alta energía que
proporcionan mucho del combustible necesario para la función
celular normal. Sin embargo, una cantidad excesiva de triglicéridos,
o VLDL, en el torrente sanguíneo pueden dar lugar a problemas
similares a los asociados con el colesterol y los niveles de LDL
altos, además de obesidad y diabetes.
Así, los niveles de HDL, LDL, colesterol total y
triglicéridos son todos indicadores clave en la determinación de
riesgo de aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados,
tal como enfermedades coronarias (por ejemplo, angina de pecho,
infarto de miocardio, etc.), ictus (incluyendo accidente
cerebro-vascular y ataque isquémico transitorio),
enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, obesidad y
diabetes. Los pacientes con altos niveles totales de colesterol y/o
triglicéridos tienen un riesgo importante, con independencia de si
además tienen o no un nivel HDL favorable. Los pacientes con niveles
normales de colesterol pero bajos niveles de HDL también tienen un
riesgo elevado. Recientemente, se ha anotado además que el nivel de
riesgo de enfermedad cardiovascular asociada con altos niveles de
apolipoproteína B (ApoB; que porta lípidos en VLDL y LDL), y/o
bajos niveles de apolipoproteína A-I
(ApoA-1; que porta lípidos en HDL), es
extremadamente alto.
Hay numerosos factores que influyen en los
niveles de colesterol y triglicéridos, que incluyen la dieta, edad,
peso, género, genética, enfermedades (tal como diabetes) y estilo de
vida.
Los cambios positivos en relación a la dieta,
estilo de vida y ejercicio son a menudo insuficientes para disminuir
el riesgo de problemas cardiovasculares. En dichos casos, puede
prescribirse medicación que disminuya el colesterol y/o los
triglicéridos.
Los fármacos que reducen los niveles de LDL en
suero pueden prevenir o reducir la construcción de placas de
bloqueo de las arterias, y pueden reducir el riesgo de ruptura de la
placa y complicaciones trombo-embólicas asociadas.
Hay diversos tipos de fármacos que pueden ayudar a reducir los
niveles de colesterol en sangre. Los prescritos más comúnmente son
las estatinas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, tal
como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina,
atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina (por ejemplo,
rosuvastatina de calcio). Estos fármacos evitan directamente la
formación de colesterol en el hígado y reducen así el riesgo de
enfermedad cardiovascular. Otras categorías de fármacos prescritos
incluyen resinas (tal como colestiramina y colestipol), que actúan
enlazándose a los ácidos biliares, provocando así que el hígado
produzca más de los últimos y usando el colesterol en el proceso.
Además, la vitamina B niacina se ha presentado en altas dosis para
disminuir los niveles de triglicéridos y LDL además de aumentar los
niveles de HDL. Los fibratos (tal como gemfibrozil y fenofibrato)
se conocen por disminuir los triglicéridos y pueden aumentar los
niveles de HDL.
Sin embargo, algunos de estos fármacos se
conocen por tener efectos secundarios, que incluyen el daño del
hígado. Por lo tanto, hay una necesidad de fármacos alternativos y/o
más eficaces para el uso en la terapia de disminución del
colesterol.
Se ha descrito el desarrollo temprano de
inhibidores de bajo peso molecular de trombina por Claesson en Blood
Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Los inhibidores de trombina de
bajo peso molecular (y profármacos de los mismos) se han descrito
más recientemente en la Patente de EE.UU. núm. 4.346.078;
Solicitudes de Patente Internacional WO 93/11152, WO 93/18060, WO
93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO
96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/17860, WO 96/24609, WO
96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO
97/23499, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO
97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO
98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO
98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO
99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704, WO 00/08014, WO 00/35859, WO
00/35869, WO 00/42059, WO 00/61577, WO 00/61608, WO 00/61609, WO
01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145, WO 03/000653, WO 04/000818 y WO
04/014894; y Solicitudes de Patente Europeas 648 780, 468 231, 559
046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525,
195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596.
195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596.
En particular, la solicitud de patente
internacional WO 94/29336 describe un grupo de compuestos, que
incluyen
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-H
(en que Cgl representa ciclohexilglicilo, Aze representa
acetidina-2-carboxilo y Pab
representa 4-amidinobencilamino), que se conoce
también como melagatrán (véase el Ejemplo 1 del documento WO
94/29336). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499
describe profármacos de, entre otros, mela-
gatrán.
gatrán.
Más recientemente, la solicitud de patente
internacional WO 02/44145, describe inhibidores de trombina de bajo
peso molecular basados en \alpha-hidroxiácidos y
profármacos de los mismos.
Para el conocimiento del solicitante, ninguno de
los documentos mencionados anteriormente describen o sugieren el
uso directo de un inhibidor de trombina de bajo peso molecular o un
profármaco del mismo en la terapia reductora del colesterol y/o
modificaciones de perfiles de lípidos (que incluyen triglicéridos),
lipoproteínas o apolipo-
proteínas.
proteínas.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que la
administración de un inhibidor de trombina de bajo peso molecular
puede ocasionar niveles reducidos de lípidos, tal como colesterol
total, LDL (es decir, LDL-colesterol) y
triglicéridos en el torrente sanguíneo, además de aumentar los
niveles de HDL (es decir, HDL-colesterol).
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un inhibidor de trombina de bajo peso
molecular como se define en adelante, o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en adelante,
para la fabricación de un medicamento para el uso en la terapia de
disminución de colesterol.
Cuando se emplea en el contexto de la presente
invención y descripción, el término "terapia de disminución del
colesterol" incluye cualquier terapia que de por resultado
modificaciones beneficiosas de los perfiles en suero del colesterol
total, lípidos (incluyendo triglicéridos), lipoproteínas o
apolipoproteínas, y se entenderá así que abarca los términos
"terapia de modificación de lípidos" y "terapia de
disminución de lípidos (y triglicéridos)", además del
tratamiento de hiperlipidemias (es decir, la elevación de lípidos en
el torrente sanguíneo), incluyendo hipercolesterolemia (altos
niveles de colesterol en la sangre; que incluyen hipercolesterolemia
primaria y secundaria (combinada)), hiperlipoproteinemia (elevados
niveles de lipoproteínas en plasma) y/o hipertrigliceridemia (altos
niveles de triglicéridos en la sangre). El término se entenderá así
que incluye los tipos I, II (IIa y IIb), III, IV y/o V de
hiperlipoproteinemia, además de la hipertrigliceridemia secundaria
y/o deficiencia familiar de
lecitin-colesterol-aciltransferasa,
aunque en principio incluye cualquier tratamiento de un paciente
que de por resultado una disminución de los niveles en suero de
colesterol, LDL, VLDL, triglicéridos y/o ApoB, y/o un aumento de
niveles en suero de DL y/o
ApoA-I.
ApoA-I.
Para evitar la duda, en el contexto de esta
descripción, los términos "tratamiento", y "terapia"
incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes
que necesitan modificaciones de perfiles de colesterol, lípidos
(que incluyen triglicéridos), lipoproteínas y/o
apolipoproteínas.
"Derivados farmacéuticamente aceptables" de
inhibidores de trombina reivindicados se refiere a sales (por
ejemplo, sales de adición de ácido orgánicas o inorgánicas, no
tóxicas, farmacéuticamente aceptables) o solvatos.
Los inhibidores de trombina basados en péptidos
de bajo peso molecular que pueden usarse de acuerdo con la
invención incluyen
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-H
(conocido como melagatrán; véase lo anterior y la Solicitud de
Patente Internacional WO 94129336), y compuestos de la fórmula
I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{a} representa -OH o -CH_{2}OH;
R^{1} representa al menos un sustituyente halo
opcional;
R^{2} representa uno o dos sustituyentes
alcoxi C_{1-3}, cuyas partes alquilo de dichos
sustituyentes se sustituyen a si mismas con uno o más sustituyentes
fluoro (es decir, R^{2} representa uno o dos grupos
fluoroalcoxi(C_{1-3}));
Y representa -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-; y
R^{3} representa un fragmento estructural de
fórmula I(i) o I(ii):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{4} representa H o uno o más sustituyentes
fluoro; y uno o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}
representan -N- y los otros representan -CH-.
Los compuestos preferidos de fórmula I
incluyen:
- 1.
- (a) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- 2.
- (b) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF):
- 3.
- (c) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H:
También se incluyen compuestos que se conocen
por actuar como profármacos del inhibidor de trombina melagatrán de
la fórmula
R^{1}O_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-OH
(véase la lista de abreviaturas anteriores o en el documento WO
97/23499), en donde R^{1} representa alquilo o bencilo
C_{1-10}, tal como alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado (por ejemplo, alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo, propilo y,
particularmente, etilo) y el grupo OH sustituye uno de los
hidrógenos amidino en Pab.
También se incluyen los compuestos que actúan
como profármacos de compuestos de fórmula I que son compuestos de
fórmula Ia,
en donde R^{3a} representa un
fragmento estructural de las fórmula I(iii) o
I(vi):
en
donde
R^{5} representa OR^{6} o
C(O)OR^{7};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-10}, alquil
C_{1-3}-arilo o alquiloxi
C_{1-3}-arilo, cuyas partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos
tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno
o más sustituyentes halo;
R^{7} representa un alquilo
C_{1-10} cuyo último grupo está opcionalmente
interrumpido por uno o más átomos de oxígeno, o alquil
C_{1-3}-arilo o alquiloxi
C_{1-3}-arilo, cuyas partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos
tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno
o más sustituyentes halo), y
R^{a}, R^{1}, R^{2}, Y, R^{4}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definen anteriormente.
Por tanto, los compuestos preferidos de la
fórmula Ia incluyen:
- 1.
- (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2}-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
- 2.
- (ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):
- 3.
- (iii) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
Pueden hacerse compuestos de fórmulas I y Ia de
acuerdo con las técnicas descritas en la solicitud de patente
internacional WO 02/44145.
De acuerdo con la invención, los inhibidores de
trombina y derivados de los mismos de la presente invención pueden
administrarse de forma oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal,
dérmica, nasal, traqueal, bronquial, tópica, por cualquier otra
ruta parenteral o por medio de inhalación, en forma de un preparado
farmacéutico que comprende el inhibidor de trombina o el profármaco
como se define anteriormente en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente
a tratar, además de la ruta de administración, las composiciones se
pueden administrar en dosis variables.
Los modos preferidos de reparto son sistémicos.
Para el melagatrán y derivados del mismo de la presente invención,
modos preferidos de administración son parenteral, más
preferiblemente intravenoso y especialmente subcutáneo. Para
profármacos de melagatrán como se define anteriormente y compuestos
de fórmula Ia, los modos preferidos de administración son
orales.
En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y
especialmente seres humanos, los inhibidores de trombina
reivindicados de forma actual, los profármacos de inhibidores de
trombina y derivados de ambos se administrarán de forma general
como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante,
diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable, que puede
seleccionarse con respecto a la ruta pretendida de administración y
la práctica farmacéutica estándar.
Formulaciones adecuadas para usar en la
administración de inhibidores de trombina se conocen en la técnica,
e incluyen las conocidas a partir de la Patente de EE.UU. núm.
4.346.078; Solicitudes de Patente Internacional WO 93/11152, WO
93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO
95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/17860, WO
96/24609, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO
97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO
97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO
98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO
98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO
99154313, WO 96/31504, WO 00/01704, WO 00/08014, WO 00/35859, WO
00/35869, WO 00/42059, WO 00/61577, WO 00/61E08, WO 00/61609, WO
01/37879, WO 02/14270, WO 02/44145, WO 03/000653 y WO 04/000818; y
Solicitudes de Patente Europea 648 780, 468 231, 559 046, 641 779,
185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530
167,
293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596.
293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596.
Formulaciones adecuadas para usar con
melagatrán, derivados y profármacos del mismo como se definen
anteriormente se describen en la literatura, por ejemplo como se
describe en, entre otras, las solicitudes de patente
internacional WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO
97/39770, WO 97145138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO
00/12043 y WO 00/13671. Aparte de eso, la preparación de
formulaciones adecuadas puede alcanzarse de forma no inventiva por
el experto usando técnicas rutinarias.
Las cantidades de inhibidor de trombina o
derivado en la formulación dependerá de la gravedad de la
enfermedad, y del paciente a tratar, además del (de los)
compuesto(s) que se emplea(n), aunque puede
determinarse de forma no inventiva por el experto.
Dosis adecuadas de los inhibidores de trombina
actualmente reivindicados y derivados de los mismos en el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos,
especialmente seres humanos, puede determinarse de forma rutinaria
por el médico u otro experto, e incluye las dosis respectivas
tratadas en los documentos relevantes de la técnica anterior que se
mencionan anteriormente.
En el caso de melagatrán, dosis adecuadas de
compuesto activo, profármacos y derivados de los mismos como se
reivindican actualmente, en el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente seres humanos,
incluyen aquellos que dan una concentración media en plasma de hasta
5 \mumoles/L, por ejemplo en el intervalo de 0,001 a 5
\mumoles/L durante el tiempo de tratamiento de la enfermedad
relevante. Dosis adecuadas pueden estar así en el intervalo de 0,1
mg una vez al día a 25 mg tres veces al día, y/o hasta 100 mg
infundidos de forma parenteral durante un periodo de 24 horas, para
melagatrán, y en el intervalo de 0,1 mg una vez al día a 100 mg
tres veces al día para profármacos de melagatrán como se reivindica
en la actualidad, véase además las dosis específicas mencionadas en
adelante para el profármaco de melagatrán, ximelagatrán).
En el caso de compuestos de fórmulas I y Ia, las
dosis diarias adecuadas de los compuestos en el tratamiento
terapéutico de seres humanos son 0,001-100 mg//kg de
peso corporal en la administración peroral y
0,001-50 mg/kg de peso corporal en la
administración parenteral.
En cualquier caso, el médico o experto, será
capaz de determinar la dosis real que será más adecuada para un
paciente individual, que probablemente va a variar con la gravedad
de la enfermedad que se va a tratar, además de la edad, peso, sexo
y respuesta del paciente particular a tratar. Las dosificaciones
mencionadas anteriormente son ejemplares del caso promedio; puede
haber, por supuesto, ejemplos individuales donde se merezcan
intervalos mayores o menos, y dichos ejemplos están dentro del
alcance de esta invención.
Pueden emplearse inhibidores de trombina de bajo
peso molecular de la invención por medio de
co-administración junto con otros fármacos/terapias
que disminuyen el colesterol o disminuyen/modifican los lípidos que
se mencionan anteriormente, tal como las estatinas (inhibidores de
HMG-CoA reductasa) y particularmente cualquiera de
las estatinas mencionadas específicamente anteriormente, en terapia
de combinación.
\newpage
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un producto de combinación que comprende:
- (A)
- un inhibidor de trombina de bajo peso molecular como se define anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable como se define anteriormente; y
- (B)
- otro agente terapéutico que disminuye el colesterol o que disminuye/modifica los lípidos,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B)
se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte
farmacéuticamente aceptable.
Dichos productos de combinación se proporcionan
para la administración de inhibidor/derivado de trombina de bajo
peso molecular en conjunto con el otro agente terapéutico, y puede
así presentarse o bien como formulaciones separadas, en donde al
menos una de las formulaciones comprende inhibidor/derivado de
trombina, y al menos una que comprende el otro agente terapéutico,
o puede presentarse (es decir, formularse) en un preparado combinado
(es decir, presentado como una única formulación que incluye
inhibidor/derivado de trombina y el otro agente terapéutico).
Así, se proporciona además:
- (1)
- una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor de trombina de bajo peso molecular como se define anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, de otro agente terapéutico que disminuye el colesterol o disminuye/modifica los lípidos; y un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable; y
- (2)
- un conjunto de partes que comprende los componentes:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye, un inhibidor de trombina de bajo peso molecular como se define anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable como se define anteriormente, en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable, y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que disminuye el colesterol o disminuye/modifica los lípidos en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan en
una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el
otro.
La composición descrita en este documento puede
tener la ventaja de que, en la terapia de disminución de colesterol,
puede ser más conveniente para el médico y/o paciente que, ser más
eficaz que, ser menos tóxico que, tener un intervalo de actividad
más amplio que, ser más potente que, producir menos efectos
secundarios que, o que puede tener otras propiedades farmacológicas
útiles sobre, composiciones similares conocidas en la técnica
anterior para el uso en dicha terapia.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos, en que:
La Figura 1 ilustra la diferencia en valores
medios (con intervalos de confianza del 95%) de los niveles totales
de colesterol en suero tanto entre pacientes que reciben
ximelagatrán (36 mg por intento) o warfarina (niveles INR entre 2 y
3) durante el curso de un ensayo clínico durante un periodo de 21
meses.
La Figura 2 ilustra la diferencia en valores
medios (con intervalos de confianza del 95%) de los niveles totales
de triglicéridos en suero tanto entre pacientes que reciben
ximelagatrán (36 mg por intento) o warfarina (niveles INR entre 2 y
3) durante el curso de un ensayo clínico durante un periodo de 21
meses.
La Figura 3 ilustra la diferencia en valores
medios (con intervalos de confianza del 95%) de niveles de LDL (es
decir, LDL-colesterol) en suero tanto entre
pacientes que reciben ximelagatrán (36 mg por intento) o warfarina
(niveles INR entre 2 y 3) durante el curso de un ensayo clínico
durante un periodo de 21 meses.
La Figura 4 ilustra la diferencia en valores
medios (con intervalos de confianza del 95%) de niveles de HDL (es
decir, HDL-colesterol) en suero tanto entre
pacientes que reciben ximelagatrán (36 mg por intento) o warfarina
(niveles INR entre 2 y 3) durante el curso de un ensayo clínico
durante un periodo de 21 meses.
Un ensayo clínico de Fase III a gran escala se
montó para establecer la eficacia del compuesto de estudio
EtO_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-OH
(ximelagatrán; véase el Ejemplo 17 de la solicitud de patente
internacional WO 97/23499) en la prevención del ictus en pacientes
con fibrilación atrial no valvular, cuando se compara con el
tratamiento de primera línea habitual para esta indicación,
warfarina.
El ximelagatrán es un profármaco del inhibidor
de trombina de bajo peso molecular, melagatrán (véase el Ejemplo 1
de la solicitud de patente internacional WO 94/29226).
El protocolo de ensayo clínico fue similar al
descrito en la solicitud de patente internacional WO 02/36157, con
las siguientes diferencias principales:
- (a)
- el objetivo de estudio era mostrar que la eficacia del ximelagatrán no es inferior al de la warfarina ajustada a la dosis, esperando conseguir un INR 2,0-3,0 (con medidas de INR tomadas al menos cada 28 \pm 3 días), en la prevención de todos los ictus (fatales y no fatales) y sucesos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación atrial no valvular crónica;
- (b)
- la dosificación de ximelagatrán se fijó en 36 mg por intento;
- (c)
- en los criterios de exclusión, los sujetos que habían experimentado ictus en los 30 días previos o ataque isquémico transitorio en los 3 días previos se excluyeron (en oposición a los 2 años en el estudio descrito en el documento WO 02/36157);
- (d)
- la duración del tratamiento fue a largo plazo (entre 12 y 26 meses); y
- (e)
- el número total de pacientes en el ensayo fue 3407 (en oposición a 220 en el estudio descrito en el documento WO 02/36157). El estudio fue un estudio de grupos paralelos, abierto, aleatorio por IVRS, multinacional, multicentro, llevado a cabo aproximadamente en 300 centro en aproximadamente 25 países.
Durante los 21 primeros meses del ensayo, se
tomaron muestras de sangre de todos los pacientes de una manera
estándar a los siguientes intervalos: antes y a los 1, 1,5, 2, 3, 4,
5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 y 21 meses. Estas muestras se analizaron de
forma rutinaria para el contenido de colesterol total, LDL (es
decir, LDL-colesterol), HDL (es decir,
HDL-colesterol) y triglicéridos totales, usando
técnicas estándar para la detección de estos lípidos en suero.
Se hizo una comparación entre pacientes con
ximelagatrán (n = 1704) y warfarina (n = 1703). Cuando los datos en
bruto se analizaron, se observó una inesperada diferencia
estadísticamente significativa en favor del grupo de ximelagatrán.
Ya en el segundo mes de tratamiento, se observaron diferencias
medias marcadas para las concentraciones de colesterol,
triglicéridos y LDL en suero (sistemáticamente inferiores de forma
significativa en el grupo de ximelagatrán en el periodo total de 21
meses) y para la concentración de HDL en suero (sistemáticamente
mayores de forma significativa en el grupo de ximelagatrán en el
periodo total de 21 meses), como se ilustra en las Figuras 1 a 4,
respectivamente.
Estos datos demuestran claramente la utilidad
potencial del melagatrán y derivados del mismo como se define
anteriormente (por ejemplo, profármacos, tal como ximelagatrán),
además de, potencialmente, inhibidores de trombina de bajo peso
molecular y derivados/profármacos de los mismos, en la terapia de
disminución de colesterol.
Claims (27)
1. El uso de melagatrán o una sal, solvato o
compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula
en donde Cgl representa
ciclohexilglicilo, Aze representa
acetidina-2-carboxilo, Pab
representa 4-amidinobencilamino, R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, para la fabricación
de un medicamento para el uso en terapia de disminución de
colesterol.
2. El uso de melagatrán o una sal, solvato o
compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula
en donde Cgl representa
ciclohexilglicilo, Aze representa
acetidina-2-carboxilo, Pab
representa 4-amidinobencilamino, R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia,
hiperlipoproteinemia y/o
hipertrigliceridemia.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en donde la terapia/tratamiento da por resultado
una disminución en niveles en suero de colesterol, lipoproteínas de
baja densidad, lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos
y/o apolipoproteína B; y/o un aumento en los niveles en suero de
lipoproteínas de alta densidad y/o apolipoproteína
A-I.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el uso es del compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en
Pab.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{1} representa metilo, etilo o
propilo.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde
R^{1} representa etilo.
7. El uso de un inhibidor de trombina de fórmula
I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{a} representa -OH o -CH_{2}OH;
R^{1} representa al menos un sustituyente halo
opcional;
R^{2} representa uno o dos sustituyentes
alcoxi C_{1-3}, cuyas partes alquilo de dichos
sustituyentes se sustituyen a sí mismas con uno o más sustituyentes
fluoro;
Y representa -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-; y
R^{3} representa un fragmento estructural de
fórmula I(i) o I(ii):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{4} representa H o uno o más sustituyentes
fluoro; y
uno o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}
representa -N- y los otros representan -CH- o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de fórmula
Ia,
en donde R^{3a} representa un
fragmento estructural de las fórmulas I(iii) o
I(vi):
en
donde
R^{5} representa OR^{6} o
C(O)OR^{7};
R^{6} representa H, alquilo
C_{1-10}, alquil
C_{1-3}-arilo o alquiloxi
C_{1-3}-arilo, cuyas partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y cuyas partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos
tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno
o más sustituyentes halo;
R^{7} representa un alquilo
C_{1-10}, cuyo último grupo está opcionalmente
interrumpido por uno o más átomos de oxígeno, o alquil
C_{1-3}-arilo o alquiloxi
C_{1-3}-arilo, cuyas partes
alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas
por uno o más átomos de oxígeno, y cuyas partes arilo de los dos
últimos grupos están opcionalmente sustituidas por uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, cuyos
tres últimos grupos también están opcionalmente sustituidos por uno
o más sustituyentes halo; y
R^{a}, R^{1}, R^{2}, Y, R^{4}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definen anteriormente
para la fabricación de un medicamento para el
uso en la terapia de disminución de colesterol.
8. El uso de un inhibidor de trombina de fórmula
I, según la reivindicación 7, una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un compuesto de fórmula Ia según la
reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o
hipertrigliceridemia.
9. El uso según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8, en donde la terapia/tratamiento da por resultado
una disminución en niveles en suero de colesterol, lipoproteínas de
baja densidad, lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos
y/o apolipoproteína B; y/o un aumento en los niveles en suero de
lipoproteínas de alta densidad y/o apolipoproteína
A-I.
10. El uso según la reivindicación 9, en donde
el inhibidor de trombina es:
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H,
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); o
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(MCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H,
en donde Aze representa
acetidina-2-carboxilo y Pab
representa 4-amidinobencilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde el uso es del compuesto de la
fórmula Ia.
12. El uso según la reivindicación 11, en donde
el compuesto es:
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); o
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
en donde Aze representa
acetidina-2-carboxilo y Pab
representa 4-amidinobencilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un producto de combinación que
comprende:
(A) melagatrán o un inhibidor de trombina de
fórmula I según la reivindicación 7, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de la
fórmula
en donde Cgl representa
ciclohexilglicilo, Aze representa
acetidina-2-carboxilo, Pab
representa 4-amidinobencilamino, R^{1} representa
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o un compuesto de
fórmula Ia según la reivindicación 7;
y
(B) otro agente terapéutico que disminuye el
colesterol o disminuye/modifica los lípidos, en donde cada uno de
los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante,
diluyente o transporte farmacéuticamente aceptable.
14. Un producto de combinación según la
reivindicación 13, que comprende una formulación farmacéutica que
incluye melagatrán o un inhibidor de trombina de fórmula I según la
reivindicación 7, o una sal o solvato del mismo o un compuesto de
la fórmula
en donde R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o de fórmula Ia; el
otro agente terapéutico; y un adyuvante, diluyente o transporte
farmacéuticamente
aceptable.
15. Un producto de combinación según la
reivindicación 13, que comprende un conjunto de partes que
comprenden los componentes:
(a) una formulación farmacéutica que incluye
melagatrán, un inhibidor de trombina de fórmula I según la
reivindicación 7, o una sal o solvato del mismo o un compuesto de
la fórmula
en donde R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en Pab, o de la fórmula Ia,
en mezcla con un adyuvante, diluyente o transporte farmacéuticamente
aceptable;
y
(b) una formulación farmacéutica que incluye el
otro agente terapéutico en mezcla con un adyuvante, diluyente o
transporte farmacéuticamente aceptable,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan en
una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el
otro.
16. Un producto de combinación según las
reivindicaciones 13 a 15, en donde el componente (A) es melagatrán,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
compuesto de la fórmula
en donde R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en
Pab.
17. Un producto de combinación según la
reivindicación 16, en donde el componente (A) es un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado y el grupo OH
sustituye uno de los hidrógenos amidino en
Pab.
18. Un producto de combinación según la
reivindicación 17, en donde R^{1} representa metilo, etilo o
propilo.
19. Un producto de combinación según la
reivindicación 18, en donde R^{1} representa etilo.
20. Un producto de combinación según cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el componente (A) es un
inhibidor de trombina de fórmula I según la reivindicación 7, o una
sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un compuesto
de fórmula Ia según la reivindicación 7.
21. Un producto de combinación según la
reivindicación 20, en donde el inhibidor de trombina es:
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)AZe-Pab-H;
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); o
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab-H;
22. Un producto de combinación según la
reivindicación 20, en donde el componente (A) es un compuesto de la
fórmula Ia.
23. Un producto de combinación según la
reivindicación 22, en donde el compuesto es:
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); o
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
24. Un producto de combinación según cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 23, en donde el otro agente terapéutico
es una estatina.
25. Un producto de combinación según la
reivindicación 24, en donde la estatina es lovastatina,
pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina,
pitavastatina o rosuvastatina.
26. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para el uso en terapia de disminución de
colesterol.
27. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para el uso en el tratamiento de
hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o
hipergliceridemia.
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