ES2347152T3 - Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionado del grupo que está constituido por:#cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico#cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico#cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro- bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro- bencil)-carbámico# cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-metil-1-fenil-etil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-ciclopentil)-carbámico# cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-fenilamino-etil)-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3,4-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,5-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil- bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,4-difluoro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-isopropil-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (4-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico# cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico# cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (1-fenil-propil)-carbámico# cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((S)-1-fenil-etil)-carbámico# 3-[5-(2,2-dimetil-propionilamina)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((R)-1-fenil-etil)-carbámico# o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Description
Derivados de aminopirazol como inhibidores de
GSK-3.
La invención se refiere a ciertos
5-ciclobutil-3-aminopirazoles
que inhiben quinasas, tales como glucógeno sintasa
quinasa-3 (GSK-3),
quinasa-2 dependiente de ciclina
(cdk-2) y quinasa-5 dependiente de
ciclina (cdk-5). Como tales, los compuestos son
útiles en el tratamiento de afecciones, enfermedades y síntomas que
incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia,
depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía.
La serina/treonina quinasa cdk-2
es esencial para el ciclo celular normal y desempeña un papel
crítico en trastornos que surgen del ciclo celular anormal, una
característica común de muchos trastornos oncológicos. Por lo
tanto, los inhibidores de cdk-2 son útiles en el
tratamiento de diversos tipos de cánceres y otras enfermedades o
afecciones relacionadas con el crecimiento celular anormal. Véase,
por ejemplo, Meijer, y col., Pharmacol, and Therapeutics, 82
(2-3), 279-284 (1999), Sausville, y
col., Pharmacol. and Therapeutics, 82 (2-3),
285-292 (1999). La serina/treonina quinasa
cdk-5, junto con su cofactor p25, o el cofactor más
largo p35, se ha ligado a trastornos neurodegenerativos, y por lo
tanto los inhibidores de cdk-5 son útiles en el
tratamiento de trastornos tales como enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, apoplejía y enfermedad de Huntington. El
tratamiento de dichos trastornos neurodegenerativos usando
inhibidores de cdk-5 se soporta por el
descubrimiento de que cdk-5 está implicada en la
fosforilación de la proteína tau, y la dopamina y fosfoproteína
regulada por AMP cíclico (DARPP-32) en la treonina
75, y de esta manera se indica que desempeña un papel en la
transmisión dopaminérgica.
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3), una serina/treonina quinasa dirigida por
prolina para la que se han identificado dos isoformas,
GSK-3\alpha y GSK-3\beta,
fosforila la enzima limitadora de la velocidad de la síntesis de
glucógeno, glucógeno sintasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, y col.,
Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980).
GSK-3\alpha y GSK-3\beta se
expresan fuertemente en el cuerpo. Véase, por ejemplo, Woodgett, y
col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y
col., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999).
Aparte de GS, se ha identificado un número de otros sustratos de
GSK-3, incluyendo muchas proteínas metabólicas, de
señalización y estructurales. Las más importantes entre la
pluralidad de proteínas de señalización reguladas por
GSK-3 son muchos factores de transmisión,
incluyendo la proteína activadora-1; proteína de
unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB); el factor
nuclear (NF) de células T activadas; factor de choque de
calor-1; \beta-catenina;
c-Jun; c-Myc;
c-Myb; y NF-_{kB}. Véase, por
ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65,
391-426 (2001), H. Eldar-Finketman,
Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132
(2002), y P. Cohen, y col., Nature, 2, 1-8,
(2001). Por consiguiente, la dirección de la actividad de
GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo
en el tratamiento de muchas patologías y afecciones dispares, por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin.
Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)); asma (P.
J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42,
81-98 (2002)); cáncer (Beals, y col., Science,
275, 1930-1933 (1997), L Kim, y col., Curr.
Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q.
Eastman, y col., Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999));
diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, síndrome X y
obesidad (S. E. Nikoulina, y col., Diabetes, 51,
2190-2198 (2002), Orena, y col., JBC,
95765-15772 (2000), y Summers, y col., J. Biol.
Chem., 274, 17934-17940 (1999)); caída del
pelo (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207,
133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell,
1, 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohen,
Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001));
trastornos del humor, tales como depresión (A. Adnan, y col., Chem.
Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B.
Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21,
61-64 (2000)); muerte de células neuronales y
apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77,
94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res.,
23, 588-592 (2001)); trastorno bipolar
(Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996));
atrofia del músculo esquelético (G. J. Brunn, y col., Science,
277, 99-101 (1997), R. E. Rhoads, J. Biol.
Chem., 274, 30337-30340 (1999), V. R.
Dharmesh, y col., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283,
C545-551 (2002), y K. Baar, y col., A. J. Physiol.,
276, C120-C127 (1999)); movilidad del
esperma reducida (Vijayaraghavan, y col., Biol. Reproduction,
54, 709-718 (1996)); y en
cardio-protección (C. Badorff, y col., J. Clin.
Invest., 109, 373-381 (2002), S. Haq, y col.,
J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000), y H.
Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379
(2002)).
Ciertos derivados de pirazol de fórmula
(II),
útiles como inhibidores de cdk2,
cdk5 y GSK-3, se describen en la Publicación de
Solicitud Internacional PCT de cesión común con la presente Nº WO
02/18346, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
definen en este
documento.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas de los
mismos; combinaciones de los mismos; y usos de los mismos en el
tratamiento de, entre otros, afecciones, enfermedades y síntomas
que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer,
demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y
apoplejía.
La invención proporciona compuestos de fórmula
(I)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, estando seleccionados dichos
compuestos del grupo que está constituido
por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,3-difluoro-bencil)-carbámico
\newpage
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
((S)-1-fenil-etil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos e intermedios de la presente
invención pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de
nomenclatura IUPAC (International Union for Pure and Applied
Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH).
El contenido de átomos de carbono de los
diversos restos que contienen hidrocarburos puede indicarse mediante
un sufijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono
en el resto, es decir, el sufijo "-alquilo
(C_{a}-C_{b})" indica un resto alquilo del
número entero "a" al número entero "b" de átomos de
carbono, inclusive.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas de
átomos de carbono alifáticas, saturadas, monovalentes, lineales o
ramificadas unidas a un átomo de oxígeno, donde el grupo alcoxi
incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una
combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de
grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
iso-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquilo" se refiere a cadenas
de átomos de carbono monovalentes, lineales o ramificadas, donde el
grupo alquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples
enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los
ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, vinilo, alilo,
2-metilpropenilo, 2-butenilo,
1,3-butadienilo, etinilo, propargilo y
similares.
El término "arilo" se refiere a un
hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico. Los ejemplos de
grupos arilo incluyen antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo,
fenilo, naftilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico, saturado,
opcionalmente condensado con un grupo arilo, donde el grupo
cicloalquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples
enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero
que no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
adamantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo y similares.
El término "halógeno" representa cloro,
fluoro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico donde uno o
más átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos
seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno, y
azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de
grupos heteroarilo incluyen acridinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, cromenilo,
cinnolinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo,
indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo,
oxazolilo, fenazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo,
pirido[3,4-b]indolilo, piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo,
tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo,
triazolilo, xantenilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un grupo cicloalquilo, monocíclico o policíclico, saturado o
parcialmente insaturado, opcionalmente condensado con un grupo
hidrocarburo aromático o heteroaromático, donde al menos uno de los
átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado
entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el
grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de
dichos grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo,
azetidinilo, benzazepinilo, 1,3-dihidroisoindolilo,
dioxolanilo, dioxanilo, carbazolilo, dioxolanilo, ditianilo,
indolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, quinuclidinilo,
fenotiazinilo, fenoxazinilo, piperazinilo, piperidilo,
pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroindolilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo,
tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo,
tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tioxantenilo, tioxanilo, tritianilo
y similares.
Un grupo cíclico puede unirse a otro grupo de
más de una manera. Si no se especifica la organización de unión
particular, entonces se incluyen todas las organizaciones posibles.
Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- o
4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- o
3-tienilo.
El término "mamífero" significa animales
que incluyen, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos y
seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de
cualquier género.
El término "oxo", cuando se usa dentro del
contexto del término "heterocicloalquilo", indica un
sustituyente carbonilo formado entre átomo(s) de carbono del
anillo del grupo heterocicloalquilo y un átomo de oxígeno.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
indica que el vehículo, soporte, diluyente, excipiente(s)
indicados y/o sal debe ser química y/o físicamente compatible con
el resto de ingredientes que comprenden la formulación, y
fisiológicamente compatible con el receptor de la misma.
El término "profármaco" se refiere a un
compuesto que es un precursor de fármacos que, después de la
administración, libera el fármaco in vivo mediante un procedimiento
químico o fisiológico (por ejemplo, después de llevarse a pH
fisiológico o a través de la actividad enzimática). Una discusión
sobre la preparación y uso de profármacos se proporciona por T.
Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol.
14 de la ACS Symposium Series, y en Bioreverible Carriers in Drug
Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association
and Pergamon Press, 1987.
El término "radical" se refiere a un grupo
de átomos que se comporta como un átomo unitario en una reacción
química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que
imparte propiedades características a un compuesto que lo contiene,
o que permanece inalterado durante una serie de reacciones o
transformaciones.
El término "sales" se refiere a sales
orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un
profármaco del mismo. Estas sales pueden prepararse in situ durante
el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo
reaccionar de forma separada un compuesto de fórmula (I), o un
profármaco del mismo, con un ácido o base orgánico o inorgánico
adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales
representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares.
Éstas también pueden incluir cationes basados en metales alcalinos
y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio,
magnesio y similares, así como cationes de amonio no tóxicos,
amonio cuaternario y de amina incluyendo, pero sin limitación,
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Para otros
ejemplos véase, por ejemplo, Berge, y col., J. Pharm. Sci.,
66, 1-19(1977).
El término "sustituido" significa que un
átomo de hidrógeno sobre una molécula se ha reemplazado por un átomo
o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de
hidrógeno se denomina "sustituyente".
El símbolo "-" representa un enlace
covalente.
La expresión "disolvente inerte a la
reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente,
o mezcla de disolventes, que no interactúa con los materiales de
partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte
adversamente a sus propiedades deseadas.
Los términos "tratar", "tratado" o
"tratamiento" como se emplean en este documento incluyen un uso
o resultado preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo o
curativo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden existir en
diferentes formas estereoisoméricas. Se entiende que todas las
formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula
(I) así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas,
forman parte de la presente invención. Además, la presente
invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por
ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un
doble enlace, las formas cis- y trans-, así como
mezclas de las mismas, se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en
sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y
químicas mediante procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse
convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica
por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por
ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por
ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y también se consideran parte de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares,
y se entiende que la invención abarca dichas formas solvatadas y no
solvatadas.
También es posible que los compuestos y
profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros
tautoméricos en equilibrio, y todas estas formas se incluyen dentro
del alcance de la invención.
La presente invención también abarca compuestos
de fórmula (I) marcados isotópicamente, que son idénticos a los
indicados en este documento, pero en los que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), los
profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos y profármacos, que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos
pretenden incluirse dentro del alcance de la presente
invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente, por ejemplo aquellos compuestos en los que se
incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o sutratos en
tejido. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren
particularmente por su relativa facilidad de preparación y fácil
detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica superior,
por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de
dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas
circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente pueden prepararse en general realizando
procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o
Ejemplos que se muestran a continuación en este documento,
sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
marcado isotópicamente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdk5 y/o
GSK-3 de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; o una cantidad inhibidora de
la actividad de cdk2, cdk5 y/o GSK-3 de una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la preparación
de un medicamento para inhibir la actividad de cdk2, cdk5 y/o
GSK-3 en un mamífero.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, opcionalmente junto con una cantidad de uno o más de: (i) un
agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la
transducción de señal, (iii) un agente
anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor
de NK-1, (v) un antagonista del receptor de
5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico,
(viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector,
(x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor
inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de
potasio.
En otro aspecto más, la invención proporciona el
uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii)
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) una cantidad
terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno
o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un
inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente
anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor
de NK-1, (v) un antagonista del receptor de
5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico,
(viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector,
(x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor
inhibidor de neutrófilos (NIF) y (xii) un modulador del canal de
potasio; o (iv) una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición farmacéutica que comprende las combinaciones mencionadas
anteriormente, en la preparación de un medicamento para tratar
afecciones, enfermedades o síntomas en un mamífero mediados por
cdk2, cdk5 y/o GSK-3 en un mamífero.
Las afecciones, enfermedades y síntomas
preferidos tratables de acuerdo con el uso de la presente invención
son aquellos seleccionados entre el grupo compuesto por enfermedad
de Alzheimer, asma, ateroesclerosis, ansiedad, trastorno bipolar,
cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del pelo,
insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia,
hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad
masculina y movilidad del esperma reducidas, trastornos del humor,
muerte de células neuronales, obesidad, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno poliquístico del
ovario, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X y lesión cerebral
traumática.
La debilidad se caracteriza por la pérdida
progresiva de masa de músculo esquelético que da como resultado un
alto riesgo de lesión por caída, dificultad en la recuperación de
enfermedades, prolongación de la hospitalización y discapacidad a
largo plazo que requiere asistencia diaria. La reducción de la masa
muscular y de la fuerza física conduce típicamente a una calidad de
vida reducida, pérdida de independencia y mortalidad. La debilidad
se asocia normalmente con el envejecimiento, pero también puede
producirse cuando aparecen pérdida muscular y fuerza reducida
debidas a otros factores, tales como caquexia inducida por
enfermedad, inmovilización o sarcopenia inducida por fármacos. Otro
término que se ha usado para indicar la debilidad es la sarcopenia,
que es un término genérico para la pérdida de masa de músculo
esquelético, o calidad. Los ejemplos de propiedades del músculo
esquelético que contribuyen a su calidad total incluyen
contractilidad, tamaño y tipo de fibra, fatigabilidad, sensibilidad
hormonal, captación/metabolismo de glucosa y densidad capilar.
Los agentes anti-angiogénesis
preferidos generalmente pueden comprender, por ejemplo, inhibidores
de metaloproteinasa-2 de matriz
(MMP-2), inhibidores de
metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9)
e inhibidores de ciclooxigenasa-II
(COX-II). Los ejemplos de inhibidores de
MMP-2 y MMP-9 útiles se describen,
por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente
Internacional PCT Nº WO 98/34915 y WO 98/34918, y en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.240.958; 5.310.763; 5.455.258; 5.506.242;
5.530.161; 5.552.419; 5.672.615; 5.861.510; 5.863.949; 5.932.595;
5.994.351; 6.077.864; 6.087.392; 6.090.852; 6.110.964; 6.147.061;
6.147.074; 6.303.636; 6.380.219; y 6.387.931. Los ejemplos de
inhibidores de COX-II útiles en las presentes
combinaciones y procedimientos comprenden CELEBREX® (celecoxib,
Patente de Estados Unidos Nº 5.466.823), valdecoxib (Patente de
Estados Unidos Nº 5.633.272), y rofecoxib (Patente de Estados
Unidos Nº 5.474.995). En general, los inhibidores de
MMP-2 y MMP-9 preferidos son
aquellos que muestran muy poca o ninguna actividad inhibidora de
MMP-1. Los inhibidores de MMP-2 y
MMP-9 especialmente preferidos son aquellos que
inhiben selectivamente MMP-2 y/o
MMP-9 con respecto a otros inhibidores de MMP, es
decir, MMP-1, MMP-3,
MMP-4, MMP-5, MMP-6,
MMP-7, MMP-8,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12 y MMP-13. Los ejemplos
específicos de inhibidores de MMP útiles en las presentes
combinaciones y procedimientos comprenden AG-3340,
RO 32-3555, RS 13-0830 y los
siguientes compuestos:
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(R)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)-amino]-propiónico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
e
hidroxiamida del ácido
(R)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los inhibidores de transducción de
señal preferidos pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de la
respuesta del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR),
tales como anticuerpos EGFR, anticuerpos EGF y moléculas que son
inhibidores de EGFR; inhibidores del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF); e inhibidores del receptor de erbB2,
tales como moléculas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2,
por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc.; South San Francisco, CA).
Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 98/14451 y en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.683; 5.747.498; y 6.391.874.
Los agentes inhibidores de EGFR pueden comprender, por ejemplo, los
anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab
(Imclone Systems, Inc.), ZD-1839,
BIBX-1382, MDX-103,
VRCTC-310 y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc.;
Hopkinton, MA). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo,
en la Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 99/24440 y en
las Patentes de Estados Unidos Nº 5.792.783; 5.834.504; 5.851.999;
5.883.113; 5.886.020; 6.051.593; 6.114.371; 6.133.305; 6.162.804;
6.174.889; 6.207.669; 6.235.741; 6.291.455; 6.294.532; 6.310.238;
6.380.203; y 6.395.734. Los inhibidores específicos de VEGF pueden
comprender, por ejemplo, Su-5416, IM862, anticuerpo
monoclonal anti-VEGF (Cytran Inc.; Kirkland, WA), y
angiozima (Ribozyme; Boulder, CO). Los inhibidores del receptor de
ErbB2 se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud
Internacional PCT Nº WO 97/13760, WO 99/35132 y WO 99/35146 y en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.679.683; 5.587.458; 5.877.305;
6.207.669; y 6.391.874. Los inhibidores específicos del receptor de
erbB2 pueden comprender, por ejemplo, GW-282974
(Glaxo Wellcome plc) y el anticuerpo monoclonal
AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.; The Woodlands,
TX).
En general, los agentes
anti-proliferativos preferidos pueden comprender,
por ejemplo, anticuerpos de antígeno 4 de linfocito citotóxico
(CTLA4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; e inhibidores de
farnesil transferasa.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de
NK-1 se describen, por ejemplo, en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.122.525; 5.162.333; 5.232.929; 5.332.817;
5.703.240; 5.716.965; 5.719.147; 5.744.480; 5.763.699; 5.773.450;
5.807.867; 5.843.966; 5.852.038; 5.886.009; y 5.939.433.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de
5HT_{1D} útiles en las presentes combinaciones y procedimientos
se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud
Internacional PCT Nº WO 94/21619 y en las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.358.948; 5.510.350; 6.380.186; 6.403.592; 6.423.708; y
6.462.048.
Los ejemplos de SSRI útiles en las presentes
combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo,
fluoxetina (Patente de Estados Unidos Nº 4.314.081), paroxetina
(Patente de Estados Unidos Nº 4.007.196), sertralina (Patente de
Estados Unidos Nº 4.536.518), fluvoxamina (Patente de Estados Unidos
Nº 4.085.225), clorhidrato de venlafaxina (EFFEXOR®, Patente de
Estados Unidos Nº 4.535.186), clorhidrato de nefazodona (SERZONE®,
Patente de Estados Unidos Nº 4.338.317) y clorhidrato de bupropión
(WELLBUTRIN®, Patentes de Estados Unidos Nº 3.819.706 y
3.885.046).
En general, los agentes
anti-psicóticos preferidos útiles en las presentes
combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo,
ziprasidona (GEODON®, Patente de Estados Unidos Nº 5.312.925),
olanzapina (Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382), risperidona
(Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663), L-745.870,
sonepiprazol, RP-62203 (fananserina),
NGD-941, balaperidona, flesinoxano (Patente de
Estados Unidos Nº 4.833.142), y gepirona (Patente de Estados Unidos
Nº 4.423.049).
En general, los inhibidores de
acetilcolinesterasa preferidos útiles en las presentes combinaciones
y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, donepezil
(ARICEPT®, Patente de Estados Unidos Nº 4.895.841), rivastigmina
(EXELON®, Patente de Estados Unidos Nº 4.948.807), metrifonato
(Patente de Estados Unidos Nº 2.701.225), galantamina,
fisostigmina, tacrina, huperzina e icopezil (Patente de Estados
Unidos Nº 5.538.984).
En general, los neuroprotectores preferidos
útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden
comprender, por ejemplo, antagonistas del receptor de NMDA. Los
antagonistas del receptor de NMDA específicos comprenden, por
ejemplo,
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(Patente de Estados Unidos Nº 5.272.160); eliprodil (Patente de
Estados Unidos Nº 4.690.931); y gavestenel (Patente de Estados
Unidos Nº 5.373.018). Los ejemplos de otros antagonistas de NMDA se
describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
4.690.931; 5.185.343; 5.272.160; 5.356.905; 5.373.018; 5.744.483;
5.962.472; 6.046.213; 6.124.317; 6.124.323; 6.130.234; 6.218.404;
6.333.036; y 6.448.270; y en las Publicaciones de Solicitud
Internacional PCT Nº WO 97/23202 y WO 98/18793.
En general, un modulador del canal de potasio
preferido comprende, por ejemplo, BMS-204352
(flindokaliner, Patente de Estados Unidos Nº 5.602.169).
Las descripciones de todas las Patentes de
Estados Unidos anteriores se incorporan en este documento como
referencia en su totalidad.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse a
un mamífero en niveles de dosis en el intervalo de aproximadamente
0,0001 mg a aproximadamente 1.000 mg al día. Para un ser humano
adulto normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg,
típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por kg de masa
corporal. Sin embargo, puede requerirse alguna variación en el
intervalo de dosis general dependiendo de la edad y masa del sujeto
que se trate, la vía de administración deseada, el compuesto
particular que se administre y similares. La determinación de los
intervalos de dosis y de las dosis óptimas para un sujeto mamífero
particular está dentro de la capacidad de un especialista en la
técnica que tiene el beneficio de la presente memoria
descriptiva.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las combinaciones de
los mismos mencionadas anteriormente, se administran preferiblemente
en forma de una composición farmacéutica que comprende un
excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por
consiguiente, una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o las combinaciones
mencionadas anteriormente, puede administrarse a un sujeto de forma
separada, o conjunta, con cualquier forma de dosificación
convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo,
polvo, pomada o gota), bucal o nasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles,
farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para
reconstitución extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables
estériles. Los ejemplos de excipientes, vehículos y diluyentes
acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles
(tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y
similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales
(tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por
ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina,
manteniendo el tamaño de partícula deseado en el caso de las
dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden comprender además adyuvantes, tales como agentes
conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La
prevención de la contaminación con microorganismos de las presentes
composiciones puede realizarse con diversos agentes antibacterianos
y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico y similares. También puede desearse incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La
absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables
puede realizarse mediante el uso de agentes capaces de retrasar la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos
y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente farmacéutico inerte
convencional (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico, o (a) cargas o diluyentes, como por ejemplo almidones,
lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como
por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, como por
ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y
carbonato sódico; (e) retardantes de solución, como por ejemplo
parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo,
compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por
ejemplo, alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; (h)
adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i)
lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato
sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y
comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender además
agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas
duras o blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y
similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos, pastillas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros
bien conocidos por un especialista en la técnica. También pueden
comprender agentes opacificantes, y también pueden ser de una
composición tal que liberen el/los compuesto(s)
activo(s) de manera retrasada, sostenida o controlada. Los
ejemplos de composiciones embebidas que pueden emplearse son
sustancias poliméricas y ceras. El/los compuesto(s)
activo(s) también pueden estar en forma
micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de
los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para
administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida
puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica,
tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes, como por ejemplo, alcohol de etilo, alcohol de
isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y
aceite de semilla de sésamo, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o
mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la
composición farmacéutica puede incluir también adyuvantes, tales
como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión,
agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de el/los
compuesto(s) activos, pueden comprender adicionalmente
agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo
etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa
microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto, o mezclas de las sustancias
mencionadas anteriormente, y similares.
Las composiciones para administración por vía
rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que
pueden prepararse mezclando un(os) compuesto(s)
activo(s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados
tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de
supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente convencional,
pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto, se funden
en la cavidad rectal o vaginal liberando de esta manera el
componente activo.
Las formas de dosificación para administración
por vía tópica pueden comprender pomadas, polvos, nebulizaciones e
inhalaciones. El/los agente(s) activo(s) se mezclan en
condiciones estériles con un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o
propulsor que pueda requerirse.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse de
acuerdo con las vías sintéticas ejemplares descritas en los Esquemas
y Ejemplos que se muestran a continuación, así como mediante otros
procedimientos preparativos orgánicos convencionales conocidos u
obvios en vista de la presente descripción, para un especialista en
la técnica pertinente. Se entiende que los procedimientos descritos
en los presentes Esquemas se desean para fines de ejemplificación de
la presente invención, y no se han de interpretar de ninguna manera
como limitaciones de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1, un derivado de ciclobutanona
apropiadamente sustituido (1), preparado como se ha descrito en la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 02/18346 mencionada
anteriormente, se trata con un agente reductor, preferiblemente
borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla
de tetrahidrofurano (THF) y etanol (EtOH), por debajo de la
temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente -78ºC,
seguido de calentamiento a 0ºC o a temperatura ambiente. Se ha
descubierto que el isómero cis del ciclobutanol resultante
(2) se forma principalmente sobre el isómero trans
correspondiente, típicamente en relaciones de >10:1. El
ciclobutanol (2) se trata con un equivalente de ácido carbónico,
preferiblemente trifosgeno o
1,1'-carbonildiimidazol (CDI), para formar el
intermedio activado (3), en un disolvente tal como acetato de etilo
(EtOAc) o cloruro de metileno, a o por debajo de la temperatura
ambiente. A las reacciones que utilizan trifosgeno se les añade una
base de amina, preferiblemente piridina, y puede emplearse
opcionalmente para reacciones que usan CDI. La adición de una amina
apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3} a la solución de (3),
típicamente a una temperatura de entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente empleado, proporciona el
pirazol protegido (4). El grupo protector terc-butilo se
escinde tratando (4) con ácido trifluoroacético (TFA), a
temperatura elevada, preferiblemente >70ºC, proporcionando
(I).
\newpage
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Esquema 2.
Esquema
2
En el Esquema 2, el grupo protector
terc-butilo del compuesto (2) se escinde por tratamiento con
un ácido, preferiblemente TFA, a temperatura elevada. El éster
resultante (5) se escinde por tratamiento con una base acuosa, tal
como hidróxido amónico o hidróxido sódico, proporcionando el alcohol
(6). Después, el alcohol (6) se trata con CDI en un disolvente
orgánico, preferiblemente EtOAc, proporcionando el intermedio
imidazolida (7) que, si se desea, puede aislarse por tratamiento
convencional. La reacción de una amina apropiadamente sustituida
HNR^{2}R^{3} con (7) se realiza en un disolvente orgánico,
preferiblemente EtOAc, proporcionando (I). Cuando es necesario,
puede añadirse una base tipo amina, tal como trietilamina
(Et_{3}N), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o un derivado
de DMAP soportado por polímero. Cuando se requiere una temperatura
elevada, dichas temperaturas pueden alcanzarse mediante
procedimientos conocidos, incluyendo calentamiento de la reacción en
un aparato microondas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en el Esquema
3.
Esquema
3
En el Esquema 3, el grupo protector
terc-butilo del compuesto (1) se retira por tratamiento con
ácido como se ha descrito anteriormente en el Esquema 2. Después,
el pirazol desprotegido (8) se trata con dicarbonato de
di-terc-butilo en presencia de una base, preferiblemente
Et_{3}N y DMAP, en un disolvente aprótico tal como cloruro de
metileno, a temperatura ambiente. El pirazol protegido con Boc
resultante (9) se aísla en forma de una mezcla de isómeros
carbamato que puede emplearse posteriormente sin purificación
adicional. El pirazol (9) se trata con un agente reductor,
preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal
como una mezcla de THF y EtOH, a o por debajo de la temperatura
ambiente, proporcionando el alcohol (10). La reacción de (10) con
una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3} proporciona
(11) que después se desprotege por tratamiento con un ácido, tal
como TFA o, como alternativa, calentando una solución de (11) en
acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO) en un aparato microondas a
aproximadamente 150ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
En el Esquema 4, el compuesto (12), preparado
como se describe en la Publicación de Solicitud Internacional PCT
Nº WO 02/18346 mencionada anteriormente, se trata con un exceso de
dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base,
preferiblemente Et_{3}N y DMAP, en un disolvente aprótico tal como
cloruro de metileno, a temperatura ambiente, para proporcionar el
producto bis-carbamoilado (13). El tratamiento de (13) con
ácido acuoso, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, en
una mezcla de agua y acetona, preferiblemente a temperatura de
reflujo, proporciona la cetona (14). Después, la cetona (14) se
trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico,
en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y EtOH, por
debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78ºC, seguido
de calentamiento a 0ºC o a temperatura ambiente. Como en el Esquema
1, se ha descubierto que el isómero cis del ciclobutanol
resultante (15) se forma principalmente sobre el isómero
trans correspondiente, típicamente en relaciones de
\sim10:1. Después, el ciclobutanol (15) se trata con un
equivalente de ácido carbónico, preferiblemente trifosgeno o CDI, en
un disolvente tal como EtOAc o cloruro de metileno, a o por debajo
de la temperatura ambiente. A las reacciones que utilizan trifosgeno
se les añade una base de tipo amina, preferiblemente piridina, y
opcionalmente puede emplearse para reacciones que usan CDI. La
adición de una amina apropiadamente sustituida HNR^{2}R^{3},
típicamente a una temperatura de entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente empleado, proporciona el
pirazol protegido (16). Los grupos protectores del carbamato de
terc-butilo se escinden tratando (16) con ácido
trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente, proporcionando la
amina (17). Después, la amina (17) se trata en condiciones de
acilación convencionales, con un ácido carboxílico, y un reactivo de
acoplamiento de amina, o un cloruro de ácido carboxílico y una
base, tal como Et_{3}N o piridina, proporcionando (4). El grupo
protector terc-butilo se escinde tratando (4) con ácido
trifluoroacético (TFA) a temperatura elevada, preferiblemente
>70ºC, formando el compuesto (I).
A menos que se indique otra cosa, todos los
reactivos empleados se obtuvieron de fuentes comerciales. A menos
que se indique otra cosa, las siguientes abreviaturas experimentales
tienen los significados indicados:
DMF - dimetilformamida
Et_{3}SiH - trietilsilano
HPLC - cromatografía líquida de alta
resolución
h - hora(s)
M - molar
MeOH - metanol
min - minuto(s)
IPA - isopropanol
ml - mililitro(s)
mmol - milimol(s)
HPLC - cromatografía líquida de alta
resolución
EM - espectrometría de masas
A menos que se indique otra cosa, la preparación
de los diversos materiales de partida
N-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-amida
a partir de
2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-ilamina
se realizó de acuerdo con los procedimientos descritos en la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO 02/18346 mencionada
anteriormente. El ácido
2-metil-tetrahidro-furan-2-carboxílico
y el ácido
4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico
se prepararon a partir de éster metílico del ácido
tetrahidro-furan-2-carboxílico
y éster metílico del ácido
tetrahidro-piran-4-carboxílico,
respectivamente, de acuerdo con el procedimiento de Regan (J. Med.
Chem., 45, 2994-3008 (2002)). Los cloruros de ácido
carboxílico que no estaban disponibles en el mercado se prepararon a
partir de los ácidos carboxílicos correspondientes por tratamiento
con cloruro de tionilo (Org. Syn., Coll. Vol. 3, 169 (1955)).
Las purificaciones por HPLC preparativa de fase
inversa se realizaron en un sistema obtenido de Shimadzu Scientific
Instruments, Inc.; Columbia, MD (Modelo LC-8A Prep
LC, detector SPD-10A UV-vis,
recolector de fracciones FRC-10A,
auto-inyector SIL-10AP). Toda la
química de microondas se realizó usando un Emrys Optimizer®
(Personal Chemistry Inc.; Foxboro, MA).
Preparación
1
Se añadió lentamente una solución de
n-butillitio en hexanos (2,5 M, 121 ml) a una solución de
diisopropilamina (42 ml) en THF (120 ml) a -78ºC y la solución
resultante se agitó durante 15 min. Después, se añadió éster
etílico del ácido
piridin-2-il-acético
(9,2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min antes de que se
añadiera yodometano (18,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 3 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x). Después de la concentración, el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando los
compuestos del título de forma separada. Éster etílico del ácido
2-metil-2-piridin-2-il-propiónico:
EM (M+H)^{+} = 194,1. Éster etílico del ácido
2-piridin-2-il-propiónico:
EM (M+H)^{+} = 180,1.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Etapa
A
Se añadió lentamente una solución de
trimetilaluminio en heptano (2,0 M, 19,5 ml) a una solución de
2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-ilamina
(8,98 g) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a temperatura ambiente.
Después de 15 min, se añadió una solución de éster etílico del
ácido
2-metil-2-piridin-2-il-propiónico
(6,85 g) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche. Se añadió una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron, proporcionando
N-[2-terc-butil-5-(3,3-dimetoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-piridin-2-il-isobutiramida
en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
Etapa
B
Una mezcla del producto de la Etapa A (1,0 g) y
ácido p-toluenosulfónico monohidrato (50 mg) en agua (0,7
ml) y acetona (9 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. La solución
se enfrió, se concentró y el residuo resultante se repartió entre
EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró,
proporcionando el producto cetona que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
C
Se añadió borohidruro sódico (118 mg) a una
solución del producto de la Etapa B (1 g) en THF (9 ml) y EtOH (1,3
ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78ºC y
después a 0ºC y se añadió una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl para inactivar el exceso de hidruro. La mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto de
alcohol se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa
D
A una solución del producto de la Etapa C (50
mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 0ºC se le añadieron
secuencialmente una solución de trifosgeno (29 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y piridina (0,036 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió bencilamina (45 mg).
Después de 3 h, se añadió una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, proporcionando el producto carbamato.
Etapa
E
Una solución del producto de la Etapa E (48 mg),
Et_{3}SiH (0,046 ml) y TFA (1 ml) se calentó a reflujo durante 12
h. La solución se concentró y el residuo se repartió entre una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando
el producto del título en forma de un sólido blanco. EM
(M+H)^{+} = 434,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando los materiales
de partida apropiados.
Ejemplo de referencia
9
Etapa
A
Una solución de
N-[2-terc-butil-5-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-3-pirazol-1-il-propionamida
(200 mg, preparada como en el Ejemplo 1, Etapa C usando los
materiales de partida apropiados) y CDI (100 mg) en EtOAc (3 ml) se
agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió
ciclohexil-metilamina (0,12 ml) y la solución se
calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió y después
se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con porciones de una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, proporcionando el producto carbamato en forma de un sólido
blanco.
Etapa
B
Una solución de
cis-3-[1-terc-butil-5-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido ciclohexilmetil-carbámico de la
Etapa A (122 mg) en TFA (2 ml) se calentó a 120ºC en un aparato
microondas durante 10 min. La solución se concentró y el residuo se
disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó secuencialmente
con porciones de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una
solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto del
título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)^{+} =
415,5.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 9 usando los materiales
de partida apropiados. Para los Ejemplos indicados con un asterisco,
la Etapa B se realizó en TFA a temperatura de reflujo durante una
noche.
Ejemplo de referencia
42
Etapa
A
Se añadió borohidruro sódico (330 mg) a una
solución de
N-[2-terc-butil-5-(3-oxo-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-fenil-isobutiramida
(2,8 g) en THF (100 ml) y EtOH (10 ml) a -60ºC. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura
durante 1,5 h. El exceso de hidruro se inactivó mediante la adición
de MeOH (50 ml). La mezcla se concentró y el residuo resultante se
disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una
solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (2 x) y una solución
acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto alcohol
en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (2,8 g)
en TFA (50 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La solución se
concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución
se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el
producto éster en forma de un residuo que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
C
Una solución del producto de la Etapa B (1,9 g),
NH_{4}OH acuoso concentrado (10 ml), y MeOH (20 ml) se calentó a
65ºC durante 90 min. La solución se concentró, el residuo resultante
se diluyó con EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con
porciones de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una
solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando el producto alcohol
en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa
D
Una mezcla del producto de la Etapa C (1,1 g) y
CDI (714 mg) en EtOAc (30 ml) se agitó durante 3 h. La solución se
diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con porciones de una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una solución acuosa
saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró, proporcionando el producto imidazolida en forma de un
sólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa
E
Una mezcla del producto de la Etapa D (100 mg),
resina de PS-DMAP (0,15 mmol; Argonaut Technologies;
Foster City, CA) y clorhidrato de etilamina (27 mg) en EtOAc (2 ml)
se calentó a 35ºC durante 10 h. La resina se retiró por filtración
y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del
título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)^{+} =
371,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 42 usando los materiales
de partida apropiados. Para los Ejemplos 43 a 71, se usó DMAP en la
Etapa E, en lugar de resina de PS-DMAP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
172
Una solución de
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
imidazol-1-carboxílico (200 mg) y
C-(tetrahidro-piran-4-il)-metilamina
(83 mg) en EtOAc se agitó a 70ºC durante una noche. Después de la
refrigeración, el producto del título se aisló por cromatografía
sobre gel de sílice. EM (M+H)^{+} = 379,3.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 172 usando los materiales
de partida apropiados. Los materiales de partida amina que se
obtuvieron en forma de una sal de adición de ácidos se
neutralizaron in situ mediante la adición de exceso de Et_{3}N.
Para los Ejemplos indicados con un asterisco, la reacción se
calentó en un aparato microondas (150ºC, 35 min), en lugar de a
temperatura de reflujo.
Ejemplo de referencia
221
Etapa
A
Una solución de
N-[2-terc-butil-5-(3-oxo-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
(6,9 g) en TFA (47 ml) se calentó a reflujo durante 29 h. La
solución se enfrió, se concentró y el residuo resultante se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró, proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo
claro que se usó sin purificación adicional.
Etapa
B
Una mezcla del producto de la Etapa A (2,7 g),
dicarbonato de di-terc-butilo (3,6 g), Et_{3}N (2,85 ml) y
DMAP (63 mg) en CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La solución se concentró y el residuo resultante se
disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, agua y una solución acuosa
saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró, proporcionando una mezcla de isómeros carbamato que se
usó sin purificación adicional.
Etapa
C
Se añadió borohidruro sódico (430 mg) a una
solución del producto de la Etapa B (4,8 g) en THF (34 ml) y EtOH
(4,9 ml) a -78ºC. Después de 10 min, la mezcla de reacción se
calentó a 0ºC durante 15 min. El exceso de hidruro se inactivó
mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y
la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2
x), agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró, proporcionando
el producto en forma de una espuma amarilla que se usó sin
purificación adicional.
Etapa
D
El producto de la Etapa C (200 mg) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se
añadió una solución de trifosgeno (123 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,5
ml) seguido de piridina (0,125 ml). La solución de reacción se
calentó a temperatura ambiente y, después de 1 h más, se añadió
metil-piridin-3-ilmetil-amina
(180 mg). Después de 1 h más, la solución se concentró, el residuo
resultante se disolvió en EtOAc y la solución se lavó
secuencialmente con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró,
proporcionando el producto carbamato en forma de una mezcla de
isómeros que se usó sin purificación adicional.
Etapa
E
Una solución del producto de la Etapa D (230 mg)
en CH_{3}CN se calentó a 150ºC en un aparato microondas durante 5
min. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco. EM
(M-H)^{-} = 384,3.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales
de partida apropiados.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales
de partida apropiados, con la excepción de que en la Etapa E se
empleó DMSO como disolvente, en lugar de CH_{3}CN.
Ejemplo de referencia
274
Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido
5-(3-ciclopropilmetilcarbamoiloxi-ciclobutil)-3-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-pirazol-1-carboxílico
y éster terc-butílico del ácido
3-(3-ciclopropilmetilcarbamoiloxi-ciclobutil)-5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-pirazol-1-carboxílico
(120 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 221, Etapas A a E, usando los materiales de partida
apropiados) se disolvió en TFA (0,19 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1,25
ml) a temperatura ambiente. Después de 4 h, la solución se diluyó
con EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x), agua y una solución acuosa
saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre
gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido. EM (M+H)^{+} = 398,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
288
Etapa
A
Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido
5-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-3-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-pirazol-1-carboxílico
y éster terc-butílico del ácido
3-(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-pirazol-1-carboxílico
(120 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 221, Etapas B a C, usando los materiales de partida
apropiados), trifosgeno (69 mg) y resina de PS-DMAP
(0,30 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (2 ml.) a 0ºC. Después de
60 min, se añadió
2-metil-pirrolidina (0,10 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante una noche. La resina se retiró
por filtración y el filtrado se concentró, proporcionando el
producto carbamato que se usó sin purificación adicional.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (157 mg)
en DMSO se calentó a 150ºC en un aparato microondas durante 7 min.
Después, la solución se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa, proporcionando el producto del título en forma de un
sólido. EM (M+H)^{+} = 377,2.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 288 usando los materiales
de partida apropiados.
Ejemplo de referencia
344
Etapa
A
Una solución de
cis-3-(5-amino-1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido ciclobutil-carbámico (100 mg,
preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el
Ejemplo 301, Etapas A a C, usando los materiales de partida
apropiados), anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico (50% en peso en EtOAc, 407 mg) y
ácido
3-piridin-3-il-propiónico
(60 mg) en EtOAc (2 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La
mezcla se concentró y el residuo se usó sin purificación en la
siguiente etapa.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A en TFA
(4 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. Después, la solución se
concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa, proporcionando el producto del título. EM
(M+H)^{+} = 384,4.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 344 usando los materiales
de partida apropiados. Para los Ejemplos 345 a 350 y los Ejemplos
352 a 368, a la mezcla de reacción se le añadió Et_{3}SiH (3
equivalentes) en la Etapa B.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, seleccionado del grupo que está
constituido
por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,3-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
((S)-1-fenil-etil)-carbámico
3-[5-(2,2-dimetil-propionilamina)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
((R)-1-fenil-etil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,3-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-metil-1-fenil-etil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metoxi-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(1-fenil-ciclopentil)-carbámico
cis-3-[5-(2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenilamino-etil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4,5-trifluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(3,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
tiofen-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,5-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido (2-trifluorometil-
bencil)-carbámico
bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-isopropil-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(ciclopentanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
piridin-2-ilmetil-carbámico
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
bencil-metil-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, seleccionado del grupo que está constituido por:
cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2-fenil-propil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,6-difluoro-bencil)-carbámico
cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido bencil-carbámico
cis-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil
éster del ácido
(2-metil-bencil)-carbámico
cis-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil
éster del ácido
(2-cloro-6-fluoro-bencil)-carbámico
cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil
éster del ácido
(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad de un compuesto como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, y un excipiente, vehículo, o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto para usar en forma de un
medicamento.
6. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto para usar en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno
bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida
del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial,
hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia,
fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor,
muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia,
apoplejía, síndrome X, o lesión cerebral traumática.
7. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, en la preparación de un medicamento para tratar
una afección mediada por GSK-3 en un mamífero que
necesita dicho tratamiento.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicha afección mediada por GSK-3 es enfermedad de
Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar,
cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del
cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial,
hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia,
fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor,
muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia,
apoplejía, síndrome X, o lesión cerebral traumática.
9. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad de un compuesto como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, una cantidad de uno o más de: (i) un agente
anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la
transducción de señal, (iii) un agente
anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor
de NK-1, (v) un antagonista del receptor de
5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico,
(viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector,
(x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor
inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de
potasio; y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
10. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, y uno o más de: (i) un agente
anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la
transducción de señal, (iii) un agente
anti-proliferativo, (iv) un antagonista del
receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de
5HT_{1D}, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicótico,
(viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector,
(x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor
inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de
potasio; en la preparación de un medicameno para tratar afecciones,
enfermedades o síntomas mediados por GSK-3 en un
mamífero que necesita dicho tratamiento.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que la
enfermedad mediada por GSK-3 es enfermedad de
Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar,
cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del
cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial,
hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia,
fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor,
muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia,
apoplejía, síndrome X, y lesión cerebral traumática.
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