ES2347192T3 - Derivados de alqueno piperidina como agentes antivirales. - Google Patents

Derivados de alqueno piperidina como agentes antivirales. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: A es quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo en la que dicho grupo isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, -COOalquilo C1-3, alquilo C1-6, COONH2, CON(COOalquilo C1-3)2, COONHalquilo C1-3, -NHCH2CH2OH, N(alquilo C1-3)2, NH(alquilo C1-3), halógeno o pirazolilo; R9-R16 son independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que no más de tres sean metilo y ninguno sea geminal (en el mismo carbono); B es CN, C(O)NH2, F, Cl, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo en el que dicho fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógeno, amino, dimetilamino, metilamino o alquilo C1-3; E es fenilo, piridilo o pirimidinilo; Z es metilo en el que la configuración en el carbono al que está unido es (S), (R) o una mezcla de las dos configuraciones.

Description

Derivados de alqueno piperidina como agentes antivirales.
La presente solicitud reivindica la prioridad para la solicitud Provisional de Estados Unidos Número de Serie 60/811.898 presentada el 8 de junio de 2006.
Campo de la divulgación
La presente divulgación proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y bio-influyentes, sus composiciones farmacéuticas y su procedimiento de uso. En particular, la divulgación se refiere a derivados de alqueno piperidina que poseen actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Antecedentes de la técnica
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico principal, con una estimación de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2005. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se presentaron aproximadamente 5 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa o combinaciones en píldora sencilla aprobadas: zidovudina (o AZT o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de Tenofovir disoproxil (o Viread®), emtricitabina (o FTC), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), e inhibidores peptidomiméticos de proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir). Cada uno de estos fármacos sólo puede restringir de forma transitoria la replicación viral si se usa por separado. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto en la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación ampliamente extendida de la terapia combinada. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, del 30 al 50% de los pacientes finalmente fracasan en las terapias de fármacos combinados. Una potencia farmacológica insuficiente, no conformidad, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 combinada con la frecuente incorporación de mutaciones, lleva a la aparición de variantes resistentes a fármacos y tratamientos fallidos cuando están presentes concentraciones de fármaco por debajo de las óptimas. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren factores de resistencia distintos y farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de fusión del VIH mejorados y antagonistas de correceptor de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que están siendo estudiados actualmente por varios investigadores.
Las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH llamados inhibidores de unión del VIH se han mejorado en un esfuerzo para obtener compuestos con utilidad y eficacia máximas como agentes antivirales. Se ha desvelado una divulgación que describe indoles de los que es representativa la estructura que se muestra abajo para BMS-705 [Derivados Antivirales de Indoleoxoacetil Piperazina].
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Se han descrito otros dos compuestos, denominados en la bibliografía como BMS-806 y BMS-043 tanto en el campo académico como en el de las patentes:
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Algunas descripciones de sus propiedades en ensayos clínicos humanos se han desvelado en la bibliografía.
Debería apreciarse que en estas tres estructuras, está presente una piperazinamida (en estas tres estructuras una piperazin fenil amida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido a la posición 3 del 4-Fluoroindol en BMS-705 y a la posición 3 de azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.
En un esfuerzo para obtener compuestos anti-VIH mejorados, publicaciones posteriores han descrito patrones de sustitución modificada en parte de los indoles y azaindoles. Los ejemplos de dicho esfuerzo incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacética sustituida, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituida.
También se demostró que era posible el remplazo de estos grupos por otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o hidrocarburos bicíclicos. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclica relacionados; (2) derivados de biciclo 4.4.0 antivirales; y (3) derivados de diazaindol.
También se han descrito en la técnica algunos reemplazos seleccionados para la porción de piperazinamida de las moléculas y entre estos ejemplos están (1) algunos piperidin alquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-aril o heteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.
Los compuestos antivirales que contienen piperidin alquenos se encuentran en las siguientes solicitudes de patente publicadas Wang, Tao; y. col. Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada US 2004186292 A1 y Wang, y. col. Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada US 2004063744 A1 pero son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente solicitud.
En el documento Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Profármacos de piperazina y agentes antivirales de piperidina sustituida) (Ueda y col., solicitud no provisional de Estados Unidos Nº de serie 11/066.745, presentada el 02/25/2005 o documentos US20050209246A1 o W02005090367A1) se desveló un procedimiento o procedimientos para preparar profármacos para esta clase de compuestos.
Una solicitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio de 2003) desvela un ensayo útil para ensayar algunos inhibidores del VIH.
Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazin benzamida, por ejemplo, los documentos US20050215543 (WO2005102328A1), US20050215544 (WO2005102391A1) y US20050215545 (WO2005102392A2).
Una publicación de nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Jinsong Wang y col. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786.) y una solicitud de patente de algunos compuestos más remotamente relacionados han aparecido en el documento WO2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005. El documento WO2006010964 desvela compuestos que son útiles para el tratamiento del VIH.
Las solicitudes de patente publicadas WO2005/016344 y WO2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente divulgación.
Nada en estas referencias puede interpretarse como desvelador o sugerente de los nuevos compuestos de la presente divulgación y su uso para inhibir la infección por VIH.
Sumario de la divulgación
La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, a las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) de los mismos, a sus formulaciones farmacéuticas y a su uso en pacientes que padecen, o son susceptibles a, un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos son agentes antivirales eficaces, particularmente como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.
Una primera realización de la divulgación son compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
3
en la que:
A es quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo en la que dicho grupo isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-6}, -COOalquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6}, COONH_{2}, CON(COOalquilo C_{1-3})_{2}, COONHalquilo C_{1-3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, N(alquilo C_{1-3})_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), halógeno o pirazolilo;
R^{9}-R^{16} son independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que no más de tres sean metilo y ninguno sea germinal (en el mismo carbono);
B es CN, C(O)NH_{2}, F, Cl, fenilo, oxazolilo, isozazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo en la que dicho fenilo, oxazolilo, isozazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógenos, amino, dimetilamino, metilamino o alquilo C_{1-3};
E es fenilo, piridilo o pirimidinilo;
Z es metilo en el que la configuración en el carbono en el que está unido es (S), (R) o una mezcla de las dos configuraciones.
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Otra realización de la presente divulgación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: (a) un agente antiviral para el SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmunomodulador y (d) inhibidores de la entrada del VIH.
Descripción detallada de la divulgación
Ya que los compuestos de la presente divulgación pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, estar presentes como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas enantioméricas y diastereoisoméricas individuales de los compuestos de Fórmula I además de mezclas de los mismos.
Definiciones
El término "alquilo C_{1-6}", como se usa en la presente divulgación y en las reivindicaciones (a menos que se indique otra cosa), se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo monocíclico con todos los miembros carbono o policíclico de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos de grupos arilo, sin limitación, fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, uno o más grupos sustituyentes se seleccionan preferentemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureído, amino y -NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique otra cosa, el grupo heteroarilo puede estar unido a un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Se apreciará que el término heteroarilo pretende incluir un N-óxido del heteroarilo parenteral si dicho N-óxido es químicamente factible como se conoce en la técnica. Son ejemplos de grupos heteroarilo, sin limitación, furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando están sustituidos, uno o más grupos sustituyentes se seleccionan preferentemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureído, amino y - NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} son como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo condensado que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre los que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no pretenden incluir sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos de grupos heteroalicíclicos, sin limitación, acetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando están sustituidos, uno o más o grupos sustituyentes se seleccionan preferentemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} son como se ha definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", se indique en el presente documento, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, uno o más grupos sustituyentes preferentemente se seleccionan individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y, combinados, un anillo hereroalicíclico de cinco o seis miembros.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico con todos los miembros carbono o de anillo condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, de grupos cicloalquilo, sin limitación, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, uno o más o grupos preferentemente se seleccionan individualmente entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y} con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O- con heteroalicíclico como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.
Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=O)-R'', en el que R'' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), como cada uno se ha definido en el presente documento.
Un grupo "aldehído" se refiere a un grupo carbonilo en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R'', con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=O)C- en el que el carbono en uno o en ambos lados del C=O puede ser un alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroaliacíclico.
Un grupo "trihalometanocarbonilo" se refiere a un grupo Z_{3}CC(=O)- siendo dicha Z un halógeno.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=O)O-R'', con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R''C(-O)O-, con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ_{3}, en el que Z es un grupo halógeno como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo Z_{3}CS(=O)_{2}- con Z como se ha definido anteriormente.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z_{3}CS(=O)_{2}NR^{x}- con Z como se ha definido anteriormente y siendo R^{x} un H o un alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=O)-R'', siendo R'' un alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=O)_{2}R'', siendo R'' un alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S(=O)_{2}NR^{X}R^{Y}, siendo R^{X} y R^{Y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo R''S(=O)_{2}NR_{X}-, siendo R_{x} un H o un alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)NR^{x}R^{y}, siendo R^{X} y R^{Y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo R^{x}OC(=O)NR^{y}, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
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Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)NR^{x}R^{y}, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R^{x}OC(=S)NR^{y}-, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH_{2}.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)NR^{x}R^{y}, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NR^{x}R^{y}, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo R^{x}C(=O)NR^{y}-, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "ureído" se refiere a un grupo -NR^{x}C(=O)NR^{y}R^{y2}, siendo R^{x}, R^{y} y R^{y2} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -R^{x}NC(=N)NR^{y}R^{y2}, siendo R^{x}, R^{y} y R^{y2} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo R^{x}R^{y}NC(=N)-, siendo R^{x} y R^{y} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
Un grupo "sililo" se refiere a un -Si(R'')_{3}, siendo R'' alquilo (C_{1-6}) o fenilo.
Un grupo "fosfonilo" se refiere a un P(=O)(OR^{x})_{2}, siendo R^{x} un alquilo (C_{1-6}).
Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NR^{x}NR^{y}R^{y2}, siendo R^{x}, R^{y} y R^{y2} independientemente H o alquilo (C_{1-6}).
Dos grupos R adyacentes cualesquiera se pueden combinar para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional condensado con el anillo que tenía inicialmente esos grupos R.
Se conoce en la técnica qué átomos de nitrógeno en sistemas heteroarilo pueden estar "participando en un doble enlace del anillo heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces de las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo con anillos de cinco miembros. Esto determina si los nitrógenos pueden estar sustituidos como es bien conocido por los expertos químicos de la materia. La divulgación y las reivindicaciones de la presente divulgación se basan en los principios generales conocidos de enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sepa que son inestables o que no pueden existir basándose en la bibliografía.
Las sales fisiológicamente aceptables y profármacos desvelados en el presente documento están dentro del alcance de la presente divulgación. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, pretende incluir sales de adición de bases no toxicas. Las sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente de calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas hidroxil-sustituidas tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano) o con bases tales como piperidina o morfolina.
En el procedimiento de la presente divulgación, el término "cantidad antiviral eficaz" se refiere a la cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, es decir, la curación de afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente únicamente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, tanto administrados en combinación, como en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratando, tratamiento", como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, se refieren a la prevención o mejora de enfermedades asociadas con infección por VIH.
La presente divulgación también se refiere a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse eficazmente, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos o vacunas, tales como los de la siguiente tabla.
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Adicionalmente, los compuestos de la divulgación del presente documento pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se llaman inhibidores de la entrada del VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pág. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pág. 243-246, Oct. 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, Nº 5, Mayo 2000, pp. 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente, los compuestos pueden utilizarse en combinación con otros inhibidores de unión, inhibidores de fusión y antagonistas de receptores de quimiocina orientados al correceptor CCR5 o CXCR4.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente divulgación con antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista de la tabla anterior sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Son combinaciones preferidas los tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Reyataz® (ingrediente activo Atazanavir). Típicamente, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Ésta puede coadministrarse con una dosis baja de Ritonavir (de 50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es Indinavir que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5.413.299. Indinavir se administra generalmente en una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 a 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleosídicos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describe también en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de la proliferación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con lo siguiente (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592UR9; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente divulgación y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de otro agente o agentes.
Son combinaciones preferidas los tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida etanolato, y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5.413.999. Indinavir se administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 a 1200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleosídicos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describe también en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de la proliferación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con lo siguiente (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones el compuesto de la presente divulgación y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea, o posterior a la administración de otro agente o agentes.
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Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales conocidas por los expertos en la materia, se usan a lo largo de la descripción de la divulgación y los ejemplos. Algunas de las abreviaturas usadas son como se indica a continuación:
h =
hora(s)
ta =
temperatura ambiente
mol =
mol(es)
mmol =
milimol(es)
g =
gramo(s)
mg =
miligramo(s)
ml =
milímetro(s)
TFA =
ácido trifluoroacético
DCE =
1,2-dicloroetano
CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano
TPAP =
perrutenato de tetrapropilamonio
THF =
tetrahidrofurano
DEPBT =
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
P-EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en polímero
EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF =
N,N-dimetilformamida
Base de Hunig =
N,N-diisopropiletilamina
MCPBA =
ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol =
1H-pirrolo-piridina
4-azaindol =
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
5-azaindol =
1H-pirrolo[3,2-c]piridina
6-azaindol =
1H-pirrolo[2,3-c]piridina
7-azaindol =
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
PMB =
4-metoxibencilo
DDQ =
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf =
trifluorometanosulfonoxi
NMM =
4-metilmorfolina
PIP-COPh =
1-benzoilpiperazina
NaHMDS =
hexametildisilazida sódica
EDAC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS =
trimetilsililo
DCM =
diclorometano
DCE =
dicloroetano
MeOH =
metanol
THF =
tetrahidrofurano
EtOAc =
acetato de etilo
LDA =
diisopropilamida de litio
TMP-Li =
2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio
DME =
dimetoxietano
DIBALH =
hidruro de diisobutilaluminio
HOBT =
1-hidroxibenzotriazol
CBZ =
benciloxicarbonilo
PCC =
clorocromato de piridinio
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Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), pulverización para inhalación o por vía rectal, en formulaciones de dosificación individuales que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede estar en forma de comprimidos o suspensiones administrables por vía oral; pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, en forma de suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas o supositorios.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para proporcionar volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/saporíferos conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, aditivos, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas, usando diluyentes o disolventes no tóxicos aceptables por vía parenteral, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites fijos estériles, suaves, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad de los compuestos específicos empleados, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de este compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de eliminación, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y la terapia a la que esté sometido el huésped.
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Química
La presente divulgación comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen, o son susceptibles a, infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los siguientes Esquemas se describen procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula I e intermedios útiles para su síntesis.
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Preparación de compuestos de Fórmula I
Un químico experto en la materia es consciente de que muchas de las condiciones convencionales para hacer reaccionar una amina con un haluro de acilo 1 (Esquema 1) y un ácido carboxílico 4 (Esquema 2) podrían usarse para convertir el cloruro de ácido o ácido en los productos de amida deseados. Algunas referencias generales de estas metodologías y directrices para su uso están contenidas en "Comprehensive Organic Transformation" por Richard C. Larock, Wiley-VCH, Nueva York, 1989, 972 (Ácidos carboxílicos a amidas), 979 (Haluros ácidos a amidas).
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Esquema 1
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El Esquema 1 representa un procedimiento general para formar una amida a partir del piperidin alqueno 2 y el cloruro de acilo 1. Una base apropiada (de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso) seleccionada entre hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, DBU, piridina, DMAP o di-isopropil etil amina se añadió a una solución del agente 2 y cloruro de acilo en un disolvente apropiado seleccionado entre diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, éter dietílico, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina a la temperatura ambiente. La reacción se realizó a la temperatura ambiente o a la temperatura óptima determinada experimentalmente hasta 150ºC durante un periodo de tiempo (de 30 minutos a 16 horas) para proporcionar los compuestos 3 que pueden ser compuestos de fórmula I o precursores. Algunas referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen a) Indian J. Chem., Sect B 1990, 29, 1077; 2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 539.
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Esquema 2
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Como alternativa, como se muestra en el Esquema 2, la estructura 2 se puede acoplar con un ácido 4 usando reactivos de acoplamiento de formación de enlaces amida o de enlaces peptídicos convencionales. Muchos reactivos para acoplamientos de enlaces amida son conocidos por un químico orgánico experto en la materia y casi todos ellos son aplicables para la realización de productos de amida acoplados. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCI y diisopropil etil amina en cloroformo se ha utilizado con más frecuencia, pero podrían utilizarse DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ((a) J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201; (b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580). Además, DEPBT (3-(di-etoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, comúnmente conocidas como bases de Hunig, representan otro procedimiento eficaz para formar el enlace amida y proporcionar compuestos de Fórmula I. DEPBT se adquiere de Adrich o se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic Lett., 1999, 1, 91. Típicamente, se usa un disolvente inerte tal como DMF o THF, pero podrían usarse otros disolventes apróticos.
El agente general 2 usado en los Esquemas 1 y 2 está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con procedimientos que se describen con detalle en el documento US-2004/0063744.
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Esquema 3
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El Esquema 3 describe una ruta general para la estructura del intermedio 4. El alcohol 5 se acopla con un éster t-butil 2-halo propaniónico con una base seleccionada entre NaH, KH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, Li_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Ce_{2}CO_{3} en un disolvente aprótico. Típicamente, se usa un disolvente inerte tal como DMF, THF, DME, dioxano o DMSO pero también pueden usarse disolventes apróticos. El grupo Boc se retira en solución ácida para proporcionar un intermedio de 2-ceto piperazinamida. TFA y HCl son los disolventes típicos, aunque los disolventes usados más comúnmente son éter y diclorometano, pero podrían usarse otros agentes ácidos y disolventes.
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Esquema 4
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Como se muestra en el Esquema 4, el intermedio 1 puede prepararse a partir del intermedio 4 usando SOCl_{2}, ClCOCOCl o POCl_{3} con o sin disolvente. Cuando se usa un disolvente, el disolvente típico es CH_{2}Cl_{2} o ClCH_{2}CH_{2}Cl, pero podrían usarse otros disolventes apróticos.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I que se han descrito en general anteriormente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar la divulgación de ninguna manera. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia.
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Química Procedimientos Típicos y Caracterización de los Ejemplos Seleccionados
A menos que se indique otra cosa, los disolventes y reactivos se usaron directamente tal como se obtuvieron de las fuentes comerciales en las que se obtuvieron, y las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre Gel de Sílice 60 (tamaño de partículas de 0,040-0,063; suministro de EM Science). Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz como se indique). Los desplazamientos químicos se indicaron en ppm en la escala \delta con respecto a \deltaTMS = 0. Las siguientes referencias externas se usaron para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCl_{3} (\delta_{H} 7,26), CD_{3}OD (\delta_{H} 3,30) y DMSO-d6 (\delta_{H} 2,50).
Se emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones de multiplicidad: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), ap. (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en Hertzios. Todos los datos de Cromatografía Líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-10AV UV-Vis con datos de Espectrometría de Masas (EM) determinados usando una Micromass Plataform para LC en modo de electronebulización.
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Procedimiento de CL-EM analítico
Procedimiento A
Columna A: Xterra 2,1 x 50 mm 5 \mum C18
Disolvente: A = Agua, B = ACN, Modificador = NH_{4}OAc 10 mM
Gradiente: 0,00' = B al 10%, 0,80' = B al 60%, 1,99' = B al 95%, 2,00' (1,5 ml/min) = B al 100%, 2,56' = B al 100%, 2,74' = B al 10%
Caudal: 1 ml/min
Detector de longitud de onda: 220 nm
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Procedimiento B
Columna B: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10
% Inicial de B = 0
% final de B = 100
Disolvente: A = MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/TFA al 0,1%
Disolvente: B = MeOH al 90%/H_{2}O al 10%/TFA al 0,1%
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Detector de longitud de onda: 220 nm
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Procedimiento de purificación de HPLC
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en DMF (1,5 ml) y se purificaron usando los siguientes procedimientos en un sistema de HPLC preparativa automatizado Waters.
Columna C: Xbridge 19 x 50 mm 5 \mum C18
Disolvente: A = Agua, B = ACN, Modificador = NH_{4}OAc 10 mM
Procedimiento: 25 ml/min, 0' = B al 10%, 0,5' (12,5 ml/min) = B al 10%, 2' (12,5 ml/min) = B al 10%, 2,5' = B al 10%, 9,3' = B al 95%, 12' = B al 95%
Detector de longitud de onda: 220 nm
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Preparación del agente A
(1) Preparación de ácido 2-(quinolin-5-iloxi)propanoico (A01) 
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Se añadieron quinolin-5-ol (0,868 g, 5,98 mmol), 2-bromopropanoato de terc-butilo (1,25 g, 0,97 ml, 5,98 mmol) y carbonato de cesio (1,95 g, 5,98 mmol) en DMF (10 ml) a un vial para microondas de 20 ml equipado con una barra de agitación y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas Biotage durante 1 hora a 100ºC. El disolvente se retiró y el aceite pegajoso restante se disolvió en DCM (7 ml) y TFA (7 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y la fase orgánica se separó de la mezcla. La fase acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se acidificaron con HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato sódico y se concentró, dando un aceite de color naranja oscuro. El producto en bruto se disolvió en DCM (4 ml) y un producto puro (0,855 g) se separó por precipitación de la solución mediante la adición de éter dietílico (4 ml).
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(2) Preparación de ácido 2-(2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenoxi)propanoico (A02) 
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Se añadieron 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (1,09 g, 5,98 mmol), 2-bromopropanoato de terc-butilo (1,25 g, 0,97 ml, 5,98 mmol) y carbonato de cesio (1,95 g, 5,98 mmol) en DMF (10 ml) a un vial para microondas de 20 ml equipado con una barra de agitación y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó en un sintetizador de microondas Biotage durante 1 hora a 100ºC. El disolvente se retiró y el aceite pegajoso restante se disolvió en DCM (7 ml) y TFA (7 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico y la fase orgánica se separó de la mezcla. La fase acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se acidificaron aproximadamente a un valor de pH de 5 con HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo con DCM y después con acetato de etilo, se secó con sulfato sódico y se concentró, dando un aceite. El producto en bruto se disolvió en DCM (4 ml) y un producto puro (0,530 g) se separó por precipitación de la solución mediante la adición de éter dietílico (4 ml).
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Preparación del compuesto de Fórmula I
Un procedimiento general ejemplificado por la siguiente reacción:
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Se añadieron ácido 2-(quinolin-5-iloxi)propanoico, A01 (23,3 mg, 92 umol), TBTU (32,8 mg, 102 umol) y DIPEA (35,7 mg, 276 umol) en DMF (1 ml) a un vial de 1 dracma, seguido de la adición de 2-fenil-2-(piperidin-4-ilideno)acetonitrilo en DMF (0,5 ml). El vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se supervisó por el siguiente procedimiento de CL-EM analítica y el producto se purificó por HPLC preparativa usando el siguiente procedimiento de purificación por HPLC.
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Biología
"\muM" significa micromolar;
"ml" significa mililitro;
"\mul" significa microlitro;
"mg" significa miligramo;
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Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados presentados en las Tablas 1-2 se describen a continuación.
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Células
La producción de virus-línea celular renal embriónica humana, 293T, se propagó en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
La infección viral-línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa el receptor CD4 del VIH-1 se propagó en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y se suplementó con Geneticina a 0,2 mg/ml (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se produjo un virus informador infeccioso de ciclo sencillo mediante la cotransfección de células 293 renales embriónicas humanas con un vector de expresión de ADN de envoltura del VIH-1 y un ADNc proviral que contenía una mutación deletérea de envoltura y el gen informador de la luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef del VIH-1 (Chen y col., Ref. 41). Las transfecciones se realizaron usando el reactivo lipofectAMINE PLUS como describe el fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).
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Experimento
Las células HeLa CD4 se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 1 x 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de Medio de Eagle Modificado por Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10% y se incubó durante una noche.
Se añadió el compuesto a una solución de 2 \mul de dimetilsulfóxido, para que la concentración final de ensayo fuera \leq10 \muM. Se añadieron después 100 \mul de virus informador infeccioso de ciclo sencillo en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco a las células sembradas en placas y compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo.
Las células infectadas por virus se incubaron a 37 grados Celsius, en un incubador de CO2, y se recolectaron 72 horas después de la infección.
La infección viral se supervisó mediante la medición de expresión de luciferasa del ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo del gen informador de la luciferasa, como describe el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Los sobrenadantes de células infectadas se retiraron y se añadieron 50 \mul de tampón de lisis por pocillo. Después de 15 minutos, se añadieron 50 \mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido por pocillo. La actividad de la luciferasa se cuantificó después mediante la medición de la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta de Wallac.
La inhibición porcentual para cada compuesto se calculó mediante la cuantificación del nivel de expresión de luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje de la observada para células infectadas en ausencia del compuesto y restando dicho valor determinado de 100.
Una CE_{50} proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente divulgación. La concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE_{50}) se calculó con software de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir de la inhibición porcentual calculada a 10 concentraciones diferentes mediante el uso de un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE_{50} para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave de los datos de la Tabla 2.
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Resultados TABLA 1 Clave de Datos Biológicos para CE_{50}
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TABLA 2
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Claims (7)

1. Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
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en la que:
A es quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo en la que dicho grupo isoquinolina, quinazolinilo, fenilo, indazolilo, benzoxazolilo o piridilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1-6}, -COOalquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6}, COONH_{2}, CON(COOalquilo C_{1-3})_{2}, COONHalquilo C_{1-3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, N(alquilo C_{1-3})_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), halógeno o pirazolilo;
R^{9}-R^{16} son independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que no más de tres sean metilo y ninguno sea geminal (en el mismo carbono);
B es CN, C(O)NH_{2}, F, Cl, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo en el que dicho fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógeno, amino, dimetilamino, metilamino o alquilo C_{1-3};
E es fenilo, piridilo o pirimidinilo;
Z es metilo en el que la configuración en el carbono al que está unido es (S), (R) o una mezcla de las dos configuraciones.
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2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición de la reivindicación 2 que comprende adicionalmente un segundo compuesto que tiene actividad anti-VIH.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, útil para el tratamiento de infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:
(a) un agente antiviral de SIDA;
(b) un agente anti-infeccioso;
(c) un inmunomodulador; y
(d) inhibidores de la entrada del VIH.
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5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, como un agente activo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, como un agente activo para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.
7. La composición farmacéutica como un agente activo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de la reivindicación 5, en el que dicho virus es VIH.
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