ES2347193T3 - Derivados de quinolina con propiedades de enlace a 5-ht. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -O-, -OCH2CH2-, -S-, -SCH2-, -OCH2CH2S(O)-, -OCH2CH2S(O)2-, -CH2NRCO-, -CH2NRCH2-, **(Ver fórmula)** -NRS(O) 2NR-, -NHCHR-, -NR- o -NRS(O)2-; y en la que X puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I); Y es un enlace, -CHR- o -OCH2CH2-; R es hidrógeno o alquilo inferior; Ar1/Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF3, -CH2OH, -CH2O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH2O(CH2)2O-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior o -S(O)2NHR; en donde "radical arilo" puede comprender uno o mas anillos no-aromático(s) fusionados que puede(n) contener heteroátomos elegidos entre N,O o S, y en donde "alquilo inferior" denota un grupo de cadena que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y "haloalcoxi inferior" denota un grupo alcoxi C1-6 que está unido vía un átomo de oxígeno y sustituido por uno o mas halógenos; o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de quinolina con propiedades de enlace a 5-HT.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un enlace, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NR-, -CH_{2}S(O)-, -CH_{2}S(O)_{2}-, -O-, -OCH_{2}CH_{2}-, -S-, -SCH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}S(O)-, -OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}-, -CH_{2}NRCO-, -CH_{2}NRCH_{2}-,
2
\quad
-NRS(O)_{ 2}NR-, -NHCHR-, -NR- o -NRS(O)_{2}-; y en la que X puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I);
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1}/Ar^{2} con independencia entre sí son arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR;
\quad
o a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener algunos átomos de carbono asimétricos. La presente invención incluye, pues, a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I, incluidos cada uno de los isómeros individuales y las mezclas de los mismos.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena actividad sobre el receptor de 5-HT_{5A}. La invención proporciona, pues, el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la depresión (este término incluye a la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos aislados o importantes recurrentes con o sin signos psicóticos, signos catatónicos, signos melancólicos, signos atípicos o de inicio post-parto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresión resultantes de un estado patológico general, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el infarto de miocardio, la diabetes, la mala implantación del feto y el aborto), los trastornos de ansiedad (que incluyen la ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social, los trastornos de pánico, la agarofobia, la fobia social, los trastornos compulsivo-obsesivos, los trastornos de estrés post-traumático, los trastornos psicóticos (que incluyen a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen a la paranoia y el delirio, el dolor (en especial el dolor neuropático), los trastornos de memoria (incluida la demencia, los trastornos amnésicos y los trastornos de memoria asociados con la edad), los trastornos de conducta de ingestión de comida (incluida la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa), la disfunción sexual, los trastornos del sueño (incluidos los trastornos del ritmo circadiano, la disomnia, los insomnios, la apnea de la persona dormida y la narcolepsia), la abstinencia después del abuso de drogas (tales como la cocaína, el etanol, la nicotina, la benzodiazepinas, el alcohol, la cafeína, la fenciclidina y los compuestos afines de la fenciclidina, los opiáceos como son el cánabis, la heroína, la morfina, los hipnóticos sedantes, las anfetaminas y los fármacos afines a la anfetamina), los trastornos motores como es la enfermedad de Parkinson, la demencia dentro de la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo de inducción neuroléptica y las discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y los trastornos gastrointestinales, como es el síndrome del intestino irritable (WO 2004/096771).
El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula un amplio abanico de procesos fisiológicos y patológicos del sistema nervioso central y periférico, incluida la ansiedad, la regulación del sueño, la agresión, la alimentación y la depresión (Hoyer y col., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). Tanto la caracterización farmacológica como la clonación molecular de varios genes de receptores del 5-HT han puesto de manifiesto que la 5-HT ejerce diversas acciones fisiológicas a través de una multiplicidad de subtipos de receptores. Estos receptores pertenecen por lo menos a dos grupos diferentes de proteínas: los receptores de canal iónico regulado por ligandos (5-HT_{3}) y los receptores transmembrana-7 asociados a la proteína G (trece receptores distintos se han clonado hasta el presente). Además, dentro del grupo de los receptores asociados a la proteína G, la serotonina ejerce sus acciones mediante una gran multiplicidad de mecanismos de transducción de señales.
La clonación y la caracterización del receptor de la serotonina 5-HT_{5A}humana se ha descrito en FEBS Letters 355, 242-246. 1994. La secuencia no es muy afín a la de los receptores de serotonina conocidos anteriormente, la mejor homología se sitúa en el 35% con respecto al receptor de la 5-HT_{1B} humana. Codifica a una proteína prevista de 357 aminoácidos con siete dominios putativos transmembrana, consistentes con los del receptor asociado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre los dominios transmembrana V y VI. Más recientemente se ha demostrado la asociación a mecanismos Gi/o \alpha gracias a la inhibición del cAMP estimulado con la forscolina y existen además indicios de mecanismos complicados de asociación mediados por la proteína G que se han propuesto (Francken y col., Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda y col., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en WO 2004/096771 se describe el uso de compuestos, que son activos sobre el receptor de la serotonina 5-HT_{5A} para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos compulsivo-obsesivos, los trastornos de estrés post-traumático, el dolor, los trastornos de memoria, la demencia, los trastornos de ingestión de comida, la disfunción sexual, los trastornos del sueño, la abstinencia después del abuso de drogas, los trastornos motores, tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos psiquiátricos o los trastornos gastrointestinales.
En el artículo The Pharmacology & Therapeutics 111, 707-714, 2006, se describe la utilidad terapéutica potencial de los ligandos del receptor de la 5-HT_{5A} para el tratamiento del ritmo circadiano, los trastornos del sueño, los trastornos del humor, la esquizofrenia, los trastornos cognitivos y el autismo. En: The Journal of Comparative Neurology 476, 316-329, 2004, se sugiere en base a los modelos de localización del receptor de la 5-HT_{5A} en la médula espinal de las ratas que los receptores de la 5-HT_{5A} desempeñan su papel en el control motor central, en la nocicepción y en la función autonómica, por ejemplo en el estrés inducido por la incontinencia urinaria y la vejiga hiperactiva.
En The Journal of Psychiatric Research 38, 371-376, 2004 se describen los indicios de un rol significativo potencial del gen de la 5-HT_{5A} en la esquizofrenia y más especialmente en pacientes que tienen una edad avanzada cuando se inicia la enfermedad.
La WO 03/037872 describe compuestos quinolínicos con propiedades 5-HT-antagonísticas. En la WO 03/037871 se describen también derivados de quinolina estructuralmente próximos con las mismas propiedades terapéuticas.
Las indicaciones preferidas en lo referente a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño y la esquizofrenia.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" indica un grupo, en el que los restos alquilo tienen el significado recién definido y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalcoxi inferior" indica un grupo alcoxi C_{1-6} que está unido a través de un átomo de oxígeno y está sustituido por uno o más halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o más átomos de Cl, F, Br o I. Los haloalcoxi C_{1-6} preferidos son el difluor- o el trifluor-metoxi o -etoxi.
El término "cicloalquilo de 3 a 10 eslabones" indica un resto saturado monovalente, que contiene uno, dos o tres anillos carbonatos, que contienen de 3 a 10 átomos de carbono como eslabones del anillo e incluye, pero no se limita a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y grupos poliespiro como son el biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo o adamantanilo.
El término "heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones" significa un resto saturado monovalente, que contiene uno, dos o tres anillos e incorpora uno, dos o tres heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre). El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente puede ser con independencia hidroxi, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, cromanilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los heterocicloalquilos preferidos de 5 a 10 eslabones son los heterocicloalquilos que tienen 5 ó 6 eslabones.
Los términos "halo" y "halógeno" indican cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "arilo" indica un resto hidrocarburo cíclico aromático monovalente, que consta de uno o más anillos fusionados, en los que por lo menos uno es de naturaleza aromática, por ejemplo el fenilo o el naftilo. Es preferido el grupo fenilo. Si el resto contiene uno o más anillos no aromáticos fusionados, estos pueden contener opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos son átomos de carbono.
El término "heteroarilo de 5 a 10 eslabones" significa un resto monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático y contiene además uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHCOOC(CH_{3})_{3} y bencilo sustituido por halógeno, o bien para la parte no aromática de un anillo cíclico el sustituyente puede ser también oxo, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido, benzo[1,2,3]tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-tioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-imidazo[4,5,b]piridinilo opcionalmente sustituido, ftalazinilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican explícitamente en esta solicitud. Los heteroarilos preferidos de 5 a 10 eslabones son heteroarilos son 5 ó 6 eslabones.
Los ejemplos incluso más preferidos de "heteroarilo 5 a 10 eslabones" incluyen al piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo, concediéndose una preferencia especial al furilo, pirimidinilo, tienilo, piridilo o imidazolilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca a las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, como son el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
3
son aquellos, en los que
X
es un enlace, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NR-, CH_{2}S(O)_{2}-, -O-, -OCH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -S-, -SCH_{2}-, -NR-, NRCH_{2}- o -NRS(O)_{2}-;
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1}/Ar^{2} con independencia entre sí son: (i) un resto hidrocarburo cíclico aromático que consta de uno o más anillos fusionados, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática o (ii) un resto hidrocarburo cíclico aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y en los que (i) e (ii) están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son incluso más preferidos los compuestos, en los que (i) se elige entre el grupo formado por fenilo y naftilo e (ii) se elige entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que X es -CH_{2}CH_{2}-, por ejemplo los compuestos siguientes:
(2-metoxi-bencil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina,
2-metoxi-bencil)-[5-(2-piridin-3-il-etil)-quinolin-2-il]-amina,
(5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina,
(3-{2-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-etil}-fenil)-metanol,
{5-[2-(3-metoximetil-fenil)-etil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina,
3-(2-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-etil)-bencenosulfonamida o
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(2-piridin-2-il-etil)-quinolin-2-il]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que X es -CH_{2}NR-, por ejemplo los compuestos siguientes:
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-3-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina,
(5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenilaminometil-quinolin-2-il)-amina o
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-2-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los que X es SCH_{2}, por ejemplo el compuesto siguiente:
(5-bencilsulfanil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina.
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Son también preferidos los compuestos, en los que X es -NR-, por ejemplo los compuestos siguientes:
N5-(4-fluor-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-cloro-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina o
N5-(6-cloro-piridin-3-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los que X es -NRCH_{2}-, por ejemplo los compuestos siguientes:
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3-metoxi-bencil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2,N5-bis-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-bencil-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-4-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(2-metoxi-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-fluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-[3-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina o
3-({2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilamino}-metil)-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los que X es -NRS(O)_{2}-, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-4-fluor-bencenosulfonamida,
{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 6-cloro-piridina-3-sulfónico,
3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
3-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
3,4-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida o
3,5-difluor-N-[2-(2-fenoxi-etilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida.
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Son también preferidos los compuestos siguientes:
4-fluor-N-[2-(2-metilsulfanil-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
[5-(2-bencenosulfinil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
[5-(2-bencenosulfonil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-{2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilamino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
N5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
3,5-difluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-7-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
4-fluor-N-[2-(2-trifluormetoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-il)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(7-fluor-1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-[2-(naftalen-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-[2-(indan-4-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
4-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilmetil}-benzamida,
{5-[(4-fluor-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina,
4-fluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-fluor-fenil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
rac-3,5-difluor-N-[2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
rac-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiocroman-4-il-quinolina-2,5-diamina,
{5-[(4-fluor-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(2-metoxi-bencil)-amina,
(4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona,
N-[2-(2-tert-butil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N5-croman-4-il-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
rac-5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-fenilsulfamida,
4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-ilmetil]-benzamida,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
(2-metoxi-bencil)-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-quinolin-2-il]-amina,
rac-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
(R)- o (S)-N5-((S)-1,1-dioxo-1]6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
(R)- o (S)-N5-((S)-1,1-dioxo-1]6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-(4-fluorfenil)sulfamida,
3,5-difluor-N-[2-(3-metoxi-fenilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N-{2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)amino]quinolin-5-il}-N'-(4-fluorfenil)sulfamida,
3,5-difluor-N-(2-m-tolilamino-quinolin-5-il)-bencenosulfonamida,
(+)-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(3-ciclopropil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-tiazol-2-il-etil)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(3-tert-butil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-piridin-3-il-etil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(3-ciclopropil-fenil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y
(4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona-oxima.
\newpage
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Son también compuestos preferidos de la fórmula general (I) los de la fórmula general (Ia)
4
en la que
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-; y en la que X puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I); y
Ar^{2}
es arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR.
Se concede una preferencia especial a los compuestos de la fórmula general (Ia), que se eligen entre el grupo formado por:
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina y
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(3-ciclopropil-fenil)-quinolina-2,5-diamina.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula general (I) que se ajustan a la fórmula general (Ib)
5
en la que
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-; y en la que X puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I); y
Ar^{2}
es arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR.
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Se concede una preferencia especial a los compuestos de la fórmula general (Ia) que se eligen entre el grupo formado por:
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina.
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Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo por un proceso descrito a continuación que consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
6
con una amina de la fórmula
4Ar^{1}ZNHR
para obtener un compuesto de la fórmula
7
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, Z es un enlace, CH_{2} o S(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
8 
\newpage
con un compuesto de la fórmula
5Ar^{1}CH=CH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
9
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
10
con hidrógeno
para obtener un compuesto de la fórmula
11
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
12
con un compuesto de la fórmula
8Ar^{1}hal
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que hal es bromo o yodo y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14
con un compuesto de la fórmula
10Ar^{1}NHR
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}CHO
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
17
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
18
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}halógeno
para obtener un compuesto de la fórmula
19
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
h) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
20
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Cl
para obtener un compuesto de la fórmula
21
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
22
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}OH
para obtener un compuesto de la fórmula
23
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
j) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
24
con un compuesto de la fórmula Ar^{2}YNH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
25
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
k) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
26
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Na
para obtener un compuesto de la fórmula
27
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
l) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
28
con un compuesto de la fórmula Ar^{2}YNH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
29
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
m) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
30
con un compuesto de la fórmula
28Ar^{1}B(OH)_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
31
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, y
n) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
31Ar^{1}ZSH
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es un enlace o CH_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes,
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En los ejemplos 1 - 81 y en los siguientes esquemas de 1 a 17 se describe con mayor detalle la obtención de los compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida son compuestos conocidos o que pueden obtenerse con arreglo a procedimientos ya conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las rutas siguientes:
La ruta 1 según el esquema 1 se describe en los ejemplos 1, 5-10, 13, 15, 20, 24, 25, 27-30, 35, 40, 42, 45, 49, 51, 52, 57, 59, 60, 62, 69, 70, 72, 77 y 78, en ellos X es -NR-, NRCH_{2}- o -NRS(O)_{2}-.
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Esquema 1
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34 
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En él, R es alquilo inferior o hidrógeno, Z es un enlace, CH_{2}, o S(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados definidos antes; se hace reaccionar la 5-bromo-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 3 con una amina Ar^{1}ZNHR (4) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-1.
La ruta 2 según el esquema 2 se describe en los ejemplos 2, 14, 43 y 44, en ellos X es -CH=CH- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 2
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35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacer reaccionar la 5-bromo-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 3 con un alqueno de la fórmula Ar^{1}CHCH_{2} (5) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-2.
La ruta 3 según el esquema 3 se describe en los ejemplos 4, 16, 17, 18, 23, 33, 34, 54 y 55, en ellos X es -CH_{2}CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 3
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36 
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Se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula I-2 con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-3.
En la ruta 4 se describen compuestos según el esquema 4 presentados en los ejemplos 11, 12, 19, 31 y 32, en ellos X es -CH=CH- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
\newpage
Esquema 4
37
Se hace reaccionar la 5-bromo-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio (3) con un viniltributil-estaño (6) en una reacción de sustitución catalizada con paladio. Se hace reaccionar el compuesto intermedio (7) con un bromuro de arilo o yoduro de arilo Ar^{1}hal (8) en una reacción de sustitución catalizada con paladio.
En la ruta 5 se describen compuestos según el esquema 5 presentados en los ejemplos 21, 22, 36 y 37, en ellos X es -CH_{2}NR- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 5
38
Se hace reaccionar la 5-bromo-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 3 con n-butil-litio y se interrumpe la reacción con dimetilformamida, obteniéndose un aldehído de la fórmula (9). Se hace reaccionar el aldehído (9) con una amina Ar^{1}NH_{2} (10) en una amina reductora para obtener un compuesto de la fórmula I-4.
En la ruta 6 se describen compuestos intermedios según el esquema 6 empleados en el ejemplo 25, en ellos X es -NH_{2}CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 6
39
Se alquila un alcohol (11) con un bromuro de alquilo o cloruro de alquilo. Se reduce el compuesto intermedio (12) con hidruro de litio y aluminio a la amina (13).
En la ruta 7 se describen compuestos según el esquema 7 presentados en el ejemplo 26, en ellos X es -NH_{2}CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 7
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40 
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Se hace reaccionar la 5-nitro-2-cloroquinolina (14) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se reduce el grupo nitro del compuesto intermedio 15 con hidrógeno a la amina de la fórmula (16). Se emplea la amina (16) para una aminación reductora del aldehído Ar^{1}CHO para obtener un compuesto de la fórmula
I-5.
En la ruta 8 se describen compuestos según el esquema 8 que se presentan en el ejemplo 38, en ellos X es -NH- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 8
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41 
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Se hace reaccionar la 5-nitro-2-cloroquinolina (14) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se reduce el grupo nitro del compuesto (15) con hidrógeno para obtener la amina de la fórmula (16). Se hace reaccionar la amina 16 con un bromuro o yoduro aromático (Ar^{1}halógeno) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-6.
En la ruta 9 se describen compuestos según el esquema 9 presentados en los ejemplos 39, 50, 58, 73 y 74, en ellos X es -NHS(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
\newpage
Esquema 9
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42 
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Se hace reaccionar el compuesto intermedio de la fórmula (16) con un cloruro de sulfonilo aromático en dimetilformamida para obtener un compuesto de la fórmula 1-7.
En la ruta 10 se describen compuestos según el esquema 10 presentados en el ejemplo 41, en ellos X es -CH_{2}O- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 10
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43 
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Se reduce el aldehído de la fórmula (9) con borhidruro sódico para obtener el alcohol de la fórmula (17). Después se hace reaccionar el alcohol (17) en una reacción de Mitsunobu con un derivado de fenol Ar^{1}OH para obtener un compuesto de la fórmula I-8.
En la ruta 11 se describen compuestos según el esquema 11 presentados en el ejemplo 50, en ellos X es -N(Me)S(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 11
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44 
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Se hace reaccionar al 5-yodo-2-cloroquinolina (20) con 2 equivalentes de una amina (Ar^{2}ZNH_{2}) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 21 con una amina (CH_{3}NH_{2}) en una reacción de sustitución catalizada con paladio. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 22 con un cloruro de sulfonilo (Ar^{1}SO_{2}Cl) para obtener el compuesto 23.
En la ruta 12 se describen compuestos según el esquema 12 presentados en el ejemplo 58, en ellos X es -NHS(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 12
45
Se hace reaccionar la 5-nitro-2-cloroquinolina (12) con 2 equivalentes de una amina (Ar^{2}ZNH_{2}) sin disolvente. Se reduce el grupo nitro del 13 con hidrógeno para obtener la amina 14. Se hace reaccionar la amina 14 con un cloruro de sulfonilo (Ar^{1}SO_{2}Cl) en piridina para obtener el compuesto 17.
En la ruta 13 se describen compuestos según el esquema 13 presentados en los ejemplos 61, 80 y 81, en ellos X es -NHS(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
Esquema 13
46
Se reduce la 5-nitro-2-cloroquinolina (14) con hidrógeno y un catalizador de paladio para obtener la amina de la fórmula (18). Se hace reaccionar la amina (18) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Cl en piridina. Se hace reaccionar el compuesto intermedio (19) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} sin disolvente para obtener el compuesto de la fórmula I-9.
En la ruta 14 se describen compuestos según el esquema 14 presentados en el ejemplo 76, en ellos X es -CH_{2}S(O)_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
Esquema 14
47
Se convierte el alcohol de la fórmula (20) en el cloruro de la fórmula (21) por tratamiento con cloruro de tionilo que se hace reaccionar con una sal sódica de un ácido sulfínico de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Na para obtener la sulfona de la fórmula I-10.
En la ruta 15 se describen compuestos según el esquema 15 presentados en los ejemplos 63, 64, 65, 66, 67, 68, 71 o 79, en ellos X es -OCH_{2}- o -OCH_{2}CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 15
48
Se bencila la 5-hidroxi-quinolina (22) y después se hace reaccionar con una amina de la fórmula NH_{2}YAr^{2} para obtener un compuesto de la fórmula I-11.
En la ruta 16 se describen compuestos según el esquema 16 presentados en los ejemplo 47 y 48, en ellos X es -OCH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
Esquema 16
49
Se bencila la 5-hidroxi quinolina (24) con bromuro de bencilo y seguidamente se oxida con m-CPBA para obtener el N-óxido de la fórmula (25). Por tratamiento con oxicloruro de fósforo (en masa) se genera el derivado 2-cloro (23) que se convierte en el producto 2-amino de la fórmula I-11.
En la ruta 17 se describen compuestos según el esquema 17 presentados en el ejemplo 75, en ellos X es -O- y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
Esquema 17
50
Se alquila la 5-hidroxi-quinolina (24) con Ar^{1}Br/CuO y a continuación se oxida con m-CPBA para obtener el N-óxido (266). Por tratamiento con el oxicloruro de fósforo (en masa) se genera el derivado 2-cloro (27) que se convierte en el producto 2-amino de la fórmula I-12.
En la ruta 18 se describen compuestos según el esquema 18 presentados en el ejemplo 3, en ellos X es un enlace y las demás definiciones tienen los significados descritos antes.
Esquema 18
51
Se hace reaccionar la 5-bromo-2-cloroquinolina (1) con 2 equivalentes de una amina Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 3 con un ácido borónico de la fórmula Ar^{1}B(OH)_{2} (28) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-13.
En la ruta 19 según el esquema 17 se describe en los ejemplos 46, 53 y 56, en los que Z es un enlace o CH_{2} y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
Esquema 19
52
Se hace reaccionar la 5-yodo-2-cloroquinolina (29) con 2 equivalentes de una amina de la fórmula Ar^{2}YNH_{2} (2) sin disolvente. Se hace reaccionar el compuesto intermedio 30 con un sulfuro Ar^{1}ZSH (31) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto de la fórmula I-14.
La ruta 20 según el esquema 20 se describe en el ejemplo 82 en el que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes;
Esquema 20
53
Se hace reaccionar la 2-cloro-6-metoxi-quinolina 39 con una amina (NH_{2}ZAr^{2}) para obtener un compuesto 40.
La ruta 21 según el esquema 21 se describe en el ejemplo 126 en el que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
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Esquema 21
54
Se hacen reaccionar los compuestos intermedios 21 (ver la ruta 11) con cianuro de cinc en una reacción de sustitución catalizada con paladio. Se reduce el grupo ciano del 41 con hidrógeno para obtener la amina 42. Se hace reaccionar la amina 42 con un cloruro de benzoílo (Ar^{1}COCl) para obtener el compuesto 43.
La ruta 22 según el esquema 22 se describe en el ejemplo 127 en el que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
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Esquema 22
55
Por aminación reductora de los benzaldehídos (Ar^{1}CHO) con aminas 42 se obtiene el compuesto de 44.
La ruta 23 según el esquema 23 se describe en el ejemplo 136 en el que Z -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
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Esquema 23
56
Por reacción de los derivados ciano 41 con reactivos de aril-Grignard (Ar^{1}MgHal) se obtiene el compuesto 45.
La ruta 24 según el esquema 24 se describe en el ejemplo 137 en el que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
\newpage
Esquema 24
57
Por transformación de las iminas 45 en las cetonas 46 se obtiene un compuesto 46.
La ruta 25 según el esquema 25 se describe en el ejemplo 150 en el que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
Esquema 25
58
Por reacción de los derivados ciano 41 con hidroxilamina se obtienen las correspondientes amidoximas 47. Por formación de los derivados metil-oxadiazol 48 con ácido acético se obtienen los compuestos 48.
La ruta 26 según el esquema 26 se describe en el ejemplo 89 en el que Z es un enlace y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
Esquema 26
59
Se hace reaccionar el compuesto intermedio 25 con una amina (Ar^{2}XNH_{2}) en una reacción de sustitución catalizada con paladio para obtener un compuesto 26.
La ruta 27 según el esquema 27 se describe en los ejemplos 83 y 84 en los que Z es -CH_{2}- y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
Esquema 27
60
Se hace reaccionar el compuesto intermedio 21 con sulfuro de 2-hidroxi-fenilo en una reacción de sustitución catalizada con CuI y a continuación se oxida el grupo sulfuro con mCPBA para obtener el correspondiente sulfóxido 50 (n = 1) y la sulfona 50 (n = 2) de modo concomitante, para obtener el compuesto 50.
La ruta 28 según el esquema 28 se describe en el ejemplo 167, en el que las definiciones tienen los significados descritos antes.
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Esquema 28
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61 
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Por reacción de la cetona 46 con una hidroxilamina se obtiene la correspondiente oxima 51.
Se han utilizado las abreviaturas siguientes:
m-CPBA
= ácido meta-cloroperbenzoico
DMF
= N,N-dimetilformamida.
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Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son activos sobre el receptor de la 5-HT_{5A} y, por ello, son idóneos para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agarofobia, la fobia social, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos de estrés post-traumático, el dolor, los trastornos de memoria, la demencia, los trastornos de la conducta de ingestión de comida, la disfunción sexual, los trastornos de sueño, la abstinencia después del abuso de drogas, los trastornos motores como es la enfermedad de Parkinson, los trastornos psiquiátricos o los trastornos gastrointestinales.
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Descripción del ensayo
Se realiza un ensayo de fijación de un radioligando LSD[H^{3}] para determinar la afinidad de los compuestos con el receptor de la 5-HT_{5A} recombinante humano, en membranas de receptores de 5-HT_{5A} que se expresan transitoriamente en el (cDNA) de células EBNA de riñón embrionario humano (HEK-EBNA). El tampón de ensayo está formado por el tampón Tris (50 mM) que contiene 1 mM EGTA, 10 mM MgCl_{2} (pH 7,4) y 10 \muM pargilina. Se efectúa el ensayo de fijación en placas de 96 hoyos en presencia de LSD[H^{3}] (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2 \mug/hoyo de proteína de membrana y 0,5 mg de esferillas de Ysi-poli-l-lisina SPA en un volumen final de 200 \mul de tampón. Se determina la fijación no específica empleando la metiotepina 2 \muM. Se ensayan los compuestos en 10 concentraciones. Todos los ensayos se realizan por duplicado y se repiten por lo menos dos veces. Se incuban las placas de ensayo a temperatura ambiente durante 120 min y después se centrifugan. Se determina el ligando fijado empleando un contador de centelleo Topcount. Se calculan los valores de la IC_{50} con un programa de ajuste de curva no lineal y los valores de Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
La actividad de los compuestos preferidos presentes (0,05 \muM) se recoge en la tabla siguiente:
62
63
64 
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden emplean la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. No obstante, en función de la naturaleza del principio activo normalmente no se requieren vehículos para las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como el proceso para su fabricación, que consiste en integrar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño y la esquizofrenia.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosificación para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola toma o dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
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Formulación de tabletas (granulación húmeda)
65 
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Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por un molino adecuado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa idónea.
Formulación de cápsulas
66
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora idónea durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasan en cápsulas idóneas.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo que se indica en la descripción siguiente.
Ejemplo 1 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Paso A
En un tubo sellado se agitan a 120ºC durante 3 días la 5-bromo-2-cloroquinolina (CAS 99455-13-7, 2,4 g, 10 mmoles) y la 2-metoxibencilamina (2,7 g, 20 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 80:20). Se obtiene la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina en forma de sólido ligeramente amarillo (2,3 g, 67%), EM: m/e = 343,1, 345,0 (M+H^{+}).
Paso B
Se disuelve la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0,583 mmoles) en 3 ml de dioxano. Se hace burbujear argón a través de la solución durante 2 minutos para expulsar el oxígeno. Se añaden la 3-picolilamina (127 mg, 1,18 mmoles), tert-butilato sódico (144 mg, 1,50 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (50 mg, 0,09 mmoles) y el cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) (24 mg, 0,03 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2,5 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol, gradiente de 100:0 a 90:10). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (183 mg, 85%), EM: m/e = 371,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 2 (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-estiril)-quinolin-2-il]-amina
Paso A
Se obtiene la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se disuelve la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0,583 mmoles) en 3 ml de dimetilformamida. Se añaden estireno (79 mg, 0,760 mmoles), trietilamina (77 mg, 0,760 mmoles), tri-o-tolilfosfina (14 mg, 0,046 mmoles) y acetato de paladio(II) (5 mg, 0,022 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (30 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 80:20). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (142 mg, 67%), EM: m/e = 367,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 3 (2-metoxi-bencil)-(5-fenil-quinolin-2-il)-amina
Paso A
Se obtiene la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se disuelve la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0,583 mmoles) en 8 ml de 1,2-dimetoxietano y 4 ml de una solución 1M de carbonato sódico. Se somete la mezcla reaccionante al vacío y se anula este con argón, tres veces, para expulsar el oxígeno. Se añaden el ácido fenilborónico (88 mg, 0,699 mmoles), acetato de paladio (II) (7 mg, 0,029 mmoles) y trifenilfosfina (16 mg, 0,058 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 80:20). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (191 mg, 96%), EM: m/e = 341,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 4 (2-metoxi-bencil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina
Se disuelve la (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-estiril)-quinolin-2-il]-amina (ejemplo 2, 102 mg, 0,279 mmoles) en 20 ml de etanol. Se le añade el paladio al 10% sobre carbón (30 mg, 0,028 mmoles) y se hidrogena la mezcla reaccionante con un balón de hidrógeno durante una noche. Se separa el paladio por filtración y se evapora el disolvente. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (97 mg, 95%), EM: m/e = 369,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 5 N5-(3-metoxi-bencil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 400,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 3-metoxibencilamina.
Ejemplo 6 N2,N5-Bis-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 400,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina y 2-metoxibencilamina en el paso A y paso B.
Ejemplo 7 N5-bencil-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 370,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y bencilamina.
Ejemplo 8 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-metil-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 385,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y N-metil-3-picolilamina.
Ejemplo 9 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-4-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 371,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 4-picolilamina.
Ejemplo 10 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 374,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y (1-metil-1H-imidazol-5-il)metilamina.
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Ejemplo 11 (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina
Paso A
Se obtiene la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se disuelve la (5-bromo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina (1000 mg, 2,92 mmoles) en 30 ml de tolueno. Se somete la mezcla reaccionante al vacío y se anula este con argón, tres veces, para expulsar el oxígeno. Se añaden el viniltributil-estaño (952 mg, 3,00 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (67 mg, 0,058 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante una noche y se concentra. Se vierte el residuo sobre 50 ml de acetonitrilo y se extrae tres veces con heptano (50 ml cada vez) para eliminar los productos de estaño. Se seca la fase acetonitrilo con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 80:20). Se obtiene la (2-metoxi-bencil)-(5-vinil-quinolin-2-il)-amina en forma de goma ligeramente amarilla (544 mg, 64%), EM: m/e = 291,3 (M+H^{+}).
Paso C
Se hace reaccionar la (2-metoxi-bencil)-(5-vinil-quinolin-2-il)-amina (150 mg, 0,517 mmoles) con 3-bromopiridina (108 mg, 0,688 mmoles) del modo descrito en el paso B del ejemplo 2. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (93 mg, 49%), EM: m/e = 368,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 12 (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-2-pirimidin-5-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 369,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 11 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 5-bromopirimidina.
Ejemplo 13 N5-(2-metoxi-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 374,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-metoxibencilamina.
Ejemplo 14 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-((E)-estiril)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 341,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 2 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y estireno.
Ejemplo 15 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 345,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-picolilamina.
Ejemplo 16 (2-metoxi-bencil)-[5-(2-piridin-3-il-etil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 370,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-2-piridin-3-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina (ejemplo 11).
Ejemplo 17 (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 343,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-((E)-estiril)-quinolin-2-il]-amina (ejemplo 14).
Ejemplo 18 (2-metoxi-bencil)-[5-(2-pirimidin-5-il-etil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 371,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la (2-metoxi-bencil)-[5-((E)-2-pirimidin-5-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina (ejemplo 12).
Ejemplo 19 (3-{(E)-2-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-vinil}-fenil)-metanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 397,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 11 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y alcohol 3-bromobencílico.
Ejemplo 20 N5-(4-fluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 362,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-fluorbencilamina.
Ejemplo 21 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-3-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina
Paso A
Se obtiene la (5-bromo-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina y 5-metil-2-furanometanamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se disuelve la (5-bromo-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (700 mg, 2,11 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano. Se añade lentamente a -78ºC una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 3,45 ml, 2,16 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a -10ºC y se agita a esta temperatura durante 45 min. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a -78ºC y se le añade la dimetilformamida (404 mg, 5,53 mmoles). Se deja calentar la mezcla lentamente y se interrumpe la reacción con 100 ml de agua a 5ºC. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el 2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolina-5-carbaldehído en forma de aceite marrón (242 mg, 41%), EM: m/e = 185,1 (M-metilfurano^{+}).
Paso C
Se disuelve el 2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolina-5-carbaldehído (100 mg, 0,376 mmoles) en 5 ml de dicloroetano. Se añaden la 3-aminopiridina (50 mg, 0,532 mmoles) y el ácido acético (90 mg, 1,50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el triacetoxi-borhidruro sódico (172 mg, 0,811 mmoles) y se continúa la agitación durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua. Se extrae la mezcla tres veces con diclorometano (50 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se recristaliza el producto en bruto en diclorometano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (50 mg, 39%), EM: m/e = 345,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 22 (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenilaminometil-quinolin-2-il)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 344,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 21 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y anilina.
Ejemplo 23 (3-{2-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-etil}-fenil)-metanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 399,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir del (3-{(E)-2-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-vinil}-fenil)-metanol (ejemplo 19).
Ejemplo 24 N5-(3-metoximetil-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 388,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-metoximetil-bencilamina (CAS 148278-90-4).
Ejemplo 25 N5-[3-(2-metoxi-etoximetil)-bencil]-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 432,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-(2-metoxi-etoximetil)-bencilamina.
Síntesis de la 3-(2-metoxi-etoximetil)-bencilamina
Paso 1
Se prepara una suspensión de hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 1,76 g, 40,5 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se le añade por goteo el 3-(hidroximetil)benzonitrilo (5,0 g, 36,5 mmoles), disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el éter de metilo y 2-bromoetilo (7,0 ml, 76 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante una noche. Se interrumpe la reacción con 3 ml de una solución 2N de carbonato sódico y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 100 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el 3-(2-metoxi-etoximetil)-benzonitrilo en forma de líquido amarillo (2,63 g, 38%).
Se disuelve el 3-(2-metoxi-etoximetil)-benzonitrilo (2,58 g, 13,5 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano. Se le añade en porciones a 0ºC el hidruro de litio y aluminio (660 mg, 17,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se interrumpe la reacción por adición sucesiva de 0,66 ml de agua, 0,66 ml de una solución de hidróxido sódico al 15% y 1,98 ml de agua. Se filtra el sólido y se concentra el líquido filtrado. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo (2,63 g, 97%), EM: m/e = 196,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 26 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Paso A
Se obtiene la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina, EM: m/e = 284,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2) y de la 5-metil-2-furanometanamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se obtiene la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina, EM: m/e = 254,4 (M+H^{+}), a partir de la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina del modo descrito en el ejemplo 4.
Paso C
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 345,3 (M+H^{+}), a partir de la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y 2-piridincarboxaldehído del modo descrito en el paso C del ejemplo 21.
Ejemplo 27 N5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 375,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-metoxi-3-piridincarboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 28 N5-[3-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 418,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-(2-metoxi-etoxi)-bencilamina.
Se obtiene la 3-(2-metoxi-etoxi)-bencilamina, EM: m/e = 182,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el paso 2 del ejemplo 25 a partir del 3-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo (CAS 80407-67-6).
Ejemplo 29 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 359,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 6-metil-2-piridincarboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 30 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-fenil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 330,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y anilina del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 31 3-((E)-2-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-vinil)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 420,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 11 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-bromobenceno-1-sulfonamida.
Ejemplo 32 {5-[(E)-2-(3-metoximetil-fenil)-vinil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 385,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 11 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y el éter de metilo y 3-bromobencilo (CAS1515-89-5).
Ejemplo 33 {5-[2-(3-metoximetil-fenil)-etil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 387,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la {5-[(E)-2-(3-metoximetil-fenil)-vinil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (ejemplo 32).
Ejemplo 34 3-(2-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-etil)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 422,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la 3-((E)-2-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-vinil)-bencenosulfonamida (ejemplo 31).
Ejemplo 35 3-({2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilamino}-metil)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 423,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-formilbencenosulfonamida (CAS 1778-37-6) del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 36 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(pirimidin-2-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 346,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 21 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-aminopirimidina.
Ejemplo 37 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-2-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 345,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 21 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-aminopiridina.
Ejemplo 38 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-3-il-quinolina-2,5-diamina
Paso A
Se obtiene la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina, EM: m/e = 284,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2) y 5-metil-2-furanometanamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se obtiene la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina, EM: m/e = 254,4 (M+H^{+}), a partir de la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina del modo descrito en el ejemplo 4.
Paso C
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 331,3 (M+H^{+}), a partir de la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y 3-bromopiridina del modo descrito en el ejemplo 1 paso B.
Ejemplo 39 N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se disuelve la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina (ejemplo 26, paso A+B, 200 mg, 0,791 mmoles) en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (104 mg; 0,806 mmoles) y el cloruro de bencenosulfonilo (155 mg, 0,876 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo/metanol, gradiente de 100:0:0 a 0:90:10). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (130 mg, 42%), EM: m/e = 394,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 40 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-2-il-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 331,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 38 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-bromopiridina.
Ejemplo 41 (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenoximetil-quinolin-2-il)-amina
Paso A
Se disuelve el 2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolina-5-carbaldehído (ejemplo 21, paso A+B, 150 mg, 0,564 mmoles) en 5 ml de dicloroetileno y se le añade ácido acético (136 mg, 2,27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade el triacetoxi-borhidruro sódico (258 mg, 1,22 mmoles) y se continúa la agitación durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua. Se extrae la mezcla tres veces con diclorometano (50 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el {2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-metanol en forma de sólido ligeramente marrón (105 mg, 69%), EM: m/e = 269,5 (M+H^{+}).
Paso B
Se disuelve el {2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-metanol (180 mg, 672 mmoles) en 12 ml de tetrahidrofurano. Se añaden a temperatura ambiente el fenol (70 mg, 0,745 mmoles) y la trifenilfosfina (200 mg, 0,763 mmoles). Se añade lentamente a 0ºC el azodicarboxilato de diisopropilo (159 mg, 0,787 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de carbonato sódico 2N. Se extrae la mezcla tres veces con diclorometano (50 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (90 mg, 39%), EM: m/e = 345,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 42 N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-4-fluorbencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 412,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 39 a partir de la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo.
Ejemplo 43 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 342,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 2 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-vinilpiridina.
Ejemplo 44 {5-[(E)-2-(4-fluor-fenil)-vinil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 359,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 2 a partir de la 5-bromo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-fluorestireno.
Ejemplo 45 N5-(4-fluor-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-fluoranilina.
Ejemplo 46 (5-bencilsulfanil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 361,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y bencilmercaptano.
Ejemplo 47 (5-benciloxi-quinolin-2-il)-(5-fluor-2-metoxi-bencil)-amina
Paso A
Se disuelven el 5-quinolinol (5 g, 34,4 mmoles) y K_{2}CO_{3} (5,3 g, 37,8 mmoles) en acetona (100 ml) en atmósfera de nitrógeno y se tratan a temperatura ambiente con bromuro de bencilo (3,7 ml, 37,8 mmoles) durante 18 h. Después de la concentración se disuelve la mezcla reaccionante en bruto en agua y se extrae con acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía (heptano:acetato de etilo de 4:1 a 1:1), obteniéndose después del secado un aceite amarillo (2,8 g, 35%).
EM: m/e = 236,1 (M+H^{+})
Paso B
Se disuelve la 5-benciloxi-quinolina (2,8 g, 11,9 mmoles) en diclorometano (100 ml) en atmósfera de nitrógeno y se trata a temperatura ambiente con m-CPBA (del 70%; 3,2 g, 113,1 mmoles) durante 18 h (seguimiento de la reacción por EM). Después se añade agua (100 ml) y se ajusta la fase acuosa a pH 9 por adición de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3x), se reúnen las fases orgánicas, se secan (adición de sulfato sódico), se filtran y se concentran.
Se obtienen 2,6 g (87%) del N-óxido en forma de cristales amarillos.
EM: m/e = 252,1 (M+H^{+}).
Paso C
Se calienta a 50ºC el oxicloruro de fósforo (5 ml) y se le añade en porciones el 5-benciloxi-quinolina-1-óxido (2,6 g, 10,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 30 min más y después de enfriar a temperatura ambiente se vierte sobre una mezcla agitada de agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía de columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo 9:1/4:1/1:1), obteniéndose cristales blancos (0,39 g, 14%).
EM: m/e = 270,4 (M+H^{+}).
Paso D
En un tubo sellado se agitan a 90ºC durante 16 horas la 5-benciloxi-2-cloroquinolina (155 mg, 0,56 mmoles) y la 5-fluor-2-metoxibencilamina (CAS 1978-39-8) (268 mg, 1,68 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene la (5-benciloxi-quinolin-2-il)-(5-fluor-2-metoxi-bencil)-amina en forma de aceite incoloro (40 mg, 18%), EM: m/e = 389,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 48 (5-benciloxi-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 371,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 47 a partir del 5-quinolinol (CAS 578-67-6), bromuro de bencilo y 2-metoxibencilamina.
Ejemplo 49 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-4-il-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 331,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-aminopiridina.
Ejemplo 50 4-fluor-N-metil-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Paso A
Se obtiene la (5-yodo-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina, EM: m/e = 365,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7) y 5-metil-2-furanometanamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se obtiene la N^{5}-metil-N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina, EM: m/e = 268,4 (M+H^{+}), a partir de la (5-yodo-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina y de la metilamina (solución en metanol) del modo descrito en el ejemplo 1 paso B.
Paso C
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 426,1 (M+H^{+}), a partir de la N^{5}-metil-N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo del modo descrito en el ejemplo 39.
Ejemplo 51 N5-(4-cloro-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 364,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-cloroanilina.
Ejemplo 52 N5-(3,5-difluor-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 366,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 3,5-difluoranilina.
Ejemplo 53 [5-(4-fluor-bencilsulfanil)-quinolin-2-il]-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 379,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-fluorbencilmercaptano.
Ejemplo 54 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(2-piridin-2-il-etil)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 344,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-quinolin-2-il]-amina (ejemplo 43).
Ejemplo 55 {5-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 361,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 4 a partir de la {5-[(E)-2-(4-fluor-fenil)-vinil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (ejemplo 44).
Ejemplo 56 [5-(4-fluor-fenilsulfanil)-quinolin-2-il]-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 365,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-fluortiofenol.
Ejemplo 57 N5-(6-cloro-piridin-3-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 365,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 5-amino-2-cloropiridina.
Ejemplo 58 {2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Paso A
Se obtiene la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina, EM: m/e = 284,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2) y 5-metil-2-furanometanamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se obtiene la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina, EM: m/e = 254,4 (M+H^{+}), a partir de la (5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-nitro-quinolin-2-il)-amina del modo descrito en el ejemplo 4.
Paso C
Se disuelve la N^{2}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina (200 mg, 0,791 mmoles) en 2 ml de piridina y se le añade el cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (175 mg, 0,806 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua y 1,2 ml de ácido acético. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (192 mg, 56%), EM: m/e = 434,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 59 {2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 6-cloro-piridina-3-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 429,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de 6-cloro-piridina-3-sulfonilo.
Ejemplo 60 3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 430,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo.
Ejemplo 61 4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Paso A
Se disuelve la 5-nitro-2-cloroquinolina (CAS 13067-94-2, 5,0 g, 24 mmoles) en 500 ml de etanol y se le añade el óxido de platino hidratado (176 mg, 0,718 mmoles). Se hidrogena la mezcla reaccionante con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche y se filtra. Se concentra el líquido filtrado. Se emplea la 5-amino-2-cloroquinolina (4,58 g) en bruto sin más purificación para el paso siguiente.
Paso B
Se disuelve la 5-amino-2-cloroquinolina (1,0 g, 5,6 mmoles) en 10 ml de piridina y se le añade el cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo (1,1 g, 5,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se interrumpe la reacción por adición de 100 ml de agua y 6,8 ml de ácido acético. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene la N-(2-cloro-quinolin-5-il)-4-fluor-bencenosulfonamida en forma de sólido marrón (762 mg, 40%), EM: m/e = 337,1 (M+H^{+}).
Paso C
En un tubo sellado se agitan a 120ºC durante una noche la N-(2-cloro-quinolin-5-il)-4-fluor-bencenosulfonamida (200 mg, 0,593 mmoles) y la 2-metoxibencilamina (171 mg, 1,25 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (87 mg, 33%), EM: m/e = 438,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 62 4-fluor-N-[2-(4-fluor-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 426,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo y 4-fluorbencilamina.
Ejemplo 63 [5-(4-fluor-benciloxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina
Paso A
Se disuelve el 2-cloro-quinolin-5-ol (CAS 124467-35-2) (0,6 g, 3,3 mmoles) en acetona (15 ml) y se le añade carbonato potásico (0,55 g, 4 mmoles). Después de la adición del bromuro de 4-fluor-bencilo (0,5 ml, 4 mmoles) se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se secan, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo de 9:1 a 1:1), obteniéndose cristales blancos (0,42 g, 44%).
EM: m/e = 307,3 (M+H^{+}).
Paso B
En un tubo sellado se agitan a 150ºC durante 16 horas la 2-cloro-5-(4-fluor-benciloxi)-quinolina (100 mg, 0,35 mmoles) y la 2-metoxibencilamina (144 mg, 1,05 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 80:20). Se obtiene la 5-(4-fluorbenciloxi)-quinolin-2-il-(2-metoxi-bencil)-amina en forma de aceite amarillo (57 mg, 42%), EM: m/e = 389,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 64 [5-(4-fluor-benciloxi)-quinolin-2-il]-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 363,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), 5-metil-2-furanometanamina y bromuro de 4-fluor-bencilo.
Ejemplo 65 (2-metoxi-bencil)-[5-(3-metoxi-benciloxi)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 401,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), 2-metoxi-bencil-amina y bromuro de 3-metoxi-bencilo.
Ejemplo 66 [5-(3-metoxi-benciloxi)-quinolin-2-il]-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 375,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), 2-metoxi-bencil-amina y 5-metil-2-furanometanamina.
Ejemplo 67 (2-metoxi-bencil)-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 372,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), bromuro de 3-piridil-bencilo y 3-metoxi-bencil-amina.
Ejemplo 68 (5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-2-il]-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 346,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), bromuro de 3-piridil-bencilo y 5-metil-2-furanometanamina.
Ejemplo 69 N5-(4-metanosulfonil-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 408,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 4-metilsulfonilanilina.
Ejemplo 70 N5-(3-metanosulfonil-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 408,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7), 5-metil-2-furanometanamina y 3-metilsulfonilanilina.
Ejemplo 71 {5-[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-quinolin-2-il}-(2-metoxi-bencil)-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 403,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), bromuro de 4-fluor-fenetilo y 3-metoxi-bencil-amina.
Ejemplo 72 {2-[1-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-quinolin-5-il}-amida del ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 474,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo y rac-1-(2-metoxi-fenil)-etilamina.
Ejemplo 73 3-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 412,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de 3-fluorbencenosulfonilo.
Ejemplo 74 3,4-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 420,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de 3,4-difluorbencenosulfo-
nilo.
Ejemplo 75 [5-(4-fluor-fenoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina
Paso A
Se disuelve el quinolin-5-ol (CAS 124467-35-2) (1,0 g, 6,9 mmoles) en piridina (15 ml) y se le añaden el carbonato potásico (0,55 g, 4 mmoles), CuO (0,22 mg, 2,8 mmoles) y 1-bromo-4-fluorbenceno (1,5 ml, 13,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 18 h y se concentra. Se disuelve el residuo en diclorometano, se filtra y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 9:1/4:1/1:1), obteniéndose un aceite amarillo (0,66 g, 40%).
EM: m/e = 240,3 (M+H^{+}).
Paso B
En atmósfera de nitrógeno se disuelve la 5-(4-fluor-fenoxi)-quinolina (0,6 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (15 ml) y se trata a temperatura ambiente con m-CPBA (del 70%; 0,7 g, 2,8 mmoles) durante 18 h (seguimiento de la reacción por EM). Se añade agua (100 ml) y se ajusta la fase acuosa a pH 9 por adición de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3x), se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico adición), se filtran y se concentran.
Se obtienen 0,75 g (117%) del N-óxido en forma de cristales amarillos.
EM: m/e = 256,4 (M+H^{+}).
Paso C
Se calienta a 50ºC el oxicloruro de fósforo (0,75 ml) y se le añade en porciones el 5-(4-fluor-fenoxi)-quinolina-1-óxido (0,7 g, 2,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 60 min más, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla agitada de agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía de columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo 9:1/4:1/1:1), obteniéndose cristales blancos (0,18 g, 24%).
EM: m/e = 274,0 (M+H^{+}).
Paso D
En un tubo sellado se agitan a 150ºC durante 16 horas la 2-cloro-5-(4-fluor-fenoxi)-quinolina (60 mg, 0,22 mmoles) y la 2-metoxibencilamina (90 mg, 0,66 mmoles). Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 75:25). Se obtiene la (5-(4-fluor-fenoxi)-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina en forma de aceite amarillo (56 mg, 68%), EM: m/e = 375,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 76 [5-(4-cloro-bencenosulfonilmetil)-quinolin-2-il]-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Paso A
Se disuelve el {2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-metanol (ejemplo 41, paso A, 70 mg, 0,261 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano y se le añaden el cloruro de metanosulfonilo (34 mg, 0,297 mmoles) y la N,N-diisopropil-etil-amina (41 mg, 0,318 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 50:50). Se obtiene la (5-clorometil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina en forma de sólido marrón (59 mg, 79%), EM: m/e = 287,0 (M+H^{+}).
Paso B
Se disuelve la (5-clorometil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (55 mg, 0,192 mmoles) en 1 ml de dimetilformamida y se añade la sal sódica del ácido 4-clorobencenosulfínico (47 mg, 0,237 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 3 h. Se añade agua hasta que se forma una suspensión y se agita la mezcla durante 15 min. Se filtra el sólido y se seca. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (53 mg, 65%), EM: m/e = 427,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 77 3,5-difluor-N-[2-(2-fenoxi-etilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 456,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorfenil-sulfonilo y 2-fenoxietilamina.
Ejemplo 78 3,5-difluor-N-[2-(3-trifluormetil-fenilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 480,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorfenil-sulfonilo y 3-aminobenzotrifluoruro.
Ejemplo 79 (2-metoxi-bencil)-{5-[2-(3-metoxi-fenil)-etoxi]-quinolin-2-il}-amina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 415,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 63 a partir de la 5-hidroxi-2-cloroquinolina (CAS 124467-35-2), bromuro de 3-metoxi-fenetilo y 3-metoxi-bencil-amina.
Ejemplo 80 3,4,5-trifluor-N-{2-[(R)-1-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 488,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,4,5-trifluorbencenosulfonilo y (R)-2-metoxi-alpha-metilbencilamina.
Ejemplo 81 3,4,5-trifluor-N-{2-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 488,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,4,5-trifluorbencenosulfonilo y 2-(2-metoxifenil)etilamina.
Ejemplo 82 4-fluor-N-[2-(2-metilsulfanil-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 454,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo y 2-(metiltio)bencilamina.
Ejemplo 83 [5-(2-bencenosulfinil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina
Paso A
Se obtiene la (5-yodo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina, EM: m/e = 391,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7) y 2-metoxi-bencilamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se calientan en tolueno a 100ºC durante 24 h la (5-yodo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina (0,4 g, 1 mmol) y el sulfuro de 2-hidroxietil-fenilo (0,32 g, 2 mmoles) junto con CuI (del 10% molar), fenantrolina (del 20% molar) y CsCO_{3} (0,67 g, 2 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se extrae dos veces con tolueno, se reúnen las fases orgánicas, se extraen con agua y a continuación se secan con sulfato sódico. Se concentran y se somete el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 60:40), obteniéndose la (2-metoxi-bencil)-[5-(2-fenilsulfanil-etoxi)-quinolin-2-il]-amina (0,4 g, 93%) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 417,0 (M+H^{+}).
Paso C
Se trata a temperatura ambiente durante 1,5 h la (2-metoxi-bencil)-[5-(2-fenilsulfanil-etoxi)-quinolin-2-il]-amina (0,29 g, 0,7 mmoles) con el ácido m-cloroperbenzoico (0,395 g, 1,6 mmoles) en cloruro de metileno. Se lava la mezcla reaccionante con carbonato sódico (20%), se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Se concentran y se somete el residuo a cromatografía de columna a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 10:90). De la segunda fracción aislada se obtiene la [5-(2-bencenosulfonil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina (0,015 g, 6%) en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 449,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 84 [5-(2-bencenosulfonil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina
Del paso C del procedimiento recién descrito (ejemplo 83) se aísla el compuesto epigrafiado, la [5-(2-bencenosulfonil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina, como segunda fracción eluida de la cromatografía de columna en forma de sólido blanco (0,032 g, 11%); EM: m/e = 433,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 85 3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 446,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 4-cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 5-metiltiofeno-2-ilmetilamina.
Ejemplo 86 3,5-difluor-N-{2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilamino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 444,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 1-(5-metil-2-furil)etanamina.
Ejemplo 87 N5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4(5)-formilimidazol del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 88 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y pirazol-3-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 89 3,5-difluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto intermedio, la N-(2-cloro-quinolin-5-il)-3,5-difluor-bencenosulfonamida, con arreglo al método general descrito en el ejemplo 61, paso A y B, a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina y cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo.
Se disuelve la N-(2-cloro-quinolin-5-il)-3,5-difluor-bencenosulfonamida (150 mg, 0,423 mmoles) en 3 ml de dioxano. Se hace burbujear argón a través de la solución durante 2 minutos para expulsar el oxígeno. Se añaden la (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina (245 mg, 1,33 mmoles), tert-butilato sódico (230 mg, 2,40 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (36 mg, 0,06 mmoles) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) (17 mg, 0,02 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 16 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 a 60:40). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (164 mg, 83%), EM: m/e = 466,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 90 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-metil-1H-imidazol-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 91 N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 383,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-formilindol del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 92 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-metilimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 93 N5-(1H-indol-7-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 369,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 7-aminoindol.
Ejemplo 94 N5-(1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 369,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-aminoindol.
Ejemplo 95 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 347,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 1-metilpirrol-2-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 96 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 374,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 4-metil-5-imidazol-carboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 97 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 374,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 98 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 360,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y pirazol-3-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 99 N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 401,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 2,6-dimetoxibencilamina y 3-(aminometil)piridina.
Ejemplo 100 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 351,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-formiltiazol del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 101 N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 360,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 4(5)-imidazol-carboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 102 N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 409,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 4-indol-carboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 103 N5-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 388,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2,3-(metilenodioxi)benzaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 104 N5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 388,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 105 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 442,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 2-(4-metilpiperazino)benzaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 106 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 361,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 107 N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 384,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 1H-bencimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 108 4-fluor-N-[2-(2-trifluormetoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 491,8 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo y 2-(trifluormetoxi)bencilamina.
Ejemplo 109 N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 439,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 2,6-dimetoxibencilamina y 4-aminometilindol.
Ejemplo 110 N2-(2-metoxi-bencil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 377,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y tiazol-2-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 111 N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 419,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 4-aminometilindol.
Ejemplo 112 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3-amino-5-metilpirazol.
Ejemplo 113 N5-(1H-indol-4-il)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 405,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 4-aminoindol.
Ejemplo 114 N5-(3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 410,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-metoxibencilamina y 3H-bencimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 115 N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 116 N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-(trifluor-
metoxi)bencilamina y 4-formilindol del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 117 N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 464,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2-(trifluor-
metoxi)bencilamina y 1H-bencimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 118 N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 437,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilmetilamina y 4-aminometilindol.
Ejemplo 119 N5-(7-fluor-1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 387,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 38 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 4-bromo-7-fluorindol.
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Ejemplo 120 N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 380,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3,5-difluorbencilamina.
Ejemplo 121 N-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 470,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 5-amino-1,4-benzodioxano.
Ejemplo 122 3,5-difluor-N-[2-(naftalen-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 462,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 1-naftilamina.
Ejemplo 123 3,5-difluor-N-[2-(indan-4-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 452,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 4-aminoindano.
Ejemplo 124 N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 420,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 1H-bencimidazol-5-carboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 125 N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 384,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 126 4-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilmetil}-benzamida
Paso A
En un reactor de microondas se calienta a 160ºC durante 15 min una mezcla agitada de (5-yodo-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (ejemplo 50, paso A) (500 mg, 1,37 mmoles), cianuro de cinc (177 mg, 1,5 mmoles) y tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (159 mg, 0,14 mmoles) en DMF (5 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (10 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/ heptano) a través de gel de sílice, obteniéndose el 2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolina-5-carbonitrilo en forma de sólido ligeramente marrón (346 mg, 91%), de p.f. = 102ºC; EM: m/e = 262,0 (M-H).
Paso B
Por hidrogenación del 2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolina-5-carbonitrilo (200 mg, 0,76 mmoles) disuelto en MeOH-NH_{3} 7N a temperatura ambiente durante 23 h y posterior separación del catalizador por filtración y concentración de la mezcla se obtiene un aceite amarillo, que se sigue purificando por cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH = 15:1:0,1) a través de gel de sílice, obteniéndose la (5-aminometil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina en forma de aceite ligeramente amarillo (198 mg, 98%).
EM: m/e = 268,2 (M+H^{+}).
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Paso C
A una solución enfriada (baño de hielo) y agitada de la (5-aminometil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (95 mg, 0,355 mmoles) y trietil-amina (39,6 mg, 0,39 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el cloruro de 4-fluorbenzoílo (62 mg, 0,39 mmoles) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Por concentración y purificación mediante cromatografía flash (acetato de etilo/ heptano) a través de gel de sílice se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (67 mg, 48%), de p.f. = 173ºC; EM: m/e = 390,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 127 {5-[(4-fluor-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina
Se agita a temperatura ambiente durante 30 min una solución de la (5-aminometil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (ejemplo 126, paso B) (95 mg, 0,355 mmoles), 4-fluorbenzaldehído (97 mg, 0,78 mmoles) y ácido acético (85,4 mg, 1,42 mmoles) en 1,1-dicloroetano (5 ml). A continuación se añade el triacetoxi-borhidruro sódico (176 mg, 0,75 mmoles), se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 21 h, se vierte sobre hielo/ una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) a través de gel de sílice, obteniéndose, además de la 5-{[bis-(4-fluor-bencil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina (114 mg, 66%), el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (30 mg, 22%).
EM: m/e = 376,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 128 4-fluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 448,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo.
Ejemplo 129 N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 381,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y piridina-3-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 130 [2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 470,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y cloruro de 4-clorotiofeno-2-sulfonilo.
Ejemplo 131 N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 370,0 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 4(5)-imidazol-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 132 N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 416,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 3,5-difluorbenzaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 133 N5-(4-fluor-fenil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 384,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 38 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, (2-metil-1-benzofuran-7-il)amina y 1-bromo-4-fluorbenceno.
Ejemplo 134 rac-3,5-difluor-N-[2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 468,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 2,3-dihidro-2-metil-7-benzofuranamina (CAS 26210-74-2).
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Ejemplo 135 rac-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiocroman-4-il-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 402,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y tiocroman-4-ona del modo descrito en el ejemplo 26.
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Ejemplo 136 {5-[(4-fluor-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(2-metoxi-bencil)-amina
Paso A
Se obtiene la (5-yodo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina, aceite ligeramente marrón; EM: m/e = 391,0 (M+
H^{+}), a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina (CAS 455955-26-7) y 2-metoxibencilamina del modo descrito en el paso A del ejemplo 1.
Paso B
Se obtiene el 2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carbonitrilo, sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 288,3 (M-H^{-}); de p.f. = 133ºC, a partir de la (5-yodo-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina del modo descrito en el ejemplo 126, paso A.
Paso C
A una suspensión enfriada (baño de hielo) y agitada del 2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carbonitrilo (289 mg, 1,0 mmoles) en éter de dietilo (3 ml) y THF (1 ml) se le añade por goteo una solución 1M de bromuro de 4-fluorfenil-magnesio (4 ml, 4,0 mmoles), se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 24 h y se vierte sobre agua-hielo (15 ml). Se le añade HCl 2N (5 ml), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, se le añade NaOH 3 N (5 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 20 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) a través de gel de sílice y cristalización (diclorometano/hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (159 mg, 41%).
EM: m/e = 386,2 (M+H^{+}); de p.f. = 155ºC.
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Ejemplo 137 (4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona
Se agita a temperatura ambiente durante 23 h una mezcla de {5-[(4-fluor-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(2-metoxi-bencil)-amina (130 mg, 0,34 mmoles), HCl 2N (4 ml) y THF (1 ml), se vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla (115 mg, 88%).
EM: m/e = 387,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 138 N-[2-(2-tert-butil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 508,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 2-tert-butil-benzofuran-7-ilamina.
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Se obtiene la 2-tert-butil-benzofuran-7-ilamina en 2 pasos a partir del 2-bromo-6-nitrofenol:
Paso A
En un tubo sellado se disuelven el 2-bromo-6-nitrofenol (500 mg, 2,29 mmoles), el cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (12 mg, 0,05 mmoles), el 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (68 mg, 0,14 mmoles), carbonato de cesio (1,95 g, 6 mmoles) y tert-butilacetileno (577 mg, 7 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo y se calientan a 75ºC durante una noche. Se cromatografía directamente la mezcla reaccionante (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 9:1/4:1/1:1), obteniéndose el 2-tert-butil-7-nitro-benzofurano en forma de sólido blanco mate (185 mg, 37%).
Paso B
Se disuelve el 2-tert-butil-7-nitro-benzofurano (180 mg, 0,802 mmoles) en 2,5 ml de metanol y se le añaden níquel Raney (5 mg, 0,08 mmoles) e hidrazina (126 mg, 2,5 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante 2 horas y se filtra. Se evapora el disolvente y se emplea la 2-tert-butil-benzofuran-7-ilamina (160 mg, 100%) en bruto para el paso siguiente.
Ejemplo 139 N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 454,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 7-amino-2,3-dihidrobenzofurano (CAS 13414-56-7).
Ejemplo 140 N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 421,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 2,3-dihidro-2-metil-7-benzofuranamina (CAS 26210-74-2) y indol-4-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 141 N-[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 482,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4).
Ejemplo 142 rac-N5-croman-4-il-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 386,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina.
Ejemplo 143 rac-5-(1,1-dioxo-1|6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 434,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y 1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-ilamina.
Ejemplo 144 rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 486,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y 1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-ilamina.
Ejemplo 145 N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-fenilsulfamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 409,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de fenilsulfamoílo.
Ejemplo 146 {4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-ilmetil]-benzamida
Paso A
Se obtiene la (5-aminometil-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina, aceite ligeramente verde, EM: m/e = 294,2 (M+H^{+}), por hidrogenación del 2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carbonitrilo (ejemplo 136, paso B) del modo descrito en el ejemplo 126, paso B.
Paso B
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 416,3 (M+H^{+}); de p.f. = 162,5ºC, a partir de la (5-aminometil-quinolin-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina y cloruro de 4-fluorbenzoílo con arreglo al método general del paso C del ejemplo 126.
Ejemplo 147 N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 435,3 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) e indol-4-carboxaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 148 N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 436,1 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y 1H-bencimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 149 N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 400,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 150 (2-metoxi-bencil)-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-quinolin-2-il]-amina
Paso A
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 17 h una suspensión agitada del 2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carbonitrilo (ejemplo 136, paso B) (289 mg, 1,0 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (257 mg, 3,7 mmoles) y carbonato sódico (212 mg, 2,0 mmoles) en EtOH (4 ml) y agua (4 ml), se añade agua (5 ml), se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y heptano y se seca, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido que se sigue purificando por cristalización (éter de dietilo/MeOH), obteniéndose la N-hidroxi-2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carboxamidina en forma de sólido blanco mate (290 mg, 90%).
EM: m/e = 323,2 (M+H^{+}); de p.f. = 161ºC.
Paso B
A una solución agitada de ácido acético (48 mg, 0,8 mmoles) en THF (7,5 ml) se le añade a temperatura ambiente el 1,1'-carbonil-diimidazol (151 mg, 0,93 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 15 min y a 70ºC durante 90 min, se enfría a temperatura ambiente y se le añade la N-hidroxi-2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolina-5-carboxamidina (200 mg, 0,62 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 30 min, se concentra a sequedad y se diluye con ácido acético (7,5 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 100ºC durante 2 h, se concentra, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) a través de gel de sílice y cristalización (diclorometano/hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (108 mg, 50%).
EM: m/e = 347,1 (M+H^{+})^{+}); de p.f. = 121,5ºC.
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Ejemplo 151 rac-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 446,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y rac-1-(3,5-difluorfenil)etilamina.
Ejemplos 152 y 153
(R)- y (S)-N5-((S)-1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se separa la rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-quinolina-2,5-diamina en una columna Chiralcel OD con heptano/etanol 4:1. No se consigue determinar la rotación óptica de los dos enantiómeros porque es demasiado baja.
Ejemplo 154 N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-(4-fluorfenil)sulfamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 427,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 5-metil-2-furanometanamina y cloruro de 4-fluor-fenilsulfamoílo.
Ejemplo 155 3,5-difluor-N-[2-(3-metoxi-fenilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 442,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y m-anisidina.
Ejemplo 156
N-{2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)amino]quinolin-5-il}-N'-(4-fluorfenil)sulfamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 479,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 58 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y cloruro de 4-fluor-fenilsulfamoílo.
Ejemplo 157 3,5-difluor-N-(2-m-tolilamino-quinolin-5-il)-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 426,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y m-toluidina.
Ejemplo 158 (+)-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina
Se separa la (rac)-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina en una columna Chiralcel OD con heptano/etanol 4:1. El enantiómero (+) es más activo sobre el receptor de la 5-HT_{5A}.
Ejemplo 159 N-[2-(3-ciclopropil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 452,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 3-ciclopropilanilina.
Ejemplo 160 rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-tiazol-2-il-etil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 417,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y 2-acetiltiazol del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 161
N-[2-(3-tert-butil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 468,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 89 a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, cloruro de 3,5-difluorbencenosulfonilo y 3-tert-butil-anilina.
Ejemplo 162 rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-piridin-3-il-etil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 411,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y rac-1-piridina-3-il-etilamina.
Ejemplo 163 N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 397,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de la 5-yodo-2-cloroquinolina, 7-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) y 3-picolilamina.
Ejemplo 164 N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 405,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 3-ciclopropilanilina y 4-indolcarbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 165 N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(3-ciclopropil-fenil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 406,5 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 3-ciclopropilanilina y 1H-bencimidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 166 N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 370,4 (M+H^{+}), a partir de la 5-nitro-2-cloroquinolina, 3-ciclopropilanilina y 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído del modo descrito en el ejemplo 26.
Ejemplo 167 (4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona oxima
Se calienta a reflujo durante 28 h una suspensión agitada de la (4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona (ejemplo 137) (60 mg, 0,155 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (32 mg, 0,46 mmoles) y carbonato sódico (49 mg, 0,46 mmoles) en EtOH (2 ml), se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se sigue purificando el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (40 mg, 64%).
EM: m/e = 402,4 (M+H^{+}).

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
67
en la que
X
es un enlace, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NR-, -CH_{2}S(O)-, -CH_{2}S(O)_{2}-, -O-, -OCH_{2}CH_{2}-, -S-, -SCH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}S(O)-, -OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}-, -CH_{2}NRCO-, -CH_{2}NRCH_{2}-,
68
\quad
-NRS(O)_{ 2}NR-, -NHCHR-, -NR- o -NRS(O)_{2}-; y en la que X puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I);
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1}/Ar^{2} con independencia entre sí son arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR;
en donde "radical arilo" puede comprender uno o mas anillos no-aromático(s) fusionados que puede(n) contener heteroátomos elegidos entre N,O o S, y en donde "alquilo inferior" denota un grupo de cadena que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y "haloalcoxi inferior" denota un grupo alcoxi C_{1-6} que está unido vía un átomo de oxígeno y sustituido por uno o mas halógenos;
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
X
es un enlace, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}NR-, CH_{2}S(O)_{2}-, -O-, -OCH_{2}-, -OCH_{2}CH_{2}-, -S-, -SCH_{2}-, -NR-, NRCH_{2}- o -NRS(O)_{2}-;
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-;
R
es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1}/Ar^{2} con independencia entre sí son: (i) un resto hidrocarburo cíclico aromático que consta de uno o más anillos fusionados, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática o (ii) un resto hidrocarburo cíclico aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y en los que (i) e (ii) están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos, según la reivindicación 2, en los que
(i)
se elige entre el grupo formado por fenilo y naftilo e
(ii)
se elige entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -CH_{2}CH_{2}-.
5. Compuestos según la reivindicación 4, dichos compuestos son los siguientes:
(2-metoxi-bencil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina,
2-metoxi-bencil)-[5-(2-piridin-3-il-etil)-quinolin-2-il]-amina,
(5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenetil-quinolin-2-il)-amina,
(3-{2-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-etil}-fenil)-metanol,
{5-[2-(3-metoximetil-fenil)-etil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina,
3-(2-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-etil)-bencenosulfonamida o
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(2-piridin-2-il-etil)-quinolin-2-il]-amina.
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -CH_{2}NR-.
7. Compuestos según la reivindicación 6, dichos compuestos son los siguientes:
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-3-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina,
(5-metil-furan-2-ilmetil)-(5-fenilaminometil-quinolin-2-il)-amina o
(5-metil-furan-2-ilmetil)-[5-(piridin-2-ilaminometil)-quinolin-2-il]-amina.
8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es SCH_{2}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, dicho compuesto es el compuesto siguiente:
(5-bencilsulfanil-quinolin-2-il)-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina.
10. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -NR-.
11. Compuestos según la reivindicación 10, dichos compuestos son los siguientes:
N5-(4-fluor-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-cloro-fenil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina o
N5-(6-cloro-piridin-3-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina.
12. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -NRCH_{2}-.
13. Compuestos según la reivindicación 11, dichos compuestos son los siguientes:
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3-metoxi-bencil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2,N5-bis-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-bencil-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-piridin-4-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(2-metoxi-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-fluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-piridin-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-[3-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina o
3-({2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilamino}-metil)-bencenosulfonamida.
14. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -NRS(O)_{2}-.
15. Compuestos según la reivindicación 14, dichos compuestos son los siguientes:
N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-4-fluor-bencenosulfonamida,
{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-amida del ácido 6-cloro-piridina-3-sulfónico,
3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
3-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
3,4-difluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida o
3,5-difluor-N-[2-(2-fenoxi-etilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida.
16. Compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos son:
4-fluor-N-[2-(2-metilsulfanil-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
[5-(2-bencenosulfinil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
[5-(2-bencenosulfonil-etoxi)-quinolin-2-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
3,5-difluor-N-{2-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-{2-[1-(5-metil-furan-2-il)-etilamino]-quinolin-5-il}-bencenosulfonamida,
N5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
3,5-difluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-7-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-pirazol-3-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
4-fluor-N-[2-(2-trifluormetoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metoxi-bencil)-N5-tiazol-2-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-il)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(7-fluor-1H-indol-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-[2-(naftalen-1-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
3,5-difluor-N-[2-(indan-4-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
4-fluor-N-{2-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-quinolin-5-ilmetil}-benzamida,
{5-[(4-fluor-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina,
4-fluor-N-[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
[2-(2-metil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
N5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3,5-difluor-bencil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(4-fluor-fenil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
rac-3,5-difluor-N-[2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
rac-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-N5-tiocroman-4-il-quinolina-2,5-diamina,
{5-[(4-fluor-fenil)-imino-metil]-quinolin-2-il}-(2-metoxi-bencil)-amina,
(4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona,
N-[2-(2-tert-butil-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N5-croman-4-il-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
rac-5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-fenilsulfamida,
4-fluor-N-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-ilmetil]-benzamida,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
(2-metoxi-bencil)-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-quinolin-2-il]-amina,
rac-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
(R)- o (S)-N5-((S)-1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
(R)- o (S)-N5-((S)-1,1-dioxo-1l6-tiocroman-4-il)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N-(2-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}quinolin-5-il)-N'-(4-fluorfenil)sulfamida,
3,5-difluor-N-[2-(3-metoxi-fenilamino)-quinolin-5-il]-bencenosulfonamida,
N-{2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)amino]quinolin-5-il}-N'-(4-fluorfenil)sulfamida,
3,5-difluor-N-(2-m-tolilamino-quinolin-5-il)-bencenosulfonamida,
(+)-N5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(3-ciclopropil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-tiazol-2-il-etil)-quinolina-2,5-diamina,
N-[2-(3-tert-butil-fenilamino)-quinolin-5-il]-3,5-difluor-bencenosulfonamida,
rac-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1-piridin-3-il-etil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-piridin-3-ilmetil-quinolina-2,5-diamina,
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(3-ciclopropil-fenil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y
(4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-bencilamino)-quinolin-5-il]-metanona-oxima.
\newpage
17. Compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos se ajustan a la fórmula general (Ia)
69 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-; y en la que Y puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I); y
Ar^{2}
es arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR.
18. Compuestos según la reivindicación 17, dichos compuestos son:
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina y
N5-(1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-N2-(3-ciclopropil-fenil)-quinolina-2,5-diamina.
19. Compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos se ajustan a la fórmula general (Ib)
70
en la que
Y
es un enlace, -CHR- o -OCH_{2}CH_{2}-; y en la que Y puede insertarse en ambas direcciones dentro de la fórmula (I); y
Ar^{2}
es arilo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}O-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo de 5 a 10 eslabones, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior o -S(O)_{2}NHR.
20. Compuestos según la reivindicación 17, dichos compuestos son:
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(5-metil-furan-2-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,6-dimetoxi-bencil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-trifluormetoxi-bencil)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilmetil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina,
N5-(1H-indol-4-ilmetil)-N2-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-quinolina-2,5-diamina,
N2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina y
N2-(3-ciclopropil-fenil)-N5-(1H-indol-4-ilmetil)-quinolina-2,5-diamina.
21. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
71
con una amina de la fórmula
4Ar^{1}ZNHR
para obtener un compuesto de la fórmula
72
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, Z es un enlace, CH_{2} o S(O)_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
73
con un compuesto de la fórmula
5Ar^{1}CH=CH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
74
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
75
con hidrógeno
para obtener un compuesto de la fórmula
76
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
77
con un compuesto de la fórmula
8Ar^{1}hal
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
78
en la que hal es bromo o yodo y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
79
con un compuesto de la fórmula
10Ar^{1}NHR
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
80
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
81
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}CHO
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
82
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
83
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}halógeno
para obtener un compuesto de la fórmula
84
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
h) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
85
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Cl
para obtener un compuesto de la fórmula
86
en la que R es hidrógeno o alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados descritos antes, o
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
87
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}OH
para obtener un compuesto de la fórmula
88
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
j) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
89
con un compuesto de la fórmula Ar^{2}YNH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
90
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
k) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
91
con un compuesto de la fórmula Ar^{1}SO_{2}Na
\global\parskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
92
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
l) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula Ar^{2}YNH_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, o
\vskip1.000000\baselineskip
m) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
28Ar^{1}B(OH)_{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
96
en la que las definiciones tienen los significados descritos antes, y
n) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
97
con un compuesto de la fórmula
31Ar^{1}ZSH
para obtener un compuesto de la fórmula
98
en la que Z es un enlace o CH_{2} y las demás definiciones tienen los significados descritos antes,
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
22. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos compulsivo-obsesivos, los trastornos de estrés post-traumático, el dolor, los trastornos de memoria, la demencia, los trastornos de ingestión de comida, la disfunción sexual, los trastornos del sueño, la abstinencia después del abuso de drogas, los trastornos motores, tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos psiquiátricos o los trastornos gastrointestinales.
23. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos compulsivo-obsesivos, los trastornos de estrés post-traumático, el dolor, los trastornos de memoria, la demencia, los trastornos de ingestión de comida, la disfunción sexual, los trastornos del sueño, la abstinencia después del abuso de drogas, los trastornos motores, tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos psiquiátricos o los trastornos gastrointestinales.
24. El uso de compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos compulsivo-obsesivos, los trastornos de estrés post-traumático, el dolor, los trastornos de memoria, la demencia, los trastornos de ingestión de comida, la disfunción sexual, los trastornos del sueño, la abstinencia después del abuso de drogas, los trastornos motores, tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos psiquiátricos o los trastornos gastrointestinales.
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