ES2348040T3 - Uso de compuestos peptidicos para tratar dolor relacionado con cancer de huesos y dolor inducido por quimioterapia y por nucleosis. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb) **(Ver fórmula)** en la que Ar es fenilo que está no sustituido o que está sustituido con al menos un grupo halo, R3 es CH2-Q, en el que Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y el tratamiento de dolor relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por quimioterapia, o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al menos un análogo nucleosídico, en el que el dolor inducido por nucleósido o/y al menos el análogo nucleosídico es dolor inducido por análogos nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, dolor inducido por análogos nucleosídicos antivirales en terapia contra el SIDA, o/y dolor inducido por AZT, ddC, ddI o/y d4T.
Description
Uso de compuestos peptídicos para tratar dolor
relacionado con cáncer de huesos y dolor inducido por quimioterapia
y por nucleósidos.
La presente invención está dirigida al uso de
una clase de compuestos peptídicos para tratar dolor relacionado con
cáncer de huesos, para tratar dolor inducido por quimioterapia y
para tratar dolor inducido por nucleósidos, como se especifica en
las reivindicaciones.
Se sabe que ciertos péptidos exhiben actividad
sobre el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el
tratamiento de epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos
que se describen en la patente U.S. nº 5.378.729 tienen la Fórmula
(Ia):
en la
que
R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo
inferior, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, alquilo
inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior,
cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R está no
sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de
electrones o grupo dador de electrones;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo
inferior, arilo, heterocicloalquilo inferior, heterocíclico,
cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo
inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de
electrones o un grupo extractor de electrones; y
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico,
heterocicloalquilo inferior, alquilo
inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior,
cicloalquilo inferior-alquilo inferior, o
Z-Y, en la que R_{2} y R_{3} pueden estar no
sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de
electrones o grupo dador de electrones;
Z es O, S, S(O)_{a}, NR_{4},
PR_{4} o un enlace químico;
Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, halo, heterocíclico, heterocicloalquilo inferior, e Y
puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de
electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de
que cuando Y sea halo, Z es un enlace químico, o
ZY, tomado como un todo, es
NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7},
OPR_{4}R_{5}, PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7},
NR_{4}SR_{7}, SPR_{4}R_{5} o PR_{4}SR_{7},
NR_{4}PR_{5}R_{6} o PR_{4}NR_{5}R_{7},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o
alquinilo inferior, en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden
estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y
R_{7} es R_{6} o COOR_{8} o COR_{8};
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior, o
aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo
puede estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y
n es 1-4; y
a es 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente U.S. nº 5.773.475 también describe
compuestos adicionales útiles para tratamiento de trastornos del
SNC. Estos compuestos son
N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamida
que tienen la Fórmula (IIa):
en la
que
Ar es arilo que está no sustituido o sustituido
con halo; R_{3} es alcoxi inferior; y R_{1} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, ninguna de estas patentes describe
el uso de estos compuestos para tratar dolor tumoral, en particular
dolor por cáncer de huesos, para tratar dolor inducido por
quimioterapia ni para tratar dolor inducido por nucleósidos, como se
especifica en las reivindicaciones.
El documento WO 02/074297 se refiere al uso de
un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IIa), en la que Ar es
fenilo que puede estar sustituido con al menos un halo, R_{3} es
alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono
y R_{1} es metilo, para la preparación de composiciones
farmacéuticas útiles para el tratamiento de alodinia relacionada con
el dolor neuropático periférico.
El documento WO 02/074784 se refiere al uso de
un compuesto que tiene la Fórmula (Ia) y/o la Fórmula (IIa) que
exhibe propiedades antinocirreceptivas para tratar diferentes tipos
y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor
inflamatorio neuropático, v.g. dolor artrítico reumatoide y/o dolor
osteo-artrítico inflamatorio secundario.
Actualmente no existe ningún analgésico que sea
altamente potente en diversos síndromes de dolor. Diferentes
mecanismos que conducen a dolor inflamatorio o neuropático hacen
difícil identificar compuestos que tengan actividad analgésica
general. Estamos sólo al comienzo de comprender los mecanismos
detrás de los diferentes síndromes de dolor como dolor por cáncer
(por ejemplo dolor por cáncer de huesos inducido por tumores), dolor
inducido por quimioterapia o dolor inducido por nucleósidos, todos
los cuales parecen tener diversos orígenes moleculares. Los
antidepresivos, anticonvulsionantes u opioides que describen grupos
de compuestos usados en el tratamiento del dolor no tienen un
patrón común con respecto a su eficacia en el tratamiento de
síndromes de dolor. Esto hace difícil predecir la actividad de
nuevos compuestos en los diversos síndromes de dolor, y demanda una
caracterización detallada en múltiples modelos de animales de
dolor.
El dolor neuropático tras lesión o disfunción al
sistema nervioso periférico o central sigue siendo un problema
clínico difícil para el cual no hay tratamientos eficaces (Bennett,
1994; Murphy y Reid, 2001). Los anticonvulsionantes se usan para el
manejo de algunas formas de dolor neuropático (Sindrup y Jenssen,
1999; Jensen, 2002). SPM 927
(R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida),
también denominada harkoserida o ADD 234037, es un nuevo fármaco
anticonvulsionante. Pertenece a una serie de aminoácidos
funcionalizados que se han sintetizado como una nueva clase de
agentes anticonvulsionantes (Kohn et al. 1991).
El documento WO 02/15922 describe el uso de SPM
927 para el tratamiento de dolor neuropático. Los presentes estudios
muestran efectos analgésicos de SPM 927 en modelos de rata de dolor
por cáncer, en particular dolor por cáncer de huesos, de dolor
inducido por quimioterapia y de dolor inducido por análogos de
nucleósidos.
El hueso es el tercer sitio más habitual de
metástasis tras el pulmón y el hígado, y es el sitio principal de
la enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de mama, de
próstata y de pulmón. Las lesiones óseas que resultan de la
enfermedad metastásica también provocan un grave dolor óseo, que es
un problema clínico importante en pacientes con cáncer. Este tipo
de dolor es difícil de tratar debido a su naturaleza intermitente,
progresiva, y a su agravamiento por el movimiento. El síntoma
predominante en este modelo de dolor es la alodinia mecánica.
También se ha demostrado hiperalgesia térmica e hiperalgesia
mecánica según se mide por la diferencia de soporte de peso en los
dos miembros posteriores (Medhurst et al., 2002). El
tratamiento de dolor óseo en pacientes humanos está muy limitado al
uso de opioides; sin embargo, la eficacia de los opioides potentes
es mínima, y las dosis eficaces producen un abanico de efectos
secundarios debilitantes. En consecuencia, existe una necesidad
clínica de nuevas terapias que se puedan usar para prevenir, tratar
y aliviar dolor óseo inducido por tumores. Las terapias candidatas
para el tratamiento de dolor óseo inducido por tumores se pueden
evaluar usando un modelo de rata puesto que la rata es superior para
ensayar respuestas de comportamiento frente a estímulos de dolor.
Un modelo implica la inyección de células de carcinoma de glándula
mamaria de rata en el espacio medular de la tibia próxima usando un
criterio de valoración de la evaluación del dolor (Medhurst et
al., 2002), que se llevó a cabo en los Días 7 a 15 tras el
implante del tumor.
El dolor inducido por quimioterapia es una forma
de dolor neuropático asociado con fármacos neurotóxicos tales como
alcaloides de la vinca, por ejemplo vincristina, se caracteriza por
parestesias y disestesias dolorosas. La eficacia antineoplásica
clínica de vincristina está limitada por el desarrollo de una
neuropatía sensorimotora mixta (Casey et al., 1973, Tanner
et al. 1998) que parece que ocurre en dos etapas principales
(Weiss et al., 1974). En la etapa temprana, los axones
periféricos son dañados por vincristina y los síntomas principales
son parestesias y disestesias. En la etapa tardía, que se produce
más frecuentemente cuando se administran mayores dosis durante
períodos de tiempo más prolongados, los axones se pierden y el
hallazgo clínico principal es la pérdida de la función motora. El
modelo de rata tratada con de vincristina descrito parece reflejar
la etapa temprana de la neuropatía quimioterapéutica inducida por
vincristina. Mientras que el mecanismo subyacente todavía no está
completamente comprendido, se ha descrito que provoca una
desorganización del citoesqueleto microtubular axonal, así como un
incremento en el calibre de axones sensoriales no mielinizados
(Quasthoff et al., 2002). Estos resultados demostraron que
los cambios en la estructura de los microtúbulos en neuronas
sensoriales nocirreceptivas acompañan a la hiperalgesia inducida por
vincristina.
Cada vez se reconoce más a la neuropatía
periférica dolorosa, inducida por análogos de nucleósidos, como una
fuente importante de morbilidad en individuos infectados con el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Cohen, 2002). Este
efecto secundario gravemente debilitante puede forzar el
acortamiento o incluso la descontinuación de la terapia contra el
SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) (Yatvin et
al., 1999). Esta neuropatía se caracteriza por un comienzo
repentino de malestar de quemazón intensa en ambos pies, pasando a
las manos en alrededor de la 10ª semana de tratamiento, que alcanzó
una intensidad grave en un período de días (Dubinsky et al.,
1989). El mecanismo bioquímico que subyace a esta neuropatía sigue
estando muy poco comprendida, aunque se ha informado de que la
toxicidad mitocondrial contribuye al desarrollo de esta neuropatía.
Recientemente, se ha dado a conocer que la intoxicación de ratas
con fármacos antirretrovirales para la terapia contra el SIDA de
tipo análogos nucleosídicos (ddC
(2',3'-didesoxicitidina), ddI
(2',3'-didesoxiinosina) o d4T
(2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina)),
produce una nocirrecepción potenciada en la rata (Joseph et
al., 2004). El mecanismo implicado parece diferente del
encontrado que contribuye en otros modelos de neuropatía periférica
dolorosa metabólica o tóxica, como fármacos antihiperalgésicos
eficaces en estos modelos. Los inhibidores de la proteína cinasa A,
proteína cinasa C, proteína cinasa G, proteína cinasa activada por
mitógenos p42/p44 (ERK1/2) y óxido nítrico sintetasa no tienen
efecto sobre neuropatías periféricas, y no tuvieron efecto sobre
hipersensibilidad inducida por inhibidores nucleosídicos de la
transcriptasa inversa. Los moduladores de calcio intracelular
(TMB-8 y Quin-2) son los únicos
agentes capaces de invertir esta hipersensibilidad de animales
intoxicados, lo que sugiere fuertemente el papel de calcio
intracelular en este tipo de dolor neuropático.
La quimioterapia, por ejemplo el tratamiento con
alcaloides de la vinca como vincristina o con taxol, suramina,
cisplatino, carboplatino u oxaliplatino, se usa para el tratamiento
de pacientes con cáncer y con VIH. Adicionalmente, los pacientes
con VIH o/y tumores también son tratados con antirretrovirales o
antivirales.
No se ha dado a conocer el uso de compuestos de
Fórmula (IIb) para el tratamiento del dolor relacionado con cáncer
de huesos, para tratar dolor inducido por quimioterapia y para
tratar dolor inducido por nucleósidos, como se especifica en las
reivindicaciones. Así pues, la presente invención se refiere al uso
de dichos compuestos de Fórmula (IIb) para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y el
tratamiento de dolor relacionado con cáncer de huesos. La presente
invención se refiere además al uso de los compuestos de Fórmula
(IIb) para la preparación de una composición farmacéutica para la
prevención, alivio o/y tratamiento de dolor inducido por
quimioterapia, tal como dolor neuropático inducido por
quimioterapia, dolor inducido por alcaloides de la vinca, dolor
inducido por vincristina o/y dolor inducido por taxol, suramina,
cisplatino, carboplatino o/y oxaliplatino. La presente invención se
refiere además al uso de los compuestos de Fórmula (IIb) para la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención,
alivio o/y tratamiento de dolor inducido por nucleósidos o/y
análogos nucleosídicos, seleccionado de dolor inducido por análogos
nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, o/y dolor inducido por
análogos nucleosídicos antivirales, en terapia contra el SIDA, o/y
dolor inducido por AZT (3'-azidotimidina), ddC, ddI
o/y d4T.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos de Fórmula (IIb) para la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de dolor
relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por quimioterapia,
o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al menos un
análogo nucleosídico como se especifica en las reivindicaciones.
Sorprendentemente, la aplicación de los
compuestos (IIb), particularmente
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxipropionamida
(SPM 927) redujo la hiperalgesia mecánica y térmica así como la
alodinia mecánica y térmica en un modelo de dolor relacionado con
cáncer de huesos inducido por tumores, en un modelo de dolor
inducido por quimioterapia y de dolor neuropático inducido por
análogos nucleosídicos.
\newpage
El compuesto para uso de acuerdo con la presente
invención tiene la Fórmula general (IIb):
en la
que
Ar es fenilo, que está no sustituido o
sustituido con al menos un grupo halo;
R_{3} es -CH_{2}-Q, en el
que Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de
carbono, y R_{1} es alquilo inferior que contiene
1-3 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con
la Fórmula (IIb) para uso en la prevención, alivio o/y el
tratamiento de dolor relacionado con cáncer de huesos. La presente
invención se refiere además a una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IIb) para uso en
la prevención, alivio o/y tratamiento de dolor inducido por
quimioterapia, tal como dolor neuropático inducido por
quimioterapia, dolor inducido por alcaloides de la vinca, dolor
inducido por vincristina o/y dolor inducido por taxol, suramina,
cisplatino, carboplatino o/y oxaliplatino. La presente invención se
refiere además a una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (IIb) para uso en la
prevención, alivio o/y tratamiento de dolor inducido por nucleósidos
o/y análogos nucleosídicos, seleccionado de dolor inducido por
análogos nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, o/y dolor
inducido por análogos nucleosídicos antivirales, en terapia contra
el SIDA, o/y dolor inducido por AZT, ddC, ddI o/y d4T.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con
la Fórmula (IIb) para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento
de dolor relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por
quimioterapia, o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al
menos un análogo nucleosídico como se especifica en las
reivindicaciones.
Los grupos "alquilo inferior" cuando se
utilizan solos o en combinación con otros grupos son alquilo
inferior que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden ser de
cadena lineal o ramificados. Estos grupos incluyen metilo, etilo,
propilo e isopropilo.
Los grupos "alcoxi inferior" son alcoxi
inferior que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y pueden ser de
cadena lineal o ramificada. Estos grupos incluyen metoxi, epoxi y
propoxi.
El término "halo" incluye fluoro, cloro,
bromo y yodo.
R_{1} es alquilo inferior. El grupo R_{1}
más preferido es metilo.
El R_{3} más preferido es
CH_{2}-Q, en el que Q es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son:
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida;
O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencil-amida;
O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencil-amida;
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que las diversas combinaciones y
permutaciones de los grupos Markush de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R
y n descritos en esta memoria se consideran dentro del alcance de la
presente invención. Además, la presente invención también abarca
compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos de cada
uno de los agrupamientos de Markush en R_{1}, R_{2}, R_{3}, y
R y las diversas combinaciones de los mismos. Así, por ejemplo, la
presente invención contempla que R_{1} puede ser uno o más de los
sustituyentes enumerados anteriormente en esta memoria en
combinación con cualquiera y la totalidad de los sustituyentes de
R_{2}, R_{3}, y R.
Los compuestos utilizados en la presente
invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos, y pueden
existir en formas racémicas y ópticamente activas. La configuración
alrededor de cada carbono asimétrico puede ser la forma D o L. Es
bien conocido en la técnica que la configuración alrededor de un
átomo de carbono quiral se puede describir también como R o S en el
sistema de nomenclatura de
Cahn-Prelog-Ingold. La totalidad de
las diversas configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico,
incluyendo los diversos enantiómeros y diastereómeros, así como
mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereómeros o ambos,
están contempladas por la presente invención.
En la cadena principal existe asimetría en el
átomo de carbono al que están unidos los grupos R_{2} y R_{3}.
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3} son como se define aquí. R_{2} es hidrógeno. R es bencilo,
en el que el anillo fenílico del mismo está no sustituido o está
sustituido con al menos un
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza en esta memoria, el término
configuración hará referencia a la configuración alrededor del
átomo de carbono al cual están unidos R_{2} y R_{3}, aun cuando
pueden estar presentes en la molécula otros centros quirales. Por
esta razón, cuando se hace referencia a una configuración
particular, tal como D o L, debe entenderse que significa el
estereoisómero D o L en el átomo de carbono al cual están unidos
R_{2} y R_{3}. Sin embargo, también incluye todos los
enantiómeros y diastereómeros posibles en otros centros quirales, si
los hay, presentes en el compuesto.
Los compuestos de la presente invención están
dirigidos a todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de
la presente invención son el estereoisómero L o el estereoisómero D
(en el átomo de carbono al cual están unidos R_{2} y R_{3}).
Estos estereoisómeros se pueden encontrar en mezclas del
estereoisómero L y D, v.g., mezclas racémicas. Se prefiere el
estereoisómero D.
Es más preferido un compuesto de Fórmula (III)
en la configuración R, con preferencia sustancialmente puro desde
el punto de vista enantiomérico, en el que el sustituyente R es
bencilo que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo
halo, en el que R_{3} es CH_{2}-Q, en el que Q
es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de
carbono y en el que R_{1} es metilo y en el que R_{2} es H.
Preferiblemente, R es bencilo no sustituido o bencilo sustituido con
al menos un grupo halo que es un grupo fluoro.
Dependiendo de los sustituyentes, los presentes
compuestos pueden formar también sales de adición. Se considera que
todas estas formas están dentro del alcance de esta invención,
incluyendo mezclas de las formas estereoisómeras.
La preparación de los compuestos utilizados se
describe en las Patentes U.S. Núms. 5.378.729 y 5.773.475.
Los compuestos utilizados en la presente
invención son útiles como tales como se representan en la Fórmula
(IIb), y se pueden emplear en forma de sales teniendo en cuenta su
naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre. Así, los
compuestos de Fórmula (IIb) forman sales con una gran diversidad de
ácidos, inorgánicos y orgánicos, incluyendo ácidos
farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente
aceptables son útiles, por supuesto, en la preparación de
formulaciones en las que es muy ventajosa una solubilidad
incrementada en agua.
Estas sales farmacéuticamente aceptables también
tienen eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos
inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, yodhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así
como sales de ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico,
acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico,
glucónico, succínico, arilsulfónico (v.g., ácidos
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico), fosfórico y
malónico.
Se prefiere que el compuesto utilizado en la
presente invención se utilice en cantidades terapéuticamente
eficaces.
El médico determinará la dosificación de los
presentes agentes terapéuticos que sea la más adecuada, y la misma
variará con la forma de administración y el compuesto particular
seleccionado, y adicionalmente variará con el paciente objeto de
tratamiento, la edad del paciente, y el tipo de enfermedad que se
esté tratando. Generalmente se deseará iniciar el tratamiento con
dosis pequeñas sustancialmente menores que la dosis óptima del
compuesto, y se aumentará la dosis en pequeños incrementos hasta que
se alcance el efecto óptimo en las circunstancias del caso. Cuando
la composición se administra por vía oral, serán necesarias mayores
cantidades del agente activo para producir el mismo efecto que una
cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son
útiles del mismo modo que agentes terapéuticos comparables, y el
nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que el
empleado generalmente con estos otros agentes terapéuticos.
En una realización preferida, los compuestos de
la presente invención se administran en cantidades que oscilan
desde 1 mg hasta 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, más
preferiblemente en cantidades que oscilan desde 1 mg hasta 10 mg
por kilogramo de peso corporal por día. Este régimen de dosificación
puede ser ajustado por el médico para proporcionar la respuesta
terapéutica óptima. Los pacientes que lo necesiten se pueden tratar
con dosis del compuesto de la presente invención de al menos 50
mg/día, preferiblemente de al menos 200 mg/día, más preferiblemente
de al menos 300 mg/día y muy preferiblemente de al menos 400 mg/día.
Generalmente, un paciente que lo necesite se puede tratar con dosis
que llegan hasta un máximo de 6 g/día, más preferiblemente un
máximo de 1 g/día y muy preferiblemente un máximo de 600 mg/día. En
algunos casos, sin embargo, pueden ser necesarias dosis mayores o
menores.
En otra realización preferida, las dosis diarias
se incrementan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada
que se mantiene durante el tratamiento ulterior.
Todavía en otra realización preferida, se pueden
administrar diariamente varias dosis divididas. Por ejemplo, se
pueden administrar tres dosis por día, preferiblemente dos dosis por
día. Es más preferido administrar una sola dosis por día.
Todavía en otra realización preferida, se puede
administrar una cantidad de los compuestos de la presente invención
que dé como resultado una concentración en plasma de 0,1 a 15
\mug/ml (valle) y 5 a 18,5 \mug/ml (pico), calculada como un
promedio en una pluralidad de individuos tratados.
Los compuestos de Fórmula (IIb) se pueden
administrar de manera conveniente, por ejemplo por ruta oral,
intravenosa (en caso de ser solubles en agua), intramuscular,
intratecal o subcutánea. Se prefiere la administración oral y/o
i.v.
La composición farmacéutica para uso en la
presente invención se puede preparar para el régimen de tratamiento
como se ha descrito arriba, en particular para el tratamiento con
dosis como se han descrito arriba, a fin de alcanzar
concentraciones en plasma como las arriba descritas, durante
periodos de administración y/o rutas de administración como se
especifican en las realizaciones de la presente invención que se han
descrito arriba.
El compuesto para uso en la presente invención
se puede administrar en combinación con la administración de un
agente activo adicional para la prevención, alivio o/y tratamiento
de una infección vírica, tal como infección retrovírica, infección
por VIH, incluyendo SIDA, de cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer
de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, enfermedad
metastásica, o/y de la progresión tumoral mediante infiltración en
o presión sobre hueso, vísceras, tejido blando o nervios. El
compuesto para uso en la presente invención y el agente activo
adicional se pueden administrar juntos, es decir, en una forma de
dosificación única, o se pueden administrarse por separado, a
saber, en una forma de dosificación separada. Así pues, la
composición farmacéutica para uso en la presente invención puede
comprender un compuesto de la presente invención como se define
arriba y puede comprender adicionalmente otro agente activo para la
prevención, alivio y/o tratamiento de una infección vírica, tal
como infección retrovírica, infección por VIH, incluyendo SIDA, de
cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de
pulmón, cáncer de huesos, enfermedad metastásica, o/y de la
progresión tumoral mediante infiltración en o presión sobre hueso,
vísceras, tejido blando o nervios. La composición farmacéutica
puede comprender una forma de dosificación única, o puede comprender
una forma de dosificación separada que comprende una primera
composición que comprende un compuesto de la presente invención
como se define arriba y una segunda composición que comprende el
agente activo adicional.
Los compuestos para uso en la presente invención
se pueden usar para la preparación de una composición farmacéutica
como se describe anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (IIb) se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible asimilable, o pueden confinarse en
cápsulas de gelatina con envoltura dura o blanda, o se pueden
comprimir en comprimidos, o se pueden incorporar directamente en el
puré de la dieta. Para administración terapéutica oral, el
compuesto activo de Fórmula (IIb) se puede incorporar con
excipientes y se puede usar en forma de comprimidos ingeribles,
comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones,
jarabes y obleas. Tales composiciones y preparaciones deberían
contener al menos 1% de compuesto activo de Fórmula (IIb). El
porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto,
modificarse y puede estar comprendido convenientemente entre 5 y
80% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo de
Fórmula (IIb) en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal
que se obtendrá una dosis adecuada. Composiciones o preparaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención contienen entre 10
mg y 6 g de compuesto activo de Fórmula (IIb).
Los comprimidos, trociscos, píldoras y cápsulas
pueden contener también lo siguiente: un aglutinante, tal como goma
de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante,
tal como almidón de maíz, almidón de patata y ácido algínico; un
lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un
agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un
agente saborizante tal como menta piperita, aceite de gaulteria, o
saborizante de cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una
cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un
vehículo líquido.
Pueden estar presentes otros diversos
materiales, como recubrimientos o para modificar de otro modo la
forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los
comprimidos, píldoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca,
azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto
activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y
propil-parabenos como conservantes, un colorante y
saborizante tal como esencia de cereza o de naranja. Por supuesto,
cualquier material usado en la preparación de cualquier forma
unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y ser
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.
Adicionalmente, el compuesto activo se puede incorporar en
preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. Por ejemplo,
se contemplan formas de dosificación de liberación prolongada en
las cuales el ingrediente activo está unido a una resina cambiadora
de iones que, opcionalmente, puede recubrirse con un revestimiento
de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación
de la resina.
El compuesto activo se puede administrar también
por vía parenteral o intraperitoneal. También se pueden preparar
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de
los mismos, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento
y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles (en caso de ser
solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la
preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser
fluida en un grado tal que exista una facilidad en la aplicación
con jeringuilla. Debe ser estable en las condiciones de fabricación
y almacenamiento, y deben estar protegidas frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y análogos), mezclas
adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada
se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento
tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de
partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el
uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de los
microorganismos puede llevarse a cabo por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y timerosal. En muchos casos,
será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o
cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones
inyectables se puede llevar a cabo mediante el uso en las
composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se
preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida
en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los arriba
enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de
disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de
preparación son secado a vacío, la técnica de liofilización más
cualquier ingrediente deseado adicional procedente de la disolución
del mismo previamente filtrada en condiciones estériles.
Como se usa en esta memoria, "vehículo
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad de
los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agente
antibacteriano y antifúngico, agentes isotónicos y retardantes de
la absorción para sustancias farmacéuticas activas, como se conoce
bien en la técnica. Excepto que cualquier medio o agente
convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se
contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se
pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos
suplementarios.
Es especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en forma de dosis unitaria por facilidad
de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis
unitaria como se utiliza en esta memoria hace referencia a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los
individuos mamíferos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico
requerido. Las características específicas para las nuevas formas
de dosis unitaria de la invención vienen dictadas por y son dependen
directamente de (a) las características singulares del material
activo y el efecto terapéutico particular a alcanzar, y (b) las
limitaciones inherentes en la técnica de preparación de
composiciones, tales como material activo para el tratamiento de la
enfermedad entre los individuos vivos que tienen una condición de
enfermedad en la cual la salud corporal se deteriora como se
describe en detalle en esta memoria.
El ingrediente activo principal se dispone en
forma de composición para administración conveniente y eficaz en
cantidades efectivas con un vehículo farmacéuticamente aceptable
adecuado en forma de dosificación unitaria como se describe
anteriormente en esta memoria. Una forma de dosificación unitaria
puede contener, por ejemplo, el compuesto activo principal en
cantidades comprendidas entre 10 mg y 6 g. Expresado en
proporciones, el compuesto activo está presente generalmente en una
proporción comprendida entre 1 y 750 mg/ml de vehículo. En el caso
de composiciones que contengan ingredientes activos suplementarios,
las dosis se determinan con referencia a la dosis usual y modalidad
de administración de dichos ingredientes.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"paciente" o "individuo" hace referencia a un animal de
sangre caliente, y preferiblemente mamíferos, tales como, por
ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y
primates, incluyendo seres humanos. El paciente preferido es un ser
humano.
El término "tratar" hace referencia a
aliviar el dolor asociado con una enfermedad o afección, a curar o
aliviar la enfermedad o afección del paciente.
Los compuestos para uso en la presente invención
se administran a un paciente que sufre el tipo de trastorno
mencionado anteriormente en una cantidad eficaz. Estas cantidades
son equivalentes a las cantidades terapéuticamente eficaces
descritas anteriormente en esta memoria.
El ejemplo siguiente muestra las propiedades de
SPM 927 reduciendo la hiperalgesia mecánica y térmica, así como la
alodinia mecánica y térmica en un modelo de dolor relacionado con
cáncer de huesos inducido por tumor, en un modelo de dolor
neuropático inducido por quimioterapia y un modelo de dolor
neuropático inducido por análogos nucleosídicos.
La sustancia usada fue SPM 927, que es el
sinónimo de Harkoserida. La nomenclatura química estándar es
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxipropionamida.
La Figura 1 describe el ensayo de alodinia
mecánica en un modelo de dolor relacionado con cáncer de huesos
(ratas). Las ratas con cáncer de huesos se trataron con
concentraciones crecientes de SPM 927 (10 mg, 20 mg y 40 mg) y se
compararon con ratas con cáncer de huesos tratadas con morfina,
ratas con cáncer de huesos sin tratamiento (células solamente) y
ratas de control.
La Figura 2 describe el ensayo de la
estimulación térmica de la pata en los días 14 y 15 en un modelo de
dolor relacionado con cáncer de huesos (ratas). Las ratas con cáncer
de huesos se trataron con concentraciones crecientes de SPM 927 (3
mg, 10 mg y 30 mg) y se compararon con ratas con cáncer de huesos
tratadas con morfina, ratas con cáncer de huesos sin tratamiento
(células solamente) y ratas de control.
La Figura 3 describe el ensayo de diferencias de
soporte de peso en un modelo de dolor relacionado con cáncer de
huesos (ratas). Las ratas con cáncer de huesos se trataron con
concentraciones crecientes de SPM 927 (10 mg, 20 mg y 40 mg) y se
compararon con ratas con cáncer de huesos tratadas con morfina,
ratas con cáncer de huesos sin tratamiento (células solamente) y
ratas de control.
La Figura 4 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg) sobre la
alodinia térmica del ensayo del baño frío en un modelo de dolor
inducido por quimioterapia (ratas tratadas con vincristina), en
comparación con morfina (3 mg/kg).
La Figura 5 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg) sobre la
alodinia térmica del ensayo de plancha caliente a 38ºC en un modelo
de dolor inducido por quimioterapia (ratas tratadas con
vincristina), en comparación con morfina (3 mg/kg).
La Figura 6 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg) sobre
hiperalgesia térmica del ensayo de plancha caliente a 52ºC en un
modelo de dolor inducido por quimioterapia (ratas tratadas con
vincristina), en comparación con morfina (3 mg/kg).
La Figura 7 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg) sobre la
hiperalgesia mecánica del ensayo de presión de la pata en un modelo
de dolor inducido por quimioterapia (ratas tratadas con
vincristina), en comparación con morfina (3 mg/kg).
La Figura 8 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg) sobre la
alodinia mecánica de los ensayos de estimulación con la cerda de
Frey en un modelo de dolor inducido por quimioterapia (ratas
tratadas con vincristina), en comparación con morfina (3 mg/kg).
La Figura 9 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg)
administrado i.p. en un ensayo de alodinia térmica (baño frío) en un
modelo de dolor inducido por nucleósidos (ratas tratadas con ddC),
en comparación con el efecto de morfina (3 mg/kg administrados
s.c.).
La Figura 10 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg)
administrado i.p. en un ensayo de alodinia mecánica (cepillado a
D20) en un modelo de dolor inducido por nucleósidos (ratas tratadas
con ddC), en comparación con el efecto de morfina (3 mg/kg
administrada s.c.).
La Figura 11 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg)
administrado i.p. en un ensayo de alodinia mecánica (cerda de von
Frey) en un modelo de dolor inducido por nucleósidos (ratas tratadas
con ddC), en comparación con el efecto de morfina (3 mg/kg
administrada s.c.).
La Figura 12 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg)
administrado i.p. en un ensayo de hiperalgesia térmica (plancha
caliente a 52ºC) en un modelo de dolor inducido por nucleósidos
(ratas tratadas con ddC), en comparación con el efecto de morfina (3
mg/kg administrada s.c.).
La Figura 13 describe el efecto de
concentraciones crecientes de SPM 927 (3 mg, 10 mg y 30 mg)
administrado i.p. en un ensayo de hiperalgesia mecánica (presión de
la pata) en un modelo de dolor inducido por nucleósidos (ratas
tratadas con ddC), en comparación con el efecto de morfina (3 mg/kg
administrada s.c.).
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de la administración sistémica de SPM
927 se examinó en ratas en un modelo de dolor relacionado con
cáncer de huesos inducido por tumor, en un modelo de dolor
neuropático inducido por quimioterapia y en un modelo de dolor
neuropático inducido por análogos nucleosídicos. SPM 927 redujo en
estos modelos la hiperalgesia mecánica y térmica así como la
alodinia mecánica y térmica. Se demostró que SPM 927 es útil como un
analgésico para tratar dolor relacionado con cáncer de huesos,
neuropatía inducida por quimioterapia y por nucleósidos, y es en
conjunto más activo que la morfina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se cultivaron en medio que contiene
RPMI-1640 (Gibco, 500 ml), suero fetal bovino al 10%
inactivado por calor (Hyclone), L-glutamina
(concentración final 2 mM, de Gibco) y disolución de antibiótico
(concentración final 100 U/ml de penicilina y 100 ug/ml de sulfato
de estreptomicina, de Gibco). Las células se liberaron del matraz
del cultivo tisular mediante una exposición breve a tripsina al 0,1%
(Gibco), y después se prepararon para inyección según lo siguiente:
las células se centrifugaron durante 10 minutos a aproximadamente
1.200 rpm. El pelete resultante se lavó dos veces en disolución
salina tamponada con fosfato (PBS, Mediatech) que no contiene
calcio ni magnesio. El pelete final se resuspendió en PBS, y se
contó el número de células usando un hemocitómetro. Las células se
diluyeron para lograr concentraciones finales para inyección, y se
mantuvieron en hielo hasta que se llevó a cabo la inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de una semana de cuarentena, en la
cavidad medular de la tibia proximal de cada rata se inyectó medio
de cultivo o 3 X 10^{4} células de carcinoma de glándula mamaria
de rata MRMT-1 singénicas. Según procedimiento, el
animal se anestesió en primer lugar con cetamina/xilazina, y el área
de la pata derecha se afeitó y se trató con una disolución de yodo
y se limpió con una disolución de etanol al 70%. Se realizó una
incisión rostral-caudal de 1 cm en la piel sobre la
mitad superior de la tibia. Se llevó a cabo una disección sin cortes
para exponer la tibia, asegurando un daño mínimo a los músculos o a
los vasos sanguíneos. Usando una aguja de calibre 23, la tibia se
perforó 1-3 mm por debajo de la articulación de la
rodilla. La aguja se insertó con un ángulo que permitiese empujarla
dentro del canal intramedular del hueso. Una vez se abrió un camino
al canal intramedular, la aguja de calibre 23 se retiró y se
sustituyó por una aguja roma unida a una jeringuilla de Hamilton de
5 \mul. Se inyectó un volumen de 3 \mul de medio de cultivo +
vehículo o de células tumorales + vehículo en la cavidad
intramedular. Las células cancerígenas se inyectaron lentamente
mientras se retiraba simultáneamente la jeringuilla, permitiendo
que las células llenasen el espacio en la cavidad. Tras la
inyección, el sitio de la inyección se cerró usando cera para
huesos. La herida se cerró entonces usando grapas quirúrgicas. Se
llevó a cabo el cuidado y la observación postoperatoria hasta que el
animal recuperó la conciencia.
\vskip1.000000\baselineskip
En el día 8 ó 15, a las ratas se les dosificó
con una única inyección de vehículo, compuesto de referencia o
artículo de ensayo 20 minutos antes del inicio del ensayo para
determinar la alodinia mecánica, y aproximadamente 40 minutos antes
del inicio del ensayo para determinar la hiperalgesia térmica.
Basándose en la actividad farmacológica de SPM 927, no fue
necesario realizar los ensayos más allá de 90 minutos después del
tratamiento con el fármaco. En el 9º día, a las ratas se les
dosificó el compuesto de referencia o el artículo de ensayo 20
minutos antes del inicio del ensayo para el soporte de peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En los días 7, 8, 14 y 15, se llevaron a cabo
los ensayos de evaluación del dolor. En el día 7, 14, se llevaron a
cabo evaluaciones del valor de referencia. Todos los animales
recibieron una inyección i.p. de disolución salina aproximadamente
20 minutos antes del ensayo del valor de referencia. En el día 8,
15, comenzando aproximadamente 20 minutos después de la inyección
del artículo de ensayo/de referencia, a los animales se les sometió
a una serie de evaluaciones nocirreceptivas. El orden del ensayo se
mantuvo igual para todos los animales. Los animales se evaluaron en
primer lugar para determinar la alodinia mecánica y después la
hiperalgesia térmica. A los animales se les sometió al ensayo de
soporte de peso en el día 9 y 15. Los animales se evaluaron en
primer lugar para determinar las respuestas del valor de referencia
al soporte de peso. Tras las medidas del valor de referencia, a las
ratas se les inyectó con el artículo de ensayo/de referencia, y, al
menos 20 minutos más tarde, a los animales se les sometió a otro
análisis de soporte de peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un ensayo de Von Frey de
alodinia mecánica sobre el miembro posterior (derecho) afectado de
todos los animales en el día del valor de referencia (día 7) y en el
día 8. En este ensayo, las ratas se colocaron en una pequeña caja
de plexiglás con un suelo de malla de alambre. Después de habituarse
durante aproximadamente 10 minutos, se aplicó una serie de fibras
de nailon delgadas desde la parte inferior, a través del suelo de
la jaula, y se presionaron contra la superficie plantar de la pata
trasera. Durante el ensayo, las ratas tenían libertad de movimiento
y no estaban manipuladas. Los diámetros de los filamentos
proporcionaron una escala logarítmica de fuerza ejercida, y de este
modo una escala lineal y de intervalos de la intensidad percibida.
La fibra con la fuerza más débil se ensayó en primer lugar, y está
por debajo del umbral normal de detección para la mayoría de las
ratas. Se ensayó cada fibra sucesivamente más fuerte, en cada caso
usando una fuerza requerida para comenzar justamente a flexionar el
monofilamento. Cuando la rata levantó su pata en respuesta a la
presión, se registró el tamaño del filamento y a continuación se usó
un filamento más débil. El umbral de retirada se determinó según el
método de "arriba-abajo" de Chapman, que
implica el uso de fibras sucesivamente más grandes y más pequeñas
para centrarse en el umbral de la retirada. El incremento
significativo en la alodinia se basó en la comparación de valores
medios de los grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
A los animales se les sometió al ensayo para
determinar la hiperalgesia térmica el día del valor de referencia
(día 7, 14) y en el día 8, 15. Cada rata se colocó en una cámara de
plexiglás individual sobre una superficie de vidrio calentada
elevada durante aproximadamente 10 minutos para que se habituara.
Cuando el animal estaba descansando, se hizo pasar por debajo del
vidrio una fuente térmica de fibra óptica y se le dirigió a la pata
trasera derecha del animal. El haz de infrarrojos se encendió y,
cuando la rata levantó o movió su pata, el haz se apagó
automáticamente. Un cronómetro en la máquina registró la latencia
para retirar la pata, que se tomó para indicar el tiempo para que
el animal detectase el dolor resultante del calor. Si la rata no se
movió en 25 segundos, la fuente térmica se apagó automáticamente,
asegurando de que no había daño en la pata. Sólo se ensayó la pata
trasera afectada. Este proceso se repitió al menos dos veces para
cada rata, separado alrededor de 3 minutos. Si las latencias
estaban dentro de 2 segundos entre sí, se promediaban. Si las
latencias diferían en más de 2 segundos, la rata se ensayaba hasta
que hubiese 2 latencias en 2 segundos, y estos dos números se
promediaban. Las medias de los grupos para la latencia para retirar
la pata se compararon entre grupos, indicando una menor latencia una
mayor sensibilidad al dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de que los animales en los grupos
4-6 se volvieron a distribuir al azar en grupos de
tratamiento con fármaco, en el día 9, 15 a todos los animales se
les sometió a un ensayo de soporte de peso. El soporte de peso de
los miembros posteriores afectados se evaluó como la diferencia en
el transporte de peso por el miembro ipsilateral en comparación con
el miembro contralateral. De forma experimental, las ratas se
colocaron en una cámara de plexiglás diseñada de forma que cada
pata trasera está en reposo en una almohadilla de un transductor
separada que registra la distribución del peso corporal del animal
sobre cada pata. Se adquirieron cinco lecturas de cada pata y
después se promediaron, con los resultados expresados como
diferencia de soporte de peso (WBD; lectura
contralateral-lectura ipsilateral). Las ratas se
asignaron ocho (8) animales por grupo basándose en el peso corporal
en el día después de la llegada. Los pesos corporales medios para
cada grupo se repasaron para asegurarse de que los valores medios y
la desviación estándar satisfacían la suposición de homogeneidad.
Basándose en los resultados del ensayo de Von Frey en el día 8, los
animales en los grupos 4-6 se volvieron a
distribuir al azar en los nuevos grupos de tratamiento para el
ensayo de soporte de peso, para prevenir cualquier desviación de su
asignación previa de grupo. Los animales en los grupos
1-3 permanecieron en sus grupos designados, puesto
que estos animales no estuvieron sometidos previamente al
tratamiento con SPM 927.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este estudio, se usaron 86 ratas Dark
Agouti hembras (150-200 g) (Harlan, Gannat,
Francia). Se enjaularon por grupos (3 animales por jaula), y se
mantuvieron en una habitación con temperatura controlada
(21-22ºC) y un ciclo de
luz-oscuridad inverso (12 h/12 h) con comida y agua
disponible a voluntad. Todos los experimentos se llevaron a cabo
según las directrices institucionales. La intoxicación con
vincristina se logró mediante inyección diaria de vincristina (0,15
mg/kg/d, i.p.) desde el día 1 al 5, desde el día 8 al 12 y los días
15 a 16. En el día 17, los animales se sometieron a un ensayo de
comportamiento y recibieron tratamiento farmacológico. Las ratas
intoxicadas con vincristina se distribuyeron al azar en 5 grupos
experimentales (11 ratas por grupo): 1. vincristina/vehículo, i.p.;
2. vincristina/SPM 297 (3 mg/kg), i.p.; 3. vincristina/SPM 927 (10
mg/kg), i.p.; 4. vincristina/SPM 927 (30 mg/kg), i.p.; 5.
vincristina/morfina (3 mg/kg), s.c. SPM 927 y la morfina se
inyectaron respectivamente 30 y 45 minutos antes de la
implementación de los ensayos de comportamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se colocaron en una plataforma de
hielo sumergida aproximadamente 1 cm por debajo de la superficie de
agua fría (4ºC), de forma que la piel pilosa y lampiña de las patas
de los animales estaba en contacto con el agua fría. Se registró la
latencia antes de la primera reacción (lamida, movimiento de las
patas, pequeños brincos), con un tiempo de corte de 30 s.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se colocaron en un cilindro de
vidrio sobre una plancha caliente (Bioblock, Francia) ajustada a
38ºC o 52ºC. Se registró la latencia antes de la primera reacción
(lamida, movimiento de las patas, pequeños brincos o un salto para
escapar del calor), con un tiempo de corte de 30 s.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas se colocaron en un suelo de rejilla
metálica. El ensayo nocirreceptivo se realizó insertando el
filamento de von Frey (Bioseb, Francia) a través del suelo de
rejilla y aplicándolo a la superficie plantar de la pata trasera.
Un ensayo consistió en varias aplicaciones de los diferentes
filamentos de von Frey (a una frecuencia de 1-1,5
s). Los filamentos de von Frey se aplicaron a partir del filamento
de 10 g hasta el filamento de 100 g. El umbral de la alodinia
mecánica se registró tan pronto como el animal retiró su pata
trasera; el ensayo se detuvo, y se registró el número del
filamento.
\vskip1.000000\baselineskip
El reflejo de flexión nocirreceptivo se
cuantificó usando el dispositivo de presión de la pata de
Randall-Selitto (Bioseb, Francia), que aplica una
fuerza mecánica linealmente creciente al dorso de la pata trasera de
la pata. El umbral nocirreceptivo mecánico se definió como la fuerza
en gramos a la cual la rata retiró su pata. La presión de corte se
ajustó a 250 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó ANOVA seguido de un análisis
post-hoc (prueba de Dunnett) para comparar
grupos de datos de comportamiento en cada uno de los puntos de
tiempo individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este estudio, se usaron 50 ratas macho
Sprague Dawley (-220 g) (Janvier, Le
Genest-St-Isle, Francia). Las ratas
se enjaularon por grupos (3 animales por jaula) y se mantuvieron en
una habitación con temperatura controlada (21-22ºC)
y un ciclo inverso de luz-oscuridad (12 h/12 h) con
agua y comida disponibles a voluntad. Todos los experimentos se
llevaron a cabo según las directrices institucionales. La
intoxicación se logró mediante una única inyección de ddC (50
mg/kg, I.V. en la vena de la cola). En el día 10 y en el día 20, a
los animales se les sometió al ensayo de comportamiento y recibieron
tratamiento farmacológico. Las ratas intoxicadas con ddC se
distribuyeron al azar en 5 grupos experimentales (10 ratas por
grupo): 1. control/vehículo, i.p.; 2. ddC/vehículo, i.p.; 3.
ddC/SPM 927 (3 mg/kg), i.p.; 3. ddC/SPM 927 (10 mg/kg), i.p.; 4.
ddC/SPM 927 (30 mg/kg), i.p.; 5. ddC/morfina (3 mg/kg), s.c. SPM
927 y la morfina se inyectaron respectivamente 30 y 45 minutos antes
de la implementación de los ensayos de comportamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El pelo en las patas, flancos, y espalda
inferior se cepilló secuencialmente con un aplicador con punta de
algodón usando un movimiento oscilante (velocidad
1-2/s; 30 s). El cepillado se realizó con una fuerza
no mayor que la requerida para mover el aplicador a lo largo del
pelo, de forma que sólo se perturbaba el pelaje. Se contó la
vocalización y los efectos moderados para evitar el cepillado.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 representa las respuestas de los
grupos a los filamentos de von Frey tras el ensayo del valor de
referencia y tras el tratamiento con el fármaco. El análisis
estadístico realizado usando un ANOVA de 2 vías global fue
significativamente diferente para el grupo de tratamiento (p <
0,01), pero no para el valor de referencia frente a los efectos de
tratamiento. Los ensayos de ANOVA de una vía, que comparan el grupo
de "células solamente" tras el "tratamiento" con cada uno
de los grupos de tratamiento, revelaron diferencias significativas
en el nivel de alodinia mecánica para el grupo de morfina (p <
0,01) y el grupo de SPM 927 20 y 40 mg/kg (p < 0,05). El
tratamiento con 5 mg/kg de morfina invirtió completamente la
alodinia, que se reveló en el momento del ensayo del valor de
referencia. Además, se demostró una diferencia muy significativa
entre los datos del "post-tratamiento" para el
grupo de "células solamente" sano e inyectado con el tumor (p
< 0,01). También existen diferencias estadísticas entre los
valores de referencia y los valores post-dosis para
el grupo de "células solamente" y el grupo de morfina (p <
0,01).
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos para el ensayo térmico de la pata
(Fig. 2) en los Días 14 y 15 muestran que las latencias de los
valores de referencia para retirar sus patas para todos los grupos a
los que se les inyectó el tumor fueron. Se confirmó que esto es muy
significativo con un ANOVA de dos vías, en el que el efecto del
fármaco fue p < 0,0001, y el efecto del tratamiento fue
significativo a p < 0,05. Los datos del valor de referencia o
del pretratamiento fueron significativamente diferentes para los
grupos "sin células" frente a "células solamente" (ensayo
post-hoc de Dunnett; p < 0,001), no
mostrando los otros grupos diferencias entre sí. Además, los grupos
post-tratamiento fueron diferentes para "sin
células" frente a "células solamente" (prueba de Dunnett; p
< 0,001) y "células solamente" frente a dosis de 30 mg/kg de
SPM 927 (prueba de Dunnett; p < 0,001). El grupo de control de
morfina no mostró significancia estadística, aunque hubo una
tendencia que indica que la morfina incrementó la latencia a la
retirada de la pata.
\vskip1.000000\baselineskip
La gráfica (Figura 3) muestra un ANOVA de 2 vías
global que mostró diferencias de grupo significativas, p <
0,001. Puesto que las diferencias de soporte de peso se definieron
como el transporte de peso por la pata contralateral menos el
transporte de peso por la pata ipsilateral (a la que se le inyectó
el tumor), un número más elevado indicaría más peso en la pata no
afectada, significando 0 una distribución de peso igual en ambas
patas. Los datos del valor de referencia recogidos mostraron un
número positivo, revelando que estos animales colocaron todos más
peso en sus patas no afectadas. En comparación con el grupo de
"células solamente", el grupo de la morfina y los grupos de 40
mg/kg de SPM 927 mostraron una reducción significativa (p < 0,05)
en la cantidad de peso colocado sobre sus patas contralaterales
tras el tratamiento, en comparación con el grupo de "células
solamente".
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la figura 4, se observa una
diferencia estadística significativa entre los 6 grupos (p <
0,05, ensayo de Anova). Los animales tratados con vincristina
tratados con el vehículo presentaron una latencia del umbral muy
corta en el ensayo del baño frío (alrededor de 9 s), en contraste
con los animales del control, que muestran una puntuación de tiempo
de alrededor de 14 s. El tratamiento de los animales tratados con
vincristina con SPM 927 indujo un incremento significativo (p <
0,05, prueba de Dunnett) en la latencia del umbral, que de hecho se
hizo comparable a la de los animales del control, especialmente para
las dosis de tratamiento de 10 y 30 mg/kg. Sin embargo, a 3 mg/kg,
la latencia del umbral fue ligeramente mayor que la de los animales
tratados con vincristina, aunque no se alcanzó una diferencia
estadística. El tratamiento con morfina prolongó la latencia del
umbral de los animales tratados con vincristina hasta un nivel más
allá del obtenido de las ratas del control.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 5 muestra que la latencia del umbral
de los animales tratados con vincristina en el ensayo de la plancha
caliente (38ºC) fue significativamente más corta que la de los
animales del control (p < 0,05, prueba de Dunnett). El
tratamiento de las ratas tratadas con vincristina con SPM 927, a 3,
10 y 30 mg/kg, indujo un incremento significativo (p < 0,05,
prueba de Dunnett) en la latencia del umbral. Con las dosis de
tratamiento de 10 y 30 mg/kg, el comportamiento de las ratas STZ se
hizo comparable al de los animales del control. De forma similar a
SPM 927 a 10 y 30 mg/kg, la morfina a 3 mg/kg prolongó la latencia
del umbral de los animales STZ hasta un nivel comparable al de las
ratas del control.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en la figura 6, la latencia para
la retirada de la pata de ratas tratadas con vincristina fue
significativamente más corta que la de los animales del control (p
< 0,05, prueba de Dunnett). El tratamiento de ratas tratadas con
vincristina con SPM 927 indujo un incremento significativo (p <
0,05, prueba de Dunnett) en la latencia para la retirada de la pata
en comparación con los animales tratados con el vehículo. El efecto
obtenido con las dosis de 3 y 10, 30 mg/kg fue comparable al del
control.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el medidor de analgesia de Randall y
Selitto, los animales tratados con vincristina demostraron una
disminución notable en la latencia para la retirada de la pata, en
comparación con el comportamiento de los animales del control
(figura 7). El tratamiento de las ratas tratadas con vincristina con
SPM 927 a las dosis de 10 y 30 mg/kg, pero no a 3 mg/kg, indujo un
incremento significativo (p < 0,05, prueba de Dunnett) en la
latencia para la retirada de la pata de ratas tratadas con
vincristina. En este ensayo, el tratamiento con morfina no modificó
el comportamiento de las ratas tratadas con vincristina (p >
0,05, prueba de Dunnett).
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo (figura 8), la latencia para la
retirada de la pata de ratas tratadas con vincristina se redujo
significativamente (alrededor de 20 g) en comparación con la de las
ratas del control (alrededor de 60 g). El tratamiento con SPM 927
prolongó la latencia para la retirada de la pata de ratas tratadas
con vincristina. La diferencia con el grupo tratado con vehículo
alcanzó el nivel de significancia con las dosis de tratamiento de
10 y 30 mg/kg (p < 0,05, prueba de Dunnett). El tratamiento con
morfina restauró el comportamiento de las ratas tratadas con
vincristina hasta un nivel comparable al del grupo del control.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la figura 9, se observó una
diferencia estadística significativa entre los 6 grupos (p <
0,05, ensayo de Anova). Los animales de ddC tratados con el vehículo
presentaron una latencia del umbral muy corta en el ensayo del baño
frío (alrededor de 11 s), en contraste con los animales del control
que muestran una puntuación de tiempo de alrededor de 20 s. El
tratamiento de los animales de ddC con SPM 927 indujo un incremento
significativo (p < 0,05, prueba de Dunnett) en la latencia del
umbral, que de hecho se hizo comparable a la de los animales del
control para las 3 dosis del ensayo, 3, 10 y 30 mg/kg. El
tratamiento con morfina prolongó la latencia del umbral de los
animales tratados con ddC hasta un nivel comparable al obtenido de
las ratas del control.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 10 muestra los resultados del ensayo
de cepillado realizado el D 20. Los animales tratados con SPM 927
(a 3, 10 y 30 mg/kg) presentaron una disminución significativa en el
número total de llantos (p < 0,05, prueba de Dunnett).
Nuevamente aquí, la morfina a 3 mg/kg fue capaz de disminuir
significativamente el número total de llantos en los animales de
ddC.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo (figura 11), la latencia para la
retirada de la pata de las ratas tratadas con ddC se redujo
significativamente (alrededor de 50 g) en comparación con la de las
ratas del control (alrededor de 85 g). El tratamiento con SPM 927
prolongó la latencia para la retirada de la pata de ratas tratadas
con ddC. La diferencia con el grupo tratado con vehículo alcanzó el
nivel de significancia con las dosis de tratamiento de 3, 10 y 30
mg/kg (p < 0,05, prueba de Dunnett) hasta un nivel comparable al
grupo de control. El tratamiento con morfina a 3 mg/kg restauró el
comportamiento de las ratas tratadas con ddC hasta un nivel similar
al grupo de control.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en la figura 12, la latencia
para la retirada de la pata de las ratas tratadas con ddC fue
significativamente más corta que la de los animales del control (p
< 0,05, prueba de Dunnett). El tratamiento de las ratas tratadas
con ddC con SPM 927 solamente, a la dosis de 30 mg/kg, indujo un
incremento significativo (p < 0,05, prueba de Dunnett) en la
latencia para la retirada de la pata, en comparación con los
animales tratados con el vehículo. El efecto obtenido con las dosis
de 3 y 10 mg/kg fue comparable al del grupo del vehículo no
tratado. Tras el tratamiento con morfina, el comportamiento de las
ratas tratadas con ddC se hizo similar al de los animales del
control.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el medidor de analgesia de Randall y
Selitto, los animales tratados con ddC demostraron una disminución
notable en la latencia para la retirada de la pata en comparación
con el comportamiento de los animales del control (figura 13). El
tratamiento de las ratas tratadas con ddC con SPM 927, en las 3
dosis de 3, 10 y 30 mg/kg, indujo un incremento significativo (p
< 0,05, prueba de Dunnett) en la latencia para la retirada de la
pata de ratas tratadas con ddC. Nuevamente, el tratamiento con
morfina incrementó el comportamiento de ratas tratadas con ddC (p
< 0,05, prueba de Dunnett).
\vskip1.000000\baselineskip
SPM 927 sistémico produjo un efecto
antialodínico y antihiperalgésico dependiente de la dosis en un
modelo de rata de dolor por cáncer de huesos, dolor inducido por
quimioterapia y dolor inducido por nucleósidos, tras la
administración de una sola dosis. De este modo, SPM 927 y compuestos
relacionados como se describen en las fórmulas (Ib) o/y (IIb) son
útiles para el tratamiento de dolor durante el cáncer, por ejemplo
dolor por cáncer de huesos, tras el tratamiento con quimioterapia y
nucleósidos en seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (22)
1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula
(IIb)
en la
que
Ar es fenilo que está no sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo halo,
R_{3} es CH_{2}-Q, en el que
Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de
carbono, y R_{1} es alquilo inferior que contiene
1-3 átomos de carbono,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención, alivio o/y el tratamiento de dolor
relacionado con cáncer de huesos, dolor inducido por quimioterapia,
o/y dolor inducido por al menos un nucleósido o/y al menos un
análogo nucleosídico, en el que el dolor inducido por nucleósido o/y
al menos el análogo nucleosídico es dolor inducido por análogos
nucleosídicos antitumorales o/y antivirales, dolor inducido por
análogos nucleosídicos antivirales en terapia contra el SIDA, o/y
dolor inducido por AZT, ddC, ddI o/y d4T.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1, en el que Ar
es un fenilo no sustituido.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que halo
es fluoro.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que R_{3} es CH_{2}-Q, en el que Q
es metoxi.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en el que el compuesto es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida;
O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida;
u
O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, en el que el compuesto está en la configuración
R, y tiene la fórmula
en la
que
R es bencilo que está no sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo halo,
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es CH_{2}-Q, en el que
Q es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de
carbono, y R_{1} es metilo,
o es una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
compuesto es sustancialmente enantiopuro.
8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que
R es bencilo no sustituido.
9. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que
halo es fluoro.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6 a 9, en el que R_{3} es CH_{2}-Q, en el que Q
es metoxi.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de Fórmula (IIb) es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el
compuesto es sustancialmente enantiopuro.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de al menos
100 mg/día, preferiblemente de al menos 200 mg/día, más
preferiblemente de al menos 300 mg/día y muy preferiblemente de al
menos 400 mg/día.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de un máximo
de 6 g/día, más preferiblemente de un máximo de 1 g/día y muy
preferiblemente de un máximo de 600 mg/día.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para el tratamiento con dosis diarias cada vez mayores
hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada que se mantiene
durante el tratamiento ulterior.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para el tratamiento en tres dosis por día,
preferiblemente dos dosis por día, más preferiblemente en una sola
dosis por día.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para una administración que dé como resultado una
concentración en plasma de 0,1 a 15 \mug/ml (valle) y 5 a 18,5
\mug/ml (pico), calculada como un promedio a lo largo de una
pluralidad de individuos tratados.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para la administración oral o i.v.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente activo para la prevención, alivio o/y
tratamiento de una infección vírica, tal como infección por VIH,
incluyendo SIDA, de cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de
próstata, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, enfermedad
metastásica, o/y de la progresión tumoral mediante infiltración en o
presión sobre hueso, vísceras, tejido blando o nervios, en el que
dicho agente activo adicional se selecciona de los fármacos
antirretrovirales para la terapia contra el SIDA de tipo análogos
nucleosídicos (ddC (2',3'-didesoxicitidina), ddI
(2',3'-didesoxiinosina) o d4T
(2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina)),
alcaloides de la vinca, taxol, suramina, cisplatino, carboplatino y
oxaliplatino.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que la
composición farmacéutica comprende una forma de dosificación
individual, o comprende una forma de dosificación separada que
comprende una primera composición que comprende un compuesto como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y una segunda
composición que comprende el agente activo adicional.
21. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para administración en mamíferos.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que la
composición farmacéutica se prepara para administración en seres
humanos.
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|---|---|---|---|
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2005
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2007
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