ES2348157T3 - Excipiente de liberación modificada y su uso. - Google Patents
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Abstract
Composición de excipiente de liberación lenta o extendida conteniendo un almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado y un éter de celulosa hidrofílico no iónico.
Description
Excipiente de liberación modificada y su
uso.
La invención se refiere a una composición de
excipiente adecuada en formulación de un comprimido de liberación
lenta o extendida con una sustancia activa. La invención también se
refiere sustancialmente a un SSG no reticulado para el uso en tal
composición de excipiente.
Los polisacáridos y sus derivados son muy usados
en formulaciones farmacéuticas y, en diferentes casos, desempeñan un
papel fundamental a la hora de determinar el nivel de liberación a
partir de la dosificación unitaria. Esto se desea en los casos en
los que las sustancias activas sólo muestran un margen pequeño de
absorción en el tracto gastrointestinal o en los casos en los que
una composición farmacéutica se ha de liberar en el cuerpo a una
velocidad constante en una escala de tiempo deseado. Rahmouni et
al. "Characterization of binary mixtures consisting of
cross-linked high amylose starch and
hydroxypropylmethyl cellulose used in the preparation of controlled
release tablets" (Caracterización de mezclas binarias
consistiendo en almidón de amilosa alta reticulada y celulosa de
hidroxipropilmetil usadas en la preparación de comprimidos de
liberación controlada) Pharm. Dev. Technol. 4 (2003), págs.
335-348 menciona que el almidón de amilosa
reticulado nativo alto ha atraído mucha atención como excipiente de
liberación controlada para la preparación de formas de dosificación
sólidas. Esto se atribuye a las propiedades de hinchamiento y
gelificación de la matriz del almidón reticulado controlando la
velocidad de difusión de los fármacos. El mismo artículo también
describe que la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es un polímero
hidrolítico muy usado para la preparación de comprimidos de
liberación controlada. Precisamente por eso, Rahmouni et al.
evalúa el efecto de una mezcla binaria de HPMC y almidón reticulado
en las propiedades de los comprimidos y la cinética de liberación de
fármacos de diferentes solubilidades. Los resultados del estudio son
diversos, pero en cuanto al nivel de liberación se descubrió que la
incorporación de un 10% de HPMC reduce la velocidad de liberación de
fármacos poco y moderadamente hidrosolubles, mientras que la
velocidad de liberación de fármacos altamente hidrosolubles fue
rápida tanto en presencia como en ausencia de HPMC.
EP-A-1.382.331 expone de una fórmula
farmacéutica diseñada para la liberación controlada de sustancias
activas, donde el comprimido consiste en múltiples estratos, es
decir un estrato que consiste en polímeros hidrofílicos erosionables
y/o gelificables y/o hinchables y un estrato que contiene la
sustancia activa que se va a administrar. El primer estrato actúa
como una barrera para controlar la liberación del medicamento, y
puede incluir HPMC o carboximetilcelulosa, entre otras diferentes
sustancias poliméricas. Para llegar a un estrato hinchable
EP-A-1.382.331 ejemplifica el uso de
AcDiSol (FMC. Corp. Filadelfia, EEUU) y Explotab® (Mendel, Carmel,
NY, EEUU), los cuales están disponibles en el mercado como
carboximetilcelulosa de sodio reticulada (o croscarmelosa sódica) y
almidón de carboximetilo de sodio reticulado (o glicolato de almidón
de sodio) respectivamente teniendo un potencial de hinchamiento
moderado. WO-A-02/00204 y
WO-A-02/070021 proporcionan formas
de dosificación orales para administrar agentes antineoplásticos,
donde la gelificación de la composición vehículo para la retención
gástrica retiene el fármaco antineoplástico en el estómago del
paciente. Se puede usar un superdesintegrante tal como sodio de
carboximetilcelulosa reticulado, glicolato de almidón de sodio o
pirolidona de polivinilo reticulada. Nuevamente, el SSG es
reticulado, dado que se sugiere para usar Primojel® o Explotab®. US
6.500.459 describe una composición farmacéutica para la introducción
controlada y la liberación mantenida de una sustancia activa, dicha
composición comprendiendo un portador hidrofílico y un
intensificador de difusión hidrodinámica. Según sus ejemplos, una
mezcla de HPMC y Explotab® SSG puede ser utilizada.
WO-A-2004/066981 se refiere a una
composición farmacéutica de liberación oral controlada que comprende
metaxalona. Puede comprender glicolato de almidón de sodio como está
comercialmente disponible como Explotab® y Primojel®.
WO-A-2004/006904 expone formas de
dosificación orales de liberación controlada conteniendo
acetaminofén. Se da una lista de desintegrantes, entre los cuales
está Primojel® SSG. Aunque algunas de las publicaciones anteriores
no mencionan explícitamente que el SSG sea altamente reticulado, el
uso sugerido de Primojel® o Explotab® implica inevitablemente que el
SSG es altamente reticulado de manera que es muy valorado en la
técnica. Tanto Primojel® como Explotab® se usan como una referencia
en los ejemplos acompañados, apoyando la invención.
WO-A-97/46592 enseña el uso de un
almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado como un
agente auxiliar para retardar la liberación de fármacos. Aunque se
toman medidas para prevenir la reticulación durante la eterificación
de almidón nativo y el secado posterior, el almidón de carboximetilo
de WO-A-97/46592 no obstante implica
una reticulación en un grado razonable, debido a una esterificación
intermolecular entre las fracciones del carboxilo de sustituyentes
del carboximetilo y las restante fracciones de hidróxilo del almidón
de carboximetilo. WO-A-97/46592 no
menciona el nivel real de reticulación. Además, la publicación
internacional no dice nada sobre las propiedades de liberación lenta
del almidón de carboximetilo en combinación con otros excipientes.
Fuera del ámbito de los fármacos de liberación lenta en forma de
comprimidos, el almidón de carboximetilo reticulado es muy conocido
por su eficiencia destacable en la desintegración del comprimido y
la disolución mejorada del comprimido, y frecuentemente se incorpora
en formulaciones de comprimidos donde la absorción acelerada de agua
es necesaria para desintegrar el comprimido lo más rápido posible;
la función de este tipo de almidón de carboximetilo reticulado no es
retardar la liberación de medicamento.
No obstante, ni los excipientes de liberación
proporcionada controlada HPMC ni el almidón de carboximetilo, hasta
cierto punto reticulado, ni la combinación de HPMC y almidón de
carboximetilo reticulado dan una lenta liberación del fármaco
satisfactoria. De ahí que haya una necesidad continua en la técnica
de seguir mejorando las propiedades de la liberación lenta de
fármacos en forma de comprimidos a través de la elección de
excipiente(s).
Un objetivo de la invención es proporcionar un
excipiente para el control de la velocidad que habilite un mejor
control sobre la liberación de la sustancia activa de comprimidos en
comparación con los excipientes de control de velocidad individuales
convencionales, y sin de lo contrario comprometer las propiedades
del comprimido. Es especialmente un objetivo el proporcionar un
excipiente para la liberación lenta o extendida. Se ha descubierto
ahora que una combinación de almidón de carboximetilo y un éter de
celulosa hidrofílica no iónica tiene un efecto sinergístico en los
índices de la liberación de la sustancia activa, con la condición de
que el almidón de carboximetilo sea sustancialmente no reticulado.
El efecto sorprendente se resalta en los ejemplos que acompañan
mediante mediciones de sedimentación, las cuales demuestran estar
directamente vinculadas con la velocidad de liberación de la
sustancia activa en un sistema acuoso. Aunque no se desee limitarse
a ninguna teoría, corresponde a la creencia del inventor que la
interacción del éter de celulosa con el almidón de carboximetilo
sustancialmente no reticulado conlleva a la formación de una
estructura matricial de control de la velocidad de disolución más
fuerte la cual se puede obtener usando los componentes individuales.
La matriz de control de la velocidad de disolución se comporta de la
siguiente manera. En primer lugar, agua o fluido gastrointestinal
hidrata los polímeros en la superficie del comprimido y los
polímeros hidratados forman un estrato externo alrededor del
comprimido viscoso y gelificado. Este estrato no sólo contiene los
polímeros sino también todos los demás componentes de la formulación
incluyendo la sustancia activa. Este estrato externo cumple dos
funciones: en primer lugar reduce la velocidad de ingreso del agua
en el centro del comprimido, y en segundo lugar controla el nivel en
el cual se dispersan las sustancias activas a partir del estrato y
hacia el líquido de alrededor. El estrato externo gelificado se
disuelve o erosiona lentamente, pero constantemente se forma un
nuevo estrato hidratado y gelificado más internamente en el
comprimido. El efecto global es que el comprimido se disuelve
lentamente a la vez que el estrato hidratado y gelificado se
desplaza hacia el centro del comprimido, y los estratos externos se
disuelven. Por lo tanto, mejorar la velocidad de disolución del
comprimido implica la modulación de la resistencia del gel
seleccionando excipientes gelificantes apropiados. En la invención
es esencial que el almidón de carboximetilo sea sustancialmente no
reticulado. Se ha descubierto que las propiedades de liberación
lenta se deterioran con un grado en aumento de reticulación, puesto
que un alto grado de reticulación en el almidón de carboximetilo
promueve la rápida disolución del gel real en vez de la liberación
controlada lenta.
Por lo tanto, la invención se refiere a una
composición de excipiente de control de la velocidad conteniendo un
almidón de carboximetilo sustancialmente no reticulado y un éter de
celulosa no iónico hidrofílico. La composición permite la liberación
lenta o extendida de la sustancia activa contenida en la formulación
del comprimido. Aunque el término "sustancia activa" se
entienda predominantemente por comprender fármacos en sentido
farmacéutico, también abarca ingredientes nutritivos como vitaminas,
minerales, proteínas, péptidos, enzimas, microorganismos,
saborizantes, etc.
En un principio, el éter de celulosa en la
composición excipiente puede estar en cualquier forma, siempre que
sea hidrofílico y satisfaga los criterios establecidos abajo. En
general, el éter de celulosa se selecciona a partir de celulosas de
alquilo, celulosas de hidroxialquilo y celulosas de alquilo de
hidroxialquilo. Los éteres de celulosa pueden contener alguna otra
sustitución por otros grupos no iónicos, tales como grupos acilo de
ésteres por ejemplo sustituyentes de acetato y propionato. Ejemplos
de éteres de celulosa adecuados son metilcelulosa (MC), etilcelulosa
(EC), celulosa de hidroxietilo (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMC), hidroxipropilo etilcelulosa
(HPEC), etilhidroxietil celulosa (EHEC), metilcelulosa de
hidroxietilo (HEMC), y similares. Más preferiblemente, el éter de
celulosa es uno de los catalogados en la Farmacopea nacional o
multinacional más importante, tal como MC, HEC, CMC o HPMC. Por
ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa aparece en la Farmacopea
europea, la Farmacopea de los Estados Unidos y la Farmacopea
japonesa. La naturaleza y cantidad de grupos sustituyentes fijados
al anillo de anhidroglucosa del éter de celulosa son factores que
influyen en propiedades tales como la solubilidad orgánica y la
temperatura de gelificación térmica de soluciones acuosas
conteniendo el éter de celulosa. Está dentro del ámbito del
conocimiento de expertos el determinar el grado real de sustitución
y el peso molecular del éter de la celulosa seleccionada adecuado
para la solicitud de la liberación controlada. La viscosidad del
éter de celulosa también afecta a la textura y a la resistencia del
gel. Es generalmente aceptado que la disolución de fármacos a partir
de comprimidos es más lenta para celulósicos con mayor peso
molecular. Normalmente, la resistencia del gel se puede estabilizar
a pesos moleculares mayores que aproximadamente 150.000. El peso
molecular del éter de celulosa está preferiblemente en el rango de
entre 4.000-100.000. No obstante, para fármacos con
una solubilidad en agua relativamente baja, se pueden utilizar
combinaciones de éteres de celulosa incluyendo los que tienen grados
de viscosidad inferiores. En la forma de realización más preferida,
el éter de celulosa es HPMC, típicamente el polímero de elección
para un portador de control de velocidad en sistemas de matriz
hidrofílicos existentes para la liberación extendida de sustancias
activas. Su popularidad se puede atribuir a su seguridad,
disponibilidad, adaptabilidad general y sus características
fisicoquímicas/mecánicas. Además, se cree en la técnica que el HPMC
estimula la formación de gel la cual es mucho más fuerte y compacto
en comparación con otros celulósicos. También pueden usarse mezclas
de HPMC con otros éteres de celulosa, por ejemplo en una proporción
de peso de 99:1 a 1:1. No obstante, se prefiere que el HPMC sea el
éter de celulosa predominante en la mezcla. HPMC es un polímero de
celulosa lineal comprendiendo anillos de anhidroglucosa
eterificados, preparados mediante el tratamiento de fibras
celulósicas con solución cáustica, que a su vez se trata con
clorometano y óxido de propileno. En la técnica, el HPMC está
considerado como un polímero amfifílico, cuyas propiedades de
solución se definen por el número medio de sustituyentes de metoxilo
e hidroxipropilo por unidad de glucosa. En el campo, se utilizan DS
y MS para expresar el promedio de sustituyentes de metoxil e
hidroxipropilo. DS es una medida de las propiedades hidrofóbicas,
mientras que MS es una medida de la hidrofilicidad del polímero. En
un principio la invención no está limitada a una fuente de HPMC
particular. Un candidato a HPMC adecuado se caracteriza por un DS de
aproximadamente 0.1-0.5 y un MS de aproximadamente
1.0-3.0, estando caracterizado de esta manera por
una naturaleza predominantemente hidrofílica. Se prefiere que la
sustitución molar total sea de al menos 1.0, preferiblemente de al
menos 2.0, de la forma más preferible de al menos 2.5. De forma
alternativa, en términos de porcentajes de peso, se prefiere que el
HPMC de la invención contenga un 15-35% en peso de
grupos metoxi y un 2-15% en peso de unidades de
hidroxipropilo. El HPMC se puede utilizar como celulósico sustituido
de liberación controlada comercialmente disponible, por ejemplo como
Metocel E, F ó K de Dow Chemicals. Se obtienen buenos resultados por
ejemplo para HPMC K 15 ó HPMC-HM 15000 PA2208 como
se encuentra comercialmente disponible a través de Wolff
Cellulosics, Alemania).
El término "almidón de carboximetilo" está
considerado como un sinónimo de los términos "éter de almidón"
y "glicolato de almidón". En toda la descripción y en las
reivindicaciones, junto con su contra-ion de sodio
asociado, está convenientemente abreviado como SSG. SSG se prepara
típicamente a partir de almidón natural con monocloroacetato de
sodio o ácido monocloroacético en alcohol bajo condiciones
alcalinas. Buenos ejemplos de SSGs reticulados son Primojel®,
comercialmente disponible con DMV Internacional (Veghel, Países
Bajos), y Explotab® (Mendel, Carmel, NY, EEUU/JRS Pharma, Alemania).
No obstante, a diferencia de los anteriormente mencionados SSGs en
el mercado de hoy, el almidón de carboximetilo de sodio o glicolato
de almidón de sodio usado en la presente invención es
sustancialmente no reticulado y tiene un grado de sustitución
(SSG-DS) preferiblemente en el rango de
0.1-0.5. En una forma de realización el
SSG-DS es de preferiblemente entre 0.22 y 0.32, ya
que estos valores son conforme a los estándares de la Farmacopea. En
los ejemplos acompañantes 4 y 5 (tabla 3 y 4) se muestra que
Primojel® y Explotab® no son adecuados para este propósito. No
obstante, se ha observado que los mejores resultados en términos de
sinergia se han obtenido en casos dónde el SSG-DS es
alto. Por lo tanto, en una forma de realización preferida el almidón
del carboximetilo tiene un SSG-DS de
0.28-0.4. En teoría, el SSG-DS puede
ser de hecho aún más alto, pero surgen dificultades en el proceso de
preparación, donde un alto SSG-DS conlleva a una
mezcla reactiva con un grado muy algo de viscosidad por lo cual es
difícil de preparar a niveles industriales. No obstante, el experto
en la materia debería ser consciente de que esta limitación se puede
superar optimizando las técnicas de reacción por ejemplo cambiando
la temperatura de reacción, o la proporción de etanol/agua y volumen
en la mezcla reactiva. A diferencia del éter de celulosa aplicado en
la presente invención, el SSG es un polímero cargado. Además, el SSG
es completamente hidrofílico por naturaleza. No obstante, ya que el
SSG se puede sintetizar en un solvente orgánico miscible con agua,
tal como etanol, metanol e isopropanol, la superficie del SSG puede
contener algunas fracciones hidrofóbicas estructurales, debido al
plegado tridimensional de las moléculas. Por lo tanto, la
interacción entre el éter de celulosa y el SSG no puede limitarse a
la unión de hidrógeno, sino que también puede incluir interacciones
hidrofóbicas. Especialmente cuando la mezcla seca de éter de
celulosa/SSG se expone a un medio acuoso, la interacción hidrofóbica
puede ser dominante. Los grupos hidrofóbicos expuestos en la
superficie en SSG pueden proveer inicialmente a la interacción de
las moléculas de éter de celulosa con SSGs de naturaleza más
hidrofóbica, mientras que las interacciones hidrofílicas pueden
hacerse gradualmente más dominantes a la vez que progresa la
disolución de éter de celulosa y SSG. Como resultado, se pueden
observar diferentes velocidades de disolución para mezclas formadas
a partir de distintos SSGs, de la manera más problable relacionados
con sus procesos de producción reales. No obstante, las mismas
tendencias sinergísticas reaparecen en todos los SSGs evaluados,
todos dentro de la gama deseada de la invención. Se ha observado que
los mejores resultados se obtienen cuando la síntesis implica una
mezcla de etanol/agua con una proporción de peso de entre 4:1 y 6:1.
Como se ha mencionado antes, el SSG de la invención es
sustancialmente no reticulado. Lamentablemente, en la práctica la
cantidad real de reticulación en el SSG es difícil de determinar
directamente. Por lo tanto, "sustancialmente no reticulado" se
entiende por comprender SSG cuya vía de preparación implica una
reticulación pequeña o ninguna reticulación. No obstante, se
obtienen resultados óptimos con un pequeño grado de reticulación, en
el contexto de la invención esto se considera comprendido en el
término "sustancialmente no reticulado". Un excelente método de
prueba para evaluar la idoneidad de un SSG en el contexto de la
invención es determinar su volumen de sedimentación, el cual está
claramente relacionado a la velocidad de disolución de la sustancia
activa a partir del comprimido. Los ejemplos acompañantes sirven
como evidencia de ello. Un SSG sustancialmente no reticulado
conforme a la presente invención se caracteriza por un volumen de
sedimentación o volumen de gel alto: el volumen de sedimentación
aumenta con un grado decreciente de reticulación. Si 0,25 g de SSG
se disuelven o dispersan en 100 ml de agua desionizada a 25ºC, su
volumen de sedimentación después de 24 horas debería ser superior a
85 ml, preferiblemente superior a 90 ml. Por referencia, un SSG
completamente no reticulado mostraría un volumen de sedimentación
máximo de 100 ml, mientras que un SSG altamente reticulado, usado de
forma convencional como un desintegante, muestra un volumen de
sedimentación de aproximadamente 9-15 ml. No
obstante, puesto que los éteres de celulosa pueden interferir con
los resultados de la prueba, la prueba anterior sólo se aplica al
SSG "puro", lo cual significa que el SSG no está contaminado
por la presencia de un material del éter de celulosa. Esta prueba se
referirá en lo sucesivo como la "primera prueba de volumen de
sedimentación". Para determinar la idoneidad de un almidón de
carboximetilo en una mezcla con un éter de celulosa, tal como HPMC,
la primera prueba del volumen de sedimentación se extiende mediante
una etapa adicional de centrifugado: 0,25 g de la mezcla se toman
como muestra y se disuelven o dispersan en 100 ml de agua
desionizada. Después de 24 horas de sedimentación a 25ºC, la muestra
se centrifuga a 6080 G a 25ºC durante 15 minutos. El estrato
superior (no gelificado) es decantado, el resto forma el volumen de
la sedimentación o volumen de la gel. Un almidón de carboximetilo
sustancialmente no- reticulado en una mezcla con un éter de la
celulosa muestra un volumen de la sedimentación superior a 60 ml,
preferiblemente incluso más que 80 ml. Repitiendo la prueba
precedente, con sólo un almidón de carboximetilo sustancialmente no
reticulado muestra un valor de 100 ml. En los ejemplos se muestra
que un almidón de carboximetilo reticulado y de este modo inadecuado
daría un volumen de sedimentación de aproximadamente 50 ml como
mucho, en un almidón de carboximetilo: proporción de éter de
celulosa de 1:1. Más almidón de carboximetilo reduciría el volumen
de sedimentación, mientras que sin almidón de carboximetilo (sólo
éter de celulosa) daría un volumen de sedimentación de cero. Aunque
un 100% de HPMC (en ausencia de SSG) también supondría un volumen de
sedimentación de 100 ml según las condiciones de la prueba
precedente, se puede distinguir fácilmente HPMC 100% puro de mezclas
sinergísticas de HPMC/SSG según la invención, por ejemplo realizando
un método de coloración tal como la prueba de Lugol. La preparación
de SSG también implica una etapa de secado. No obstante, el secado
se considera que implica una especie de deshidratación, lo cual
frecuentemente provoca la formación de una reticulación física.
También puede ocurrir una reticulación química entre grupos
hidroxilo y carboxilo en el SSG, especialmente a un pH bajo. Para
prevenir la formación de una reticulación descontrolada, hay que
tener cuidado a la hora de controlar la etapa de secado. El experto
en la materia debería saber que el mejor método de secado, que puede
ser implementable en la producción, se puede determinar
experimentalmente.
La fuente de almidón no se considerado un factor
limitador. No obstante, se prefiere usar un almidón de carboximetilo
de sodio preparado a partir de almidón de patata, ya que éste ha
demostrado en el pasado ser más eficaz en la desintegración del
comprimido que el SSG obtenido a partir de maíz, maíz céreo, trigo,
arroz o almidón de tapioca. El almidón también puede estar
pregelatinizado, ya que la retención de su estructura granular no es
un requerimiento para su uso en formulaciones excipientes según
algunas Monografías de la Pharmacopoeia. El peso molecular del
almidón carboximetilado se determina por su fuente, pero se puede
estimar entre 100.000-50.000.000. Preferiblemente el
SSG ya no es cristalino, puesto que su preparación implica el uso de
condiciones alcalinas fuertes, y su purificación implica la adición
de agua y el secado flash, los cuales destruyen la cristalinidad de
los granos del almidón en gran medida.
Para llegar al efecto sinergístico del
excipiente de la invención, el éter de celulosa y el almidón de
carboximetilo se pueden combinar con la(s)
sustancia(s) activa(s) en un comprimido de liberación
lenta o extendida usando técnicas de comprimido conocidas en la
técnica, tales como la compresión directa, tecnologías de
granulación en seco y en húmedo, incluyendo, pero no limitándose a,
procesos de cizallamiento lento, cizallamiento rápido y lecho
fluidizado. La liberación de la sustancia activa no está influida
por el método de producción de comprimidos que usa la mezcla de
matriz hidrofílica de la invención; ni queda afectada por la
naturaleza hidrofílica/hidrofóbica de la sustancia activa misma. El
éter de celulosa, preferiblemente HPMC, y el SSG están presentes en
el excipiente sinergístico en una proporción de peso de entre 9:1 y
1:3, preferiblemente en el rango de 7:1 a 1:2. Se obtienen mejores
resultados para proporciones de peso inferiores a 4:1, de la forma
más preferible inferiores a 3:1, en particular inferiores a 2:1, en
particular de 1:1 o menos. Se prefiere que la mezcla de éter de
celulosa y SSG sea homogénea, por ejemplo se consega mezclando. Ésta
permite la interacción completa entre los excipientes combinados una
vez que entra en contacto con agua. La invención también se refiere
a un comprimido de liberación lenta o extendida que contiene las
proporciones de excipientes descritas anteriormente y una o más
sustantivas activas. La composición de comprimidos contiene
preferiblemente la combinación de excipientes en una cantidad de un
10-60% en peso, más preferiblemente de al menos un
20% en peso, en base al peso total del comprimido. La composición en
comprimidos contiene preferiblemente un 30-50% en
peso de combinación del excipiente. Se ha observado que un
porcentaje alto de la mezcla polimérica, especialmente en
combinación con un proporción de peso de HPMC:SSG en el rango de
2:1-1:2, es preferible para un perfil largo de
liberación lenta o extendida. Aquí se observa que el perfil de
liberación de fármaco en una mezcla de SSG/HPMC dentro de los rangos
mencionados es más sensible a cambios en la concentración de HPMC
que para el HPMC sólo. No obstante, se recomienda que la proporción
real a incluir en cada formulación individual se determine
experimentalmente.
La invención además se refiere al uso de la
combinación anteriormente mencionada de éter de celulosa, en
particular de HPMC, y SSG en formulaciones de liberación controlada.
Mientras que el foco está sobre la liberación de agentes
farmacéuticos, tanto hidrofílicos como hidrofóbicos, la combinación
de la invención también se puede aplicar en la liberación controlada
de ingredientes nutritivos y nutracéuticos.
Con SSG sustancialmente no reticulado se
entiende el SSG que proporciona un volumen de sedimentación superior
a 85 ml, preferiblemente mayor que 90 ml, en la primera prueba del
volumen de sedimentación anterior.
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120 gramos de almidón de patata nativo no
reticulado (Solani Amylum de Avebe, Países Bajos) o una cantidad
equivalente de almidón de patata reticulado, que se preparó según el
método proporcionado en la bibliografía [Yoneya et al.,
"Influence of cross-linked potato starch treated
with POCl_{3} on GSC, rheological properties and granule size";
Carbohydrate Polymer 2003, 55:447-457] se
dispersaron en 380 g de un 90% de etanol, después se añadieron con
agitación 17,5 gramos de agua desmineralizada, 17,5 gramos de SMCA
(monocloroacetato de sodio) y 7,5 g de granulado de hidróxido de
sodio. La mezcla reactiva se calentó a 70ºC con agitación durante 30
minutos. La mezcla reactiva además se agitó a 70ºC durante 6 horas.
Posteriormente, la mezcla reactiva se enfrió a 50ºC, y se añadieron
lentamente 47 gramos de un 3,3% de HCl en un 90% de etanol para
neutralizar el NaOH restante en la mezcla reactiva. El pH del
producto final se controló en el rango de pH de
5.5-7.0.
Después de la filtración de la suspensión
neutralizada usando un embudo Büchner, la torta de SSG obtenida se
dispersó en 380 gramos de etanol al 90%, se agitó a 45ºC durante 15
minutos y la suspensión se filtró usando un embudo Büchner. El
proceso de lavado y de filtrado anterior se repitió. El producto de
torta final se secó usando un secadero de lecho fluidizado durante
10 minutos a 60ºC antes del uso. El SSG preparado de la manera
anterior tiene un grado de sustitución (DS) de aproximadamente 0,2.
Otros SSGs con 0,3 y 0,4 se prepararon bajo las mismas condiciones
simplemente variando la cantidad de SMCA y NaOH en proporción.
\vskip1.000000\baselineskip
Para verificar el efecto de DS de los SSGs
(preparados como en el Ejemplo 1) en la velocidad de disolución de
la sustancia activa, los comprimidos que contienen HPMC/SSGs se
hicieron usando la formulación siguiente, para formar tres conjuntos
de comprimidos con variaciones en el grado de sustitución del
glicolato de almidón de sodio (DS=0.2/0.3/0.4):
- -
- 20% de metoprolol tartrato (sustancia activa) (Fagron, Alemania);
- -
- 39% de lactosa (DCL14 de DMV-Fonterra Excipients, Alemania);
- -
- 20% de HPMC-W, es decir hidroxipropilmetilcelulos (Walocel HM 15.000 PA 2208 de Wolff Cellulosics, Alemania);
- -
- 20% de glicolato de almidón de sodio sustancialmente no reticulado con diferentes grados de sustitución (DS=0.2, 0.3 y 0.4) preparado según el Ejemplo 1;
- -
- 0,5% de sílice coloidal (Aerosil 200 de Degussa); y
- -
- 0,5% de estearato de magnesio (BUFA, Países Bajos).
Estos componentes se mezclados en seco para dar
una mezcla homogénea. Las cantidades de las formulaciones se
expresan en porcentajes en peso de la mezcla total.
Como referencia, la formulación anterior también
se preparó con los componentes mencionados y cantidades de los
mismos, excepto que la mezcla de un 20% de HPMC-W y
un 20% de SSG se sustituyó ahora por un 40% de
HPMC-W (Walocel HM 15000 PA 2208 de Wolff
Cellulosics, Alemania).
Las mezclas secas se comprimieron para producir
250 mg de comprimidos a una fuerza de compresión de 10 kN usando una
prensa excéntrica Korsch EK0 equipada con perforadoras biseladas
planas y redondas con un diámetro de 9 mm. Los comprimidos se
hicieron individualmente pesando 250 mg de mezcla en polvo antes de
colocar el material en el cuño.
Para determinar el perfil de liberación de los
comprimidos, se realizaron pruebas de disolución en 900 ml de agua
desionizada usando el aparato USP 2 agitando a 50 rpm. Para hacer un
seguimiento del perfil de liberación de tartrato de metoprolol, se
usó una espectrometría ultravioleta a una longitud de onda de 222 nm
para analizar muestras tomadas periódicamente del medio de la
disolución. El perfil de (disolución) liberación del fármaco del
comprimido que contiene tartrato de metoprolol se da como porcentaje
del contenido del fármaco objetivo liberado con el
tiempo.
tiempo.
\newpage
Los resultados medios de seis comprimidos se
muestran en la tabla 1, junto con los obtenidos para un 40% de SSG
(DS 0,3; resultados tomados de la tabla 5). Estos datos muestran que
todas las formulaciones de SSGs de un 20% de HPMC/20% de diferente
DS (0,2, 0,3 y 0,4) dan un perfil de liberación controlada mejorada,
en comparación con las formulaciones de referencia con sólo un 40%
de HPMC y un 40% de SSG. Los comprimidos formulados mediante la
presente invención muestran una liberación del fármaco
sustancialmente más lenta o extendida que los comprimidos de
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron resultados similares para el
perfil de disolución de la teofilina, la cual tiene un pH
dependiente de la solubilidad en agua, en vez del fármaco de
tartrato de metoprolol lipofilílico usado anteriormente.
\newpage
Se prepararon SSGs con un grado de reticulación
diferente según los métodos descritos en el ejemplo 1. El grado de
reticulación (XL, %) en el SSG específico se definió de la siguiente
manera:
XL (%) =
(CL/CL_{max})*100%
Aquí, CL representa la cantidad de agente de
reticulación usado en la preparación del correspondiente SSG,
mientras que CL_{max} = 0,3% (en base a la cantidad en peso de
almidón) es la cantidad de reticulador POCl_{3} que generalmente
se usa para preparar SSG altamente reticulado adecuado como un
desintegante [véase Yoneya et al., "Influence of
cross-linked potato starch treated with POCl_{3}
on GSC, rheological properties and granule size"; Carbohydrate
Polymer 2003, 55:447-457. Tal SSG reticulado
desintegante muestra un volumen de sedimentación de aproximadamente
9-15 ml, según se ha medido con el método descrito
en el ejemplo 4(a). La variación puede ser debida al tipo de
agente de reticulación, en este caso particular POCl_{3}.
Para investigar el efecto de la reticulación de
los SSGs en el perfil de disolución, se hicieron comprimidos usando
la formulación siguiente para formar seis conjuntos de comprimidos
con variación en el grado de reticulación del glicolato de almidón
de sodio (XL = 0%, 4,8%, 9,6%, 14,6%, 36,5% y 100%). Glicolato de
almidón de sodio con 100%-XL es un equivalente del que se estudia en
la publicación mencionada de Yoneya et al.
Se prepararon mezclas en seco uniformes de:
- -
- 20% de tartrato de metoprolol (Fagron, Alemania);
- -
- 49% de lactosa (DCL14 de DMV-Fonterra Excipients, Alemania);
- -
- 15% de HPMC-W (Walocel HM 4.000 PA 2208 (Wolff Cellulosics (DE)));
- -
- 15% de glicolato de almidón de sodio sustancialmente no reticulado con un grado de sustitución de 0.3 preparado según el ejemplo 1;
- -
- 0,5% de sílice coloidal (Aerosil 200 de Degussa, Alemania); y
- -
- 0,5% de estearato de magnesio (BUFA, Países Bajos).
Como referencia se usaron los mismos
ingredientes y cantidades de los mismos, sustituyendo la mezcla de
un 15% de HPMC y un 15% de SSG por un 30% de HPMC-W
(Walocel HM 4.000 PA 2208).
La preparación y los análisis de los comprimidos
se realizaron según el procedimiento mencionado en los ejemplos 2c y
2d. Los resultados de disolución medios con seis comprimidos
formulados diferentes se muestran en la tabla 2. La tabla 2 muestra
una disolución excelente con la mezcla polimérica combinada
obtienida con SSGs sustancialmente no reticulados. Aumentar el grado
de reticulación disminuye la sinergia hasta un punto donde la
combinación ya no mejora la disolución.
El volumen de sedimentación de comprimidos que
contiene SSGs con grados diferentes de reticulación se determinó
según el método siguiente: 0,25 g de cada SSG correspondiente se
mezclaron en un tubo graduado de 100 ml con 100 mL de agua
desionizada y se midieron tras un periodo de espera de 24 horas. El
volumen de sedimentación corresponde a la formación de gel según es
visible a ojo.
t_{50\text{%}} se define como el punto
temporal en el cual el 50% de la sustancia activa se ha liberado del
comprimido formulado con el SSG correspondiente. Por lo tanto,
t_{50\text{%}} se interpoló a partir de los datos dados en el
ejemplo 3(c). La relación del volumen de sedimentación de los
SSGs y t_{50\text{%}} de las formulaciones conteniendo el
correspondiente SSG se muestra en la tabla 3. Aquí, un volumen de
sedimentación de 100 ml significa que se observa una separación de
la fase no cuantificada (el SSG se disuelve o dispersa completamente
sobre el volumen de la medición continua total (100 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la tabla 3, el volumen de
sedimentación de SSG reticulado disminuye con el aumento del grado
de reticulación. El rendimiento de la liberación lenta o extendida
aumentó espectacularmente cuando el SSG tenía XL=14.6% o menos y un
volumen de sedimentación mayor que 81 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió la prueba de sedimentación del
ejemplo 4(a), pero ahora el volumen de sedimentación se
determinó para SSG teniendo XL =18,5%, SSG teniendo XL =12,9%, y SSG
teniendo XL =0%, en presencia de cantidades diferentes de HPMC,
incluyendo una referencia sin HPMC. Por referencia, los efectos de
SSG con XL = 100% sin y en combinación con HPMC también se
mostraron, usando el Primojel® y el Explotab® comercialmente
disponibles como fuente de SSG. Para conseguir esto, el volumen de
sedimentación de mezclas en polvo conteniendo SSGs y HPMC se
determinó según el método siguiente: 0,25 g de SSG y una cantidad
variable de HPMC se mezcló en un tubo graduado de 100 ml con 100 mL
de agua desionizada. Después de 24 horas la mezcla acuosa se
centrifugó a 6.000 rpm y a 6080 G a 25ºC durante 15 minutos. El
estrato superior se decantó en caso de ser visible. El volumen del
gel restante en el tubo del centrifugador correspondió al volumen de
sedimentación. Para completar, la tabla 4 también muestra los
valores del volumen de sedimentación recalculados si el peso de la
muestra total fuera de 0,25 g. Estos cálculos se confirmaron
experimentalmente. Los valores reticulados en la tabla 4 son en
relación a un valor de un 100% asignado a Explotab/Primojel
altamente reticulado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon cinco formulaciones de comprimidos
de la siguiente manera:
- -
- 20% de tartrato de metoprolol (Fagron, Alemania);
- -
- 39% de lactosa (DCL 14 de DMV-Fonterra Excipients, Alemania);
- -
- 0,5% de sílice coloidal (Aerosil 200 de Degussa, Alemania);
- -
- 0,5% de estearato de magnesio (BUFA, Países Bajos); y
- -
- 40% de polímero total, contenido en proporciones diferentes:
- -
- HPMC (Metolose 90H 4.000 2208 de ShinEtsu, Japón); y
- -
- SSG no reticulado (DS=0.3) preparado según el Ejemplo 1.
Las proporciones de HPMC y SSG estudiadas
fueron: 1:0, 3:1, 1:1, 1:3 y 0:1.
Se prepararon comprimidos de las formulaciones
anteriores y se analizaron según el procedimiento descrito en los
ejemplos 2(c) y 2(d). Los resultados medios de la
disolución de seis comprimidos se muestran en la tabla 5.
Los datos muestran que todos los excipientes
compuestos que contienen un 40% de HPMC-SE/SSG en
proporciones variando de 3:1 a 1:3 mostraron perfiles de liberación
de fármaco mejorados, en comparación con SSG o HPMC solos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las siguiente formulaciones de
comprimidos:
- -
- 20% de tartrato de metoprolol (Fagron, Alemania);
- -
- 59-39% de lactosa (DCL14 de DMV-Fonterra Excipients, Alemania);
- -
- 0,5% de sílice coloidal (Aerosil 200 de Degussa, Alemania);
- -
- 0,5% de estearato de magnesio (BUFA, Países Bajos); y
- -
- 30-40% de polímero
- -
- HPMC (Metolose 90H 4.000 2208 de ShinEtsu, Japón); y
- -
- SSG no reticulado (DS=0.3) preparado según el Ejemplo 1.
La proporción en peso de HPMC: SSG fue de
1:1.
Los resultados se compararon con aquellos para
el HPMC sólo (proporción en peso de HPMC:SSG = 1:0).
Los comprimidos se prepararon y analizaron según
el procedimiento descrito en los ejemplos 2(c) y 2(d).
Los resultados medios de la disolución de seis comprimidos se
muestran en la tabla 6. La combinación en ambos casos muestra (con
un 30% y un 40% de mezcla polimérica total (HPMC:SSG = 1:1) en el
perfil de liberación del fármaco mejorado de la formulación total,
en comparación con el tomado para el HPMC sólo en el mismo
porcentaje total en la formulación.
Para mostrar que la mezcla también muestra el
efecto sinérgico cuando se usa HPMC con una viscosidad más alta, se
usó la siguiente formulación:
- -
- 20% de tartrato de metoprolol (Fagron, Alemania);
- -
- 39% de lactosa (DCL14 de DMV-Fonterra Excipients, Alemania);
- -
- 20% de HPMC-W, seleccionado de:
- -
- Walocel HM 4.000 PA 2208;
- -
- Walocel HM 15.000 PA 2208 (ambos de Wolff Cellulosics, Alemania);
- -
- 20% de SSG no reticulado (DS=0.3) preparado según el Ejemplo 1;
- -
- 0,5% de sílice coloidal (Aerosil 200 de Degussa, Alemania); y
- -
- 0,5% de estearato de magnesio (BUFA, Países Bajos)
Estos componentes se mezclaron para dar una
mezcla homogénea.
Como referencia se preparó la misma formulación,
sin SSG pero con un 40% de HPMC.
Los comprimidos se prepararon y analizaron según
el procedimiento descrito en los ejemplos 2(c) y 2(d).
Los resultados medios de la disolución de seis comprimidos se
muestran en la tabla 7.
- \bullet
- EP 1382331 A [0002]
- \bullet
- WO 0200204 A [0002]
- \bullet
- WO 02070021 A [0002]
- \bullet
- US 6500459 B [0002]
- \bullet
- WO 2004066981 A [0002]
- \bullet
- WO 2004006904 A [0002]
- \bullet
- WO 9746592 A [0002]
\bulletRahmouni et al.
Charaterization of binary mixtures consisting of
cross-linked high amylose starch and
hydroxypropylmethyl celulosa used in the preparation of controlled
release tablets. Pharm. Dev. Technol., 2003, vol. 4,
335-348 [0002]
\bulletYoneia et al. Influence
of cross-linked potato starch treated con POCl_{3}
on GSC, rheological properties and granule size. Carbohydrate
Polymer, 2003, vol. 55, 447-457 [0010]
[0019]
Claims (8)
1. Composición de excipiente de liberación lenta
o extendida conteniendo un almidón de carboximetilo sustancialmente
no reticulado y un éter de celulosa hidrofílico no iónico.
2. Composición de excipiente según la
reivindicación 1, donde 0,25 g de dicha formulación en 100 ml de
agua desionizada después de 24 horas a 25ºC, si se somete a
centrifugación a 6080 G a 25ºC durante 15 minutos, muestra un
volumen de sedimentación de más de 60 ml.
3. Composición de excipiente según la
reivindicación 1 ó 2, donde dicho éter de celulosa es
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
4. Composición de excipiente según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde dichos éter de celulosa y
almidón de carboximetilo están presentes en una proporción de peso
de entre 9:1 y 1:3.
5. Composición de excipiente según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, donde dicho almidón de
carboximetilo tiene un grado de sustitución en el rango de
0.1-0.5.
6. Formulación de comprimido de liberación lenta
o extendida conteniendo la composición de excipiente según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, conteniendo además
una o más sustancias activas.
7. Comprimido según la reivindicación 6, donde
dichos almidón de carboximetilo y éter de celulosa están presentes
juntos en una cantidad de un 10%-60% en peso, en base al peso total
del comprimido.
8. Uso de la composición de excipiente según
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en una
formulación de liberación lenta o extendida.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US87494506P | 2006-12-15 | 2006-12-15 | |
| EP06126206 | 2006-12-15 | ||
| US874945P | 2006-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2348157T3 true ES2348157T3 (es) | 2010-11-30 |
Family
ID=41484166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07851880T Active ES2348157T3 (es) | 2006-12-15 | 2007-12-04 | Excipiente de liberación modificada y su uso. |
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| CN (1) | CN101610757B (es) |
| ES (1) | ES2348157T3 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| IT1250654B (it) * | 1991-07-08 | 1995-04-21 | Farcon Ag | Metodo per la preparazione di forme farmaceutiche orali a rilascio prolungato contenenti sostanze attive a solubilita' dipendente dal valore di ph. |
| DE19622790A1 (de) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Chem Fab Pirna Copitz Gmbh | Nahezu unvernetzte Carboxymethylstärke, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung dieser modifizierten Stärke als Retardierungsmittel sowie eine retardierende Arzneimittelzusammensetzung |
| WO2005074976A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Transfert Plus Société En Commandite | Composition comprising polymeric material and uses thereof |
| DE102005014141B4 (de) * | 2005-03-23 | 2006-12-21 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Tablettenförmige Retardzubereitung gegen Schwindel |
-
2007
- 2007-12-04 ES ES07851880T patent/ES2348157T3/es active Active
- 2007-12-04 CN CN200780049889.0A patent/CN101610757B/zh not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| CN101610757A (zh) | 2009-12-23 |
| CN101610757B (zh) | 2013-08-28 |
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