ES2348285T3 - Ligandos radiomarcados basados en quinolina para la funcionalidad del receptor 5-ht6. - Google Patents

Ligandos radiomarcados basados en quinolina para la funcionalidad del receptor 5-ht6. Download PDF

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Abstract

[11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolina.

Description

La presente invención se refiere a un ligando radiomarcado para los receptores 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6), útil para el marcaje y diagnóstico por imágenes de la funcionalidad del receptor 5-HT6.
Se pueden usar técnicas nucleares no invasivas de formación de imágenes para obtener información básica y de diagnóstico sobre la fisiología y bioquímica de sujetos vivos, incluyendo animales experimentales, pacientes y voluntarios. Estas técnicas se basan en el uso de instrumentos de formación de imágenes que pueden detectar la radiación emitida de trazadores radiactivos administrados a sujetos vivos. La información obtenida se puede reconstruir para proporcionar imágenes planas y tomográficas que ponen de manifiesto la distribución y/o concentración del trazador radiactivo en función del tiempo.
La tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica de formación de imágenes no invasiva que ofrece la mayor resolución espacial y temporal de todas las modalidades de formación de imágenes en medicina nuclear y tiene la ventaja añadida de que puede permitir la cuantificación real de concentraciones del trazador en tejidos. La técnica implica el uso de trazadores radiactivos, marcados con radionucleidos emisores de positrones, que se diseñan para tener propiedades in vivo que permiten medir parámetros relacionados con la fisiología o bioquímica de varios procesos en los tejidos vivos.
Los compuestos se pueden marcar con radionucleidos emisores de positrones
o gamma. Los radionucleidos emisores de positrones usados más habitualmente son 15O, 13N, 11C y 18F, los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 2, 10, 20 y 110 minutos respectivamente. Los radionucleidos emisores gamma más ampliamente usados son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I.
Los estudios in vitro usando antagonistas del receptor 5-HT6 que se unen selectivamente con una alta afinidad a los receptores 5-HT6 recombinantes y nativos han localizado a los receptores 5-HT6 casi exclusivamente en el SNC (W. D. Hirst et al., Br. J. Pharmacol., 130, 1597-1605 (2000), A. J. Sleight et al., Br. J. Pharmacol., 124, 556-562 (1998)). Como diana terapéutica, el receptor 5-HT6 se ha investigado para varios trastornos del SNC incluyendo ansiedad, epilepsia, función cognitiva, psicosis de demencia y trastornos afectivos.
WO 03/080580 describe una serie de compuestos quinolina de los que se dice son antagonistas del receptor 5-HT6 y se reivindica su utilidad en el tratamiento de varios trastornos del SNC. Cuando el Ejemplo 7 (GSK215083) de WO 03/080580 está
radiomarcado se ha encontrado que permite la formación de imágenes in vivo de los receptores 5HT-6 en el cerebro. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona [11C-N-metil]3-[(3fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina.
5 La presente invención también proporciona una composición radiofarmacéutica que comprende [11C-N-metil]3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, en los métodos de la presente invención el mamífero es un ser humano.
10 La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de [11C-N-metil] 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina que comprende hacer reaccionar 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(1-piperazinil)quinolina con [11C]metil triflato.
El compuesto (I) puede usarse en estudios clínicos para evaluar el papel de los 15 ligandos del receptor 5-HT6 en varias áreas patológicas en las que se cree que están implicados los ligandos del receptor 5-HT6. El Esquema 1 representa una ruta sintética hacia los compuestos de fórmula (I) en la que R1' es un grupo saliente y R2' es F o R1' es metilo y R2' es un grupo saliente.
imagen1
Una ruta sintética para la síntesis de un compuesto de fórmula (II) se muestra en el Esquema 2.
imagen1
Las etapas implicadas en la preparación del compuesto (II) son i: Yoduro de cobre (I), fosfato de potasio, etilen glicol, 3-fluorobencenotiol, 80°C, 3,5 h; ii: hierro en polvo, ácido acético, 60 °C, 5 h; iii: trifluoroacético, n-butilnitrito y yoduro de tetra-n
5 butilamonio, r.t, 1 h; iv: peroxiftalato de monomagnesio hexahidrato, 40°C, 12 h; y v: Pd2(dba)3, 1,1'-bis-difenilfosfenoferroceno, tercbutóxido de sodio, piperazina, 40°C, 16½h.
Los materiales de partida y otros reactivos están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos y convencionales.
10
Ejemplo 1
[11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)quinolina ([11C]GSK215083)
15 La producción de [11C]CO2 a través de la reacción 14N(p,�)11C se realizó por irradiación de una diana nitrógeno (N2, 99,99%) con 0,5% O2 (99,99%) en un ciclotrón 17 MeV (General Electric trazador PET). [11C]CH3I se preparó por reducción catalítica (Ni) de [11C]CO2 a [11C]CH4 seguido de yodinación en fase de gas con I2 usando el trazador PET Mel MicroLab system (General Electric). Posteriormente, [11C]CH3I se pasó a través de un tubo de cuarzo cargado con triflato de plata calentado a 195°C para la conversión a [11C]MeOTf.
El [11C]metil triflato se administró a una reacción que contiene el compuesto (II) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en metanol:acetonitrilo a temperatura ambiente. Después de esta primera etapa, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 min y se inyectó en una columna semi-preparativa para purificación. Para todas las radiosíntesis la pureza radioquímica del producto fue >99%. El rendimiento radioquímico (corregido con la desintegración, respecto a [11C]metilyoduro) varió entre 50 y 60% y la actividad específica fue >200 GBq/µmol. El tiempo medio para la síntesis fue 40 min desde el extremo del haz (EOB) incluyendo la purificación por HPLC y la formulación.
El compuesto del título se obtuvo por metilación del compuesto precursor desmetilo correspondiente (II) con [11C]MeoTf. El [11C]MeOTf producido se atrapó a temperatura ambiente en un contenedor de vidrio de 1 ml cargado con el compuesto
(II) (1 mg) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10 µl) en MeOH:acetonitrilo, 2:1 (300 µl). Después de atrapar, la mezcla de reacción se calentó 5 min a 80°C y se inyectó en una columna semi-preparativa para purificación. El compuesto del título se purificó en una columna C18 (Sphereclone ODS(2) C-18 250 x 7,4 mm); usando ACN:70 mM NaH2PO4 (60:40) como fase móvil a una velocidad de caudal de 9 ml/min, el compuesto del título eluyó a 10,5 min con una separación en la línea base entre el producto y el material de partida. La fracción del producto recogida después de 10min se evaporó a sequedad, y se reformuló en 10 ml de 0,9% NaCl. Los controles de calidad se realizaron en una Sphereclone ODS(2) C-18 250 x 4,6 mm usando ACN:70 mM NaH2PO4 (60:40) como fase móvil a una velocidad de caudal de 2 ml/min, el compuesto del título eluyó a 3,5 min.
Datos Biológicos
1. Actividad in vitro
GSK215083 tiene una afinidad muy alta para el receptor 5-HT6 humano recombinante expresado de manera estable en la línea celular HeLa, con un valor pKi de 9,82 (estudios de competición con [3H]LSD como radioligando) y es selectivo para el receptor 5-HT6 humano por encima de otros receptores cribados hasta la fecha.
Receptor
pKi Receptor pKi
5-HT1A
<5,15 5-HT6 9,82
5-HT1B
6,98 5-HT7 <5
5-HT1D
7,16 Adrenoreceptor �1B 6,01
5-HT2A
9,14 Dopamina D2 6,04
5-HT2B
8,04 Dopamina D3 6,01
5-HT2C
7,75 imagen1 imagen1
Tabla 1. Perfil de Unión (valores pKi) de GSK215083
2. Localización de 5-HT6 en el cerebro
Se alojaron porcinos Yorkshire/Danish Landrace (-40 Kg; n=4) individualmente
5 en establos controlados termostáticamente (20 °C) e iluminados con luz natural. Se proporcionó a los cerdos pienso Soavl® (DLG, Denmark) y agua ad libitum por comedero. Los animales ayunaron durante 24 horas antes del examen PET, con acceso libre al agua durante este intervalo. Los animales se anestesiaron por inducción con ketamina y midazolam (tanto intramuscular como intravenosa (i.v.)) y se
10 mantuvieron en anestesia profunda usando isoflurano (1 -2 %; Abbott, Dinamarca). Se canularon quirúrgicamente la arteria y la vena femoral izquierda de cada animal usando catéteres (Avanti® tamaño 4F-7F). La arteria femoral para el muestreo de sangre y registros de presión sanguínea (BP) y la vena femoral para la administración de los agentes radiomarcados y no marcados. Los animales se pusieron en supino en
15 un tomógrafo Siemens ECAT EXACT HR, con la cabeza inmovilizada en un dispositivo de soporte hecho a medida. Durante el estudio, se monitorizaron los niveles de pH sanguíneo, pCO2 y pO2 y se mantuvieron dentro del intervalo fisiológico normal. Además, se registraron BP y frecuencia cardiaca a lo largo del estudio. Al final de cada día del estudio el animal se sacrificó mediante una dosis intravenosa de pentobarbital
20 de sodio (20 ml). [11C]GSK215083 se administró intravenosamente en la vena femoral como una inyección en bolo de 1 minuto. El escaneado PET y la toma de muestra de sangre arterial se inició tras empezar la administración del radioligando.
[11C]GSK215083 entra fácilmente en el cerebro alcanzando concentraciones pico regionales en el tejido aproximadamente 20min después de la inyección seguido 25 de un lavado lento de regiones cerebrales que se sabe que son ricas en receptores 5HT6 con una internalización y retención más altas observadas en el estriado. El orden
de rango observado de las concentraciones cerebrales regionales fue estriado>regiones corticales>cerebelo, consistente con las densidades indicadas del receptor 5-HT6 y la localización determinada por autorradiografía de secciones de tejido en animales y ser humano. La concentración de [11C]GSK215083 fue más baja
5 en el cerebelo, una región cerebral que se sabe que posee un nivel muy bajo de receptores 5-HT6.
3. Saturación de los receptores 5-HT6 en el cerebro
Se realizaron cuatro administraciones iv del radioligando con alta actividad
10 específica ([11C]GSK215083) en el mismo animal, mismo día. Después de un escaneo de la línea base, [11C] GSK215083 se coadministró con una dosis creciente de GSK215083 no marcado (0,005, 0,05 y 0,5mg/kg). [15O]CO y [15O]H2O se administraron antes y después de la administración de GSK215083 para monitorizar y para corregir los cambios en el volumen sanguíneo cerebral y los cambios en el caudal
15 sanguíneo cerebral. Después de la inyección de [11C]GSK215083, se alcanzaron proporciones estriado a cerebelo y corteza a cerebelo de 2 a 1 y 1,5 a 1, respectivamente 60 min después de la inyección. Por el contrario, las mismas proporciones disminuyeron a 1,5 a 1 y 1,2 a 1 60 min después de la coinyección con 0,005mg/kg de GSK215083. Cuando se administraron 0,05mg/kg de GSK215083 las
20 proporciones estriado a cerebelo y corteza a cerebelo disminuyeron más hasta 1,3 a 1 y 1,1 a 1, respectivamente. Finalmente, las proporciones de 1,1 a 1 y 1 a 1, respectivamente se midieron 60min después de la administración de 0,5mg/kg. La disminución dependiente de la dosis de [11C]GSK215083 indica las regiones cerebrales que se sabe que son ricas en 5-HT6.
25

Claims (3)

  1. Reivindicaciones
    1. [11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolina.
    5 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
  2. 3. Un proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, que
    comprende hacer reaccionar 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(1-piperazinil)quinolina con 10 [11C]metil triflato.
  3. 4. Un método para detectar la unión de un compuesto de ensayo a los receptores 5-HT6 que comprende el uso de los compuestos del compuesto (I) según la reivindicación 3.
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