ES2348342T3 - PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF ALFA-CETO ACIDS AND ESTERS OF THE SAME. - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF ALFA-CETO ACIDS AND ESTERS OF THE SAME. Download PDFInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para producir un α-ceto ácido de fórmula (I) o un éster del mismo en la que R es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o carboxilo, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener un compuesto de fórmula (II) en la que R es como se ha definido anteriormente y R' es igual o diferente y representa H o un grupo alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada, por carboxilación de un compuesto de fórmula (III) en la que R y R' son como se han definido anteriormente y X es Cl, Br o I; b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (II) en un éster; c) oxidar el compuesto de fórmula (II) o el éster del mismo para obtener un α-ceto ácido de fórmula (I) o un éster del mismo; y d) si se obtuvo un éster del α-ceto ácido de fórmula (I) en la etapa c), opcionalmente convertir el éster en un α-ceto ácido.Process for producing an α-keto acid of formula (I) or an ester thereof in which R is a C1-C6 straight or branched chain alkyl group or phenyl or benzyl, optionally substituted with one or more hydroxyl or carboxyl groups, said process comprising: a) obtaining a compound of formula (II) in which R is as defined above and R 'is the same or different and represents H or a C1-C3 straight or branched chain alkyl group, by carboxylation of a compound of formula (III) in which R and R 'are as defined above and X is Cl, Br or I; b) optionally converting the compound of formula (II) into an ester; c) oxidizing the compound of formula (II) or the ester thereof to obtain an acidic α-keto of formula (I) or an ester thereof; and d) if an ester of the acidic α-keto of formula (I) was obtained in step c), optionally converting the ester into an acidic α-keto.
Description
La invención se refiere a un procedimiento para la producción de α-ceto ácidos y ésteres de los mismos, en particular a un procedimiento para producir 13C1-α-ceto ácidos y ésteres de los mismos, es decir α-ceto ácidos y ésteres de los mismos que están enriquecidos con 13C en el átomo C1 (átomo carboxilo). Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para producir ácido pirúvico y ésteres del mismo, en particular 13C1-ácido pirúvico y ésteres del mismo. The invention relates to a process for the production of α-keto acids and esters thereof, in particular to a process for producing 13C1-α-keto acids and esters thereof, ie α-keto acids and esters thereof. same that are enriched with 13C in the C1 atom (carboxyl atom). More particularly, the invention relates to a process for producing pyruvic acid and esters thereof, in particular 13C1-pyruvic acid and esters thereof.
Los α-ceto ácidos y derivados de los mismos juegan papeles importantes no sólo en la síntesis orgánica, sino también en productos naturales biológicamente activos. El ácido pirúvico y derivados del mismo, especialmente las sales de ácido pirúvico, es decir, piruvatos, son intermedios importantes hallados en la ruta del metabolismo de carbohidratos dentro del cuerpo vivo. Para obtener una compresión sobre esta ruta metabólica, puede usarse piruvato enriquecido con isótopos con 13C para detectar metabolitos generados en el cuerpo vivo mediante RMN 13C. The α-keto acids and derivatives thereof play important roles not only in organic synthesis, but also in biologically active natural products. Pyruvic acid and its derivatives, especially pyruvic acid salts, that is, pyruvates, are important intermediates found in the path of carbohydrate metabolism within the living body. To obtain a compression on this metabolic pathway, 13C isotope enriched pyruvate can be used to detect metabolites generated in the living body by 13C NMR.
Además, puede usarse 13C-piruvato hiperpolarizado como agente de formación de imágenes por resonancia magnética (RM) (IRM) para estudio por RM in vivo de procesos metabólicos en el cuerpo humano. El término “hiperpolarizado” denota una polarización nuclear mejorada de los núcleos 13C presentes en la molécula de piruvato. Tras la mejora de la polarización nuclear de los núcleos de 13C, la diferencia de población entre los estados de espín nuclear excitado y en reposo de estos núcleos aumenta significativamente y de ese modo la intensidad de señal de RM se amplifica por un factor de cien y más. Cuando se usa un 13C-piruvato hiperpolarizado, esencialmente no habrá interferencia de señales de fondo puesto que la abundancia natural de 13C es insignificante y así pues el contraste de imagen será ventajosamente alto. El 13C-piruvato hiperpolarizado puede usarse, por ejemplo, como un agente de formación de imágenes por RM para la formación de imágenes de tumores in vivo como se describe con detalle en el documento WO-A-2006/011810 y en el documento WO-A2006/011809, y para evaluar la viabilidad de tejido miocárdico mediante formación de imágenes por RM como se describe con detalle en el documento WO-A-2006/054903. El 13Cpiruvato hiperpolarizado se produce, por ejemplo, por polarización nuclear dinámica (PND) de In addition, hyperpolarized 13C-pyruvate can be used as the magnetic resonance imaging (MRI) imaging agent (MRI) for in vivo MRI study of metabolic processes in the human body. The term "hyperpolarized" denotes an improved nuclear polarization of the 13C nuclei present in the pyruvate molecule. After the improvement of the nuclear polarization of the 13C nuclei, the population difference between the excited and resting nuclear spin states of these nuclei increases significantly and thus the RM signal intensity is amplified by a factor of one hundred and plus. When a hyperpolarized 13C-pyruvate is used, there will essentially be no interference from background signals since the natural abundance of 13C is negligible and thus the image contrast will be advantageously high. Hyperpolarized 13C-pyruvate can be used, for example, as an MR imaging agent for tumor imaging in vivo as described in detail in WO-A-2006/011810 and in WO- A2006 / 011809, and to evaluate the viability of myocardial tissue by MR imaging as described in detail in WO-A-2006/054903. Hyperpolarized 13 pyruvate is produced, for example, by dynamic nuclear polarization (PND) of
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C-ácido pirúvico con posterior conversión en C-piruvato o mediante el uso directo de Cpiruvato en el procedimiento de PND. La producción de 13C-piruvato hiperpolarizado se describe con detalle en el documento WO-A-2006/011809. C-pyruvic acid with subsequent conversion to C-pyruvate or through the direct use of Cpiruvato in the PND procedure. The production of hyperpolarized 13C-pyruvate is described in detail in WO-A-2006/011809.
En el cuerpo, el piruvato se convierte (metaboliza) en diferentes compuestos: su transaminación da como resultado alanina, mediante descarboxilación oxidativa, el piruvato se convierte en acetil-CoA y dióxido de carbono (que adicionalmente se convierte en bicarbonato), In the body, pyruvate is converted (metabolized) into different compounds: its transamination results in alanine, by oxidative decarboxylation, pyruvate is converted to acetyl-CoA and carbon dioxide (which additionally becomes bicarbonate),
la reducción de piruvato da como resultado lactato y su carboxilación, oxolacetato. Pyruvate reduction results in lactate and its carboxylation, oxolacetate.
El 13C-piruvato hiperpolarizado, es decir, piruvato que está enriquecido con isótopos en el átomo C1 (átomo carboxilo) es de máximo interés para usarlo como agente de formación de imágenes por RM puesto que tiene una relajación T1 larga en sangre humana completa (42 s. a 37ºC), lo que permite controlar a tiempo real y detectar por RM su conversión a 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada. Hyperpolarized 13C-pyruvate, that is, pyruvate that is enriched with isotopes in the C1 atom (carboxyl atom) is of maximum interest for use as an MR imaging agent since it has a long T1 relaxation in whole human blood (42 s. at 37 ° C), which allows real-time monitoring and detection by RM of its conversion to hyperpolarized 13C-lactate, hyperpolarized 13C-bicarbonate and hyperpolarized 13C-alanine.
Se conocen varios procedimientos para la producción de ácido pirúvico en la técnica que pueden dividirse extensamente en procedimientos que implican el uso de microorganismos Several processes for the production of pyruvic acid are known in the art that can be broadly divided into procedures that involve the use of microorganisms.
o enzimas y síntesis química. or enzymes and chemical synthesis.
Un ejemplo de un procedimiento basado en enzimas para la producción de ácido pirúvico es la oxidación enzimática de ácido láctico, como se describe, por ejemplo, en el documento WO-A-95/00656. Con frecuencia, la oxidación enzimática da como resultado productos secundarios a medida que se produce peróxido de hidrógeno durante dicha oxidación enzimática. Además, una ampliación de procesos enzimáticos a un nivel de procedimiento industrial es, con frecuencia, problemática o imposible. Se describen ejemplos de procedimientos que implican el uso de microorganismos para la producción de ácido pirúvico, por ejemplo, en el documento EP-A-313 850. Una desventaja de estos procedimientos de producción microbiológica es que, con frecuencia, es difícil y consume tiempo separar, aislar y purificar el ácido pirúvico de las mezclas de reacción complejas, por ejemplo, formar caldos de fermentación complejos. An example of an enzyme-based process for the production of pyruvic acid is the enzymatic oxidation of lactic acid, as described, for example, in WO-A-95/00656. Frequently, enzymatic oxidation results in secondary products as hydrogen peroxide is produced during said enzymatic oxidation. In addition, an extension of enzymatic processes to an industrial process level is often problematic or impossible. Examples of procedures that involve the use of microorganisms for the production of pyruvic acid are described, for example, in EP-A-313 850. A disadvantage of these microbiological production processes is that it is often difficult and time-consuming. separate, isolate and purify pyruvic acid from complex reaction mixtures, for example, form complex fermentation broths.
Los ejemplos de síntesis química para la producción de ácido pirúvico se basan ampliamente en la oxidación de diversos materiales de partida, tales como propilenglicol (como se describe en el documento EP-A-337 246), hidroxiacetona (descrito en el documento US-A-4 247 716) o ácido láctico (véase por ejemplo el documento JP-A-8183753). Sin embargo, para la producción de 14C-o 13C-ácido pirúvico, se prefiere bastante el uso de un material de partida enriquecido con isótopos disponible en el mercado o un material de partida enriquecido con isótopos que puede obtenerse mediante una síntesis química sencilla. Examples of chemical synthesis for the production of pyruvic acid are largely based on the oxidation of various starting materials, such as propylene glycol (as described in EP-A-337 246), hydroxyacetone (described in US-A -4 247 716) or lactic acid (see for example JP-A-8183753). However, for the production of 14C-or 13C-pyruvic acid, the use of a commercially available isotope-enriched starting material or an isotope-enriched starting material that can be obtained by simple chemical synthesis is quite preferred.
S. Anker, J. Biol. Chem 176, 1948, 133-1335 describe la síntesis de ácido pirúvico enriquecido con 2-14C que se obtiene mediante el uso para sintetizar 1-14C-acetato de potasio a partir de carbonato de bario enriquecido con 14C, convertirlo en 1-14C-bromuro de acetilo y posteriormente hacerlo reaccionar con cianuro cuproso para dar 1-14C-cianuro de acetilo. El cianuro de acetilo reacciona con 2-14C-piruvamida, que después se hidroliza para dar 2-14Cácido pirúvico. El uso de cianuro cuproso enriquecido con isótopos y bromuro de acetilo permite la síntesis de un ácido pirúvico que está enriquecido con isótopos en el átomo C1; sin embargo, el uso de cianuros tóxicos limita la aplicación de este procedimiento para la síntesis de baja escala de ácido pirúvico marcado con C1/C2. S. Anker, J. Biol. Chem 176, 1948, 133-1335 describes the synthesis of pyruvic acid enriched with 2-14C which is obtained by using to synthesize 1-14C-potassium acetate from barium carbonate enriched with 14C, convert it to 1-14C-acetyl bromide and subsequently make it react with cuprous cyanide to give 1-14C-acetyl cyanide. Acetyl cyanide reacts with 2-14C-pyruvamide, which is then hydrolyzed to give 2-14 Pyruvic acid. The use of cuprous cyanide enriched with isotopes and acetyl bromide allows the synthesis of a pyruvic acid that is enriched with isotopes in the C1 atom; however, the use of toxic cyanides limits the application of this procedure for the low-scale synthesis of pyruvic acid labeled with C1 / C2.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto ahora un procedimiento para producir ácido pirúvico y ácido pirúvico que está enriquecido con 13C en el átomo C1 con excelente pureza y alto rendimiento. Dicho procedimiento es generalmente útil para producir αceto ácidos y ésteres de los mismos, en particular α-ceto ácidos y ésteres de los mismos que están enriquecidos con 13C en el átomo C1. Surprisingly, the inventors have now discovered a process for producing pyruvic acid and pyruvic acid that is enriched with 13C in the C1 atom with excellent purity and high yield. Said process is generally useful for producing α-keto acids and esters thereof, in particular α-keto acids and esters thereof that are enriched with 13C in the C1 atom.
Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para producir un α-ceto ácido de fórmula (I) o un éster del mismo Therefore, the invention provides a process for producing an acidic α-keto of formula (I) or an ester thereof
10 en la que R es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o carboxilo, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener un compuesto de fórmula (II) In which R is a straight or branched C1-C6 alkyl or phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more hydroxyl or carboxyl groups, said process comprising: a) obtaining a compound of formula (II)
en la que R es como se ha definido anteriormente y R' es igual o diferente y representa H o alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada, por carboxilación de un compuesto de fórmula (III) wherein R is as defined above and R 'is the same or different and represents H or C1-C3 straight or branched chain alkyl, by carboxylation of a compound of formula (III)
en la que R y R' son como se han definido anteriormente y X es Cl, Br o I; wherein R and R 'are as defined above and X is Cl, Br or I;
20 b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (II) en un éster; c) oxidar el compuesto de fórmula (II) o el éster del mismo para obtener un α-ceto ácido de fórmula (I) o un éster del mismo; y d) si se obtuvo un éster del α-ceto ácido de fórmula (I) en la etapa c), opcionalmente convertir el éster en un α-ceto ácido. B) optionally converting the compound of formula (II) into an ester; c) oxidizing the compound of formula (II) or the ester thereof to obtain an acidic α-keto of formula (I) or an ester thereof; and d) if an ester of the acidic α-keto of formula (I) was obtained in step c), optionally converting the ester into an acidic α-keto.
25 El término "carboxilación" representa una reacción química en la que un grupo ácido carboxílico se introduce en un sustrato. En el procedimiento de la invención, dicho sustrato es un compuesto de fórmula (III). The term "carboxylation" represents a chemical reaction in which a carboxylic acid group is introduced into a substrate. In the process of the invention, said substrate is a compound of formula (III).
El α-ceto ácido de fórmula (I) puede obtenerse por el procedimiento de la invención en forma del ácido libre o en forma de una sal. A modo de ejemplo, el procedimiento de la invención puede usarse para producir ácido pirúvico y dicho ácido pirúvico puede obtenerse en forma del ácido libre o en forma de una sal, es decir, un piruvato, por ejemplo, un piruvato sódico. La forma que se obtenga dependerá del procedimiento de tratamiento del producto de reacción en bruto obtenido en la etapa c) y dichos procedimientos de tratamiento se analizarán más adelante en la solicitud. En lo sucesivo en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "α-ceto ácido" representa el α-ceto ácido libre y sales del α-ceto ácido. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el término "ácido pirúvico" representa el ácido libre y la sal del ácido pirúvico, es decir, piruvatos. The α-keto acid of formula (I) can be obtained by the process of the invention in the form of the free acid or in the form of a salt. By way of example, the process of the invention can be used to produce pyruvic acid and said pyruvic acid can be obtained in the form of the free acid or in the form of a salt, that is, a pyruvate, for example, a sodium pyruvate. The form obtained will depend on the treatment process of the crude reaction product obtained in step c) and said treatment procedures will be analyzed later in the application. Hereinafter, and unless otherwise indicated, the term "α-keto acid" represents the free acid α-keto and salts of the acid α-keto. Therefore, by way of example, the term "pyruvic acid" represents the free acid and salt of pyruvic acid, that is, pyruvates.
En el procedimiento mencionado anteriormente, R' es igual o diferente y representa H o metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. La expresión "igual o diferente" significa que cada uno de los dos grupos R' en las fórmulas (II) y (III) son entidades químicas diferentes o que los dos grupos R' en las fórmulas (II) y (III) son entidades químicas idénticas. A modo de ejemplo, si los dos grupos R' en la fórmula (II) son metilo, R' es igual. Si un grupo R' en la fórmula (II) es H y un grupo R' en la fórmula (II) es metilo, R' es diferente. In the process mentioned above, R 'is the same or different and represents H or methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. The expression "same or different" means that each of the two R 'groups in formulas (II) and (III) are different chemical entities or that the two R' groups in formulas (II) and (III) are entities identical chemicals. By way of example, if the two groups R 'in formula (II) are methyl, R' is the same. If a group R 'in the formula (II) is H and a group R' in the formula (II) is methyl, R 'is different.
En una realización preferida, R' es igual y representa H. En otra realización preferida, R' es diferente y representa H y metilo. Las realizaciones en las que R' es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo pueden facilitar la oxidación en la etapa c) en comparación con las realizaciones en las que R' es H. In a preferred embodiment, R 'is the same and represents H. In another preferred embodiment, R' is different and represents H and methyl. The embodiments in which R 'is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl can facilitate oxidation in step c) compared to the embodiments in which R' is H.
En una realización preferida del procedimiento de la invención, R es metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo. En una realización preferida adicional, R es fenilo o bencilo. En una realización preferida adicional de la invención, R está sustituido con uno o más grupos hidroxilo o carboxilo, y es preferentemente CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, CH2-(CH2)2-COOH, CH2-(CH2)3-COOH o CHOH-(CHOH)2-CH2OH. En una realización aún más preferida, R es metilo. In a preferred embodiment of the process of the invention, R is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl. In a further preferred embodiment, R is phenyl or benzyl. In a further preferred embodiment of the invention, R is substituted with one or more hydroxyl or carboxyl groups, and is preferably CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, CH2- (CH2) 2-COOH, CH2- (CH2) 3- COOH or CHOH- (CHOH) 2-CH2OH. In an even more preferred embodiment, R is methyl.
En una realización preferida adicional, el procedimiento de la invención se usa para producir 13C1-α-ceto ácidos o ésteres de los mismos, es decir α-ceto ácidos o ésteres de los mismos que están enriquecidos con 13C en el átomo C1 (átomo carboxilo). El enriquecimiento con 13C de los α-ceto ácidos o ésteres de los mismos producidos por el procedimiento de la invención es preferentemente de al menos el 75%, más preferentemente al menos el 80% y en especial preferentemente al menos el 90%, prefiriéndose aún más un enriquecimiento isotópico por encima del 90%. De forma ideal, el enriquecimiento es del 100%. In a further preferred embodiment, the process of the invention is used to produce 13C1-α-keto acids or esters thereof, ie α-keto acids or esters thereof that are enriched with 13C in the C1 atom (carboxyl atom ). The 13C enrichment of the α-keto acids or esters thereof produced by the process of the invention is preferably at least 75%, more preferably at least 80% and especially preferably at least 90%, still being preferred plus an isotopic enrichment above 90%. Ideally, the enrichment is 100%.
Los α-ceto ácidos preferidos o ésteres de los mismos -tanto enriquecidos con 13C1 como no enriquecidos con 13C1 -que pueden producirse de acuerdo con el procedimiento de la invención son ácido fenilglioxílico o ésteres del mismo, ácido fenilpirúvico o ésteres del mismo, ácido 2-oxopropanoico, es decir, ácido pirúvico, o ésteres del mismo, ácido 2-oxobutanoico, es decir, ácido α-ceto butírico o ésteres del mismo, ácido 2-oxopentanoico, es decir, ácido α-ceto valérico, o ésteres del mismo, ácido 2-oxo-3-metilbutanoico, es decir, ácido α-ceto isovalérico o ésteres del mismo, ácido 2-oxohexanoico, es decir, ácido α-ceto caproico o ésteres del mismo, ácido 2-oxo-4-metilpentanoico, es decir, ácido α-ceto isocaproico, o ésteres del mismo, ácido Preferred α-keto acids or esters thereof - both enriched with 13C1 and not enriched with 13C1 - which can be produced according to the process of the invention are phenylglyoxylic acid or esters thereof, phenylpyruvic acid or esters thereof, acid 2 -oxopropanoic, that is, pyruvic acid, or esters thereof, 2-oxobutanoic acid, that is, α-keto butyric acid or esters thereof, 2-oxopentanoic acid, i.e., valeric α-keto acid, or esters thereof , 2-oxo-3-methylbutanoic acid, that is, isovaleric α-keto acid or esters thereof, 2-oxohexanoic acid, i.e., α-keto ketoic acid or esters thereof, 2-oxo-4-methylpentanoic acid, that is, α-keto isocaproic acid, or esters thereof, acid
- 2-oxobutanodioico, 2-oxobutanedioic acid,
- es decir, ácido α-ceto succínico, o ésteres del mismo, ácido 2 is tell, acid α-keto succinic, or esters of the same, acid 2
- oxopentanodioico, oxopentanedioic,
- es decir, ácido α-ceto glutárico, o ésteres del mismo, ácido 2 is tell, acid α-keto glutaric, or esters of the same, acid 2
- oxohexanodioico, oxohexanedioic acid,
- es decir, ácido α-ceto adípico, o ésteres del mismo, ácido 2 is tell, acid α-keto adipic, or esters of the same, acid 2
oxoheptanodioico, es decir, ácido α-ceto pimélico, o ésteres del mismo. Otro α-ceto ácido preferido, o ésteres del mismo, que puede producirse de acuerdo con el procedimiento de la invención es ácido 2-oxo-3,4,5,6-tetrahidroxihexanoico, es decir, ácido α-ceto glucónico, o ésteres del mismo. oxoheptanedioic acid, that is, α-keto acid, or esters thereof. Another preferred α-keto acid, or esters thereof, that can be produced according to the process of the invention is 2-oxo-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanoic acid, that is, α-keto gluconic acid, or esters of the same.
En una realización aún más preferida, el procedimiento de la invención se usa para producir ácido pirúvico o ésteres del mismo. En una realización más preferida, el procedimiento de la invención se usa para producir 13C1-ácido pirúvico o ésteres del mismo. In an even more preferred embodiment, the process of the invention is used to produce pyruvic acid or esters thereof. In a more preferred embodiment, the process of the invention is used to produce 13C1-pyruvic acid or esters thereof.
Si se produce un α-ceto ácido éster por el procedimiento de la invención, dicho éster puede ser cualquier tipo de éster orgánico. Son ésteres preferidos ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres isopropílicos, ésteres terc-butílicos y ésteres bencílicos, y son ésteres aún más preferidos ésteres metílicos. If an α-keto acid ester is produced by the process of the invention, said ester can be any type of organic ester. Preferred esters are methyl esters, ethyl esters, isopropyl esters, tert-butyl esters and benzyl esters, and methyl esters are even more preferred esters.
Los α-ceto ácidos o ésteres de los mismos obtenidos por el procedimiento de la invención pueden transformarse adicionalmente en derivados, por ejemplo, convertirse en αceto amidas o en sales de α-ceto ácidos por procedimientos conocidos en la técnica. Preferentemente, el procedimiento se usa para producir ácido pirúvico, más preferentemente The α-keto acids or esters thereof obtained by the process of the invention can be further transformed into derivatives, for example, converted into α-keto amides or into α-keto acid salts by methods known in the art. Preferably, the process is used to produce pyruvic acid, more preferably
131313131313
C1-ácido pirúvico, y el C1-ácido pirúvico obtenido se convierte en una sal, es decir, un C1piruvato. Esto se realiza preferentemente usando procedimiento de tratamiento en la etapa c) del procedimiento de la invención por el cual se obtiene la sal, es decir, el 13C1-piruvato. C1-pyruvic acid, and the obtained C1-pyruvic acid is converted into a salt, that is, a C1 pyruvate. This is preferably done using treatment method in step c) of the process of the invention whereby the salt is obtained, that is, 13C1-pyruvate.
Son sales preferidas los 13C1-piruvatos que comprenden un catión inorgánico del grupo Preferred salts are 13C1-pyruvates comprising an inorganic cation of the group
++++2+2+ 2++++ +++++ 2 + 2 + 2 ++++ +
queconsisteenNH4,K,Rb,Cs,Ca,SryBa,preferentementeNH4,K,RboCs, which consist of NH4, K, Rb, Cs, Ca, SryBa, preferably NH4, K, RboCs,
+++ ++++ +
más preferentemente K, Rb, Csy aún más preferentemente Cs, como se describe con detalle en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/NO07/00109. Dichas sales se usan preferentemente para la producción de 13C1-piruvato hiperpolarizado por el procedimiento de PND. Las sales mencionadas anteriormente se obtienen preferentemente usando un more preferably K, Rb, Cs and even more preferably Cs, as described in detail in International Patent Application No. PCT / NO07 / 00109. Said salts are preferably used for the production of hyperpolarized 13C1-pyruvate by the PND process. The salts mentioned above are preferably obtained using a
procedimiento de tratamiento en la etapa c) del procedimiento de la invención por el que se obtienen estas sales. Adicionalmente, se prefieren 13C1-piruvatos de una amina orgánica o compuesto amino, preferentemente TRIS-13C1-piruvato o meglumina-13C1-piruvato, como se describe con detalle treatment process in step c) of the process of the invention whereby these salts are obtained. Additionally, 13C1-pyruvates of an organic amine or amino compound are preferred, preferably TRIS-13C1-pyruvate or meglumine-13C1-pyruvate, as described in detail
5 en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/NO06/00481. De nuevo, estas sales se usan preferentemente para la producción de 13C1-piruvato hiperpolarizado por el procedimiento de PND. Las sales mencionadas anteriormente se obtienen preferentemente mediante la producción de 13C-ácido pirúvico de acuerdo con el procedimiento de la invención y convirtiendo dicho 13C-ácido pirúvico en las sales mencionadas anteriormente. 5 in International Patent Application No. PCT / NO06 / 00481. Again, these salts are preferably used for the production of hyperpolarized 13C1-pyruvate by the PND process. The salts mentioned above are preferably obtained by the production of 13C-pyruvic acid according to the process of the invention and converting said 13C-pyruvic acid into the salts mentioned above.
10 En la etapa a) del procedimiento de la invención, un compuesto de fórmula (II) In step a) of the process of the invention, a compound of formula (II)
en la que R es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o carboxilo; y 15 R' es igual o diferente y representa H o alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada se obtiene por carboxilación de un compuesto de fórmula (III) wherein R is a straight or branched C1-C6 alkyl or phenyl or benzyl group, optionally substituted with one or more hydroxyl or carboxyl groups; and R 'is the same or different and represents H or C1-C3 straight or branched chain alkyl is obtained by carboxylation of a compound of formula (III)
en la que R y R' son como se han definido anteriormente y X es Br, Cl o I. Si se usan compuestos de fórmula (III) en la etapa a), en la que R contiene grupos wherein R and R 'are as defined above and X is Br, Cl or I. If compounds of formula (III) are used in step a), in which R contains groups
20 hidroxilo o carboxilo, dichos grupos preferentemente están protegidos, por ejemplo, con grupos de protección adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos hidroxilo pueden estar protegidos en forma de silil éteres, obtenidos a partir de la reacción del grupo hidroxilo libre con compuestos de tipo cloruro de terc-butildimetilsililo o cloruro de trimetilsililo. Los grupos carboxilo pueden estar protegidos en forma de oxazolinas u orto-ésteres. El primero 20 hydroxyl or carboxyl, said groups are preferably protected, for example, with suitable protecting groups known in the art. For example, the hydroxyl groups may be protected in the form of silyl ethers, obtained from the reaction of the free hydroxyl group with compounds of the tert-butyldimethylsilyl chloride or trimethylsilyl chloride type. The carboxyl groups may be protected in the form of oxazolines or ortho esters. First
25 puede producirse por reacción del grupo carboxilo libre o el cloruro de ácido del mismo con 2amino-2-metil-1-propanol y posterior reacción con cloruro de tionilo. El último puede sintetizarse por reacción del cloruro de ácido con 3-metil-3-hidroximetiloxetano y posterior reacción con boro trifluoro etil éter. 25 can be produced by reacting the free carboxyl group or the acid chloride thereof with 2 amino-2- methyl-1-propanol and subsequent reaction with thionyl chloride. The latter can be synthesized by reaction of the acid chloride with 3-methyl-3-hydroxymethyloxetane and subsequent reaction with boron trifluoro ethyl ether.
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos disponibles en el mercado y pueden usarse varios procedimientos conocidos en la técnica para realizar la carboxilación de compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (II). En una realización, la inserción catalítica de CO da como resultado compuestos de fórmula (II). La inserción catalítica de CO puede realizarse de la siguiente manera: se disuelven compuestos de fórmula (III), preferentemente compuestos de fórmula (III) en la que X es Br o I, en un disolvente adecuado, y se añaden en porciones a una solución de hidróxido sódico y un catalizador, por ejemplo, cianuro de níquel y bromuro de cetiltrimetilamonio en un disolvente adecuado en una atmósfera de CO. El procedimiento se describe, por ejemplo, en H. Alper y col., Tetrahedron Lett. Vol. 30, (20), 1989, 2615-2616. El producto de reacción en bruto puede purificarse, o no, antes de la etapa b) o c) del procedimiento de acuerdo con la invención. Si el producto de reacción en bruto se purifica, dicho producto de reacción en bruto preferentemente se destila o se cristaliza. Para obtener compuestos de fórmula (II) que están enriquecidos con 13C1 -dichos compuestos de fórmula (II) enriquecidos con 13C1 son necesarios como intermedios si se usa el procedimiento de la invención para producir α-ceto ácidos enriquecidos con 13C1 o ésteres de los mismos -se usa 13CO, que es un compuesto disponible en el mercado, en el procedimiento que se ha descrito anteriormente. The compounds of formula (III) are commercially available compounds and several methods known in the art can be used to carry out the carboxylation of compounds of formula (III) to obtain compounds of formula (II). In one embodiment, the catalytic insertion of CO results in compounds of formula (II). The catalytic insertion of CO can be carried out as follows: compounds of formula (III), preferably compounds of formula (III) in which X is Br or I, are dissolved in a suitable solvent, and added in portions to a solution of sodium hydroxide and a catalyst, for example, nickel cyanide and cetyltrimethylammonium bromide in a suitable solvent in a CO atmosphere. The procedure is described, for example, in H. Alper et al., Tetrahedron Lett. Vol. 30, (20), 1989, 2615-2616. The crude reaction product can be purified, or not, before step b) or c) of the process according to the invention. If the crude reaction product is purified, said crude reaction product is preferably distilled or crystallized. To obtain compounds of formula (II) that are enriched with 13C1 - said compounds of formula (II) enriched with 13C1 are necessary as intermediates if the process of the invention is used to produce α-keto acids enriched with 13C1 or esters thereof -13CO, which is a commercially available compound, is used in the procedure described above.
En una realización más preferida, la carboxilación se realiza por litiación de compuestos de fórmula (III) y posterior reacción con CO2. En resumen, los compuestos de fórmula (III), preferentemente compuestos de fórmula (III) en la que X es Br o I, se disuelven en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) y se enfrían a una temperatura inferior a 0ºC. Se añade un reactivo de organolitio, tal como, por ejemplo, t-BuLi, en un disolvente adecuado, y la mezcla se agita para generar un derivado de litio del compuesto de fórmula (III), por ejemplo, un compuesto de fórmula (III) en la que X es Li. El procedimiento se describe, por ejemplo, en C. Wang y col., J. Org. Chem 2005, 70, 5150-5156 o D. Jeffery y col., Org. Lett 7, (8), 2005, 1581-1584. Después, la mezcla de reacción se hace reaccionar con CO2 y libera la función carboxilo, por ejemplo, por extracción con disolventes orgánicos adecuados, tales como diclorometano, o por destilación, produciendo los compuestos de fórmula (II). El producto de reacción en bruto puede purificarse, o no, antes de la etapa b) o c) del procedimiento de acuerdo con la invención. Si el producto de reacción en bruto se purifica, dicho producto de reacción en bruto preferentemente se destila o se cristaliza. Para obtener compuestos enriquecidos con 13C1 de fórmula (II), se usa 13CO2, que es un compuesto disponible en el mercado, en el procedimiento que se ha descrito anteriormente. Puede usarse cualquier tipo de CO2 en la reacción. Si la reacción se realiza a baja escala, puede usarse CO2 sólido. Sin embargo, para reacciones a gran escala y para reacciones en las que se usa 13CO2, se prefiere usar CO2 gaseoso o CO2 supercrítico, ya que es posible recircular el CO2 no usado, especialmente en un proceso continuo. In a more preferred embodiment, the carboxylation is carried out by lithiation of compounds of formula (III) and subsequent reaction with CO2. In summary, the compounds of formula (III), preferably compounds of formula (III) in which X is Br or I, are dissolved in a polar aprotic solvent, such as tetrahydrofuran (THF) and cooled to a temperature below 0 ° C . An organolithium reagent, such as, for example, t-BuLi, is added in a suitable solvent, and the mixture is stirred to generate a lithium derivative of the compound of formula (III), for example, a compound of formula (III ) in which X is Li. The procedure is described, for example, in C. Wang et al., J. Org. Chem 2005, 70, 5150-5156 or D. Jeffery et al., Org. Lett 7, (8), 2005, 1581-1584. Then, the reaction mixture is reacted with CO2 and releases the carboxyl function, for example, by extraction with suitable organic solvents, such as dichloromethane, or by distillation, producing the compounds of formula (II). The crude reaction product can be purified, or not, before step b) or c) of the process according to the invention. If the crude reaction product is purified, said crude reaction product is preferably distilled or crystallized. To obtain compounds enriched with 13C1 of formula (II), 13CO2, which is a commercially available compound, is used in the process described above. Any type of CO2 can be used in the reaction. If the reaction is carried out on a small scale, solid CO2 can be used. However, for large-scale reactions and for reactions in which 13CO2 is used, it is preferred to use gaseous CO2 or supercritical CO2, since it is possible to recirculate unused CO2, especially in a continuous process.
En una realización aún más preferida, la carboxilación se realiza por una reacción de Grignard. En resumen, se genera un reactivo de Grignard a partir de un compuesto de fórmula (III), preferentemente un compuesto de fórmula (III) en la que X es Br, y magnesio en un disolvente adecuado, tal como THF, y después el reactivo de Grignard se hace reaccionar con CO2. La liberación de la función carboxilo como se ha descrito en el párrafo anterior produce los compuestos de fórmula (II). Se describe una reacción similar, por ejemplo, en M. Matarrese y col., Applied Radiation and Isotopes 57, 2002, 675-679. El producto de reacción en bruto puede purificarse, o no, antes de la etapa b) o c) del procedimiento de acuerdo con la invención. Si el producto de reacción en bruto se purifica, dicho producto de reacción en bruto preferentemente se destila o se cristaliza. Para obtener compuestos enriquecidos con 13C1 de fórmula (II), se usa 13CO2, que es un compuesto disponible en el mercado, en el procedimiento que se ha descrito anteriormente. Puede usarse cualquier tipo de CO2 en la reacción. Si la reacción se realiza a baja escala, puede usarse CO2 sólido. Sin embargo, para reacciones a gran escala y para reacciones en las que se usa 13CO2, se prefiere usar CO2 gaseoso o CO2 supercrítico, ya que es posible recircular el CO2 no usado, especialmente en un proceso continuo. In an even more preferred embodiment, the carboxylation is carried out by a Grignard reaction. In summary, a Grignard reagent is generated from a compound of formula (III), preferably a compound of formula (III) in which X is Br, and magnesium in a suitable solvent, such as THF, and then the reagent Grignard is reacted with CO2. The release of the carboxyl function as described in the previous paragraph produces the compounds of formula (II). A similar reaction is described, for example, in M. Matarrese et al., Applied Radiation and Isotopes 57, 2002, 675-679. The crude reaction product can be purified, or not, before step b) or c) of the process according to the invention. If the crude reaction product is purified, said crude reaction product is preferably distilled or crystallized. To obtain compounds enriched with 13C1 of formula (II), 13CO2, which is a commercially available compound, is used in the process described above. Any type of CO2 can be used in the reaction. If the reaction is carried out on a small scale, solid CO2 can be used. However, for large-scale reactions and for reactions in which 13CO2 is used, it is preferred to use gaseous CO2 or supercritical CO2, since it is possible to recirculate unused CO2, especially in a continuous process.
En una realización preferida de la reacción descrita en el párrafo anterior, dicha reacción se realiza en un microrreactor, por ejemplo, un microrreactor de tipo sistema de reacción de microcanal, en el que el microcanal está revestido con una fina película del reactivo de Grignard, o en el que el reactivo de Grignard está inmovilizado en el interior de una columna cargada con un material inerte adecuado para adsorber el reactivo de Grignard. Preferentemente, el microrreactor se lava abundantemente con un gas inerte, tal como argón o nitrógeno, antes de que se pase abundantemente gas dióxido de carbono a su través. Con este procedimiento, el exceso de dióxido de carbono puede recuperarse corriente abajo y reutilizarse, lo cual es, por supuesto, especialmente importante si se usa 13CO2. La función carboxilo puede liberarse y el compuesto de fórmula (II) puede recuperarse del microrreactor por lavado abundante del reactor, por ejemplo, con una solución acuosa básica (con o sin la adición de un disolvente orgánico). Como alternativa, el éster de un compuesto de fórmula (II) puede obtenerse por lavado abundante del reactor con un alcohol, por ejemplo etanol. In a preferred embodiment of the reaction described in the preceding paragraph, said reaction is carried out in a microreactor, for example, a microchannel of the microchannel reaction system type, in which the microchannel is coated with a thin film of the Grignard reagent, or in which the Grignard reagent is immobilized inside a column loaded with an inert material suitable for adsorbing the Grignard reagent. Preferably, the microreactor is washed thoroughly with an inert gas, such as argon or nitrogen, before carbon dioxide gas is abundantly passed therethrough. With this procedure, excess carbon dioxide can be recovered downstream and reused, which is, of course, especially important if 13CO2 is used. The carboxyl function can be released and the compound of formula (II) can be recovered from the microreactor by abundant washing of the reactor, for example, with a basic aqueous solution (with or without the addition of an organic solvent). Alternatively, the ester of a compound of formula (II) can be obtained by abundant washing of the reactor with an alcohol, for example ethanol.
En otra realización preferida, la reacción descrita anteriormente se realiza en un sistema de microrreactor continuo en el que se mezcla una solución de reactivo Grignard con un flujo de CO2 en el interior de un sistema de microrreactor continuo. Usando técnicas y herramientas de supervisión, por ejemplo, Process Analytical Tool (PAT), puede obtenerse una condición de estado estable al final del reactor, por ejemplo, regulando el flujo de CO2 en el reactor para ajustar el consumo de reactivos y, de esta manera, garantizar el uso más eficiente posible de dichos reactivos. In another preferred embodiment, the reaction described above is carried out in a continuous microreactor system in which a Grignard reagent solution is mixed with a flow of CO2 inside a continuous microreactor system. Using monitoring techniques and tools, for example, Process Analytical Tool (PAT), a stable state condition can be obtained at the end of the reactor, for example, by regulating the flow of CO2 in the reactor to adjust the consumption of reagents and, of this In this way, guarantee the most efficient use of these reagents.
En la etapa b) del procedimiento de la invención, los compuestos de fórmula (II) obtenidos en la etapa a) se convierten opcionalmente en ésteres. La conversión de ácidos carboxílicos en ésteres, la denominada esterificación, es un procedimiento bien conocido en la técnica en el que se hace reaccionar un ácido carboxílico con un alcohol en presencia de protones. El producto de reacción en bruto puede usarse en la etapa c). En una realización preferida, los ésteres metílicos de los compuestos de fórmula (II) se preparan por reacción de los compuestos de fórmula (II) con metanol. In step b) of the process of the invention, the compounds of formula (II) obtained in step a) are optionally converted into esters. The conversion of carboxylic acids into esters, the so-called esterification, is a process well known in the art in which a carboxylic acid is reacted with an alcohol in the presence of protons. The crude reaction product can be used in step c). In a preferred embodiment, the methyl esters of the compounds of formula (II) are prepared by reacting the compounds of formula (II) with methanol.
En la etapa c) del procedimiento de la invención, los compuestos de fórmula (II) o ésteres de los mismos se oxidan para obtener los α-ceto ácidos de fórmula (I) o ésteres de los mismos. Varios procedimientos conocidos en la técnica son adecuados para oxidar los compuestos de fórmula (II) o ésteres de los mismos. In step c) of the process of the invention, the compounds of formula (II) or esters thereof are oxidized to obtain the α-keto acids of formula (I) or esters thereof. Several methods known in the art are suitable for oxidizing the compounds of formula (II) or esters thereof.
Adecuadamente, los compuestos de fórmula (II) en forma de sus ésteres pueden oxidarse con peróxido de hidrógeno en presencia de catalizadores de cromio. En resumen, se añaden CrO3, trimetilamina, peróxido de hidrógeno y el compuesto de fórmula (II) en forma de su éster en acetonitrilo y se calientan para obtener un éster de α-ceto ácido de fórmula (I). El procedimiento se describe, por ejemplo, en M. Inoue y col., Chemistry Letters 1989, 99-100. Suitably, the compounds of formula (II) in the form of their esters can be oxidized with hydrogen peroxide in the presence of chromium catalysts. In summary, CrO3, trimethylamine, hydrogen peroxide and the compound of formula (II) in the form of its ester in acetonitrile are added and heated to obtain an acid α-keto ester of formula (I). The procedure is described, for example, in M. Inoue et al., Chemistry Letters 1989, 99-100.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) en forma de sus ésteres pueden oxidarse usando oxígeno molecular y un catalizador de rutenio. En resumen, se burbujea oxígeno a través de una mezcla de RuO2, acetona, ácido piromelítico y acetaldehído, y se añade una solución de un compuesto de fórmula (II) en forma de su éster en acetona. La mezcla se agita en una atmósfera de oxígeno y se inactiva con carbonato sódico para obtener un α-ceto ácido de fórmula (I). El procedimiento se describe en K. Kaneda y col., Chem. Commun. 1990, 1467-1468. Alternatively, the compounds of formula (II) in the form of their esters can be oxidized using molecular oxygen and a ruthenium catalyst. In summary, oxygen is bubbled through a mixture of RuO2, acetone, pyromellitic acid and acetaldehyde, and a solution of a compound of formula (II) in the form of its ester in acetone is added. The mixture is stirred under an oxygen atmosphere and quenched with sodium carbonate to obtain an acidic α-keto of formula (I). The procedure is described in K. Kaneda et al., Chem. Commun. 1990, 1467-1468.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (II) o ésteres de los mismos se oxidan por ozonólisis. En resumen, la ozonólisis se realiza en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o metanol, a temperatura moderada o a bajas temperaturas. En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (II) se usan como material de partida para la ozonólisis. La ozonólisis se describe, por ejemplo, en Y. Hon y col., Tetrahedron 60 (2004), 4837-4860, en T. Chan y col., J. Org. Chem. 60, 1995, 4228-4232 o en S.G. van Ornum y col., Chem. Rev. 2006, 2990-3001. In a preferred embodiment, the compounds of formula (II) or esters thereof are oxidized by ozonolysis. In summary, the ozonolysis is carried out in a suitable solvent, such as, for example, dichloromethane or methanol, at moderate temperature or at low temperatures. In a more preferred embodiment, the compounds of formula (II) are used as the starting material for ozonolysis. Ozonolysis is described, for example, in Y. Hon et al., Tetrahedron 60 (2004), 4837-4860, in T. Chan et al., J. Org. Chem. 60, 1995, 4228-4232 or in S.G. van Ornum et al., Chem. Rev. 2006, 2990-3001.
La reacción de ozonólisis puede realizarse en un sistema de microrreactor/sistema de microrreactor continuo como se describe para la reacción de Grignard en la página 15. The ozonolysis reaction can be performed in a continuous microreactor system / microreactor system as described for the Grignard reaction on page 15.
Si el producto de reacción de la etapa c) es un éster de un α-ceto ácido de fórmula (I), por ejemplo, debido a que el grupo carboxilo no se había protegido en la oxidación de la etapa c), el α-ceto ácido libre de fórmula (I) puede obtenerse por procedimientos bien conocidos en la técnica, es decir, por hidrólisis catalizada con un ácido o una base. If the reaction product of step c) is an ester of an acidic α-keto of formula (I), for example, because the carboxyl group had not been protected in the oxidation of step c), the α- Free acid keto of formula (I) can be obtained by methods well known in the art, that is, by catalyzed hydrolysis with an acid or a base.
5 Si R en la fórmula (I) contiene grupos hidroxilo y/o carboxilo que se protegieron en las etapas de reacción previas, estos grupos de protección se retiran después de la etapa c) o en una etapa d) opcional. En resumen, los grupos hidroxilo protegidos en forma de silil éteres pueden liberarse por reacción con reactivos de fluoruro, tales como fluoruro de tetrabutilamonio If R in the formula (I) contains hydroxyl and / or carboxyl groups that were protected in the previous reaction steps, these protection groups are removed after stage c) or in an optional stage d). In summary, protected hydroxyl groups in the form of silyl ethers can be released by reaction with fluoride reagents, such as tetrabutylammonium fluoride
o fluoruro de hidrógeno. Los grupos carboxilo protegidos en forma de oxazolinas u orto-ésteres 10 pueden liberarse por reacción con ácidos tales como cloruro ácido. En una realización preferida, la invención proporciona un procedimiento para producir or hydrogen fluoride. Carboxyl groups protected in the form of oxazolines or ortho esters 10 can be released by reaction with acids such as acid chloride. In a preferred embodiment, the invention provides a method of producing
ácido pirúvico o ésteres del mismo, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener un compuesto de fórmula (II) pyruvic acid or esters thereof, said process comprising: a) obtain a compound of formula (II)
en la que R' es igual o diferente y representa H o alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada por carboxilación de un compuesto de fórmula (III) wherein R 'is the same or different and represents H or C1-C3 straight or branched chain alkyl by carboxylation of a compound of formula (III)
en la que R' es como se ha definido anteriormente y X se selecciona entre Cl, Br o I b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (II) en un éster; wherein R 'is as defined above and X is selected from Cl, Br or I b) optionally converting the compound of formula (II) into an ester;
20 c) oxidar el compuesto de fórmula (II) o el éster del mismo para obtener ácido pirúvico o el éster del mismo; y d) si se obtuvo un éster de ácido pirúvico en la etapa c), opcionalmente convertir el éster en ácido pirúvico. En una realización preferida, R' es igual y representa H. En otra realización preferida, R' C) oxidizing the compound of formula (II) or the ester thereof to obtain pyruvic acid or the ester thereof; and d) if a pyruvic acid ester was obtained in step c), optionally converting the ester into pyruvic acid. In a preferred embodiment, R 'is the same and represents H. In another preferred embodiment, R'
25 es diferente y representa H y metilo. En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (II) de la etapa a) se obtiene por litiación del compuesto de fórmula (III) con reactivos de organolitio, preferentemente reactivos de organolitio tales como n-BuLi, t-BuLi o sec-BuLi/TMEDA. La reacción de litiación se realiza en disolventes adecuados, por ejemplo, un disolvente aprótico tal como 25 is different and represents H and methyl. In a more preferred embodiment, the compound of formula (II) of step a) is obtained by lithiation of the compound of formula (III) with organolithium reagents, preferably organolithium reagents such as n-BuLi, t-BuLi or sec- BuLi / TMEDA. The lithiation reaction is carried out in suitable solvents, for example, an aprotic solvent such as
tetrahidrofurano (THF) a bajas temperaturas, por ejemplo a temperaturas de -40ºC e inferiores. Después, el producto de la reacción de litiación se hace reaccionar con CO2 y se libera de la función carboxilo, por ejemplo, por extracción con disolventes orgánicos adecuados, tales como diclorometano, o por destilación, produciendo los compuestos de fórmula (II). Puede tetrahydrofuran (THF) at low temperatures, for example at temperatures of -40 ° C and below. Then, the product of the lithiation reaction is reacted with CO2 and released from the carboxyl function, for example, by extraction with suitable organic solvents, such as dichloromethane, or by distillation, producing the compounds of formula (II). May
5 usarse cualquier tipo de CO2 en la reacción, es decir, CO2 sólido, CO gaseoso o CO2 supercrítico. El producto de reacción en bruto puede purificarse, o no, antes de la etapa b) o c) del procedimiento de acuerdo con la invención. Si el producto de reacción en bruto se purifica, dicho producto de reacción en bruto preferentemente se destila. La reacción se muestra en el esquema de reacción 1: Use any type of CO2 in the reaction, that is, solid CO2, gaseous CO or supercritical CO2. The crude reaction product can be purified, or not, before step b) or c) of the process according to the invention. If the crude reaction product is purified, said crude reaction product is preferably distilled. The reaction is shown in reaction scheme 1:
En una realización aún más preferida, el compuesto de fórmula (II) de la etapa a) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (III), preferentemente un compuesto de fórmula (II) en la que X es Br, con magnesio para formar el reactivo de Grignard. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente o a una temperatura superior en un In an even more preferred embodiment, the compound of formula (II) of step a) is obtained by reacting a compound of formula (III), preferably a compound of formula (II) in which X is Br, with magnesium for form the Grignard reagent. The reaction is conveniently carried out at room temperature or at a higher temperature in a
15 disolvente aprótico polar, tal como THF. Después, el reactivo de Grignard se hace reaccionar con CO2 y se libera de la función carboxilo, por ejemplo, por extracción con disolventes orgánicos adecuados, tales como diclorometano, o por destilación, produciendo los compuestos de fórmula (II). De nuevo, puede usarse cualquier tipo de CO2 en la reacción. El producto de reacción en bruto puede purificarse, o no, antes de la etapa b) o c) del 15 polar aprotic solvent, such as THF. Then, the Grignard reagent is reacted with CO2 and released from the carboxyl function, for example, by extraction with suitable organic solvents, such as dichloromethane, or by distillation, producing the compounds of formula (II). Again, any type of CO2 can be used in the reaction. The crude reaction product can be purified, or not, before step b) or c) of the
20 procedimiento de acuerdo con la invención. Si el producto de reacción en bruto se purifica, dicho producto de reacción en bruto preferentemente se destila. La reacción se muestra en el esquema de reacción 2: 20 method according to the invention. If the crude reaction product is purified, said crude reaction product is preferably distilled. The reaction is shown in reaction scheme 2:
La conversión del compuesto de fórmula (II) en un éster en la etapa b) puede 25 realizarse, o no, dependiendo del procedimiento de oxidación que se elija para la etapa c). En una realización preferida, el procedimiento de oxidación es ozonólisis y, si el propio ácido The conversion of the compound of formula (II) into an ester in step b) may or may not be carried out, depending on the oxidation process chosen for step c). In a preferred embodiment, the oxidation process is ozonolysis and, if the acid itself
pirúvico es el producto de reacción deseado, preferentemente no se realiza la conversión del compuesto de fórmula (II) en un éster en la etapa b). Pyruvic is the desired reaction product, preferably the conversion of the compound of formula (II) into an ester in step b) is not performed.
Si el procedimiento descrito anteriormente se usa para producir un éster de ácido pirúvico, la conversión del compuesto de fórmula (II) en un éster se realiza convenientemente en la etapa b) por procedimientos bien conocidos en la técnica. Preferentemente, el éster metílico, por reacción del compuesto de fórmula (II) con metanol y dicho éster en bruto, se usa en la etapa c) del procedimiento descrito anteriormente sin etapas de purificación adicionales. If the procedure described above is used to produce a pyruvic acid ester, the conversion of the compound of formula (II) into an ester is conveniently performed in step b) by procedures well known in the art. Preferably, the methyl ester, by reaction of the compound of formula (II) with methanol and said crude ester, is used in step c) of the process described above without further purification steps.
En una realización preferida del procedimiento anterior, el compuesto de fórmula (II) o el éster del mismo, si se ha realizado la etapa b), se oxida para dar ácido pirúvico o el éster del mismo por ozonólisis, preferentemente por ozonólisis en diclorometano, metanol o una mezcla de los mismos, como un disolvente a temperaturas de moderadas a bajas, es decir, de la temperatura ambiente a temperaturas de aproximadamente 0ºC e inferiores, por ejemplo a 78ºC. La finalización de la reacción se indica por un color azul en la mezcla de reacción provocado por un exceso de ozono libre. Dicho ozono libre puede retirarse pasando una corriente de, por ejemplo, gas nitrógeno o gas oxígeno a través de la mezcla de reacción. Se forma un ozonoide (inestable) durante el transcurso de la reacción. Si la reacción se realiza a temperaturas moderadas, dicho ozonoide reaccionará para dar el ácido pirúvico deseado o éster del mismo. A bajas temperaturas, es necesario un agente oxidante o reductor para convertir el ozonoide en el producto de reacción deseado. Los agentes oxidantes son conocidos en la técnica y son ejemplos de agentes oxidantes adecuados peroxiácidos, óxido de plata, ácido crómico, oxígeno, permanganatos o peróxido de hidrógeno. Los agentes reductores son conocidos en la técnica y son ejemplos de agentes reductores adecuados ácido cinc ácido, iones sulfito, iones bisulfito, yoduro, sulfuro de dimetilo o tiourea. In a preferred embodiment of the above procedure, the compound of formula (II) or the ester thereof, if step b) has been performed, is oxidized to give pyruvic acid or the ester thereof by ozonolysis, preferably by ozonolysis in dichloromethane, methanol or a mixture thereof, as a solvent at moderate to low temperatures, that is, from room temperature to temperatures of about 0 ° C and below, for example at 78 ° C. The completion of the reaction is indicated by a blue color in the reaction mixture caused by an excess of free ozone. Said free ozone can be removed by passing a stream of, for example, nitrogen gas or oxygen gas through the reaction mixture. An ozone (unstable) is formed during the course of the reaction. If the reaction is carried out at moderate temperatures, said ozonoid will react to give the desired pyruvic acid or ester thereof. At low temperatures, an oxidizing or reducing agent is necessary to convert ozone to the desired reaction product. Oxidizing agents are known in the art and are examples of suitable oxidizing agents peroxyacids, silver oxide, chromic acid, oxygen, permanganates or hydrogen peroxide. Reducing agents are known in the art and are examples of suitable reducing agents acid zinc acid, sulfite ions, bisulfite ions, iodide, dimethyl sulfide or thiourea.
En una realización, el disolvente se evapora y el producto de reacción en bruto preferentemente se purifica, preferentemente por destilación. En otra realización, el disolvente se evapora y el producto de reacción en bruto se purifica por cristalización. Esto puede realizarse por evaporación del disolvente y adición de agua y una base para convertir el ácido pirúvico en una sal, es decir, un piruvato. Después, la mezcla se deja cristalizar. En una realización preferida, dicha base es una base sódica inorgánica, preferentemente NaOH. In one embodiment, the solvent is evaporated and the crude reaction product is preferably purified, preferably by distillation. In another embodiment, the solvent is evaporated and the crude reaction product is purified by crystallization. This can be done by evaporating the solvent and adding water and a base to convert pyruvic acid into a salt, that is, a pyruvate. Then, the mixture is allowed to crystallize. In a preferred embodiment, said base is an inorganic sodium base, preferably NaOH.
La obtención de la sal en lugar del ácido pirúvico libre es ventajosa con respecto a la vida útil/estabilidad. El ácido pirúvico no es un compuesto muy estable y si se almacena ácido pirúvico en forma de sus sales, por ejemplo, en forma de piruvato sódico, este problema puede superarse. Como alternativa, el piruvato obtenido por cristalización puede convertirse en ácido pirúvico libre en una etapa posterior, y los procedimientos para esta conversión son conocidos en la técnica. Obtaining salt instead of free pyruvic acid is advantageous with respect to shelf life / stability. Pyruvic acid is not a very stable compound and if pyruvic acid is stored in the form of its salts, for example, in the form of sodium pyruvate, this problem can be overcome. Alternatively, the pyruvate obtained by crystallization can be converted to free pyruvic acid at a later stage, and the procedures for this conversion are known in the art.
13 La reacción de ozonólisis se muestra en el esquema de reacción 3: 13 The ozonolysis reaction is shown in reaction scheme 3:
Si se obtuvo un éster de ácido pirúvico en la etapa c), dicho éster puede convertirse opcionalmente en ácido pirúvico por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo hidrólisis catalizada con ácido o base. If a pyruvic acid ester was obtained in step c), said ester may optionally be converted to pyruvic acid by methods well known in the art, for example acid or base catalyzed hydrolysis.
En una realización más preferida, la invención proporciona un procedimiento para producir 13C1-ácido pirúvico o ésteres del mismo, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener un compuesto de fórmula (II) In a more preferred embodiment, the invention provides a process for producing 13C1-pyruvic acid or esters thereof, said process comprising: a) obtaining a compound of formula (II)
en la que R' es igual o diferente y representa H o alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada por carboxilación de un compuesto de fórmula (III) wherein R 'is the same or different and represents H or C1-C3 straight or branched chain alkyl by carboxylation of a compound of formula (III)
en la que R' es como se ha definido anteriormente y X se selecciona entre Cl, Br o I b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (II) en un éster; wherein R 'is as defined above and X is selected from Cl, Br or I b) optionally converting the compound of formula (II) into an ester;
15 c) oxidar el compuesto de fórmula (II) o el éster del mismo para obtener 13C1-ácido pirúvico o el éster del mismo; y d) si se obtuvo un éster de 13C1-ácido pirúvico en la etapa c), opcionalmente convertir el éster en 13C1-ácido pirúvico. En una realización preferida, R' es igual y representa H. En otra realización preferida, R' C) oxidizing the compound of formula (II) or the ester thereof to obtain 13C1-pyruvic acid or the ester thereof; and d) if a 13C1-pyruvic acid ester was obtained in step c), optionally converting the ester into 13C1-pyruvic acid. In a preferred embodiment, R 'is the same and represents H. In another preferred embodiment, R'
20 es diferente y representa H y metilo. 20 is different and represents H and methyl.
El procedimiento de la invención para producir 13C1-ácido pirúvico o ésteres del mismo se realiza como se ha descrito para el procedimiento de la invención para producir ácido pirúvico o ésteres del mismo, sin embargo, en lugar de CO2, se usa 13CO2 en la etapa de reacción a). Además, se prefiere purificar el producto de reacción en bruto de la etapa a) por destilación y el producto de reacción final de la etapa c) o d) por destilación. En otra realización, el producto de reacción final de la etapa c) o d) se purifica por cristalización como se ha descrito anteriormente convirtiendo el ácido pirúvico en una sal, es decir, un piruvato. The process of the invention to produce 13C1-pyruvic acid or esters thereof is performed as described for the process of the invention to produce pyruvic acid or esters thereof, however, instead of CO2, 13CO2 is used in the step reaction a). In addition, it is preferred to purify the crude reaction product from step a) by distillation and the final reaction product from step c) or d) by distillation. In another embodiment, the final reaction product of step c) or d) is purified by crystallization as described above converting pyruvic acid into a salt, that is, a pyruvate.
En una realización preferida, el procedimiento de la invención se usa para producir 13C1ácido pirúvico, es decir, la etapa d) no se realiza y el producto de reacción de la etapa c) se purifica por destilación. In a preferred embodiment, the process of the invention is used to produce pyruvic acid 13C1, that is, step d) is not performed and the reaction product of step c) is purified by distillation.
En otra realización preferida, el procedimiento de la invención se usa para producir 13C1piruvato, más preferentemente 13C1-piruvato sódico, es decir, la etapa d) no se realiza y el producto de reacción de la etapa c) se purifica por cristalización como se ha descrito anteriormente. La Figura 1 muestra un diagrama de flujo de una realización preferida de la invención para la producción de ácido pirúvico o 13C1-ácido pirúvico en forma del ácido libre o en forma de su sal sódica. In another preferred embodiment, the process of the invention is used to produce 13C1 pyruvate, more preferably 13C1-sodium pyruvate, that is, step d) is not performed and the reaction product of step c) is purified by crystallization as has been previously described. Figure 1 shows a flow chart of a preferred embodiment of the invention for the production of pyruvic acid or 13C1-pyruvic acid in the form of the free acid or in the form of its sodium salt.
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los Ejemplos. Ejemplos Ejemplo 1a Síntesis de ácido metacrílico, un compuesto de fórmula (II), por reacción de Grignard partiendo de 2-bromopropeno, un compuesto de fórmula (III) The invention is further illustrated by means of the Examples. Examples Example 1a Synthesis of methacrylic acid, a compound of formula (II), by Grignard reaction starting from 2-bromopropene, a compound of formula (III)
Se añadió gota a gota 2-bromopropeno (24,20 g, 200 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (THF, 100 ml) a una suspensión agitada de limaduras de magnesio (4,38 g, 180 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El 2-bromopropeno se añadió a tal velocidad que provocó que la mezcla de reacción ebulliera suavemente. Después de que se consiguiera que se completara la formación del reactivo de Grignard, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, antes de enfriarse a -70ºC. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de dióxido de carbono (1 bar) con fuerte agitación (vorticial). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y después se terminó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). El THF y el exceso de 2-bromopropeno se retiraron al vacío a 30ºC y la fase acuosa se acidificó mediante la adición de HCl acuoso (3 M, 50 ml) antes de la extracción con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título; un aceite incoloro o de color ligeramente amarillo. Rendimiento: 13,50 g (87%), pureza del 99%. Ejemplo 1b Síntesis de ácido metacrílico, un compuesto de fórmula (II), por inserción catalítica de CO partiendo de 2-bromopropeno, un compuesto de fórmula (III) 2-Bromopropene (24.20 g, 200 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (THF, 100 ml) was added dropwise to a stirred suspension of magnesium filings (4.38 g, 180 mmol) in THF (100 ml) in An atmosphere of nitrogen. The 2-bromopropene was added at such a rate that it caused the reaction mixture to boil gently. After the formation of the Grignard reagent was completed, the mixture was stirred at room temperature for 30 min, before cooling to -70 ° C. The reaction mixture was subjected to an atmosphere of carbon dioxide (1 bar) with strong stirring (vortex). The reaction was allowed to reach room temperature and then terminated by the addition of saturated aqueous ammonium chloride (100 ml). THF and excess 2-bromopropene were removed in vacuo at 30 ° C and the aqueous phase was acidified by the addition of aqueous HCl (3 M, 50 ml) before extraction with dichloromethane (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to give the title compound; a colorless or slightly yellow oil. Yield: 13.50 g (87%), 99% purity. Example 1b Synthesis of methacrylic acid, a compound of formula (II), by catalytic insertion of CO from 2-bromopropene, a compound of formula (III)
A una mezcla de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,29 g, 0,25 mmol), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (0,36 g, 1,0 mmol) y 2-bromopropeno (1,16 g, 10 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió NaOH acuoso (5 M, 20 ml, 100 mmol). La mezcla se sometió a una atmósfera de monóxido de carbono (1 bar) y se calentó a 95ºC durante 2 h. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso (1 M, 2 x 20 ml). La fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). La fase acuosa se acidificó usando HCl acuoso (3 M) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío a 30ºC, dando el producto; un aceite incoloro o de color ligeramente amarillo. Rendimiento: 0,52 g (60%). To a mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.29 g, 0.25 mmol), hexadecyltrimethylammonium bromide (0.36 g, 1.0 mmol) and 2-bromopropene (1.16 g, 10 mmol) in toluene (20 ml) aqueous NaOH (5 M, 20 ml, 100 mmol) was added. The mixture was subjected to an atmosphere of carbon monoxide (1 bar) and heated at 95 ° C for 2 h. The phases were separated and the organic phase was extracted with aqueous NaOH (1 M, 2 x 20 ml). The aqueous phase was washed with dichloromethane (50 ml). The aqueous phase was acidified using aqueous HCl (3 M) and extracted with dichloromethane (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo at 30 ° C, giving the product; a colorless or slightly yellow oil. Yield: 0.52 g (60%).
Ejemplo 2 Síntesis de ácido pirúvico, un compuesto de fórmula (I) por ozonólisis de ácido metacrílico, un compuesto de fórmula (II) Example 2 Synthesis of pyruvic acid, a compound of formula (I) by ozonolysis of methacrylic acid, a compound of formula (II)
Una solución de ácido metacrílico obtenido en el Ejemplo 1a o 1b (8,61 g, 100 mmol) se disolvió en diclorometano/metanol (1:1 v/v, 50 ml) y se enfrió a -78ºC. Se pasó una corriente de ozono a través de la solución hasta que la solución se volvió de color azul. Se añadió dimetilsulfóxido (12,41 g, 200 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se destiló. El producto se aisló en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 7,95 g (90%). Ejemplo 3 Síntesis de ácido pirúvico, un compuesto de fórmula (I) por ozonólisis de ácido metacrílico, un compuesto de fórmula (II) A solution of methacrylic acid obtained in Example 1a or 1b (8.61 g, 100 mmol) was dissolved in dichloromethane / methanol (1: 1 v / v, 50 ml) and cooled to -78 ° C. An ozone stream was passed through the solution until the solution turned blue. Dimethylsulfoxide (12.41 g, 200 mmol) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was distilled. The product was isolated in the form of a colorless oil. Yield: 7.95 g (90%). Example 3 Synthesis of pyruvic acid, a compound of formula (I) by ozonolysis of methacrylic acid, a compound of formula (II)
Una solución de ácido metacrílico obtenido en el Ejemplo 1a o 1b (4,68 g, 54 mmol) en diclorometano/metanol (metanol al 5%, 50 ml) se enfrió a -78ºC y se pasó una corriente de ozono a su través hasta que la solución se volvió de color azul. Se añadió dimetilsulfóxido (12,41 g, 200 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. El exceso de dimetilsulfóxido se retiró pasando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se evaporó al vacío a 30ºC y el residuo se destiló. El producto se aisló en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 4,40 g (98%). Pureza: 97%. Ejemplo 4 Síntesis de piruvato, una sal de un compuesto de fórmula (II) por ozonólisis de ácido metacrílico, un compuesto de fórmula (II) A solution of methacrylic acid obtained in Example 1a or 1b (4.68 g, 54 mmol) in dichloromethane / methanol (5% methanol, 50 ml) was cooled to -78 ° C and an ozone stream was passed through it until that the solution turned blue. Dimethylsulfoxide (12.41 g, 200 mmol) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The excess dimethylsulfoxide was removed by passing a stream of nitrogen through the reaction mixture. The reaction mixture was evaporated in vacuo at 30 ° C and the residue was distilled. The product was isolated in the form of a colorless oil. Yield: 4.40 g (98%). Purity: 97% Example 4 Synthesis of pyruvate, a salt of a compound of formula (II) by ozonolysis of methacrylic acid, a compound of formula (II)
Una solución de ácido metacrílico obtenido en el Ejemplo 1a o 1b (15,31 g, 178 mmol) en diclorometano/metanol (metanol al 5%, 50 ml) se enfrió a -78ºC y se pasó una corriente de ozono a su través hasta que la solución se volvió de color azul. Se añadió dimetilsulfóxido (12,41 g, 200 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. El exceso de dimetilsulfóxido se retiró pasando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se evaporó al vacío a 30ºC. Al residuo se le añadió agua (100 ml) y después se añadió lentamente una solución de NaOH ac. (1 M, 178 ml). La mezcla se concentró y se dejó cristalizar a 4ºC. El material cristalino de color blanco obtenido se filtró y se lavó con acetona (3 x 100 ml). Rendimiento: 14,50 g (92%). Pureza: 95%. A solution of methacrylic acid obtained in Example 1a or 1b (15.31 g, 178 mmol) in dichloromethane / methanol (5% methanol, 50 ml) was cooled to -78 ° C and an ozone stream was passed through it until that the solution turned blue. Dimethylsulfoxide (12.41 g, 200 mmol) was added and the mixture was allowed to reach room temperature. The excess dimethylsulfoxide was removed by passing a stream of nitrogen through the reaction mixture. The reaction mixture was evaporated in vacuo at 30 ° C. Water (100 ml) was added to the residue and then a solution of aq NaOH was added slowly. (1 M, 178 ml). The mixture was concentrated and allowed to crystallize at 4 ° C. The white crystalline material obtained was filtered and washed with acetone (3 x 100 ml). Yield: 14.50 g (92%). Purity: 95%
Claims (13)
- 5. 5.
- Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en el que la carboxilación en la etapa a) se realiza generando un reactivo de Grignard a partir del compuesto de fórmula (III) y magnesio y posterior reacción de dicho reactivo de Grignard con CO2. Process according to claims 1 to 3 wherein the carboxylation in step a) is performed by generating a Grignard reagent from the compound of formula (III) and magnesium and subsequent reaction of said Grignard reagent with CO2.
- 6. 6.
- Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en el que la oxidación en la etapa c) se realiza por ozonólisis. Process according to claims 1 to 5 wherein the oxidation in step c) is carried out by ozonolysis.
- 7. 7.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de ácido pirúvico o Process according to claim 1 for the production of pyruvic acid or
- 8. 8.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la carboxilación en la etapa a) se realiza por litiación del compuesto de fórmula (III) con un reactivo de organolitio y Process according to claim 7 wherein the carboxylation in step a) is carried out by lithiation of the compound of formula (III) with an organolithium reagent and
- 9. 9.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la carboxilación en la etapa Process according to claim 7 wherein the carboxylation in the step
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