ES2348447T3 - Sistema de obtención de muestras de inhibidores de fosfatasas. - Google Patents
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Abstract
Un aparato para obtener una muestra biológica, que comprende: un recipiente que tiene una parte de depósito para recibir la muestra; y al menos un agente estabilizante de proteínas que comprende como mínimo un inhibidor de fosfatasas en el depósito del recipiente.
Description
Sistema de obtención de muestras de inhibidores
de fosfatasas.
El presente invento está dirigido a un
dispositivo para obtener y estabilizar una muestra biológica, en
particular una muestra de sangre completa, directamente de un
paciente. Más específicamente, el presente invento se refiere a
envases de obtención de muestras que tienen un aditivo de
estabilización contenido en los mismos para estabilizar las
proteínas inmediatamente tras la obtención de una muestra biológica
y para inhibir las modificaciones de las proteínas durante el
almacenamiento de las mismas.
Recientemente se ha incrementado de forma
significativa el estudio de la proteinómica. La proteinómica podría
abarcar muchos significados, pero implica considerar las proteínas,
ya sea individualmente o no, más típicamente, como pautas. Por
ejemplo, los investigadores están interesados en los perfiles de
proteínas que podrían ser reflectores de ciertos estados de
enfermedad, por ejemplo, el perfil de un individuo sano frente al
perfil de un individuo enfermo podrían presenta diferencias que
pueden usarse como futuros indicadores de estados de enfermedad.
Como es conocido en la técnica, la espectrometría de masas es una
herramienta fundamental utilizada para analizar tales perfiles. Un
problema a enfrentarse en dicho estudio de proteínas estriba en las
muchas modificaciones por las que pasa una proteína a lo largo de su
vida, que se denominan con carácter amplio modificaciones de
post-transducción. Dado que el estado de una
proteína varía con el tiempo, es difícil asegurar que un perfil de
un individuo sea coherente a través del tiempo. Por tanto, un perfil
que se crea que es indicativo de un estado de enfermedad podría ser
válido solamente para condiciones específicas, y por tanto no
repetible sobre una base suficiente para servir como una herramienta
de diagnóstico. En consecuencia, sería conveniente disponer de
dispositivos y/o procesos capaces de aplicarse a esta
variabilidad.
El mecanismo más común de comunicación entre
células implica la liberación de moléculas de señalización, tales
como hormonas, neurotransmisores, y factores de crecimiento, de un
tipo de célula que interactúe con - y active - proteínas receptoras
específicas en la superficie de las células objetivo. El receptor
activado genera luego una señal intracelular que por último se
acopla a procesos específicos funcionales en las células para
producir una respuesta fisiológica. Los estudios de los caminos de
transducción de señal que acoplan la activación del receptor a estas
respuestas fisiológicas representan una de las áreas de
investigación más activa e importante en la biología moderna. Los
estudios de transducción de señal son fundamentales para la
investigación de enfermedades, descubrimiento y desarrollo de
fármacos, y diagnósticos. La fijación reversible de fosfato a
residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas celulares
es un mecanismo de control que representa un papel importante en la
mayoría - si no en todos - los caminos de transducción de señal. Dos
tipos de enzimas controlan la extensión y dirección de fosforilación
de una proteína celular particular:
Las quinasas de proteína añaden fosfato a
las
proteínas (fosforilación).
proteínas (fosforilación).
Las fosfatasas de proteínas extraen el fosfato
(defosforilación).
Estos efectos de camino continúan para ser
activos después que se han obtenido las muestras biológicas. Sin
entender estas modificaciones de variables "ex vivo"
(fuera del cuerpo vivo) la extracción de fosfato, en particular,
puede confundir o perturbar los resultados. Las fosfatasas de
proteínas se clasifican basándose en su especifidad de sustrato, su
dependencia de iones metálicos, y su sensibilidad a los agentes
inhibitorios. Una clase de productos químicos, los inhibidores de
fosfatasas de proteína , se usa comúnmente para limitar la
extracción de grupos fosfato (los inhibidores de fosfatos de
proteína se usan también para tratar enfermedades).
Existen centenares de inhibidores disponibles a
través de los proveedores de productos químicos, y alguno incluso
suministra combinaciones de inhibidores con cualquier cantidad desde
dos a cinco inhibidores premezclados. Es un hecho desafortunado, que
por el momento en que la mayoría de estos inhibidores se aplican,
gran parte de la actividad que se esté estudiando es
"innatural" o un artefacto ex vivo. Para ciertos
estudios, es importante ser capaz de comprender el estado de las
células de una manera que muy próximamente sea representativa de la
fisiología ex vivo. Por esta razón, es valioso regular la
defosforilación lo más cerca que sea posible del "instante
cero" de la excisión o extracción del espéci-
men.
men.
El invento incluye una gama diversa de
dispositivos de obtención de muestras que contienen uno o más
inhibidores precargados de fosfatasas de proteínas de tal manera
que, cuando el espécimen contacta con el dispositivo de obtención de
muestras, entre inmediatamente en contacto con el inhibidor y se
regule la actividad de la defosforilación.
La Figura 1 es una vista en perspectiva de un
tubo típico de obtención de muestras de sangre.
La Figura 2 es una vista en perspectiva de una
placa de ensayos.
La Figura 3a es una vista en perspectiva de un
conjunto de obtención de muestras, mientras que la Figura 3b es una
vista en corte del conjunto de obtención de muestras.
La Figura 4 es una vista en corte longitudinal
de una jeringuilla.
La Figura 5 es una vista en corte longitudinal
de otra realización de una jeringuilla.
La Figura 6a es una vista lateral de un conjunto
de catéter, mientras que la Figura 6b es una vista lateral parcial
del catéter.
La Figura 7 es una vista en perspectiva de una
pipeta.
La Figura 8 es una vista en perspectiva que
ilustra una bolsa de obtención de muestras de sangre.
Aunque este invento se satisface mediante
realizaciones en muchas modalidades diferentes, en la presente
memoria se describirán con detalle realizaciones preferidas del
mismo, en el entendimiento de que la presente descripción tiene que
considerarse como a título de ejemplo de los principios del invento,
y no está destinada a limitarlo a las realizaciones ilustradas y
descritas. Los expertos en la técnica podrían realizar numerosas
variaciones sin apartarse del espíritu del invento. El alcance del
invento se medirá por las reivindicaciones que se adjuntan como
apéndice.
El presente invento está dirigido a dispositivos
para estabilizar proteínas en una muestra biológica para habilitar
mejor el análisis de fase posterior. Más particularmente, el
presente invento está dirigido a dispositivos para inhibir la
cascada de defosforilación en una muestra biológica durante el
almacenamiento. De acuerdo con el presente invento, el dispositivo
comprende un recipiente que contiene una cantidad de agente
estabilizante que comprende un inhibidor de fosfatasas para mezclar
con una muestra biológica inmediatamente tras la obtención de la
muestra.
Aunque es posible usar el presente invento con
cualquier muestra biológica que contenga proteínas, preferiblemente
la muestra biológica es cualquier cuerpo fluido extraído de un
paciente. Con máxima preferencia, la muestra biológica es sangre
completa o un componente de la misma. Ejemplos de otras muestras
biológicas incluyen composiciones que contengan células tales como
concentrados de células de eritrocitos, concentrados de trombocitos,
concentrados de leucocitos, plasma, suero, orina, aspirados
medulares, líquido cefalorraquídeo, tejido, células, heces, saliva y
secreciones orales, secreciones nasales, fluido linfático y
elementos similares.
El sistema de obtención de muestras del presente
invento puede abarcar cualquier dispositivo de obtención de muestras
incluyendo, sin carácter limitativo, tubos tales como tubos de
ensayo y tubos centrífugos; dispositivos de recogida de sangre de
sistema cerrado, tales como bolsas de recogida; jeringuillas, en
especial jeringuillas pre-llenas; catéteres, tales
como vías centrales; pocillos de microvaloración y otras placas
muitipocillos; matrices; tubos; vasijas de laboratorio tales como
matraces, matraces giratorios, botellas con ruedas, viales,
portaobjetos de microscopio, conjuntos de portaobjetos de
microscopio, cubreobjetos, películas y sustratos y conjuntos porosos
pipetas y puntas de pipeta; recipientes de obtención de muestras de
tejido y otras muestras biológicas; y cualquier otro recipiente
adecuado para contener una muestra biológica, así como recipientes y
elementos implicados en la transferencia de muestras. En un aspecto
del invento, se usa un tubo de obtención de muestras que tiene un
miembro de separación (por ejemplo, un elemento de separación
mecánico, un gel o un mecanismo de filtro) para separar sangre. En
dicho aspecto, el interior del tubo y/o el exterior del miembro de
separación se podrían usar con el agente estabilizante. De acuerdo
con el presente invento, el dispositivo de obtención contiene un
agente estabilizante para estabilizar la muestra biológica.
A menudo se usan plástico o vidrio para la
fabricación del dispositivo de obtención de muestras usado en el
presente invento. Algunos materiales utilizados para fabricar el
dispositivo de obtención incluyen polipropileno, polietileno,
polietilentereftalato, poliestireno, policarbonato y celulosas. Se
podrían usar también plásticos más caros como el
politetrafluoretileno y otros polímeros fluorados. Además de los
materiales mencionados anteriormente, ejemplos de otros materiales
adecuados para los dispositivos de obtención utilizados en el
presente invento incluyen poliolefinas, poliamidas, poliésteres,
siliconas, poliuretanos, materiales epoxídicos, materiales
acrílicos, poliacrilatos, polisulfonas, polimetacrilatos,
poliéter-éter-cetona (en adelante PEEK), poliimida y
fluopolímeros tales como teflón® de politetrafluoroetielno (en
adelante PTFE), teflón® de propileno fluorado del etileno (en
adelante FEP), Tefzel®, resinas de poli(fluoruro de
vinilideno) (en adelante PVDF) y de perfluoroalkoxy. Los productos
de vidrio incluyendo vidrio de sílice se usan también en la
fabricación de los dispositivos de obtención de muestras. Un ejemplo
de vidrio producido es el PYREX® que vende la Corning Glass,
Corning, Nueva York). Los dispositivos cerámicos de obtención de
muestras se pueden usar de acuerdo con realizaciones del invento.
Los productos de celulosa tales como los recipientes de papel y de
papel reforzado se pueden usar también para formar dispositivos de
obtención de muestras de acuerdo con el invento.
El agente estabilizante del invento comprende
uno o más inhibidores de fosfatasas capaces de inhibir la actividad
de fosforilación y la modificación en relación de asociación con
ella, o bien, la destrucción de proteínas durante el almacenamiento
de una muestra biológica. El agente estabiliza la muestra biológica,
tal como una muestra de sangre, para producir una composición
estable que inhibe o previene la modificación, degradación y/o
fragmentación de las proteínas presentes en la muestra biológica. De
acuerdo con una realización del presente invento, el dispositivo de
obtención de muestras se pre-trata con el agente
estabilizante, preferiblemente en fábrica, y se envasa en una forma
lista para usar. Típicamente, el dispositivo de obtención envasado
es estéril y se empaqueta también en materiales de embalaje
estériles.
El presente invento se podría usar por compañías
farmacéuticas, compañías de biotecnología, organizaciones de
investigación de contratos, organismos de investigación
universitarios, hospitales de investigación y cualquier institución
o individuo que esté interesado en el estudio de las proteínas. El
presente invento permitiría a los investigadores proteger
conveniente y fácilmente y procesar las muestras de proteínas para
su análisis en fase posterior. El dispositivo de obtención de
muestras de acuerdo con el presente invento serviría como un
dispositivo frontal de obtención de muestras que ayude a objetivos
analíticos incluyendo, sin carácter limitativo, los siguientes:
bancos de datos de proteínas, identificación y caracterización de
proteínas, expresión de proteínas, cuantificación de proteínas,
interacciones de proteína a proteína, desarrollo de valoraciones de
proteínas, búsqueda y validación de objetivos de proteínas,
toxicología de predicción, determinación de acción de fármacos,
validación de fármacos, análisis tridimensional estructural de
proteínas y modelización por ordenador. Se contemplan también usos
clínicos.
Preferiblemente, el agente estabilizante
comprende o consiste en como mínimo un inhibidor de fosfatasas.
Ejemplos adecuados incluyen inhibidores de fosfatasas de serina o
treonina (por ejemplo, las familias de PPP ó PPM), y/o fosfatasas de
tirosina (la familia PTP). Por ejemplo, los inhibidores de
fosfatasas de PPI incluyen caliculin A, nodularin,
NIPP-1, microcistin LR, tautomicin, ácido ocadaico,
y vantaridin. Los inhibidores de PP2A incluyen calculin A,
microcistin R, ácido ocadaico, fostriecin, tautomicin. cantaridin,
endothall, y nodularin. Los inhibidores de PP2B incluyen ciclosporin
A, complejos de FK 506/immunofilin, cipermetrin, deltametrin, y
ferivalerato. Los inhibidores de PTP incluyen bpV (fen), defostatin,
mpV (pie) DHMV, y ortovanadato de sodio. Por tanto, las fosfatasas y
los inhibidores son conocidos en la técnica, y están disponibles
comercialmente, por ejemplo, en Calbiochem de San Diego, California,
EE.UU.
Las combinaciones de inhibidores de fosfatasas,
a las que comúnmente se hace referencia como "cocktails" por
los suministradores comerciales de dichos inhibidores, se podrían
usar también como agente estabilizante. Tales "cocktails" son
generalmente ventajosos en el sentido de que proporcionan
estabilización para un intervalo de proteínas de interés; por tanto,
generalmente es conveniente un agente estabilizante que contenga más
de dos inhibidores de fosfatasas.
Además, podría ser conveniente incluir
inhibidores de proteasas con el inhibidor de fostatasas, para
promover más la estabilidad de la proteína. Ejemplos incluyen
inhibidores de proteasas tales como las proteasas de serina,
proteasas de cisteína, proteasas aspárticas, metaloproteasas,
proteasas de tilo, exopeptidas y productos análogos. De ellos, son
de particular interés los inhibidores de proteasas de serina y
cisteína, siendo también significativos los inhibidores de
metaloproteasas y los inhibidores aspárticos. Ejemplos sin carácter
limitativo de inhibidores de proteasas de serina incluyen antidolor,
aprotinin, quimostatin, elastatinal, fluoruro de fenimetilsulfonilo
(en adelante PMSF), APMSF, TLC TPCK, inhibidor de leupeptin y de
tripsin haba de soja. Los inhibidores de proteasas de cisteina
incluyen por ejemplo, ácido indoleacético (en adelante IAA), y
E-64. Ejemplos adecuadios de inhibidores de protasas
aspárticos incluyen pepstatin y VdLPFFVdL. Ejemplos sin carácter
limitativo de inhibidores de metaloproteasas incluyen EDTA, así como
fenantrolina 1, 10 y fosforamodon. Los inhibidores de exopeptidasas
incluyen, por ejemplo, amastatin, bestatin, diprotin A y diprotin B.
Ejemplos adicionales adecuados de inhibidores de proteasas incluyen
alfa-2- macroglobulin, inhibidor de tripsin de haba
de soja o de haba de lima, inhibidor de proteasas pancreático,
ovostain blanco de huevo y cistatin blanco de huevo.
El agente estabilizante podría estar en
cualquier forma adecuada incluyendo, sin carácter limitativo, una
solución, una suspensión u otro líquido, una pildorita, una tableta,
una cápsula, un material desecado por aspersión, un material
desecado por congelación, un polvo, una partícula, un gel,
cristales, aditivo pegado con sustrato, matriz tampón o un material
liofilizado. Como la vida media de muchos inhibidores es corta, el
agente estabilizante preferiblemente se introduce en el dispositivo
de obtención de muestras de una forma tal que optimice la duración
en estantería. La liofilización parece ser particularmente útil en
el sentido de que proporciona buena estabilidad y también permite
una esterilización subsiguiente, de las que ambas son fundamentales
desde el punto de vista de la automatización, estandardización e
impiementacíón clínica.
El agente estabilizante se podría ubicar en
cualquier superficie del dispositivo de obtención de muestras. Dicho
agente estabilizante se podría ubicar también en obturadores, en
cierres herméticos para cerrar dichos dispositivos o en superficies
de componentes mecánicos, y sub-superficies, u
otras, en piezas de inserción colocadas dentro de tales
dispositivos. Preferiblemente, el agente estabilizante se sitúa en
cualquier lugar a lo largo de al menos una pared interior del
dispositivo de obtención de muestras o en cualquier lugar dentro de
la parte de depósito. Adicionalmente, algunos inhibidores de
fosfatasas podrían presentar sensibilidad a la luz. Por tanto,
podría ser conveniente proteger al agente contra la luz. Para tales
inhibidores, sería ventajoso el uso de un tubo opaco, por ejemplo,
un tubo coloreado en ámbar con o sin ventana de observación, (Kirk,
Scott, considerar ventana en tubo de color ámbar para reivindicación
independiente). Alternativamente, la colocación del agente en una
cápsula que le proteja de la exposición a la luz, por ejemplo, en
forma de polvo, y luego colocar la cápsula en el interior del tubo
solucionaría este problema. La encapsulación del agente impediría
también otras interacciones inconvenientes entre el agente y otros
elementos del recipiente. Los materiales de cápsula que se disuelven
tras la obtención de muestras son conocidos en la técnica.
El agente estabilizante se podría aplicar al
dispositivo de obtención de muestras por cualquier cantidad de
métodos. Por ejemplo, el agente estabilizante se podría desecar por
aspersión, dispensarse suelto o líofííizarse sobre la superficie de
la pared interior del dispositivo de obtención de muestras.
Alternativamente, el agente estabilizante, tal como cuando está en
forma de gel o de líquido, por ejemplo, se podría posicionar en la
parte de depósito del dispositivo de obtención de muestras. Son
también posibles métodos adicionales para proveer el dispositivo de
obtención de muestras con el agente estabilizante. Típicamente, para
disponer la cantidad prevista de agente en un recipiente, se
reconstituye una forma sólida del agente y luego se dispensa la
cantidad apropiada de líquido en el recipiente, El líquido se podría
desecar por aspersión, disponer en el fondo del recipiente o
liofilizarse subsiguientemente.
La cantidad y localización del agente
estabilizante se determinan mediante varias variables, incluyendo el
modo de aplicación, el agente estabilizante específico utilizado, el
volumen interno y la presión interna del dispositivo de obtención de
muestras, y el volumen de la muestra biológica aspirada del
recipiente.
La concentración del agente estabilizante es
suficiente para estabilizar la proteína y para inhibir o prevenir la
degradación de la misma.
Además del agente estabilizante, el dispositivo
del presente invento podría también contener medios portadores (por
ejemplo, agua o alcohol), medios estabilizantes (por ejemplo,
polivinilpirolidona, manitol tetralosa, etc) y uno o más de otros
aditivos para tratar la muestra biológica. Los aditivos adecuados
incluyen, sin carácter limitativo, fenol, mezclas de
fenol/cloroformo, alcoholes, aldehidos, cetonas, ácidos orgánicos,
sales de ácidos orgánicos, sales de metales alcalinos de haluros,
agentes quelantes orgánicos, colorantes fluorescentes, anticuerpos,
agentes aglutinantes, anticoagulantes como citrato de sodio,
heparina, ácido etilendiaminotetraacético (en adelante EDTA) de
potasio y compuestos análogos, y cualquier otro reactivo o
combinación de reactivos usados normalmente para tratar muestras
biológicas para su análisis. Otros aditivos potenciales incluyen
antioxidantes y agentes reductores, que podrían ayudar a preservar
la confirmación de proteína, por ejemplo, preservar acoplamientos de
grupos sulfidrilo. Podría ser ventajoso también incluir un agente
tampón/corrector del pH, o compuestos de azúcar. Todavía otros
grupos o productos químicos de aditivos incluyen los que aumentan la
solubilidad del aditivo preservativo o estabilizador en la matriz
del espécimen. Preferiblemente, el portador y los aditivos no
degradan las proteínas. Cuando el agente estabilizante está en forma
de tableta, se podrían incluir, si se desea, materiales de
desintegración de tabletas farmacéuticas, que conocen los expertos
en la técnica.
Los métodos incluyen obtener una muestra
biológica e introducirla en el recipiente que contiene el agente
estabilizante. En realizaciones preferidas, la muestra biológica se
extrae del paciente directamente al interior del recipiente de
obtención de muestras sin ninguna etapa de proceso de intervención.
Se ha averiguado que la recogida de la muestra biológica
directamente del paciente, tal como cuando se obtiene una muestra de
sangre completa, y la introducción de la muestra directamente al
recipiente que contiene el agente estabilizante, reducen o previenen
las modificaciones, la degradación y/o la fragmentación de las
proteínas, que de no ser así ocurren cuando la muestra se almacena
antes de combinarla con el agente estabilizante. El método es útil
tanto en sistemas de obtención de muestras abiertos como sistemas de
obtención de muestras cerrados en los que la abertura se cierra por
un medio de cierre.
En una realización preferida, el dispositivo de
obtención de muestras del presente invento sirve para aspirar una
muestra de sangre completa directamente de un paciente para
estabilizar las proteínas inmediatamente en el punto de recogida. El
dispositivo podría ser un sistema con vacío para recoger sangre.
Alternativamente, el dispositivo podría ser un sistema con vacío
parcial o sin vacío pata recoger sangre. Un ejemplo adecuado de un
sistema con vacío es un tubo cerrado. Una jeringuilla manual es un
ejemplo adecuado de un sistema con vacío parcial y un sistema sin
vacío. Los sistemas sin vacío podrían incluir también sistemas de
aspiración automática. Se prefieren en particular los sistema con
vacío.
Refiriéndose a los dibujos, en los que los
caracteres de referencia aluden a partes análogas a lo largo de las
diversas vistas de los mismos, la Figura 1 muestra un dispositivo
típico 10 de obtención de muestras de sangre, que incluye un
recipiente 12 que define una cámara interna 14. En la realización
ilustrada, el recipiente 12 es un tubo hueco que tiene una pared
lateral 16, un extremo de fondo cerrado 18 y una parte superior
abierta 20. Opcionalmente, se provee un miembro separador 13 dentro
de la cámara 14 del recipiente. El miembro separador 13 sirve para
ayudar en la separación de los componentes de la muestra, por
ejemplo, por centrifugación. El recipiente 12 está dimensionado para
recoger un volumen adecuado de fluido biológico, preferiblemente
sangre. Cuando se exige un producto estéril, es necesario un medio
de cierre 22 para tapar el extremo abierto 20 con el fin de cerrar
el recipiente 12. Para tubos convencionales, normalmente es
suficiente un tapón roscado. Para tubos de obtención de muestras con
vacío, generalmente se emplea un obturador elastómero de ajuste
apretado para retener el vacío durante los períodos de
almacenamiento requeridos. Preferiblemente, el cierre 22 forma un
obturador capaz de cerrar eficazmente el recipiente 12 y retener una
muestra biológica en la cámara 14. El cierre 22 podría ser una de
entre una variedad de modalidades incluyendo, sin carácter
limitativo, cierres de goma, cierres metálicos, cierres de goma con
banda metálica y cierres de diferentes polímeros y diseños. Un
blindaje protector podría superponerse al cierre 22. El recipiente
12 contiene también un agente estabilizante de acuerdo con el
presente invento.
El recipiente 12 se podría fabricar de vidrio,
plástico u otros materiales adecuados. Preferiblemente, el
recipiente 12 es transparente. Son ejemplos sin carácter limitativo
de materiales de termoplásticos transparentes adecuados para el
recipiente 12 los policarbonatos, el polietileno, el polipropileno y
el polietilenéter eftalato. Los materiales de plástico pueden ser
materiales impermeables al oxígeno o podrían contener un estrato
impermeable o semipermeable al oxígeno. Alternativamente, el
recipiente 12 se podría fabricar de un material de plástico
permeable al agua y al aire. El agente estabilizante se podría
proveer al recipiente usando cualesquiera medios apropiados. En un
aspecto, el agente estabilizante está en una solución líquida y se
coloca en el recipiente. Subsiguientemente, la solución se podría
liofilizar por métodos que son conocidos en la técnica tales como,
por ejemplo, el desecado por congelación. Por ejemplo, congelando la
solución y luego calentando lentamente después de congelar, mientras
que simultáneamente se aplica un vacío, un polvo desecado por
congelación permanece en el tubo de obtención de muestras. Se podría
añadir a la solución de agente estabilizante un aditivo tal como un
excipiente, por ejemplo, PVP o trehalosa, antes del desecado por
congelación para que el agente estabilizante resultante se nodulice
en el recipiente. Se podría usar también el desecado al vacío
después de añadir la solución estabilizante. En otro aspecto, el
agente estabilizante se forma en un aerosol líquido o sólido y se
rocía sobre una o más superficies del interior del recipiente.
La presión en el interior de la cámara 14 se
selecciona para aspirar un volumen predeterminado de muestra
biológica al interior de la cámara 14. Preferiblemente, el cierre 22
se ha construido de un material elástico que es capaz de mantener la
diferencia de presión interna entre la presión atmosférica y una
presión menor que la atmosférica. El cierre 22 es tal que se puede
perforar por una aguja 26 u otra cánula para introducir una muestra
biológica en el recipiente 12 como es conocido en la técnica.
Preferiblemente, el cierre 22 se puede volver a sellar. Materiales
adecuados para el cierre 22 incluyen, por ejemplo, caucho
silicónico, caucho natural, caucho de butadieno y estireno,
copolímeros de etileno-propileno y
policloropreno.
Ejemplos adecuados de recipiente 22 incluyen
tubos de una sola pared y tubos de múltiples estratos. En la patente
de EE.UU. N° 5.860.937 concedida a Cohén se describe un ejemplo más
específico de un recipiente adecuado 12.
Un proceso útil de fabricación para dispositivos
de acuerdo con el presente invento implica obtener un recipiente de
obtención de muestras; añadir al menos un inhibidor de fosfatasas al
recipiente; liofilizar el al menos un inhibidor; hacer el vacío en
el recipiente; y esterilizar el recipiente. El al menos un inhibidor
se podría dispensar en el interior del recipiente en forma de
solución. Después de añadir el inhibidor al recipiente de obtención
de muestras, se podría añadir al recipiente un miembro de
separación, si se desea.
Como se ha observado, el recipiente 12 podría
contener también un gel, un miembro de separación mecánica u otro
miembro de separación (por ejemplo, un mecanismo de filtro). En
tales casos, el agente estabilizante se podía desecar por aspersión
y/o liofilizar sobre una superficie exterior de los medios de
separación. El recipiente 12 podría ser también un dispositivo de
obtención de muestras para la preparación de plasma sanguíneo. Dicho
dispositivo de obtención de muestras comprende, además del agente
estabilizante, un elemento para separar plasma de la sangre completa
humana o animal. El elemento para separar plasma de sangre completa
podría ser un miembro separador tal como una formulación de gel,
unos medios mecánicos o un mecanismo de filtro. El gel es
convenientemente una formulación de gel de polímero tixotrópico. El
gel podría ser un homopolímero o un copolímero y podría incluir
geles con base de silicona tales como, por ejemplo, polisiloxanos, o
geles orgánicos basados en hidrocarburos tales como, por ejemplo,
poliacrílicos, poliésteres, poliolefinas, polibutadienos cis
oxidizados, copolímeros de diácidos y propandioles, ciclopentadienos
hidrogenados y copolímeros de olefinas-alfa con
dialquilmaleatos. El gel convenientemente aisla el plasma de las
células de la muestra de sangre en el tubo sirviendo como un medio
de separación de densidades. En la patente de EE.UU. N° 5.906.744
concedida a Carroll y colaboradores se describe un ejemplo de un
tubo adecuado para la preparación de plasma., que se ha incorporado
por la presente a esta memoria por referencia en su totalidad. De
este modo, la estabilización se puede proveer tanto antes como
durante y después de la centrifugación para separar el plasma de la
sangre. En el caso de un material de separación de gel, podría ser
conveniente proveer separación física/química entre el agente
estabilizante y el gel, por ejemplo, uso de una cápsula como se ha
indicado anteriormente. Por ejemplo, si fracciones del agente se
incorporan a -o reaccionan con- el gel, se podría reducir la
eficacia del agente. Por las mismas razones, cuando se usa un
elemento de separación mecánico, convenientemente el elemento es
susstancialmente inerte al agente estabilizante, y ello refleja una
ventaja significativa de dicho separador. La provisión de un
elemento de separación en tubos de plasma, frente a la
centrifugación sin un elemento de separación, es particularmente
ventajosa. Específicamente, como la liberación de células libera
proteasas que degradan proteínas de interés, cuanto mejor sea la
separación entre las células (es decir, la sangre coagulada) y el
plasma, mejor será la estabilidad de las proteínas en la muestra de
plasma. Separadores mecánicos útiles se encuentran, por ejemplo, en
las patentes de EE.UU. Números 6.516.953; 6.406.671; 6.409.528; y
6.497.325. Mecanismos de filtro útiles se encuentran, por ejemplo,
en la patente de EE.UU. N° 6.506.167. Ishimito y colaboradores
describen un tubo de separación de sangre que incluye un tubo de
fase anterior separado por un filtro de un tubo de fase posterior
donde los tubos se pueden fijar y separar uno de otro y se les ha
hecho el vacío. Durante la obtención de sangre, la sangre se extrae
de un paciente por medio de una punción intravenosa y se transfiere
al tubo de fase anterior por medio de presión de la sangre y presión
positiva dentro del tubo. De acuerdo con la descripción, se supone
que se crea una diferencia de presión entre el tubo de fase anterior
y el tubo de fase posterior cuando la sangre contacta con el filtro
entre los dos tubos. Por tanto, no se requiere centrifugación para
separar la sangre completa. Varios filtros sugeridos incluyen una
membrana, fibras de vidrio, papel de filtro con grandes poros que
tenga fijados al mismo anticuerpos antihemoblastos, un filtro
impregnado con una sustancia macromolecular catiónica para agregar
células, y un filtro laminado multi-
estratos.
estratos.
El recipiente 12 podría ser también un tubo de
obtención de muestras para separar por centrifugación linfocitos y
monocitos de las fases más densas de una muestra de sangre completa
que comprendan, además del agente estabilizante, un medio líquido de
gradiente de densidad , y unos medios para prevenir la mezcla del
medio líquido de gradiente de densidad con una muestra de sangre
antes de la centrifugación. Un ejemplo de un tubo adecuado de
obtención de muestras de linfocitos/monocitos se describe en la
patente de EE.UU. N° 5.053.134 concedida a Luderer y colaboradores,
que se ha incorporado por la presente en su totalidad en esta
memoria.
En otra realización, se provee un equipo que
tiene como mínimo dos recipientes que contienen uno o más agentes
estabilizantes. Por ejemplo, el equipo podría comprender un tubo
primario de obtención de muestras, por ejemplo un tubo de separación
de plasma que tenga en el mismo un elemento de separación, y un tubo
secundario para pruebas, por ejemplo, para verter o dispensar de
otro modo el plasma recogido en el mismo. Ambos tubos tendrían
agente estabilizante (o agentes estabilizantes) en su interior, para
asegurar que las proteínas de interés permanecen estables a lo largo
de todo el proceso. El tubo podría tener etapas por las que ciertas
proteínas se separasen o disminuyesen en una etapa y se
estabilizasen en otra. Opcionalmente, el equipo podría incluir un
dispositivo de trasiego de tubo a tubo para prevenir la necesidad de
verter o de otras técnicas de trasiego inseguras, en cuyo caso el
tubo secundario estaría a una presión reducida para aspirar en el
plasma. El que usase dicho equipo recogería una muestra en el tubo
primario, centrifugaría, trasladaría la muestra de interés al tubo
de pruebas secundario, y realizaría la prueba. El tubo secundario de
pruebas podría ser de una variedad de tamaños, dependiendo de la
prueba prevista.
En otra realización, el recipiente es un tubo
con los dos extremos abiertos que tiene cierres sobre ellos. Dicho
tubo permitiría que se tomase una muestra, por ejemplo un tubo de
separación de plasma con un elemento separador en el mismo, bien de
la muestra de plasma o bien de la muestra coagulada.
En todavía otra realización, el dispositivo de
obtención de muestras del presente invento comprende una placa de
ensayo tal como, por ejemplo, una placa de ensayo monopocillo o
multipocillo, un pocillo de microvaloración, una placa para cultivos
de tejido o un elemento similar. Una típica placa de ensayo
comprende generalmente uno o más pocillos, que preferiblemente son
cilindricos. Como se muestra en la Figura 2, una placa 30 de ensayo
incluye una superficie superior 32 y una superficie inferior 34. La
placa de ensayo 30 incluye un número de pocillos 36 cada uno de los
cuales comprende una pared lateral 38 que se extiende desde la
superficie superior 32 de la placa hasta la superficie inferior 34
de la placa. Cada pocillo comprende una parte superior 40 y una
parte de fondo 44. La parte superior 40 comprende un extremo abierto
42 que se extiende hasta la parte de fondo 44, la cual comprende un
extremo cerrado 46. La parte de fondo 44 podría ser plana, cónica
(terminada en punta) o redondeada. La capacidad de cada pocillo 36
abarca típicamente desde varios mililitros (ml) hasta menos de
aproximadamente 0,5 ml. Cada uno de los pocillos 36 podría alojar en
el mismo un agente estabilizante de acuerdo con el presente
invento.
El número de pocillos 36 de la placa de ensayo
20 no es crítico. Podrían existir cualquier cantidad de pocillos,
aunque comúnmente se conocen y están disponibles placas de ensayo de
seis, doce, veinticuatro, cuarenta y ocho y noventa y seis pocillos.
En la Figura 2, se ha ilustrado una placa de ensayos de seis
pocillos, simplemente a título de ejemplo, y el invento no depende
del número de pocillos. Las placas de multipocillos más estándar
tienen los pocillos dispuestos en filas y columnas ortogonales para
que se puedan identificar con claridad los pocillos individuales que
se estén usando. Por supuesto, la disposición de los pocillos en la
placa de ensayos 30 no es una limitación esencial del presente
invento, porque el invento contempla cualquier disposición de
pocillos.
La placa 30 se podría construir de materiales
termoplásticos por conformación al vacío, moldeo de hojas, moldeo
por inyección u otras técnica similares. Los materiales
termoplásticos adecuados incluyen, sin carácter limitativo, el
poliestireno, el cloruro de polivinilo, el policarbonato, el
polietilentereftalato y similares. Preferiblemente, la placa 30 es
transparente.
Circundando los pocillos y formando el límite
exterior de la placa de ensayos 30 se encuentran las paredes
laterales 38. En la presente realización, la placa de ensayos 30
tiene seis (6) paredes laterales. Las placas de ensayos bien
conocidas son de forma rectangular o de cuadrilátero, aunque para
los fines del presente invento la placa se podría fabricar en
cualquier configuración práctica. Ejemplos de placas de ensayos
adecuadas que contienen una pluralidad de pocillos se describen en
la patente de EE.UU. N° 5.882.922 concedida a Tyndorf y
colaboradores, patente de EE:UU; N° 5.801.055 concedida a Henderson
y patente de EE.UU. N° 5.681.743 concedida a Brian y
colaboradores.
Todavía en otra realización, el dispositivo de
obtención de muestras según el presente invento podría ser un
conjunto de obtención de muestras para la obtención, transporte y
dispensación de muestras biológicas. El conjunto de obtención de
muestras incluye generalmente una pluralidad de pocillos de muestras
para recoger muestras biológicas individuales. Los pocillos de
muestras se soportan en una bandeja en una orientación con
separaciones. La bandeja de muestras se podría soportar dentro de
una caja que contenga la bandeja de muestras y permita el transporte
seguro y eficaz de los pocillos de muestras. La bandeja de muestras
se acomoda de forma desplazable dentro de la caja para su
desplazamiento desde una primera posición que encierre a la
pluralidad de pocillos de muestras, hasta una segunda posición que
haga accesible exteriormente a uno de los pocillos de muestras para
que la muestra se pueda dispensar manualmente desde la bandeja.
Como se muestra en las Figuras 3a y 3b, la
bandeja 50 de muestras incluye una pluralidad de depresiones
espaciadas longitudinalmente que forman pocillos 52 de obtención de
especímenes. La bandeja 30 de muestras podría formarse de un
material de plástico adecuadamente deformable. Los pocillos 52
tienen un fondo 54 y un extremo abierto 56. Se contempla que los
pocillos de muestras puedan ser de la forma de miembros parecidos a
una copa con el extremo abierto. Los pocillos 52 se construyen para
que tengan una profundidad suficiente para contener un volumen
adecuado de una muestra biológica. Cada uno de los pocillos 52
podría alojar en el mismo un agente estabilizante de acuerdo con el
presente invento. Aunque la bandeja 50 del presente invento se ha
mostrado con una sola fila de pocillos formada en la misma, el
presente invento contempla que los pocillos se podrían proveer en
cualquier cantidad o cualquier agrupación conveniente para un caso
de ensayos particular. El conjunto de obtención de muestras podría
incluir una caja 57 para obtención de muestras. Tras la obtención de
una muestra biológica dentro de los pocillos 52, la bandeja 50 de
muestras se podría insertar en el extremo abierto 58 de la caja 57
de obtención de muestras y luego dentro del interior 59 de la caja
57 de obtención de muestras hasta que todos los pocillos 52 estén
encerrados en ella. En la patente de EE.UU. N° 6.357.583 B1
concedida a Rainen se describe un conjunto adecuado para la
obtención de
muestras.
muestras.
De acuerdo con otra realización del presente
invento, representada en la Figura 4, el dispositivo de obtención de
muestras comprende una jeringuilla y, con más preferencia, una
jeringuilla previamente llena de un agente estabilizante de acuerdo
con el presente invento. Una jeringuilla típica comprende un ánima
generalmente cilíndrica que tiene unos extremos proximal y distal
opuestos con al menos una cámara formada entre los extremos para
recibir una sustancia tal como una muestra biológica. Un émbolo se
encuentra típicamente dispuesto de forma sellable dentro del ánima y
se puede desplazar con respecto a la misma, y unos medios de
obturación podrían disponerse de forma sellable en un punto próximo
al extremo distal del ánima. Refiriéndose ahora a la Figura 4, se
muestra una jeringuilla 60, que incluye un ánima o cilindro
alargados 62 que tienen un extremo proximal abierto 64 y un extremo
distal 66, con al menos una cámara hueca 68 formada entre los
extremos proximal y distal para recibir una muestra biológica. En la
realización ilustrada, el extremo distal 66 incluye una protección
70 de aguja. La protección de aguja mantiene a la jeringuilla, así
como a la aguja, estériles durante el almacenamiento.
El ánima de la jeringuilla incluye un agente
estabilizante. Preferiblemente, el ánima de la jeringuilla se ha
llenado previamente con el agente estabilizante. Las jeringuillas
pre-llenas, tal como se conoce el término en la
técnica, son jeringuillas que se han llenado en fábrica y se han
transportado al proveedor de asistencia sanitaria listas para su
uso.
Un émbolo 72 podría situarse en un extremo
proximal abierto 64. El émbolo 72 se puede desplazar por medio de un
vástago 74 de émbolo, que está fijado al émbolo, por ejemplo, por
rosca. En el mismo extremo donde está situado el émbolo, el ánima
podría tener una sujeción 76 para los dedos, que se fija al ánima de
acuerdo con el principio denominado tapón de ajuste a presión. La
sujeción 76 para los dedos consiste preferiblemente en un material
un poco elástico, por ejemplo de plástico. En otra realización (no
mostrada), la sujeción para los dedos es una parte del ánima
parecida a una pestaña que sobresale radialmente hacia fuera. Por
supuesto, son posibles otras construcciones conocidas para los
expertos en la técnica.
Un tapón 78, que cierra el ánima, podría
situarse en el extremo del ánima más alejado del émbolo. El émbolo y
el tapón se fabrican preferiblemente de un material elástico y, con
máxima preferencia, de caucho de una calidad farmacéutica.
En la realización ilustrada, una aguja 80 de
inyección está fijada al ánima por medio de un
pota-aguja 82. El porta-aguja 82
tiene un cuello 84, que sujeta la aguja, un eje 86 y un collarín 88.
El porta-aguja se fabrica preferiblemente de un
material un poco elástico que tenga resistencia a la deformación tal
como, por ejemplo, plástico, y se fija al extremo del ánima por
medio de una construcción de tapón con resorte. En la alternativa,
el porta-aguja podría fijarse al ánima por medio de
una unión roscada o con adhesivo o bien, cuando el ánima comprende
también un collarín, por medio de un aro de fijación. En la
realización citada en último lugar, el porta-aguja
podría tener una pestaña alrededor de un collarín del ánima.
Aunque el ánima de la jeringuilla ilustrada en
esta realización incluye un collarín de enclavamiento 88 tipo Luer,
está dentro del alcance del presente invento incluir ánimas de
jeringuilla sin un collarín, ánimas de jeringuilla que tengan una
boquilla posicionada excéntricamente y otras diversas estructuras
parecidas a una boquilla destinadas a aceptar, ya sea
permanentemente o con carácter desmontable, una cánula de aguja o un
conjunto de cánula de aguja. Solamente se requiere que exista una
abertura en el extremo distal del ánima de jeringuilla en
comunicación para paso de fluidos con el interior del ánima de
jeringuilla.
Una o más ranuras 90 podrían estar rebajadas en
la pared interior del eje 86 y en la cara posterior del cuello 84.
La ranura o ranuras se extienden en el extremo posterior de la
cánula. En corte transversal, las ranuras podrían ser partes de un
círculo, pero son posibles otras formas, siempre que el tamaño sea
tal que pueda pasar fácilmente a través de ellas una cantidad
suficiente de líquido; esto se logra si el diámetro de la ranura o
la sección transversal máxima de las ranuras es al menos tan grande
como el de la cánula. El eje 86 del porta-aguja 82
se construye de tal manera que, cuando el tapón 78 se desliza
axialmente hacia delante, sea recibido, por fricción, por el eje;
por tanto, aparte de las ranuras 90 rebajadas en el eje, el diámetro
interior del eje es aproximadamente tan grande como el del ánima 62.
El eje 86 del porta-aguja 82 es un poco más largo
que el tapón 78 de tal manera que una parte 92 de la ranura (o
ranuras) adjunta al ánima sea libre cuando el tapón se mueve hacia
delante contra la pared posterior del cuello del
porta-aguja. Si se desea, la protección 70 de aguja
se podría construir para servir también como un vástago de émbolo.
En ese caso, antes de usar la jeringuilla, se retira de la aguja la
protección de la aguja y se fija en el otro extremo de la
jeringuilla al émbolo.
En general, una jeringuilla que comprenda un
protector de aguja tiene un miembro de seguridad, que indica si el
protector de aguja se ha extraído anteriormente. Dicho miembro de
seguridad en la forma de una caperuza se describe, por ejemplo, en
la patente de EE.UU. N° 3.995.630.
En realizaciones adicionales, la jeringuilla no
se guarda con una aguja en posición, es decir, es una jeringuilla
sin aguja como se conoce en la técnica. Esto se ha ilustrado en la
Figura 5. Con este tipo de jeringuilla, antes de usarla, la aguja se
posiciona sobre el cuello 84 del porta-aguja 82 por
medio de un cubo de aguja. Para esta unión preferiblemente se usa un
cono denominado de Luer. En esta realización, la abertura 94
practicada en el cuello del porta-aguja se cierra
sobre la parte exterior mediante una caperuza protectora 96, que
asegura la esterilidad de la jeringuilla así como del
porta-aguja. La ranura 90 rebajada en el
porta-aguja sobresale al interior del extremo de la
abertura del cuello.
Un ejemplo de una jeringuilla adecuada se
describe en la patente de EE.UU, N° 6.027.481 concedida a Barrelle y
colaboradores, la cual se ha incorporado en su totalidad por la
presente a esta memoria como referencia. Otros ejemplos de
jeringuillas adecuadas se describen, por ejemplo, en la patente de
EE.UU. N° 4.964.866 concedida a Szwarc, patente de EE.UU. N°
4.986.818 concedida a Imbert y colaboradores, patente de EE.UU. N°
5,607.400 concedida a Thibault y colaboradores, y patente de EE.UU.
N° 6.263.641 B1 concedida a Odell y colaboradores.
En una realización adicional, el dispositivo de
obtención de muestras comprende un catéter. Como es conocido en la
técnica, los catéteres se emplean comúnmente cuando un paciente
requiere dosis repetidas de medicación u otras sustancias. Un
catéter permite la administración repetida y continua de medicación
directamente en el torrente circulatorio de un paciente, o en otra
región del cuerpo, sin inyecciones repetidas. Típicamente, los
catéteres tienen una luz tubular hueca, un extremo proximal y un
extremo distal. El extremo distal del catéter, que podría ser
abierto o cerrado, se inserta en la vena o arteria de un
paciente.
La Figura 6a ilustra un ejemplo de conjunto de
catéter que incluye un catéter flexible 100 que tiene una pared
lateral cilíndrica 102 que describe una luz a través de la misma, un
extremo proximal 106 y un extremo distal cerrado 108 que, en esta
realización ilustrada, tiene una superficie exterior redondeada 110
para facilitar la inserción del catéter en el paciente. Como se ha
ilustrado en la Figura 6b, el catéter 100 incluye una rendija 112
practicada a través de la pared lateral 102 adyacente al extremo
distal 108 y está definida por dos caras opuestas 114 y 116 formadas
en la pared lateral. El catéter 100 incluye un agente estabilizante
de acuerdo con el presente invento, preferiblemente en la luz del
catéter.
El extremo proximal del catéter está unido a un
alojamiento 118 de catéter que tiene un conducto 120 que pasa a
través del mismo. El conducto 120 del alojamiento de catéter y la
luz 104 del catéter están en comunicación para paso de fluidos. Un
mando 122 de control de válvula que tiene un conducto de paso 124 a
través del mismo está unido a rotación al alojamiento 118 de catéter
de tal manera que el conducto de paso 124 están en comunicación para
paso de fluidos con el conducto 120. El mando 122 de control de
válvula y el alojamiento 118 de catéter se sujetan juntos en virtud
de la pestaña próximal 126 sobre el alojamiento de catéter que se
acopla a una acanaladura rotatoria 128 practicada en el mando de
control de válvula. Esta estructura permite que el mando de control
de válvula rote con respecto al alojamiento de catéter, pero
mantiene a los dos elemento para que no se separen. Un ejemplo de un
catéter adecuado se describe en la patente de EE.UU. N° 4.737.152
concedida a Alchas, que se ha incorporado en su totalidad por la
presente en esta memoria.
En todavía otra realización, el dispositivo de
obtención de muestras comprende una pipeta. En las configuraciones
de laboratorio, es bien conocido usar una pipeta para extraer un
volumen determinado de un fluido biológico de un recipiente y
transportar y dispensar parte o todo el volumen extraído a otro
recipiente. Típicamente, las pipetas son miembros tubulares
generalmente huecos que se usan mediante la aplicación de succión en
un extremo superior abierto, o boquilla, para extraer o aspirar una
cantidad de medio fluido en el tubo hueco. Una diferencia de presión
mantenida mediante el cierre de la abertura de la boquilla retiene
al fluido dentro de la pipeta permitiendo el transporte del medio
fluido a otro recipiente. La apertura selectiva de la boquilla
permite que se dispense una cantidad del medio fluido contenido en
la pipeta. Se provee un cierto grado de precisión en la cantidad de
fluido dispensado por las partes de extremo que se estrechan
progresivamente por reducir la cantidad de fluido perdido debida al
goteo.
Refiriéndose ahora a la Figura 7, se muestra un
ejemplo de pipeta 200. La pipeta 200 es generalmente un miembro
tubular alargado definido por una pared tubular 202 de un espesor
generalmente uniforma. Dentro de la pared tubular 202, se define un
interior 204 de pipeta para alojar un volumen dado de medio fluido,
por ejemplo, una muestra biológica. La pipeta 200 incluye una parte
de cuerpo principal alargado 206 generalmente cilíndrica que se
extiende conjuntamente con el interior 204. El cuerpo 206 de pipeta
se podría llenar previamente con un agente estabilizante de acuerdo
con el presente invento.
Con el fin de aspirar y dispensar un fluido
biológico, la pipeta 200 incluye una parte de dispensación 208 en un
extremo del cuerpo 206 y una boquilla 210 en el otro extremo. Tanto
la parte de dispensación 208 como la boquilla 210 están en
comunicación con el interior 204 de la pipeta 200 con el fin de
permitir la aspiración y dispersión del fluido a través de la parte
de dispensación 208 mediante la creación de una diferencia de
presión selectiva entre el interior 204 de la pipeta 200 usando la
boquilla 210. Dicha diferencia de presión se puede crear manualmente
abriendo y cerrando la boquilla 210 o se podría crear mediante el
uso de dispositivos de asistencia mecánica para pipetas.
La pipeta 200 se podría construir de vidrio o de
un material termoplástico como policarbonato, polietileno,
poliestireno, polipropileno, polisulfona, poliuretano, acetato de
etilen-vinilo o productos similares. Las pipetas de
termoplástico han reemplazado en gran parte a las pipetas de vidrio
para muchas aplicaciones. El material de la pipeta 200 podría ser
transparente, translúcido u opaco.
Ejemplos de pipetas adecuadas se describen, por
ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 6.280.689 B1 concedida a Stevens
y en la patente de EE.UU. N° 6.343.717 B1 concedida a Zhang y
colaboradores.
El dispositivo de obtención de muestras podría
comprender también una bolsa de obtención de muestras adecuada para
contener una muestra biológica tal como, por ejemplo, una bolsa de
obtención de muestras de sangre, una bolsa de obtención de muestras
de plasma, una bolsa para leucocitos, una bolsa para plaquetas o un
elemento similar. Para facilidad de la descripción, a continuación
se describe una bolsa de obtención de muestras de sangre con
referencia a la Figura 8.
La Figura 8 ilustra una bolsa 300 de obtención
de muestras de sangre para alojar sangre obtenida. La bolsa 300 de
obtención de muestras de sangre tiene un cuerpo 302 formado mediante
la superposición de un par de piezas idénticamente cortadas de un
material de lámina fabricado de una resina, que se describirá con un
carácter más específico más adelante en la presente memoria, y
dotado de flexibilidad y propiedades de fusión (es decir, fusión por
calor, fusión por alta frecuencia o fusión similar) o uniendo por
adhesivos una con otra la periferia de la parte obturadora 306 de
cada una de las piezas de material de lámina. Una parte 306 de
alojamiento de sangre que aloja la sangre recogida está formada en
una parte interior rodeada con una parte obturadora 304 del cuerpo
302. La bolsa 300 de obtención de muestras de sangre preferiblemente
contiene un agente estabilizante de acuerdo con el presente
invento.
Un extremo del tubo flexible 308 que comunica
con la parte 306 de alojamiento de sangre está unido con el cuerpo
302 en una parte superior del mismo. Una aguja 310 de obtención de
muestras de sangre está instalada en el otro extremo del tubo
flexible 308 a través de un cubo 312. Sobre el cubo 312 se podría
instalar una caperuza 314, que sirve para tapar la aguja 310 de
obtención de muestras de sangre. En una parte superior del cuerpo
302 se podrían practicar dos aberturas 316 y 319, cada una cerrada
herméticamente con una lengüeta de despegue, para que puedan
abrirse.
La composición, características y propiedades
análogas del material de las láminas que componen el cuerpo 302 de
la bolsa 300 de obtención de muestras de sangre no se limitan a las
especificadas. En este caso, como el material de lámina que compone
la bolsa 300 de obtención de muestras de sangre, se usa
preferiblemente cloruro de polivinilo blando o materiales que
contengan el cloruro de polivinilo blando como su componente
principal. Por ejemplo, se pueden usar un copolímero que contenga el
cloruro de polivinilo blando como su componente principal y una
pequeña cantidad de material macromolecular, una mezcla de
polímeros, una aleación de polímeros y un producto similar. Como
plastificante para el cloruro de polivinilo blando, se pueden usar
preferiblemente dioctilftalato (en adelante DEHP,
di(2)-etilhefilftalato) y (DnDP,
di(n-decil)ftalato). Es preferible que
el contenido de dicho plastificante en el cloruro de polivinilo esté
en el intervalo aproximado de 30 a 70 partes en peso, basándose en
100 partes en peso de cloruro de polivinilo.
Las otras sustancias que se pueden usar
eficazmente para el material de lámina de la bolsa 300 de obtención
de muestras de sangre son las poliolefinas, es decir, los productos
de la homopolimerización o copolimerización de dichas olefinas o
diolefinas como etileno, propileno, butadieno e isopreno. Ejemplos
típicos incluyen polietileno, polipropileno, copolímero de acetato
de etilenvinilo (en adelante EVA), mezclas de polímeros formadas
entre el EVA y diversos elastómeros termoplástícos y combinaciones
arbitrarias de los mismos. Se pueden usar también poliésteres tales
como tereftalato de polietileno (en adelante PFT), tereftalato de
polibutileno (en adelante PBT), tereftalato de dimetil
poli-1,4-ciclohexano acetato de
etileno y vinilo (en adelante PCHT) y cloruro de polivinilideno.
En todavía otra realización, el dispositivo de
obtención de muestras del presente invento podría ser una vasija de
laboratorio que contiene el agente estabilizante. Vasijas
particulares que puedan usarse de acuerdo con el presente invento
incluyen, por ejemplo, viales, matraces, matraces giratorios,
botellas con ruedas, portaobjetos de microscopio, conjuntos de
portaobjetos de microscopio, cámaras de muestras para dispositivos
analíticos, cintas, laminados, agrupaciones, tubos y elementos
análogos. Las vasijas de laboratorio acordes con el presente invento
tienen al menos una superficie operativa. Muchas vasijas de acuerdo
con el invento tienen al menos una pared interior, que define una
parte de depósito para contener la muestra biológica, y al menos una
abertura en comunicación con la parte de depósito.
A menudo se usa plástico o vidrio para fabricar
las vasijas de laboratorio. Algunos materiales preferidos que se
usan para fabricar vasijas de laboratorio incluyen polipropileno,
polietileno, polietiltereftalato, poliestireno, policarbonato y
celulosas. Como el polipropileno es barato, es un material
particularmente preferido para las vasijas de laboratorio utilizadas
para la manipulación y el transporte de cantidades precisas de
muestras biológicas.
Ejemplos de otros materiales adecuados para las
vasijas de laboratorio del presente invento incluyen poliolefinas,
poliamidas, poliésteres, siliconas, poliuretanos, materiales
epoxídicos, materiales acrílicos, poliacrilatos, poliésteres,
polisulfonas, polimetacrilaatos, PEEK, poliimidas y fluopolímeros.
Para la fabricación de vasijas de laboratorio se usan también
productos de vidrio que incluyen vidrio de sílice.
Aunque se han elegido diversas realizaciones
para demostrar el invento, los expertos en la técnica entenderán que
se pueden hacer varias modificaciones y adiciones sin apartarse del
alcance del invento tal como se define en las reivindicaciones que
se adjuntan como apéndice.
Claims (30)
1. Un aparato para obtener una muestra
biológica, que comprende:
un recipiente que tiene una parte de depósito
para recibir la muestra; y
al menos un agente estabilizante de proteínas
que comprende como mínimo un inhibidor de fosfatasas en el depósito
del recipiente.
2. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el recipiente se selecciona del grupo que consiste en tubos,
dispositivos de obtención de muestras de sangre de circuito cerrado,
bolsas de obtención de muestras, jeringuillas, jeringuillas
pre-llenas, catéteres, pocillos de microvaloración,
dispositivos de obtención de muestras con múltiples pocillos,
matraces, matraces giratorios, botellas con ruedas, viales, pipetas,
puntas de pipeta y recipientes de obtención de muestras de tejido y
otras muestra biológicas.
3. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el recipiente es un tubo que tiene un primer extremo y un segundo
extremo.
4. El aparato de la reivindicación 3, que
comprende además un miembro de separación dispuesto en el
recipiente.
5. El aparato de la reivindicación 4, en el que
el miembro de separación es un elemento mecánico de separación.
6. El aparato de la reivindicación 5, en el que
el elemento mecánico de separación está recubierto al menos en parte
con el como mínimo un agente estabilizante.
7. El aparato de la reivindicación 5, en el que
el elemento mecánico de separación es sustancialmente inerte con
respecto al agente estabilizante.
8. El aparato de la reivindicación 4, en el que
el miembro de separación es un gel.
9. El aparato de la reivindicación 8, en el que
el miembro gel de separación está separado físicamente del agente
estabilizante.
10. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el agente estabilizante de proteínas está en una forma seleccionada
del grupo consistente en una solución, una suspensión u otro
líquido, una pildorita, una tableta, una cápsula, un material
desecado por aspersión, un material desecado por congelación, un
polvo, una partícula, un gel, cristales o un material
liofilizado.
11. El aparato de la reivindicación 10, en el
que el agente estabilizante de proteínas está liofilizado.
12. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el al menos un inhibidor de fosfatasas, inhibe al menos una
fosfatasa seleccionada del grupo que consiste en fosfatasa de
serina, fosfatasa de treonina, y fosfatasa de tirosina.
13. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el agente estabilizante comprende además al menos un inhibidor de
proteasas.
14. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el agente estabilizante comprende un cocktail de inhibidores de
fosfatasas.
15. El aparato de la reivindicación 1, en el que
el agente estabilizante comprende más de dos inhibidores de
fosfatasas.
16. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además un medio portador.
17. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además un medio estabilizante.
18. El aparato de la reivindicación 17, en el
que el medio estabilizante es trehalosa.
19. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además al menos un antioxidante.
20. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además como mínimo un agente reductor.
21. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende además un agente tampón.
22. El aparato de la reivindicación 3, en el que
el primer extremo es un extremo abierto, el segundo extremo es un
extremo cerrado, y que comprende además un medio de cierre para
obturar el primer extremo abierto.
23. El aparato de la reivindicación 3, en el que
en el tubo se ha hecho un vacío parcial.
24. El aparato de la reivindicación 3, en el que
el primer extremo es un extremo abierto, el segundo extremo es un
extremo abierto, y que comprende además un primer medio de cierre
para obturar el primer extremo abierto y un segundo medio de cierre
para obturar el segundo extremo abierto.
25. El aparato de la reivindicación 3, en el que
el agente estabilizante de proteínas está liofilizado.
26. El aparato de la reivindicación 25, en el
que el agente estabilizante de proteínas comprende más de dos
inhibidores de fosfatasas.
27. El aparato de la reivindicación 25, en el
que el tubo comprende además un anticoagulante.
28. El aparato de la reivindicación 27, en el
que el anticoagulante se ha desecado por aspersión en al menos una
parte de una pared interior.
29. El aparato de la reivindicación 27, en el
que el anticoagulante comprende una sal de ácido
etilendiaminotetraacético (en adelante EDTA).
30. El aparato de la reivindicación 27, en el
que el anticoagulante comprende heparina.
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