ES2348649T3 - Proceso para la preparaciã“n de productos encapsulados a travã‰s de la precipitaciã“n. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de productos encapsulados, empleando el proceso: - una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua que contiene un solvente y un soluto formador de matriz disuelto en dicho solvente y (II) una fase dispersa; - un extractante comprendiendo gas supercrítico, subcritico o licuado; dicho solvente siendo sustancialmente más soluble en el extractante que dicho soluto formador de matriz y dicho proceso comprendiendo las fases sucesivas de: a. combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla; b. permitir a la formación de productos encapsulados de granulosa donde la fase dispersa se reviste en una matriz sólida del soluto formador de matriz; c. recolectar los productos encapsulados y separarlos del extractante.
Description
Proceso para la preparación de productos
encapsulados a través de la precipitación.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de partículas a través de precipitación,
empleando el proceso (i) un fluido bombeable comprendiendo un
solvente y un soluto formador de matriz por ser precipitado y (ii)
un extractante en forma de un gas supercrítico, subcritico o
licuado, siendo dicho solvente sustancialmente más soluble en el
extractante que dicho soluto formador de matriz y comprendiendo
dicho proceso:
- \bullet
- Combinar el fluido bombeable con el extractante;
- \bullet
- permitir la formación de partículas comprendiendo el soluto formador de matriz;
- \bullet
- recoger las partículas y separarlas del extractante.
\vskip1.000000\baselineskip
Procesos de precipitación como se ha descrito
anteriormente se conocen en la técnica y son normalmente usados para
producir nano y micropartículas, es decir partículas con diámetros
medios que están normalmente en la gama de 100 nm a 80 \muM.
Ha sido sugerido en la técnica anterior emplear
el proceso de precipitación mencionado para la preparación de
partículas que contienen un ingrediente activo disperso en un
material portador. DE-A 37 44 329 describe un
proceso para la preparación de una composición comprendiendo un
ingrediente activo, por ejemplo un ingrediente farmacéuticamente
activo, y un material portador donde un líquido que contiene el
ingrediente activo y el material portador son contactados por un gas
fluido, por ejemplo dióxido de carbono supercrítico; el líquido es
extraído por el gas fluido y la composición que contiene el
ingrediente activo y el material portador se recuperan en forma de
partículas pequeñas. Este proceso ofrece la ventaja que permite la
producción de preparaciones que no contienen residuos de solvente o
que contienen residuos de solvente en cantidades toxicológicamente
inocuas.
WO 2004/004862 describe un método para producir
partículas comprendiendo el contacto de una emulsión con un fluido
supercrítico, teniendo la emulsión una fase continua y una fase
discontinua, la fase discontinua comprendiendo un solvente con un
soluto disuelto dentro, siendo el soluto generalmente insoluble en
la fase continua, y el solvente en la fase discontinua siendo
soluble en el fluido supercrítico; y extrayendo el solvente de la
fase discontinua de la emulsión y al fluido supercrítico para
precipitar el soluto y así formar partículas de soluto suspendido en
la fase continua. El soluto es preferiblemente una sustancia que es
insoluble o ligeramente soluble en agua. La fase discontinua es
normalmente un solvente orgánico o un aceite. La fase continua es
preferiblemente agua. El método descrito en WO 2004/04862 puede
producir partículas de soluto con una alta pureza y una distribución
del tamaño de partículas estrecha. Estas partículas se pueden aislar
de la fase continua en la que éstas se suspenden mediante filtración
de ultra- o centrifugado de alta velocidad.
Los procesos mencionados anteriormente son menos
adecuados para producir partículas que contienen ingredientes
activos que son muy sensibles, por ejemplo ingredientes cuya
actividad es afectada negativamente por la exposición a oxígeno,
luz, humedad, calor y/o fricción. Además, después de la aplicación,
las partículas producidas por los métodos anteriores
instantáneamente comenzarán a liberar los ingredientes activos
contenidos en éstas mientras que es frecuentemente deseable que tal
liberación ocurra con un cierto retraso.
El documento US2004/0071781 expone un método
para la producción de partículas compuestas usando una técnica de
extracción de fluido supercrítico en una emulsión.
Los inventores han descubierto que es factible
producir productos encapsulados que no adolezcan de estos
inconvenientes mediante un proceso que emplea:
- \bullet
- Una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua conteniendo un solvente y un soluto formador de matriz disuelto en dicho solvente y (ii) una fase dispersa;
- \bullet
- un extractante que comprende gas supercrítico, subcritico o licuado;
\vskip1.000000\baselineskip
siendo dicho solvente sustancialmente más
soluble en el extractante que dicho soluto formador de matriz ; y
que comprende las fases sucesivas de:
- a.
- combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla;
\newpage
- b.
- permitir la formación de productos encapsulados de partículas donde la fase dispersa se reviste de una matriz sólida del soluto formador de matriz;
- c.
- recoger los productos encapsulados y separarlos del extractante.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma inesperada, se descubrió que el proceso
de la presente invención produce partículas que comprenden la fase
dispersa de la emulsión bombeable introducida en una matriz de
soluto precipitado. En el presente proceso, la fase continua de la
emulsión es selectivamente extraída por el extractante. Así, el
soluto contenido en la fase continua precipita alrededor de la fase
dispersa, produciendo productos encapsulados donde dicha fase
dispersa es eficazmente revestida de una matriz de soluto
precipitado que protege la fase dispersa del medio ambiente
circundante. Los productos encapsulados obtenidos en el presente
proceso puede ser separado del extractante por reducción de la
presión. Sorprendentemente, se descubrió que aunque el extractante
tenga una alta afinidad para la fase dispersa, la encapsulación
eficaz de la fase dispersa en la matriz de soluto puede ser
conseguida.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un aspecto de la invención se
refiere a un proceso para la preparación de productos encapsulados,
empleando el proceso:
- \bullet
- Una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua conteniendo un solvente y un soluto formador de matriz disuelto en dicho solvente y (ii) una fase dispersa;
- \bullet
- Un extractante que comprende gas supercrítico, subcritico o licuado;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho solvente siendo sustancialmente más
soluble en el extractante que dicho soluto formador de matriz y
dicho proceso comprendiendo las fases sucesivas de:
- a.
- combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla;
- b.
- permitir la formación de productos encapsulados de granulosa en donde la fase dispersa se reviste en una matriz sólida del soluto formador de matriz;
- c.
- recoger los productos encapsulados y separarlos del extractante.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "gas subcritico" como se utiliza
en este caso se refiere a un gas comprimido que no está ni en un
estado supercrítico ni licuado pero que ha sido presurizado por lo
menos 10 bar, preferiblemente por lo menos 20 bar.
Los productos encapsulados obtenidos por el
presente método están caracterizados por el hecho de que la
fase dispersa tiene una composición que difiere de la matriz sólida
que rodea ésta y que es preferiblemente esencialmente insoluble en
dicha matriz.
En una forma de realización particularmente
ventajosa de la invención la fase dispersa de la emulsión bombeable
contiene uno o más ingredientes activos, preferiblemente al menos 1%
en peso, más preferiblemente al menos 10% en peso de uno o más
ingredientes activos. La fase dispersa de la emulsión bombeable
puede consistir en uno o más ingredientes activos o, de forma
alternativa, puede contener tales ingredientes activos disueltos y/o
dispersos en un material portador. Ejemplos de ingredientes activos
que ventajosamente se pueden incorporar en la fase dispersa de la
emulsión bombeable incluyen: sustancias farmacéuticas, esteróles,
tocoferoles, tocotrienoles, carotenoides, fenoles simples, aceites
esenciales, vitaminas, sustancias aromatizantes y sus mezclas
derivadas. Ejemplos de sustancias farmacéuticas que pueden
ventajosamente ser encapsuladas por el presente método incluyen:
anestésicos locales (p. ej. procaina), agentes antimaláricos (p. ej.
cloroquina), antagonistas de receptores adrenérgicos (p. ej.
propanolol), agentes anti-neoplásticos (p. ej.
doxorubicina), antihistaminics, antidepresivos (p. ej. desipramina),
anticolinérgicos (p. ej. atropina), antiarrítmicos (p. ej.
quinidina), analgésicos (p. ej. codeína, morfina) y
prostaglandinas.
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La fase dispersa empleada en el presente proceso
contiene preferiblemente al menos 10% en peso, más preferiblemente
al menos 50% en peso de un material lipofílico. Aquí el término
"material lipofílico" se refiere a cualquier material que sea
esencialmente insoluble en agua. Normalmente, la solubilidad del
material lipofílico en agua a 20ºC no excede de 0.5% en peso,
preferiblemente no excede del 0.05% en peso. Además del material
lipofílico, la fase dispersa puede contener material polar, material
especialmente líquido polar, que está presente como una fase
dispersa en el material lipofílico. Por ejemplo, la fase dispersa
puede adecuadamente ser una emulsión de
agua-en-aceite donde la fase acuosa
dispersa contiene una sustancia activa hidrosoluble. Ejemplos de
materiales polares líquidos que puede estar contenidos como una fase
dispersa en el material lipofílico incluyen agua, alcanoles
C1-C4, DMSO, y sus mezclas derivadas. Según una
forma de realización particularmente preferida, el material polar
líquido que está disperso en el material lipofílico contiene una
sustancia activa, especialmente un ingrediente farmacéuticamente
activo. La encapsulación de tal emulsión ofrece la ventaja que el
ingrediente activo es liberado a partir del producto encapsulado a
un muy índice muy lento. Esto es particularmente ventajoso en
aplicaciones farmacéuticas, especialmente en dosificaciones orales
que contienen sustancias hidrosolubles farmacéuticamente activas que
deberían ser protegidas de las condiciones ácidas predominantes en
el estómago.
En una forma de realización ventajosa, la fase
dispersa de la emulsión bombeable contiene un material lipofílico
portador y uno o más ingredientes activos dispersos o disueltos en
dicho material lipofílico portador. En caso de que la fase dispersa
contenga uno o más ingredientes activos en combinación con un
material lipofílico portador, dichos uno o más ingredientes activos
son preferiblemente disueltos en la fase dispersa. Ejemplos de
materiales lipofílicos portadores que pueden ser empleados
idóneamente incluyen lípidos, ceras (p. ej. cera de abejas o cera de
palma), aceites esenciales (p. ej. lavanda, menta o aceite de
eucalipto) y aceites sintéticos (p. ej. glicol de trietilo y
dietilglicerol) un material preferido lipofilico portador son
lípidos. El término "lipidos" como se utiliza en este caso se
refiere a una clase amplia de productos orgánicos encontrados en
sistemas vivos que son insolubles en agua, así como derivados
sintéticos de los mismos. Clases más importantes de lípidos incluyen
ácidos grasos y sus derivados (incluyendo ácidos grasos cetilados),
esteroides y sus derivados, terpenos y sus derivados, alcoholes de
cadena larga. De la forma más preferible, los lípidos empleados en
la fase dispersa son ásteres de glicerol de ácido graso (p. ej.
triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, fosfátidos).
La fase dispersa puede ser líquida,
semi-sólida o sólida. Preferiblemente, la fase
dispersa es un líquido bajo condiciones ambientales, o de forma
alternativa puede ser derretido calentándolo a una temperatura de no
más de 100ºC, preferiblemente de no más que 80ºC, más
preferiblemente de no más de 65ºC.
La fase dispersa de la emulsión bombeable
contiene ventajosamente al menos 10% en peso, preferiblemente al
menos 30% en peso, más preferiblemente al menos 50% en peso de una
sustancia activa que contiene extracto, obteniéndose el extracto a
través de extracción con un gas subcrítico, licuado o supercrítico.
Debido a las condiciones moderadas (p. ej. menos de 50ºC) empleadas
durante la extracción con un gas presurizado es posible concentrar
eficazmente sustancias que se deterioran a temperaturas elevadas y/o
en presencia de oxígeno o humedad. La presente invención proporciona
un método que puede ser usado ventajosamente para encapsular estos
extractos sensibles sin corromper los ingredientes activos
contenidos en éstos. En cambio, las técnicas de encapsulación tales
como secado por atomización, causarán gran degradación de los
ingredientes sensibles activos.
El soluto formador de matriz es adecuadamente
seleccionado del grupo que consiste en carbohidratos y derivados de
los mismos (p. ej. dextranos modificadas, derivados de almidón,
derivados de celulosa, gomas solubles en agua, carragenina, agar,
pectina, ciclodextrinas y polioles tales como manitol), proteínas
(p. ej. caseína), péptidos, aminoácidos, polímeros (p. ej. alcohol
polivinílico), surfactantes y combinaciones de los mismos. Ejemplos
adecuados de gomas hidrosolubles incluyen goma arábiga, goma guar,
goma karaya y goma xantana. De la forma más preferible, el soluto
formador de matriz es seleccionado del grupo que consiste en
maltodextrinas, proteínas (p. ej. proteínas lácteas) y combinaciones
de las mismas.
Según una forma de realización particularmente
preferida del presente proceso, el solvente contiene agua, el
extractante contiene dióxido de carbono y el soluto empleado
precipita bajo condiciones acídicas, sobre todo a un pH inferior a
6.0. Debido a que la reacción entre dióxido de carbono y agua
causará una reducción del pH, el uso de un soluto ácido de
precipitación además acelera la precipitación del soluto. Ejemplos
de solutos de precipitación ácida incluyen proteínas, ácidos
orgánicos, polímeros y sales. Preferiblemente, el soluto de
precipitación ácida es una proteína con un punto isoeléctrico en la
gama pH 3.0 a pH 6.0, más preferiblemente con un punto isoeléctrico
en la gama de pH 3.2 a pH 5.5.
El extractante empleado en el presente proceso
puede consistir en una única sustancia o de forma alternativa puede
consistir en una mezcla de sustancias. Así, el extractante puede
también comprender mezclas de gases en estado supercrítico,
subcritico o licuado. Típicamente, el extractante contiene al menos
50% en peso, preferiblemente al menos 70% en peso de gas,
supercrítico, subcritico o licuado. El extractante puede
adecuadamente contener cosolventes hasta un nivel de 10% en peso,
preferiblemente hasta un nivel de no más del 5% en peso. Ejemplos de
cosolventes adecuados incluyen alcanoles C1-C3,
acetona, DMSO y combinaciones de los mismos.
El gas supercrítico,subcritico o licuado
empleado en el presente proceso es preferiblemente seleccionado del
grupo que consiste en dióxido de carbono, óxido nitroso, etano,
propano de etileno, ciclopropano, propileno, butano, argón,
nitrógeno y sus mezclas derivadas.
El solvente empleado en el presente proceso es
adecuadamente un líquido o un gas en un estado supercrítico,
subcritico o licuado. Preferiblemente, el solvente empleado es un
líquido. El solvente comprendido en la emulsión bombeable contiene
ventajosamente al menos el 50% en peso, preferiblemente al menos 80%
en peso de un líquido polar seleccionado del grupo que consiste en
agua, alcoholes C1-C4, DMSO y sus mezclas derivadas.
De la forma más preferible, el líquido polar es agua.
La fase continua de la emulsión bombeable puede
contener componentes adicionales disueltos además del soluto
formador de matriz, por ejemplo estabilizadores, sales, alcoholes
inferiores u otros solventes hidrosolubles orgánicos, antibióticos,
agentes antifungicidas, agentes antimióticos o antioxidantes. La
fase continua puede adecuadamente contener uno o más componentes
activos que tienen una acción combinada con un componente activo que
está presente en la fase dispersa. Preferiblemente, al menos el 90%
en peso, más preferiblemente al menos el 95% en peso de la fase
continua consiste en solvente y soluto formador de matriz.
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La presente emulsión bombeable puede
adecuadamente contener uno o más emulsionantes. Estos emulsionantes
se pueden emplear para facilitar la preparación de la emulsión
bombeable y/o a estabilizar dicha emulsión. Cualesquiera
combinaciones de solvente y extractante pueden adecuadamente ser
empleadas en el presente método, con la condición de que el solvente
sea soluble en el extractante y el soluto sea sustancialmente
insoluble en el extractante. Aquí el término "soluble"
significa que bajo las condiciones de extracción empleadas en el
proceso, la solubilidad del solvente en el extractante excede de
0.1% (en peso), excede preferiblemente 0.5% (en peso).
Generalmente, solubilidad del soluto en el
extractante no excede del 5% (peso/peso). Preferiblemente, bajo las
condiciones de extracción empleadas en el presente proceso la
solubilidad del soluto en el extractante es al menos 100, más
preferiblemente al menos 1000 veces inferior a la solubilidad del
solvente en el mismo extractante.
Los inventores han descubierto de forma
imprevista que resultados excelentes se pueden obtener con el método
presente incluso si la fase dispersa es igualmente o incluso más
soluble en el extractante que el solvente. Aunque los inventores no
quieren quedar atados por la teoría, se cree que la solubilidad de
la fase dispersa en el solvente es inversamente correlativa a la
eficacia del presente método. Por consiguiente, la solubilidad de la
fase dispersa en el solvente preferiblemente no excede del 0.1% en
peso, más preferiblemente éste no excede del 0.01% en peso. En caso
de que la fase dispersa comprenda una emulsión, la fase continua de
dicha emulsión debería encontrar el criterio de solubilidad
mencionada.
La emulsión bombeable empleada en el presente
proceso contiene adecuadamente entre 5 y 60% en peso,
preferiblemente entre 30 y 50% en peso de la fase dispersa. La
cantidad de soluto contenida en la emulsión es típicamente entre 20
y 90%, preferiblemente entre 30 y 50% en peso de solvente. El soluto
formador de matriz y la fase dispersa están preferiblemente
contenidos en la emulsión bombeable en una proporción de peso de
1:15 a 10:1, preferiblemente de 1:12 a 2:1.
La carga útil de los productos encapsulados
obtenidos por el presente proceso es normalmente al menos 5%,
preferiblemente al menos 30%, de la forma más preferible al menos
50%. Normalmente, la carga útil no excede del 90%. Aquí la carga
útil iguala el% en peso de fase dispersa contenida en el producto
ancapsulado.
El presente método normalmente produce productos
encapsulados con un diámetro medio medido en volumen en la gama de
3-300 \mum, preferiblemente de
10-100 \muM. Para asegurar que la fase dispersa de
la emulsión bombeable sea revestida eficazmente en la matriz de
soluto, es aconsejable emplear una fase dispersa con un tamaño de
gota medio medido en volumen de 0.1-30 \mum.
El proceso de la invención puede ser
adecuadamente usado en una variedad de campos técnicos tales como
aquellas relacionados con fármacos, alimentos, agricultura,
revestimientos, adhesivos y catalizadores. En particular, el
presente proceso se puede utilizar para encapsular sustancias
farmacéuticamente activas, nutracéuticos, aromatizantes, enzimas,
coloraciones, pesticidas y herbicidas.
El proceso según la presente invención puede
idóneamente ser realizado de una forma discontinua
semi-continua o continua. En una versión discontinua
del presente proceso, la emulsión bombeable se puede pulverizar en
una cámara llena del extractante o puede ser suministrada a tal
cámara mientras es agitada fuertemente. En una variante preferida
continua del presente proceso la emulsión bombeable y el extractante
son continuamente combinadas por suministro de una corriente de la
emulsión bombeable y una corriente del extractante a una zona de
mezcla donde ambas corrientes son íntegramente mezcladas.
La emulsión bombeable del presente proceso es
ventajosamente combinada con el extractante pulverizando la emulsión
en una zona de mezcla que contiene el extractante mediante una
boquilla con un diámetro interno superior a 1 mm. El uso de una
boquilla con un diámetro relativamente grande ofrece la ventaja de
que la emulsión no es rota después de la introducción en la zona de
mezcla.
En el presente proceso la emulsión y el
extractante son normalmente mezclados en una proporción de peso en
la gama de 1:1000 a 1:10, preferiblemente en una proporción de peso
en la gama de 1:200 a 1:50.
En el presente proceso el tiempo de contacto
entre el extractante y los productos encapsulados precipitados es
preferiblemente mantenido tan corto como posible para prevenir que
la fase dispersa sea extraída de los productos encapsulados.
Normalmente, el tiempo de contacto medio entre los productos
encapsulados y el extractante no excede de 3 horas. Más
preferiblemente, dicho tiempo de contacto no excede de 60 minutos.
Incluso más preferiblemente el tiempo de contacto no excede de 30
minutos, de la forma más preferible no excede de 10 minutos. Según
una forma de realización particularmente preferida, los productos
encapsulados son separados del extractante mientras la precipitación
continúa. Esto se puede conseguir, por ejemplo, con la ayuda de una
ciclona o recolectando las partículas en un medio que es inmiscible
con extractante.
En una forma de realización preferida del
presente proceso, siguiendo a la separación del extractante, el
solvente extraído se quita del extractante y el extractante se
recircula a la fase a. del proceso. Así, la cantidad total del
extractante empleado en el proceso puede ser minimizada sin efectos
significativos adversos en la eficacia del proceso o calidad del
producto encapsulado. En una forma de realización particularmente
preferida, el solvente extraído es eficazmente eliminado en una
forma altamente selectiva. Eliminando el solvente y no, por ejemplo,
componentes disueltos de la fase dispersa, la extracción indeseada
de la fase dispersa de los productos encapsulados puede ser evitada.
Ventajosamente, el solvente es eliminado con una eficacia que es al
menos 10 veces, preferiblemente al menos 100 veces superior a la
eliminación de componentes de fase dispersa.
El solvente se puede eliminar eficazmente del
extractante utilizando un adsorbente o absorbente que
adsorbe/
absorbe el solvente pero no el extractante. De forma alternativa, el solvente es quitado reduciendo la presión o temperatura del extractante que contiene solvente para permitir que el solvente condense. Es también realizable eliminar el solvente usando membranas selectivas. Después de la separación del extractante del solvente condensado, el extractante es represurizado antes de ser recirculado a la fase a. En una forma de realización particularmente preferida el solvente contiene agua y el agua extraída es quitada del extractante por contacto del extractante con un agua adsorbente o un agua absorbente que es insoluble en dicho extractante.
absorbe el solvente pero no el extractante. De forma alternativa, el solvente es quitado reduciendo la presión o temperatura del extractante que contiene solvente para permitir que el solvente condense. Es también realizable eliminar el solvente usando membranas selectivas. Después de la separación del extractante del solvente condensado, el extractante es represurizado antes de ser recirculado a la fase a. En una forma de realización particularmente preferida el solvente contiene agua y el agua extraída es quitada del extractante por contacto del extractante con un agua adsorbente o un agua absorbente que es insoluble en dicho extractante.
La emulsión bombeable del presente proceso es
adecuadamente formada por combinación del solvente con uno o más
ingredientes activos y/o materiales lipofílicos portadores que van a
constituir la fase dispersa, acompañados por o seguidos por la
homogenización. Preferiblemente, dicho uno o más ingredientes
activos y material lipofílico portador se combinan con el solvente
cuando están en un estado líquido o licuado.
En el presente proceso el extractante, cuando se
combina con la emulsión bombeable, tiene preferiblemente una presión
de al menos 10 bar, incluso más preferiblemente de al menos 20 bar.
Según una forma de realización particularmente preferida, el
extractante es un gas licuado o supercrítico con una presión de al
menos 0.3xP_{c} y una temperatura de al menos
T_{c}-60ºC, representación P_{c} la presión
crítica del gas y representando T_{c} la temperatura crítica del
gas.
La invención es posteriormente ilustrada
mediante los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Caseinato sódico y maltodextrina fueron
disueltos juntos en agua en concentraciones de 3% y 20% en peso,
respectivamente. Aceite de girasol fue disperso en esta solución,
usar un agitador Ultraturrax^{TM}, hasta que una emulsión estable
fue formada. La emulsión de aceite en agua resultante contenía 25%
en peso de aceite.
La emulsión fue transferida a una bomba de
jeringa (ISCO 260D) a temperatura ambiente. Un vaso de alta presión
fue presurizado con dióxido de carbono usando una bomba de émbolo
(Williams) y calentado a 75ºC mediante una envoltura, usando aceite
de calentamiento. El dióxido de carbono y la emulsión fueron
pulverizados en el vaso por medio de una boquilla de dos fluidos,
que consiste en dos tubos concéntricos; la emulsión por medio del
tubo interno (1.5 mm) y el dióxido de carbono por medio del tubo
externo (2.5 mm). El dióxido de carbono fue calentado a 75ºC antes
de ser pulverizado.
El polvo que se formó en el vaso fue recogido en
un filtro en el fondo del vaso. El dióxido de carbono mojado dejó el
recipiente por medio del fondo del recipiente y fue circulado sobre
un recipiente a presión lleno de unos granulados de zeolita 3A
usando una bomba centrífuga de alta presión.
La presión en los recipientes fue controlada a
152 bar por una válvula en el tubo de salida, que fue precedida por
un intercambiador térmico, en el que el gas fue calentado a
120ºC.
Los índices de flujo empleados fueron de 0.5
ml/min y 382 g/min para emulsión y dióxido de carbono,
respectivamente. El resultado fue un polvo suelto blanco. El
rendimiento, basado en la masa de la emulsión pulverizada excluyendo
el agua presente en la emulsión, era del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
11.15 g de inulina fueron disueltos en 30 ml de
agua (80ºC). Cuando una solución clara fue formada, fue enfriada a
60ºC y 1,62 g de polvo de lactosuero y 1,0 g
Tween-20 fueron añadidos. La mezcla resultante fue
mezclada con 5.98 gramos de extracto de cannabis fundido a 60ºC y
sometido a un baño de ultrasonidos usando una sonda ultrasonida (175
vatios) durante 10 min.
La emulsión resultante fue pulverizada junto con
CO_{2} por medio de una boquilla de dos fluidos en un recipiente
de alta presión presurizado (6 litros) usando una bomba de jeringa
(ISCO 260D). El recipiente fue calentado por medio de una envoltura
a 40ºC y presurizado a 30 bar. La presión es controlada usando una
válvula de aguja montada sobre el fondo del recipiente. El
recipiente se equipa con una placa de filtración sinterizada de
acero inoxidable, localizada en el fondo del recipiente. Los índices
de flujo empleados fueron 0.9 ml/min y 480 g/min, para la emulsión y
dióxido de carbono respectivamente. Después de haber detenido la
pulverización, otros 3 kg de dióxido de carbono fue enjuagado a
través del vaso. El dióxido de carbono no fue reciclado.
\newpage
Un polvo seco se obtuvo. El material mostró
protección superior a la degradación química de los componentes de
cannabis por el oxígeno y el agua en el aire. Cuando se almacenó
bajo condiciones ambientales durante 5 semanas, el 52% de TC puro
fue encontrado degradado (análisis HPLC). En cambio sólo el 2% de
THC presente en el producto encapsulado fue degradado bajo estas
mismas condiciones de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2 g de inulina a partir de tubérculos de dalia
(Fluka, PM 5000) fueron disueltos en 24 ml de agua caliente (80ºC)
en un vaso de precipitación mediante sonicación con una sonda
ultrasonida. Como paso siguiente, 300 mg de extracto de cannabis
fueron íntegramente mezclados con 2-butanol (3 ml) y
la solución resultante fue filtrada sobre el filtro de cristal nº 3.
Ambas soluciones fueron calentadas a 60ºC y mezcladas juntas en una
proporción 1:8 (v/v) (solución de cannabis: solución de inulina) en
un mezclador de alto cizallamiento durante 15 min.
Como paso siguiente, el mismo procedimiento fue
seguido como en el ejemplo 2. No obstante, esta vez el dióxido de
carbono fue usado a 80ºC y presurizado a 180-200
bar. Los índices de flujo empleados fueron 1 ml/min y 330 g/min,
para emulsión y dióxido de carbono respectivamente.
Un polvo seco se obtuvo en un rendimiento de
95%.
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-caroteno fue disuelto en
aceite de girasol en una proporción de 0.050 g
\beta-caroteno por 300 g de aceite. El aceite fue
disperso en una solución acuosa de maltodextrina (23% en peso) y
caseinato sódico (2% en peso), usando un mezclador
Ultraturrax^{TM} durante 5 min. Una emulsión amarilla se formó que
contenía 30% en peso de aceite.
Como paso siguiente, el mismo procedimiento fue
seguido como en el ejemplo 2. No obstante, esta vez el dióxido de
carbono de tiempo fue precalentado a 75ºC y usado a una presión de
150 bar. Los índices de flujo empleados fueron 1.1 ml/min y 550
g/min, para emulsión y dióxido de carbono respectivamente. Un polvo
blanco cremoso fue formado.
El análisis térmico mostró que el contenido de
agua residual era del 5%. La redispersión del polvo en agua (1:4, en
base de peso) resultó en una emulsión blanca cremosa, indicando que
la fase de aceite con \beta-caroteno no es
liberada inmediatamente. Después de la extracción con una mezcla de
hexano/acetona 1:2.5 (peso/peso) dos fases transparentes se
formaron: una fase superior amarilla y una fase de fondo incolora,
conformando que \beta-caroteno había sido
encapsulado en el polvo. La espectrometría VIS (460 nm) de esta fase
superior (ninguna otra dilución) indicó que no había tenido lugar
pérdida significativa de \beta-caroteno durante la
extracción de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Las emulsiones de aceite de menta fueron hechas
usando almidón modificado de OSA (Capsul^{TM}) y maltodextrina
como solutos formadores de matriz. El aceite de menta principalmente
consiste en mentol, mentona, acetato de metilo y mentofurano. Las
composiciones de las emulsiones son descritas en la tabla 1.
Como paso siguiente, el mismo procedimiento fue
seguido que en el ejemplo 2. No obstante, esta vez presiones y
temperaturas diferentes fueron usadas. En el experimento B, la
emulsión fue pulverizada a partir de un tubo más pequeño (0.4 mm).
El índice de flujo de dióxido de carbono que fue empleado fue de 550
g/min. La temperatura del recipiente fue mantenida a 40ºC. Otras
condiciones de tratamiento empleadas y rendimientos son descritos en
la tabla 2. En esta tabla, el contenido de aceite previsto se basa
en un contenido de agua en los polvos de 5%.
Polvos fueron formados en todos los cuatro
casos. El contenido de aceite del polvo fue medido con base en sus
cuatro componentes más predominantes, usando un método de
cromatografía de gas. La preparación de la muestra comprendía la
redispersión del polvo en una mezcla de agua/acetona 19:5
(peso/peso). Después de 12 h la solución resultante fue
analizada.
Después de la resuspensión, una emulsión fue
formada que permaneció estable después del centrifugado a 1000
r.p.m. durante 5 min, es decir que no mostró separación ni
sedimentación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una emulsión similar al experimento 5D que
contiene hexano en vez de aceite de menta fue secada a 30 bar, a
45ºC. Otras condiciones del proceso fueron iguales que en el
experimento 5A. El análisis gravimétrico mostró que más del 85% de
hexano en la emulsión fue retenido en polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del
lector y no forma parte del documento de la patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\bullet DE 3744329 A [0003]
\bullet WO 2004004862 A [0004]
\bullet WO 200404862 A [0004]
\bullet US 20040071781 A [0006]
Claims (11)
1. Un proceso para la preparación de productos
encapsulados, empleando el proceso:
- \bullet
- una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua que contiene un solvente y un soluto formador de matriz disuelto en dicho solvente y (II) una fase dispersa;
- \bullet
- un extractante comprendiendo gas supercrítico, subcritico o licuado;
dicho solvente siendo sustancialmente más
soluble en el extractante que dicho soluto formador de matriz y
dicho proceso comprendiendo las fases sucesivas de:
- a.
- combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla;
- b.
- permitir a la formación de productos encapsulados de granulosa donde la fase dispersa se reviste en una matriz sólida del soluto formador de matriz;
- c.
- recolectar los productos encapsulados y separarlos del extractante.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso según la reivindicación 1, donde la
emulsión bombeable y el extractante se combinan por suministro de
una corriente de la emulsión bombeable y una corriente del
extractante en una zona de mezcla dónde ambas corrientes son
mezcladas íntegramente.
3. Proceso según de las reivindicaciones
precedentes, donde la emulsión bombeable contiene el soluto formador
de matriz y la fase dispersa en una proporción de peso de 1:15 a
10:1, preferiblemente de 1:12 a 2:1.
4. Proceso según todos los unas de las
reivindicaciones precedentes, donde la fase dispersa tiene un tamaño
medio de gota medido en volumen de 0.1-30
\mum.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la emulsión y el extractante se
mezclan en una proporción de peso en la gama de 1:1000 a 1:10.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el extractante es seleccionado
del grupo que consiste en dióxido de carbono, óxido nitroso, etano,
propano de etileno, ciclopropano, propileno, butano, argón,
nitrógeno y sus mezclas derivadas.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el extractante es un gas licuado
o supercrítico con una presión de al menos 0.3xP_{c} y una
temperatura de al menos T_{c}-60ºC, representando
PC la presión crítica del gas y representando T_{c} la temperatura
crítica del gas.
8. Proceso según todos los unas de las
reivindicaciones precedentes, donde el solvente contiene al menos
50% en peso, preferiblemente al menos 80% en peso de un líquido
polar seleccionado del grupo que consiste en agua, alcoholes
C_{1}-C_{4}, DMSO y sus mezclas derivadas.
9. Proceso según todos los unas de las
reivindicaciones precedentes, donde el soluto formador de matriz es
seleccionado del grupo que consiste en carbohidratos y derivados de
los mismos, proteínas, péptidos, aminoácidos, polímeros,
surfactantes y combinaciones de los mismos.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde los productos encapsulados
separados tienen un diámetro de volumen medio en peso de
10-100 \muM.
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el solvente contiene agua, el
extractante contiene dióxido de carbono y el soluto empleado
precipita a un pH inferior a 6.0.
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