ES2349233T3 - Preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neoplásicas. - Google Patents

Preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neoplásicas. Download PDF

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Abstract

Una preparación farmacéutica, en la que el componente activo consiste en sales metálicas mono- y/o divalentes de alfa-cetoglutarato, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad neoplásica.

Description

Un objeto de la invención es una preparación antineoplásica y el uso de la preparación antineoplásica.
A pesar del progreso significativo en la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia en los últimos años, el problema de una terapia antineoplásica eficaz todavía es un serio desafío en la medicina actual. La investigación epidemiológica indica que, en países completamente desarrollados, una de tres personas padece las diferentes enfermedades neoplásicas. En ese grupo, cada cuarto caso es uno mortal. Los citostáticos usados realmente en el tratamiento presentan el riesgo de aparición de efectos secundarios, que limitan la eficacia y disminuyen la calidad de vida de los pacientes.
Por lo tanto, el desarrollo de nuevos fármacos que actúen específicamente sobre las células neoplásicas con actividad protectora simultánea sobre las células normales es un desafío especialmente urgente.
El documento US 5.006.551 desvela el uso de alfa-cetoglutarato (AKG) en combinación con hidroximetilfurfural (HMF) como una composición que tiene un efecto destructor sobre tumores malignos. Sin embargo, el documento US 5.006.551 muestra que el componente HMF es esencial para que el AKG sea eficaz.
Sorprendentemente, el inventor ha mostrado que el AKG es, de hecho, eficaz como un compuesto activo antineoplásico en aislamiento. Ya que el HMF tiene potenciales efectos tóxicos, mutágenos y carcinógenos, la aplicación de AKG sin HMF es ventajosa para evitar los problemas que surgen de dichas propiedades de HMF.
El documento WO 2006/066244, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe el efecto de oxaloacetato sobre la esperanza de vida de
C. elegans y D. melanogaster. A partir de resultados experimentales obtenidos con oxaloacetato y la conexión metabólica entre oxaloacetato y AKG, se especula que el AKG tendría los mismos efectos que el oxaloacetato sobre la esperanza de vida de gusanos y moscas. Los autores del documento WO 2006/066244 van un paso más allá y especulan acerca de una potencial actividad antiproliferativa de oxaloacetato, en base al hecho de que los mamíferos con restricción calórica tienen una tasa de cáncer que se reduce en hasta el 40%. Esto lleva a los autores a reivindicar el uso no solamente de oxaloacetato, sino también de AKG para la terapia de cáncer. No se proporciona un respaldo con datos experimentales y no se desvela el uso de sales metálicas de AKG para el tratamiento de cáncer.
Por tanto, la invención proporciona una preparación farmacéutica en la que el componente activo consiste en sales metálicas mono-y/o divalentes de alfa-cetoglutarato
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad neoplásica.
La invención también proporciona una preparación farmacéutica para su uso como se ha indicado anteriormente, en la que dicho tratamiento o profilaxis de una enfermedad neoplásica es inhibición de metástasis cancerosas.
En otras palabras, la invención proporciona el uso de sales metálicas mono-y/o divalentes de alfa-cetoglutarato en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad neoplásica, en la que el componente activo de la preparación farmacéutica consiste en sales metálicas mono-y/o divalentes de alfacetoglutarato. También se proporciona el uso en la fabricación de una preparación farmacéutica como se ha indicado anteriormente, en el que dicho tratamiento o profilaxis de una enfermedad neoplásica es inhibición de metástasis cancerosas.
La preparación y el uso de la preparación permiten la inhibición de la migración de células neoplásicas reflejando el papel potencial de AKG en la inhibición de metástasis. La preparación añadida a la alimentación desempeña un papel como neo-adyuvante respaldando procedimientos existentes usados en el tratamiento de neoplasia. Puede mejorar la calidad de vida de los pacientes por la acción sinérgica con fármacos antineoplásicos y actividad protectora simultánea para células normales.
El ejemplo de la acción de la preparación y su uso se muestra como un modo de realizar la invención: Figura 1 -la curva que presenta la proliferación de células A549 con la estimulación por AKG, Figura 2 -la proliferación de células C6 con AKG y la Figura 3 la proliferación de células HT-29 con la estimulación por AKG, mientras que la Figura 4 presenta la proliferación de células neoplásicas humanas A549 en presencia de ciclofosfamida con AKG, mientras que la Figura 5 -la proliferación de células neoplásicas humanas A549 en presencia de ifosfamida con AKG, Figura 6 -la proliferación de células neoplásicas humanas A549 en presencia de tiotepa con AKG, Figura 7 -la inhibición de la migración de células C6 debido a AKG.
Los cultivos de células neoplásicas:
A549 -células neoplásicas humanas de cáncer de pulmón; la línea continua obtenida
del Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de la Academia Polaca de Ciencia
en Wroclaw
HT-29 -células neoplásicas humanas de cáncer de intestino grueso, la línea continua
obtenida del Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de la Academia Polaca
de Ciencia en Wroclaw
C6 -las células neoplásicas de rata del cáncer de cerebro (glioma); la línea continua
obtenida del Departamento de Neonatología, Universidad Humboldt, Berlín, Alemania
Las bases del cultivo.
Las células de la línea A549 se cultivaron sobre la base de DMEM:F-12 HAM (2:1), las células HT-29 y C6, sobre la base de DMEM. A la base de cultivo se añadieron suero fetal bovino al 10% (FBS), 100 u.i./ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Las bases de DMEM:F-12 HAM, DMEM se produjeron por la compañía Sigma (Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.). El suero fetal bovino (FBS) se produjo por la compañía Life Technologies (Life Technologies, Karlsruhe, Alemania). Los agentes restantes se produjeron por la compañía Sigma.
La preparación de cultivos celulares.
Las células almacenadas en nitrógeno líquido en un banco de tejidos se descongelaron a temperatura de 37ºC, después se vertieron en los matraces de plástico que contenían la base apropiada. Se cultivaron a temperatura de 37ºC en el incubador con flujo de CO2 al 5%. Después se eliminó por vertido el líquido de reproducción de células, las células se lavaron con PBS (sin los iones de calcio y magnesio) y se procesaron con solución de tripsina al 0,25% + EDTA para recibir la suspensión de células necesaria en la experiencia.
Valoración de la actividad antiproliferativa de AKG en el cultivo celular. Preparada anteriormente, en la base de cultivo, las suspensiones de células con
44 4
una densidad de 1 x 10células/ml (A549), 4 x 10células/ml (HT-29) y 0,5 x 10células/ml (C6) se vertieron en la microplaca de 96 pocillos con el fondo plano (empresa NUNC, Roskilde, Dinamarca) con el volumen de 100 µl/pocillo. Después de la adhesión de las células (24 horas), el líquido se retiró cuidadosamente y después se añadieron diferentes concentraciones de AKG y citostáticos examinados (ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa) en líquido con FBS al 10% (100 µl/pocillo). Los cultivos en las placas se dejaron durante 96 horas de incubación a temperatura de 37ºC, en atmósfera de aire al 95% y CO2 al 5%. La actividad antiproliferativa de las sustancias examinadas se valoró con el procedimiento de MTT.
El procedimiento de MTT (de acuerdo con el kit “"Cell proliferation kit III", Boehringer Manheim)
Este procedimiento se realizó para determinar la proliferación y vitalidad de células en estudios sobre las sustancias citotóxicas y antiproliferativas. En las células metabólicamente activas la sal tetrazólica amarilla MTT se reduce a azul de formazano con las deshidrogenasas mitocondriales. Los cristales de formazano, insolubles en agua, se acumulan en las células y para su disolución es necesario el uso de detergente orgánico, que rompe la membrana y disuelve simultáneamente el colorante. Para este fin se usa el tampón SDS-HCl con pH 7,4. La concentración de colorante liberado se evalúa cuantitativamente en el lector para placas de 96 pocillos a la longitud de onda 570 nm. La intensidad del color es directamente proporcional a la cantidad de células vivas. Se añadió solución de MTT en condición de PBS a una concentración de 5 mg/ml a cada pocillo en la placa de plástico con una dosis de 15 µl/pocillo. Las placas se incubaron durante 3 horas a temperatura de 37ºC. Después de esto se añadió el tampón SDS-HCl con una dosis de 100 µl/pocillo y las placas se dejaron a temperatura de 37ºC toda la noche. Los resultados se evaluaron al día siguiente con el uso del Lector E-max (Molecular Devices Corporation, Menlo Park, CA, EE.UU.).
Evaluación del grado de migración de células con el procedimiento “ensayo de herida”
Este procedimiento es para la estimación de la actividad de sustancias que afectan a la mobilidad de células in vitro. Se usa en la investigación de cicatrización, angiogénesis y metástasis neoplásicas.
Se vertieron células C6 (1 x 106) suspendidas en la base de cultivo con la adición de suero al 10% (FBS) sobre las placas de cultivo (NUNC, Roskilde, Dinamarca) con diámetro de 4 cm. Al día siguiente se realizó en la misma capa de células la grieta (herida) con el extremo de una pipeta automática y las células desprendidas se eliminaron enjuagando dos veces las placas con solución de PBS. Después, al cultivo preparado se añadió AKG (10 y 20 mM) disuelto en la base de cultivo. Las placas se incubaron durante 24 horas a temperatura de 37ºC y una atmósfera de humedad de aire al 95% y CO2 al 5%. Después de esto, los cultivos se tiñeron con el procedimiento de May-Grünwald-Giemza. Después se realizó el análisis microscópico con el microscopio Olympus BX51 (Olympus Optical CO., LTD, Tokio, Japón) con el uso del software analySIS® (Soft Imaging System GmbH, Münster, Alemania). El grado de la migración de las células se valoró en citometría como el número de células que pobló la herida realizada anteriormente en la capa de células. Se valoraron al menos 50 campos elegidos en 8 fotografías.
Resultados: La estimación de actividad antiproliferativa de AKG
Se estimó la actividad antiproliferativa de AKG en los cultivos en diferentes tipos de células neoplásicas: las células de cáncer de pulmón (A549), las células de cáncer de intestino grueso (HT-29) y células de glioma (C6). Las células se procesaron con AKG en concentraciones de 0,5, 1, 2,5, 5, 10 y 20 mM durante 96 horas. La sustancia examinada tenía actividad antiproliferativa con respecto a todos los tipos de células neoplásicas (el diagrama -Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3). Se observó una inhibición estadísticamente significativa (4,5%) del desarrollo de células a la concentración de AKG 2,5 mM en la línea celular A549 en comparación con el grupo de control. Este efecto se correlacionó con una dosis de AKG y era del 7,8%, 12,4%, 17,5% con dosis de 5 mM, 10 mM y 20 mM, respectivamente. (El diagrama de la Fig. 1). La inhibición del desarrollo en células de glioma (C6) fue del 12,6% con una dosis de AKG de 2,5 mM, 7,9% -5 mM, 16% -10 mM y 19,8% -20 mM, respectivamente. La inhibición del desarrollo de células de cáncer de intestino grueso (HT-29) no tuvo el carácter lineal con concentraciones de AKG entre 1 y 10 mM. La dosis de 1 mM inhibió el desarrollo de células el 11,8%. Se obtuvo un efecto similar con una dosis de 5 mM (11,8%) y 10 mM (11,5%). Solamente una dosis de 20 mM provocó la inhibición significativa (25%) del desarrollo de estas células (el diagrama -Fig. 3).
La estimación de la interacción entre AKG y fármacos antineoplásicos.
La investigación sobre la interacción entre AKG y citostáticos generalizados usados en la quimioterapia del cáncer se realizó en el cultivo de células de cáncer de pulmón (A549). Para ese fin, las células se trataron con los siguientes citostáticos: ciclofosfamida (1,5 mM), ifosfamida (1,5 mM) y tiotepa (5 µM), en solitario y en combinación con AKG (5, 10 y 20 mM). Se observó el efecto aditivo de AKG sobre la actividad citostática de quimioterápicos usados (los resultados se presentan en la Fig. 4, la Fig. 5 y la Fig. 6). La ciclofosfamida en una concentración de 1,5 mM inhibió el desarrollo de células A549 el 21,4%. La adición de AKG aumentó su actividad citostática el 6,4%, 9,8% y 14,4%, respectivamente (el diagrama -Fig. 4). La ifosfamida (1,5 mM) inhibió el desarrollo de células el 7,3%. Después de la adición de AKG (5, 10 y 20 mM), ese efecto aumentó el 5%, 5,3% y 8,8%, respectivamente (el diagrama -Fig. 5). El AKG también intensificó la actividad citostática de tiotepa (5 µM -25,9%) el 4,2% (5 mM), 8% (10 mM) y 11,2% (20 mM) (los resultados se presentan en la Fig. 6).
La influencia de AKG sobre la migración de células neoplásicas
La investigación sobre la movilidad de células neoplásicas se superó en el modelo de “ensayo de herida”. En la fotografía 1 se presentan la herida en la capa de células C6 (A), la población de la herida con células después de 24 horas de incubación sin AKG (B) y la inhibición significativa de la migración de células en presencia de AKG 20 mM (C). En el diagrama -Fig. 7 se presenta el número promedio de células que migran a un campo de la grieta realizada en la capa uniforme de células. Se mostró la inhibición estadísticamente significativa de la migración de células en presencia de AKG 10 mM y 20 mM.
El análisis estadístico El análisis estadístico se realizó con el uso del ensayo t de student. * p<0,05, ** p<0,01, ***p< 0,001.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una preparación farmacéutica, en la que el componente activo consiste en sales
    metálicas mono-y/o divalentes de alfa-cetoglutarato, para su uso en el tratamiento o la 5 profilaxis de una enfermedad neoplásica.
  2. 2. Una preparación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho tratamiento o profilaxis de una enfermedad neoplásica es la inhibición de metástasis cancerosas.
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