ES2349358T3 - Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR8; en donde R8 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C(=O)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquilo) o hidroxiC1-6alquil(arilC1-6alquilo); **(Ver fórmula)** es -CR9=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; en donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo, o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquil- piperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, feniltio, hidroxi C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C3-7 cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, ciano C1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi; o R4 y R5 pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R10 o R11 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil- carboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxi- carbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-C(=O)r)-(CHR19)u-R13R14; en donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-12alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1-6alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; en donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC1-6alquilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C1-6alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; con la salvedad de que cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).
Description
Inhibidores de la interacción entre MDM2 y
p53.
La presente invención se refiere a compuestos y
composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como
inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Además, la presente
invención proporciona procesos para la preparación de los
inhibidores descritos, composiciones que comprenden los mismos y su
uso como medicamento.
p53 es una proteína supresora de tumores que
juega un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la
proliferación celular y la detención del crecimiento
celular/apoptosis. En condiciones normales, la
semi-vida de p53 es muy corta y por consiguiente el
nivel de p53 en las células es bajo. En cambio, en respuesta al
deterioro del DNA celular o al estrés celular (v.g. activación de
oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53
aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación
de la transcripción de cierto número de genes que impulsa a la
detención del crecimiento celular o a los procesos de apoptosis.
Así pues, una función importante de p53 es prevenir la proliferación
incontrolada de las células deterioradas y proteger de este modo el
organismo contra el desarrollo del cáncer.
MDM2 es un regulador negativo clave de la
función de p53. El mismo forma un bucle autorregulador negativo por
fijación al dominio de transactivación
amino-terminal de p53 y por consiguiente MDM2 inhibe
a la vez la capacidad de p53 para activar la transcripción y
direcciona p53 para la degradación proteolítica. En condiciones
normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de
los niveles bajos de p53. En cambio, en los tumores con p53 de tipo
salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede
aumentarse por antagonización de la interacción entre MDM2 y p53.
Esto dará como resultado el restablecimiento de los efectos
pro-apoptóticos y
anti-proliferativos mediados por p53 en dichas
células tumorales.
MDM2 es un proto-oncogén
celular. La sobre-expresión de MDM2 ha sido
observada en una serie de cánceres. MDM2 se sobreexpresa en una
diversidad de tumores debido a la amplificación génica o a
transcripción o traducción incrementadas. El mecanismo por el cual
la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está relacionado
al menos en parte con su interacción con p53. En las células que
sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y
por consiguiente las células son incapaces de responder al deterioro
del DNA o al estrés celular por aumento de los niveles de p53,
conduciendo a la detención del crecimiento celular y/o la
apoptosis. Así, después del deterioro del DNA y/o el estrés celular,
las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar
proliferando y asumen un fenotipo tumorígeno. En estas condiciones,
la disrupción de la interacción de p53 y MDM2 podría liberar la p53
y permitir así el funcionamiento de las señales normales de
cesación del crecimiento y/o de la apoptosis.
MDM2 puede tener también funciones separadas
además de la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que
MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción
E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para
las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un
dominio de E2F1 muestra una semejanza notable con el dominio de p53
de fijación de MDM2. Dado que las interacciones de MDM2 con p53 y
E2F1 están localizadas en el mismo sitio de fijación en MDM2, puede
esperarse que los antagonistas de MDM2/p3 no sólo activen la p53
celular, sino que modulen además las actividades de E2F1, que están
disreguladas comúnmente en las células tumorales.
Asimismo, la eficacia terapéutica de los agentes
de deterioro del DNA utilizados actualmente (quimioterapia y
radioterapia), puede estar limitada por la regulación negativa de
p53 por MDM2. Así, si se interrumpe la inhibición de p53 por
retroalimentación de MDM2, un aumento en los niveles funcionales de
p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes por
restablecimiento de la función de p53 de tipo salvaje que conduce a
apoptosis y/o inversión de la resistencia a los fármacos asociada
con p53. Se demostró que la combinación de los tratamientos de
inhibición de MDM2 y deterioro del DNA in vivo conducía a
efectos anti-tumorales sinérgicos (Vousden K.H.,
Cell, vol. 103, 691-694, 2000).
Así pues, la disrupción de la interacción de
MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en
tumores con p53 de tipo salvaje, podría exhibir incluso efectos
anti-proliferativos en células tumorales que estén
desprovistas de p53 funcional y por consiguiente puedan sensibilizar
las células tumorígenas para la quimioterapia y la
radioterapia.
JP 11130750, publicado el 18 de mayo de 1999
describe, entre otros compuestos, derivados de
fenilaminocarbonilindolilo sustituidos como antagonistas de los
receptores de 5-HT. EP 1129074, publicado el 18 de
mayo de 2000, describe amidas del ácido antranílico como
inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de trastornos
angiogénicos.
EP 1317443, publicado el 21 de marzo de 2002,
describe derivados tricíclicos de aminas terciarias, útiles como
moduladores de los receptores de quimioquinas CXCR4 o CCR5 para
tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de
la inmunodeficiencia de los felinos.
EP 1379239, publicado el día 10 de octubre de
2002, describe N-(2-ariletil)bencilaminas
como antagonistas del receptor 5-HT_{6}. De modo
más particular, se describen
6-cloro-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
5-metoxi-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
WO 00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000,
proporciona derivados de
piperazina-4-fenilo como inhibidores
de la interacción entre MDM2 y p53. EP 1137418, publicado el 8 de
junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para
restablecimiento de la estabilidad de conformación de una proteína
de la familia p53.
WO 03/041715, publicado el 22 de mayo de 2003,
describe 1,4-benzodiazepinas sustituidas y los usos
de las mismas como inhibidores de las interacciones
MDM2-p53. WO 03/52359, publicado el 26 de junio de
2003, proporciona
cis-2,4,5-trifenilimidazolonas que
inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos afines a p53
y tienen actividad antiproliferativa.
WO 04/05278, publicado el 15 de enero de 2004,
describe compuestos de bisarilsulfonamida que se fijan a MDM2 y
pueden utilizarse en la terapia del cáncer.
Continúa existiendo necesidad de moléculas
pequeñas eficaces y potentes que inhiban las interacciones entre
MDM2 y p53.
Los compuestos de la presente invención difieren
de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica
y/o en potencia farmacológica.
La presente invención proporciona compuestos,
composiciones para inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 y
métodos de inhibición de dichas interacciones para el tratamiento
del cáncer. Adicionalmente, los compuestos y composiciones de la
presente invención son útiles en la mejora de la eficacia de la
quimioterapia y la radioterapia.
Esta invención concierne a compuestos de fórmula
(I).
\newpage
Un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una forma de N-óxido, una
sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en
donde
m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C(=O)-NR^{17}R^{18}, hidroxicarbonilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo;
piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
pirrolidinilo sustituido con
hidroxiC_{1-6}alquilo; o piperidinilcarbonilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquilo)
o hidroxiC_{1-6}alquil
(arilC_{1-6}alquilo);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es -CR^{9}=C< y
entonces la línea de puntos es un enlace,
-CHR^{9}-CH< o
-CHR^{9}-N<; en
donde
cada R^{9} es independientemente hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo, o
C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquil-
piperazinilo, hetero arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquil-
piperazinilo, hetero arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
R^{2} es hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio,
hidroxiC_{1-6}al quilcarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, heteroarilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y
heteroarilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}al quilo, hidroxi, amino o
C_{1-6}alquiloxi; o
R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente
juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o
etilenodioxi;
\newpage
R^{6} es hidrógeno,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es
hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o
heteroarilC_{1-6}alquilo;
Z es un radical seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan
independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino,
C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil
carboniloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}al
quiloxicarbonilC_{2-6}alquenilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y
-(CH_{2})_{v}-C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14};
en donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{19} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
R^{12} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alquiloxi y
arilo, o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y
C_{1-6}alquiloxi;
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquilsulfonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi, arilo o heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo, amino,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo o
heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al
cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de
C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo;
en donde
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero
se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo
y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo, y
heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al
cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un
piperazinilo o un piperazinilo sustituido con
C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o naftalenilo;
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquiloxi; y
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido
opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi
y etilenodioxi;
heteroarilo es piridinilo, indolilo,
quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; y
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo
puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente
seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
con la salvedad de que
cuando m es 1; los sustituyentes del anillo
fenilo distintos de R^{2} se encuentran en la posición meta;
s es 0; y t es 0; entonces
Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-3), (a-4),
(a-5), (a-6), (a-7),
(a-8) o (a-9).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se
indican explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse
incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
invención.
Varios términos utilizados en las definiciones
que anteceden y en lo sucesivo se explican a continuación. Estos
términos se utilizan a veces como tales o en términos de
composiciones.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; C_{1-6}alquilo define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono, tales como v.g. metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo,
2-metil-butilo,
2-metilpentilo y análogos;
C_{1-6}alcanodiílo define radicales
hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
los isómeros ramificados de los mismos tales como
2-metilpentanodiílo,
3-metilpentanodiílo,
2,2-dimetilbutanodiílo,
2,3-dimetilbutanodiílo y análogos;
C_{1-12}alquilo incluye
C_{1-6}alquilo y los homólogos superiores de los
mismos que tienen 7 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo;
hidroxiC_{1-6}alquilo define un sustituyente
hidroxi en radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; trihalometilo
define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o
diferentes, por ejemplo trifluorometilo;
C_{2-6}alquenilo define radicales hidrocarbonados
de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que
tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y análogos; C_{3-7}alquinilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un
enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como,
por ejemplo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
3-hexinilo, y análogos;
C_{3-7}cicloalquilo incluye grupos hidrocarbonados
cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo y
análogos.
análogos.
\newpage
El término "sal de adición" comprende las
sales que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) con
bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal
alcalino y bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio
cuaternario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos
minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que
contienen fósforo.
El término "sal de adición" comprende
adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, complejos
metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que pueden formar
los compuestos de fórmula (I).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa sales farmacéuticamente aceptables de
adición de ácido o de base. Debe entenderse que las sales
farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o de base tales
como se mencionan anteriormente en esta memoria, comprenden las
formas terapéuticamente activas de sales no tóxicas de adición de
ácido y sales no tóxicas de adición de base que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades básicas pueden convertirse en sus sales
farmacéuticamente aceptables de adición de ácido por tratamiento de
dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como hidrácidos
halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico;
ácido nítrico; ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es
decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos
análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales
farmacéuticamente aceptables de adición de base por tratamiento de
dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada.
Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las
sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g.
las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas,
sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
Los términos sal de adición de ácido o de base
comprenden también los hidratos y las formas de sal de adición de
disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos
de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "complejos metálicos" significa
un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más
sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de dichas sales
orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos,
sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos,
propionatos, tartratos, sulfonatos, v.g. metilsulfonatos,
4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y
análogos de los metales del segundo grupo principal del sistema
periódico, v.g. las sales de calcio o magnesio, del tercero cuarto
grupo principal, v.g. aluminio, estaño o plomo, así como de los
grupos de transición primero a octavo del sistema periódico tales
como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre,
cinc y análogos.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras de compuestos de fórmula (I)", como se utiliza
anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles
constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de
enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que
no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula
(I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla mutua, deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente
invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los
compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula
(I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al
denominado N-óxido, principalmente aquellos N-óxidos
en los cuales uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina
o piridazinilo están oxidados en N.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe
entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye
también las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácido o base y todas las formas
estereoisómeras.
Un primer grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo,
hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y
heteroarilo;
\newpage
b) R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo,
C_{1-12}alquilo, o
C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo,
heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
C_{1-6}alquilpiperazinilo,
arilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
c) R^{3} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
d) R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o
C_{1-6}alquiloxi;
e) R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente
juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o
etilenodioxi;
f) R^{6} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
g) cuando p es 1, entonces R^{7} es hidrógeno,
arilC_{1-6}alquilo o
heteroarilC_{1-6}alquilo;
h) Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-2), (a-3),
(a-4), (a-5) y
(a-6);
i) cada uno de R^{10} o R^{11} se
seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi,
amino, C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6} alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y
-(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14};
j) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo,
y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y
heteroarilC_{1-6}alquilo;
k) R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al
cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de
C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo, y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo;
l) R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo,
y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y
heteroarilC_{1-6}alquilo;
m) heteroarilo es piridinilo, indolilo,
quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o
tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo
puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquiloxi; y
n) cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo
puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente
seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) n es 0, 1 ó 2;
b) p es 0;
c) R^{8} es hidrógeno, aminocarbonilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d)
es -CR^{9}=C< o
-CHR^{9}-CH<;
e) R^{1} es hidrógeno,
C_{1-12}alquilo, o
C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
f) R^{2} es hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio;
g) R^{3} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
h) R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo o
C_{1-6}alquiloxi;
i) Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-2), (a-3),
(a-4) o (a-6);
j) cada uno de R^{10} y R^{11} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino,
C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, arilo,
arilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo y
-(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14};
k) v es 0 ó 1;
l) r es 0 ó 1;
m) u es 0;
n) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16} y
C_{1-12}alquilo sustituido con hidroxi;
o) R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al
cual están unidos pueden formar un pirrolidinilo;
p) k es 2;
q) R^{15} y R^{16} son cada uno
independientemente C_{1-6}alquilo;
r) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo;
y
s) heteroarilo es piridinilo o indolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) m es 0 ó 2;
b) n es 0, 2 ó 3;
c) p es 1;
d) s es 1;
e) t es 1;
f) X es C(=O);
g)
es
-CHR^{9}-CH<, o
-CHR^{9}-N<;
h) R^{1} es arilo, heteroarilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo, C_{1-12}alquilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino,
C_{1-6}alquiloxi, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
C_{1-6}alquilpiperazinilo,
arilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo, y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
i) R^{12} es halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio,
hidroxiC_{1-6}al-
quilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
quilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
j) R^{3} es C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
k) R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o amino;
l) R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente
juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o
etilenodioxi;
m) R^{6} es
C_{1-6}alquiloxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo;
n) R^{7} es hidrógeno,
arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o
heteroarilC_{1-6}alquilo; y
o) Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-3), (a-4),
(a-5), (a-6), (a-7),
(a-8) o (a-9).
Un cuarto grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) R^{8} es hidrógeno,
-C(=O)-NR^{17}R^{18},
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi,
piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
pirrolidinilo sustituido con
hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
b) R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
di(C_{1-6}alquil)ami-
noC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo o hidroxiC_{1-6}alquilo;
noC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo o hidroxiC_{1-6}alquilo;
c)
es -CR^{9}=C< y
entonces la línea de puntos es un enlace,
-CHR^{9}-CH< o
-CH^{9}-N<;
d) R^{1} es hidrógeno, heteroarilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo o
C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
e) R^{2} es hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio;
f) R^{3} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o heteroarilo;
g) R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o
C_{1-6}alquiloxi;
h) cuando p es 1, entonces R^{7} es
arilC_{1-6}alquilo o hidroxi;
i) Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-2), (a-3),
(a-4), (a-5), (a-6),
(a-8), (a-9), (a-10)
y (a-11);
j) cada uno de R^{10} o R^{11} se
seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo,
hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil-
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14};
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14};
k) v es 0 ó 1;
l) u es 0 ó 1;
m) R^{12} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
n) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquilsulfonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo
sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo
o arilo;
o) R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno
al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo;
p) k es 2;
q) R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo;
r) R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno
al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo,
un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con
C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
s) arilo es fenilo o fenilo sustituido con
halo;
t) heteroarilo es piridinilo, indolilo,
oxadiazolilo, o tetrazolilo; y
u) cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o
tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente
seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilo o
arilC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un quinto grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) m es 0;
b) n es 1;
c) p es 0;
d) s es 0;
e) t es 0;
f) X es CHR^{8};
g) R^{8} es hidrógeno;
h)
es
-CR^{9}=C<;
i) cada R^{9} es hidrógeno;
j) R^{1} es hidrógeno;
k) R^{2} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxi;
l) R^{3} es hidrógeno;
m) R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi;
n) R^{6} es hidrógeno;
o) Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-2), (a-3)
o (a-4);
p) R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi o
hidroxiC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos preferidos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier
subgrupo de los mismos, en donde R^{8} es hidrógeno,
-C(=O)-NR^{17}R^{18},
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi,
piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
pirrolidinilo sustituido con
hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}aliloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo
o hidroxiC_{1-6}alquilo;
es -CR^{9}=C< y
entonces la línea de puntos es un enlace,
-CHR^{9}-CH<, o
-CHR^{9}-N<; R^{1} es hidrógeno,
heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo o
C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio; R^{3} es
hidrógeno, C_{1-6}alquilo o heteroarilo; R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o
C_{1-6}alquiloxi; cuando p es 1, entonces R^{7}
es arilC_{1-6}alquilo o hidroxi; Z es un radical
seleccionado de (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
(a-6), (a-8),
(a-10) y (a-11); cada uno de
R^{10} o R^{11} se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, halo, hidroxi, amino,
C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquenilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y
-(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-NR^{13}R^{14};
v es 0 ó 1; u es 0 ó 1; R^{12} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14} se seleccionan
cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-12}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquilsulfonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo o arilo; R^{13} y
R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar
opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o
piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y
R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y
R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; R^{15} y
R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden
formar opcionalmente un morfolinilo o piperazinilo, o piperazinilo
sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo; arilo es
fenilo o fenilo sustituido con halo; heteroarilo es piridinilo,
indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo,
oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con
un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo,
arilo o
arilC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos más preferidos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier
subgrupo de los mismos en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es
0; X es CHR^{8}, R^{8} es hidrógeno;
es -CR^{9}=C<; cada
R^{9} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxi; R^{2} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; R^{6} es hidrógeno; Z es un
radical seleccionado de (a-1),
(a-2), (a-3) o
(a-4); y R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi o
hidroxiC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son el compuesto
No. 1, el compuesto No. 21, el compuesto No. 4, el compuesto No. 5,
el compuesto No. 36, el compuesto No. 69, el compuesto No. 110, el
compuesto No. 111, el compuesto No. 112 o el compuesto No. 229 y el
compuesto No. 37.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula (I), sus sales y
N-óxidos farmacéuticamente aceptables y sus formas
estereoquímicamente isómeras se pueden preparar de manera
convencional. Los materiales de partida y algunos de los compuestos
intermedios son compuestos conocidos y están disponibles
comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Algunos de tales métodos de preparación se
describirán a continuación con mayor detalle. Otros métodos para
obtención de los compuestos finales de fórmula (I) se describen en
los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un
compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil
apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo o
yodo, o un radical sulfoniloxi tal como metilsulfoniloxi,
4-metilfenilsulfoniloxi y análogos. La reacción
puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como,
por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol,
2-metoxi-metanol, propanol, butanol
y análogos; un éter, v.g. 4,4-dioxano,
1,1'-oxibispropano y análogos; una cetona, v.g.
4-metil-2-pentanona;
o N,N-dimetilformamida, nitrobenceno, acetonitrilo,
ácido acético y análogos. La adición de una base apropiada tal como,
por ejemplo, un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo, v.g. trietilamina o carbonato de sodio, puede
utilizarse para capturar el ácido que se libera durante el curso de
la reacción. Puede añadirse una pequeña cantidad de un yoduro
metálico apropiado, v.g., yoduro de sodio o de potasio para
favorecer la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de
la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, en caso deseado,
la reacción puede llevarse a cabo a una presión incrementada.
Los compuestos de fórmula (I), en donde X es
CH_{2}, a los que se hace referencia en esta memoria como
compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por
conversión de compuestos de fórmula (I) en donde X es C(=O), a los
que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula
(I-b), por reacción del compuesto de fórmula
(I-b) con hidruro de litio y aluminio en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden preparar también por reacción de un carboxaldehído
apropiado de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula
(V), en presencia de un reactivo apropiado, tal como un borohidruro
de sodio, v.g. tetrahidroborato de sodio o cianotrihidroborato
soportado por polímero, en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol, v.g. metanol:
De manera idéntica, los compuestos de fórmula
(I), en la que t es 1, a los que se hace referencia en esta memoria
como compuestos de fórmula (I-c), se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un
carboxaldehído apropiado de fórmula (VI):
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en donde s es 1,
a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de
fórmula (I-d), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (VII) con hidruro de litio y
aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos
intermedios de fórmula (III) se pueden convertir también unos en
otros por reacciones o transformaciones de grupos funcionales
conocidas en la técnica. Cierto número de transformaciones de este
tipo se han descrito ya anteriormente en esta memoria. Otros
ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos al ácido
carboxílico o alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas a los
ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; hidrólisis de
nitrilos a las amidas correspondientes; los grupos amino en el
imidazol o fenilo se pueden reemplazar por un hidrógeno por
reacciones de diazotación conocidas en la técnica y reemplazamiento
subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden
convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias pueden
convertirse en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles
pueden hidrogenarse al enlace simple correspondiente; un radical
yodo en un grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por
inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de
paladio adecuado.
Los compuestos intermedios de fórmula (II), en
la que X es CH_{2}, m es 0, s es 0 y R^{3} es hidrógeno, a los
que se hace referencia en esta memoria como compuestos intermedios
de fórmula (II-a), se pueden preparar por una
reacción de reducción del grupo nitro a grupo amino partiendo de un
compuesto intermedio de fórmula (VIII), en presencia de un
catalizador metálico tal como níquel Raney y un agente reductor
apropiado tal como hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como
metanol o etanol:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (II), en
donde X es C(=O), s es 0 y R^{3} es hidrógeno, a los que se hace
referencia en esta memoria como productos intermedios de fórmula
(II-b), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto intermedio de
fórmula (X) en presencia de reactivos apropiados tales como
monohidrocloruro de
N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(EDC) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT). La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal
como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla
de diclorometano y tetrahidrofurano:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula
(XI) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de
yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinilo
y trietilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo:
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XV), en donde A es un
grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro,
cloro, bromo o yodo, o C_{1-6}alquiloxi, v.g.
metiloxi, en diisopropiletil-amina:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (XII) se
pueden preparar por conversión de un compuesto intermedio de
fórmula (XVI) en presencia de hidróxido de sodio y agua, en un
disolvente adecuado, tal como etanol.
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\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (XVI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XVIII), en donde A es como se define arriba, con un compuesto
intermedio de fórmula (XIV), con un disolvente adecuado tal como
diisopropiletil-amina:
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico
en su estructura. Dicho centro estereogénico puede estar presente
en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan
en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden
separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se
pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas
correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas
formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por
ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los
enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de
fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras
puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente
isómeras puras correspondientes de los materiales de partida
apropiados, con tal que la reacción transcurra
estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un
estereoisómero especifico, dicho compuesto podría sintetizarse por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas
valiosas en el sentido de que inhiben la interacción entre p53 y
MDM2.
El término "MDM2" se utiliza en esta
memoria para significar una proteína obtenida como resultado de la
expresión del gen mdm2. Dentro del significado de este término,
MDM2 abarca todas las proteínas codificadas por mdm2, mutantes de
las mismas, proteínas-rodaja alternativas de las
mismas, y proteínas fosforiladas de las mismas. Adicionalmente,
como se utiliza en esta memoria, el término "MDM2" incluye
análogos de MDM2, v.g. MDMx, conocido también como MDM4, y
homólogos y análogos de MDM2 de otros animales, v.g. el homólogo
HMD2 humano o el análogo HDMX humano.
El término "inhibición de la interacción" o
"inhibidor de la interacción" se utiliza en esta memoria para
significar la evitación o reducción de la asociación directa o
indirecta de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o
receptores; o la evitación o reducción de la actividad normal de una
o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
El término "inhibidor de la interacción de p53
con MDM2" o " inhibidor p53-MDM2 " se
utiliza en esta memoria para describir un agente que aumenta la
expresión de p53 en el ensayo descrito en C.1. Este aumento puede
estar causado por, pero sin carácter limitante, uno o más de los
mecanismos de acción siguientes:
- -
- inhibición de la interacción entre p53 y MDM2,
- -
- asociación directa con el MDM2 o la proteína p53,
- -
- interacciones con dianas situadas aguas arriba o aguas abajo, v.g. quinasas, o actividades enzimáticas implicadas en la ubiquitinación o modificación SUMO,
- -
- secuestración o transporte de MDM2 y p53 a compartimientos celulares diferentes,
- -
- modulación de las proteínas que se asocian con MDM2, por ejemplo (pero sin carácter limitante), p73, E2F-1, Rb, p21waf1, o cip1,
- -
- regulación descendente o interferencia con la expresión de MDM2 y/o la actividad de MDM2, por ejemplo por (pero sin carácter limitante), impacto en su localización celular, modificación posterior a la traducción, exportación nuclear o actividad de ubiquitina-ligasa,
- -
- estabilización directa o indirecta de la proteína p53, v.g. por mantenimiento de la misma en su forma estructural funcional, o por evitación del plegado defectuoso,
- -
- aumento de la expresión de p53 o expresión de miembros de la familia p53, v.g. p63 y p73,
- -
- aumento de la actividad de p53, por ejemplo (pero sin carácter limitante) por mejora de su actividad de transcripción y/o
- -
- aumento de la expresión de genes y proteínas del camino de señalización de p53, por ejemplo (pero sin carácter limitante) p21waf1, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3 y ATF-3.
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Por consiguiente, la presente invención describe
los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento.
Adicionalmente, la invención concierne también
al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un trastorno mediado por una interacción
p53-MDM2, en donde dicho compuesto es un compuesto
de fórmula (I).
El término "terapia" o "tratamiento",
como se utiliza en esta memoria, abarca cualquier tratamiento de una
enfermedad y/o afección en un animal, particularmente un humano, e
incluye: (i) evitación de que se presente una enfermedad y/o
afección en un individuo que puede estar predispuesto a la
enfermedad y/o afección pero no le ha sido diagnosticada todavía;
(ii) inhibición de la enfermedad y/o afección, es decir, detención
de su desarrollo; (iii) alivio de la enfermedad y/o afección, es
decir, logro de la regresión de la enfermedad y/o afección.
Con el término "un trastorno mediado por una
interacción p53-MDM2" se da a entender cualquier
condición no deseada o perjudicial que da como resultado o es en sí
misma resultado de la inhibición de la interacción entre la
proteína MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen
apoptosis, inducen la muerte celular, o regulan el ciclo
celular.
Se describe un método para el tratamiento de un
trastorno mediado por una interacción p53-MDM2 por
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más
particularmente un humano) que precisa dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden tener
efectos antiproliferativos en células tumorales, aun cuando dichas
células estén desprovistas de p53 funcional. De modo más particular,
los compuestos de la invención pueden tener efectos
antiproliferativos en tumores con p53 de tipo salvaje y/o en tumores
que sobreexpresan MDM2.
Así pues, esta invención proporciona también un
método para inhibición del crecimiento de los tumores por
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente
un humano) que precisa dicho tratamiento.
Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos,
pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g.
adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no
microcítico), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal
como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cáncer de colon
(v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo,
adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de esófago,
carcinoma oral escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico,
cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide
(v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de
Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena
aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome
mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g.
fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas,
neuroblastomas, tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la
piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama
avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma
cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de
próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres
testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma
epidérmico.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también para el tratamiento y la evitación de afecciones
inflamatorias.
Se describe también un método para el
tratamiento y la evitación de afecciones inflamatorias por
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más
particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho
tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar también para el tratamiento de enfermedades y
afecciones autoinmunes. Con el término "enfermedades
autoinmunes" se entiende cualquier enfermedad en la cual el
sistema inmunitario de un animal reacciona adversamente a un
auto-antígeno. Con el término
"auto-antígeno" se entiende cualquier antígeno
que se encuentra normalmente en el cuerpo del animal. Enfermedades
autoinmunes representativas incluyen, pero sin carácter limitante:
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple,
anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus
dependiente de insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn,
granulomatosis de Wegener, Enfermedad Antiglomerular de la Membrana
Basal, Síndrome Antifosfolipídico, Dermatitis Herpetiforme 25,
Encefalomielitis Alérgica, Glomerulonefritis, Glomerulonefritis
membranosa, Síndrome de Goodpasture, Síndrome Miasténico de Lambert
Eaton, Miastenia Gravis, Penfigoide Bulloso, Poliendocrinopatías,
Enfermedad de Reiter, y Síndrome de Hombre Rígido.
Así pues, se describe también un método para el
tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes y el
tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas estructurales
inestables o defectuosamente plegadas por administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un
individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles también para el tratamiento de enfermedades asociadas
con proteínas estructurales inestables o defectuosamente
plegadas.
Ejemplos de enfermedades asociadas con proteínas
estructurales inestables o defectuosamente plegadas incluyen, pero
sin carácter limitante: fibrosis quística (CFTR), síndrome de Marfan
(fibrilina), esclerosis amiotrófica lateral
(superóxido-dismutasa), escorbuto (colágeno),
enfermedad de orina jarabe de arce (complejo
alfa-cetoácido-deshidrogenasa),
osteogénesis imperfecta (Procolágeno pro-alfa tipo
I), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (prión),
enfermedad de Alzheimer (beta-amiloide),
amiloidosis familiar (lisozima), cataratas (cristalinos),
hipercolesterolemia familiar (receptor de LDL), deficiencia en
\alphaI-antitripsina, enfermedad de
Tay-Sachs (beta-hexosaminidasa),
retinitis pigmentosa (rodopsina), y leprechaunismo (receptor de
insulina).
Así pues, se describe también un método para el
tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas estructurales
inestables o defectuosamente plegadas por administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un
individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano), que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de
administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente
activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuadas, preferiblemente
para administración por vía oral, rectal, percutánea, o por
inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso
de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa, o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se
pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos
apropiados. En las composiciones adecuadas para administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador
de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo
significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar
de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un
toque, o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como
se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de
dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas
de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria,
como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el
efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de
dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas granuladas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas
de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
El compuesto de la invención se administra en
una cantidad suficiente para inhibir la interacción entre MDM2 y
p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, inducen la
muerte celular, o regulan el ciclo celular.
El potencial oncogénico de MDM2 no está
determinado solamente por su capacidad para reprimir p53, sino
también por su capacidad para regular otras proteínas supresoras de
tumores, v.g. la proteína pRb del retinoblastoma y el factor de
transcripción E2F1 estrechamente asociado.
Así pues, el compuesto de la presente invención
se administra en una cantidad suficiente para modular la interacción
entre MDM2 y los factores de transcripción E2F.
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de tests
presentados más adelante en esta memoria. Por regla general, se
contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de
0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,005
mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar
la dosis requerida como una sola, dos, tres, cuatro o más
sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del
día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas
unitarias de dosificación, por ejemplo, conteniendo 0,5 a 500 mg, y
en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención, una
combinación de un inhibidor de p53-MDM2 con otro
agente anticáncer se contempla, especialmente para uso como
medicamento, y más especialmente para el tratamiento del cáncer o
enfermedades afines.
Para el tratamiento de las afecciones
anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear
ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales
distintos, más particularmente, con otros agentes
anti-cáncer. Ejemplos de agentes
anti-cáncer son:
- -
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
- -
- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
- -
- inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
- -
- inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido;
- -
- alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina, y vinorelbina;
- -
- derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
- -
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
- -
- derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona;
- -
- anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
- -
- antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
- -
- inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
- -
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano;
- -
- inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
- -
- inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib;
- -
- inhibidores de la farnesiltransferasa;
- -
- inhibidores de HDAC;
- -
- otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o
- -
- Yondelis.
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El término "compuesto de coordinación de
platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier
compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de
las células tumorales, que proporciona platino en forma de un
ion.
El término "compuestos de taxano" indica
una clase de compuestos que tienen el sistema de anillos del taxano
y que están relacionados con o se derivan de extractos de ciertas
especies de tejo (Taxus).
El término "inhibidores de las
topoisomerasas" se utiliza para indicar enzimas que son capaces
de alterar la topología del DNA en las células eucariotas. Dichas
enzimas son críticas para funciones celulares importantes y para la
proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las
células eucariotas, a saber el tipo I y el tipo II. La
topoisomerasa I es una enzima monómera de peso molecular aproximado
100.000. La enzima se fija al DNA e introduce una ruptura
transitoria de una cadena, desenrolla la doble hélice (o permite que
se desenrolle la misma) y sella de nuevo subsiguientemente la
ruptura antes de la disociación de la cadena de DNA. La
topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar, que implica
la inducción de rupturas de las cadenas de DNA o la formación de
radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" se
utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o que se
derivan del compuesto originario camptotecina que es un alcaloide
insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y
el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina"
se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se
derivan de la podofilotoxina parental, que se extrae de la
mandrágora.
El término "alcaloides antitumorales de la
vinca" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados
con o se derivan de extractos de la planta vinca pervinca (Vinca
rosea).
El término "agentes alquilantes" abarca un
grupo diverso de productos químicos que tienen la característica
común de que son capaces de aportar, en condiciones fisiológicas,
grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como
el DNA. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las
mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, los restos alquilantes
activos se generan in vivo después de reacciones de
degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las
acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes
son aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales relacionados
con la proliferación celular, en particular la síntesis del DNA y
la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para
interferir con la función e integridad del DNA en tejidos que
proliferan rápidamente proporciona la base de sus aplicaciones
terapéuticas y de muchas de sus propiedades tóxicas.
La expresión "derivados antitumorales de
antraciclina" comprende antibióticos obtenidos del hongo
Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizado
por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar
poco frecuente, daunosamina, unido por un enlace glicosídico.
Se ha demostrado que la amplificación de la
proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
(HER2) en los carcinomas de mama primarios está correlacionada con
una prognosis clínica mala para ciertos pacientes. Trastuzumab es
un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado y altamente
purificado que se fija con afinidad y especificidad altas al
dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de
estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado
por estrógenos. Los términos "antagonistas de los receptores de
estrógenos" y "moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos de
la fijación de estradiol al receptor de estrógenos (ER). Los
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, cuando se
fijan al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del
receptor, modulando su fijación al elemento sensible a los
estrógenos (ERE) en el DNA.
En las mujeres
post-menopáusicas, la fuente principal de estrógeno
circulante procede de la conversión de andrógenos suprarrenales y
ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y
estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La
privación de estrógenos por inhibición o desactivación de las
aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas
pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama
dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógenos" se
utiliza en esta memoria para incluir no sólo antagonistas de los
receptores de estrógenos y moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos, sino también inhibidores de las aromatasas como se
ha expuesto anteriormente.
El término "agentes de diferenciación"
abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la
proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la
vitamina D y los retinoides juegan un papel importante en la
regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran
diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes
bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan
los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibir el
catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo
P450.
Los cambios en la metilación del DNA se
encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia
humana. La hipermetilación en los promotores de genes seleccionados
está asociada usualmente con la desactivación de los genes
implicados. Se utiliza el término "inhibidores de la
DNA-metil-transferasa" para
indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la
DNA-metil-transferasa y reactivación
de la expresión de los genes supresores de tumores.
El término "inhibidores de las quinasas"
comprende inhibidores potentes de las quinasas que están implicados
en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada
(apoptosis).
El término "inhibidores de la
farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que
fueron diseñados para prevenir la farnesilación de Ras y otras
proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen
efecto sobre la proliferación y supervivencia de las células
malignas.
El término "inhibidor de las
histona-desacetilasas" se utiliza para
identificar un compuesto, que es capaz de interaccionar con una
histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más
particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la
actividad enzimática de las histona-desacetilasas
significa reducción de la capacidad de una
histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo
de una histona.
La expresión "otros inhibidores del camino de
la ubiquitina-proteasoma" se utiliza para
identificar compuestos que inhiben la destrucción direccionada de
proteínas celulares en el proteasoma, con inclusión de proteínas
reguladoras del ciclo celular.
Como se ha expuesto anteriormente, los
compuestos de la presente invención tienen también aplicaciones
terapéuticas en la sensibilización de las células tumorales para
quimioterapia y radioterapia.
Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse como "radiosensibilizador" y/o
"quimiosensibilizador" o pueden administrarse en combinación
con otro "radiosensibilizador" y/o
"quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", como se
utiliza en esta memoria, se define como una molécula,
preferiblemente una molécula de peso molecular bajo, administrada a
animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la
sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para
favorecer el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas
con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", como se
utiliza en esta memoria, se define como una molécula,
preferiblemente una molécula de peso molecular bajo, administrada a
animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la
sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para favorecer el
tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas con agentes
quimioterapéuticos.
Varios mecanismos para el modo de acción de los
radiosensibilizadores han sido sugeridos en la bibliografía, con
inclusión de los siguientes: radiosensibilizadores de células
hipóxicas (v.g. compuestos de 2-nitroimidazol, y
compuestos de benzotriazina-dióxido) que mimetizan
el oxígeno o, alternativamente, se comportan como agentes
biorreductores en afecciones de hipoxia; los radiosensibilizadores
de células no hipóxicas (v.g. pirimidinas halogenadas) pueden ser
análogos de bases de DNA y se incorporan preferentemente en el DNA
de las células del cáncer y favorecen con ello la ruptura inducida
por radiación de las moléculas de DNA y/o impiden los mecanismos de
reparación del DNA normales; y se han supuesto varios otros
mecanismos potenciales de acción para los radiosensibilizadores en
el tratamiento de las enfermedades.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer
emplean corrientemente radiosensibilizadores en asociación con la
radiación de rayos X. Ejemplos de radiosensibilizadores activados
por rayos X incluyen, pero sin carácter limitante, los siguientes:
metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol,
etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB
6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR),
5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina,
fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y
derivados de los mismos terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres
emplea luz visible como el activador de la radiación del agente
sensibilizador. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos
incluyen los siguientes, pero sin carácter limitante: derivados de
hematoporfirina, Photofrin, derivados de benzoporfirina,
estaño-etioporfirina, pheoborbida-a,
bacterioclorofila-a, naftalocianinas,
ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados de los
mismos terapéuticamente eficaces.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse
en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos adicionales, con inclusión, pero sin carácter limitante,
de: compuestos que promueven la incorporación de
radiosensibilizadores en las células diana; compuestos que controlan
el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las
células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor
con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente
eficaces para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar
en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos distintos, con inclusión, pero sin carácter limitante,
de: compuestos que promueven la incorporación de
quimiosensibilizadores en las células diana; compuestos que
controlan el flujo de los agentes terapéuticos, nutrientes, y/u
oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan
sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente activos para
tratar el cáncer u otra enfermedad.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con
la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de
p53-MDM pueden formularse en diversas formas
farmacéuticas para propósitos de administración. Los componentes
pueden formularse separadamente en composiciones farmacéuticas
individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene
ambos componentes.
La presente invención se refiere también por
tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente
medicinal y el inhibidor de p53-MDM junto con uno o
más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la
fabricación de una composición farmacéutica para inhibición del
crecimiento de las células tumorales.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un producto que contiene como primer ingrediente activo un
inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la invención y
como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento de pacientes que sufren cáncer.
El otro agente medicinal y el inhibidor de
p53-MDM2 pueden administrarse simultáneamente (v.g.
en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en
cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se
administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y de una
manera que sea suficiente para tener la seguridad de que se
consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método
y el orden de administración preferidos, así como las cantidades de
dosificación y regímenes respectivos para cada componente de la
combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del
inhibidor de p53-MDM2 que se administre, su ruta de
administración, el tumor particular a tratar y el hospedador
particular que se esté tratando. El método y orden de administración
óptimos, así como las cantidades y regímenes de dosificación pueden
ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica
utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la
información expuesta en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se
administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400
mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de
aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente
300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra
ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado
(mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250
mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de
aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en
aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra
ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado
(mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2},
particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100
a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2
mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de podofilotoxina se
administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250
mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de
aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido en
aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
\newpage
El alcaloide antitumoral de la vinca se
administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para
vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para
vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} y para
vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por
curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se
administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500
mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis
de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de
aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en
aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza
nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una
dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie
corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para
ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2},
para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg,
para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200
mg/m^{2}, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a
150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se
administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro
cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60
mg/m^{2}, particularmente para doxorubicina en una dosis de
aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorubicina en una dosis
de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarubicina en una
dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de
tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una
dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie
corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de
tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra
ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día
dependiendo del agente particular y la afección de que se trate.
Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis
de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día,
continuando la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y
mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg
una vez al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente
para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se
administra ventajosamente por vía oral en una dosis de
aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente
20-100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg
una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral
en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una
vez o dos o más veces por curso de tratamiento, que puede repetirse
por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoisómeras de los mismos pueden tener propiedades diagnósticas
valiosas en el sentido de que pueden utilizarse para detección o
identificación de una interacción de p53-MDM2 en una
muestra biológica que comprende la detección o medición de la
formación de un complejo entre un compuesto marcado y/o p53 y/o MDM2
y/u otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden
utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales
como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias
luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I,
^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen usualmente
detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez,
cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas incluyen,
por ejemplo, beta-galactosidasa,
beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y
malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa
de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo,
luminol, derivados de luminol, luciferina, equorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o
fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido
cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y
análogos.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
En adelante, "DMF" se define como
N,N-dimetilformamida, "DCM" se define
como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil-éter,
"EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define
como etanol, "EDC" se define como
N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
monohidrocloruro, "MeOH" se define como metanol, "THF" se
define como tetrahidrofurano y "HOBT" se define como
1-hidroxibenzotriazol.
Una mezcla de
1-fluoro-4-nitro-benceno
(0,0142 moles),
1H-indol-3-etanamina
(0,0129 moles) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,032 moles) se agitó a 210ºC durante 18 horas, se llevó luego a
la temperatura ambiente, y se decantó. El residuo se recogió en
acetonitrilo/agua. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter
y se secó, obteniéndose 2,3 g (64%) de compuesto intermedio 1.
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0078
moles) y níquel Raney (2,2 g) en EtOH (50 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente durante 3 horas a una presión de 3 bares, y se
filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El
filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,88 g (95%) de compuesto intermedio 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-etoxi-1-metoxi-4-nitro-benceno
(0,009 moles),
1H-indol-3-etanamina
(0,009 moles) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0228 moles) se agitó a 210ºC durante 24 horas, se llevó luego a
la temperatura ambiente, se recogió en DCM/MeOH y se secó. El
residuo se recogió en DCM (una pequeña cantidad) y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70
\mum) (eluyente: ciclohexano/DCM 30/70). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,6 g
(20%) de compuesto intermedio 3.
Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,002
moles) y H_{2}/níquel Raney (0,6 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó
a la temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos a una presión
de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. La celita se lavó con
DCM/MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM/MeOH
(una pequeña cantidad), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 0,45 g (83%) de compuesto
intermedio 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-3-piridinil-acetamida
(0,038 moles),
1-fluoro-4-nitro-benceno
(0,05 moles), cloruro de cobre(I) (0,0038 moles) y carbonato
de potasio (0,076 moles) en xileno (60 ml) se agitó y se mantuvo a
reflujo durante 18 horas, después de lo cual se llevó a la
temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se filtró sobre
celita. La celita se lavó con DCM. El filtrado se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 6,4 g (65%) de compuesto intermedio 5.
Se añadió hidróxido de sodio (concentrado) (10
ml) a una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,025 moles) en EtOH
(80 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas,
después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió
agua. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró luego. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (70-200 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 100/0 a
95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 1,5 g (28%) de compuesto intermedio 6.
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,007
moles) y níquel Raney (1,5 g) en MeOH (30 ml) y THF (10 ml) se
hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de
3 bares, después de lo cual se filtró sobre celita. Se lavó la
celita con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se recogió
en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,2 g (92%) de
compuesto intermedio 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido
1H-indol-3-propanoico
(0,0264 moles) y a continuación
1-hidroxibenzotriazol (0,0344 moles), seguido por
N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
monohidrocloruro (= EDCI) (0,0344 moles) a una mezcla de
1,4-bencenodiamina (0,137 moles) en THF (200 ml) y
DCM (200 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua y se
extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,75 g
(24%) de compuesto intermedio 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-fluoro-4-nitro-benceno
(0,0025 moles),
1-metil-1H-indol-3-etanamina
(0,0023 moles) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0057 moles) se agitó a 200ºC durante 2 horas, y se llevó luego a
la temperatura ambiente. Se añadieron agua y DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,8 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (35-70 \mum)
(eluyente: DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente. El residuo (0,45 g) se recogió en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,33 g
(66%) de compuesto intermedio 9.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0011
moles) y níquel Raney (0,4 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 3 bares, y se
filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El
filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,305 g (97%) de compuesto intermedio
10.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-fluoro-benzonitrilo (0,071 moles),
1H-indol-3-etanamina
(0,071 moles) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,1775 moles) se agitó a 210ºC durante 16 horas, se llevó luego a
la temperatura ambiente y se recogió en DCM/MeOH. La capa orgánica
se lavó con HCl 3N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se recogió en dietil-éter/acetonitrilo. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,07 g
(43%) de compuesto intermedio 11, punto de fusión 144ºC.
Una mezcla de compuesto intermedio 11 (0,0115
moles) e hidróxido de sodio (0,17 moles) en EtOH (50 ml) y agua (50
ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas, después de lo
cual se llevó a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente.
El residuo se recogió en hidróxido de sodio 3N. La capa acuosa se
lavó con DCM y se acidificó hasta que se obtuvo pH 5. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,06 g
(35%) de compuesto intermedio 12, punto de fusión 225ºC.
Una mezcla de compuesto intermedio 12 (0,0037
moles), 4-piridinamina (0,0037 moles), yoduro de
2-cloro-1-metil-piridinio
(0,0113 moles) y trietilamina (0,015 moles) en acetonitrilo (100
ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos, y se llevó
luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en DCM/MeOH. La capa orgánica se lavó con
carbonato de potasio al 10%, se secó (mGSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía flash en columna sobre gel de sílice
(35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
95/5/0,1). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,06 g de F1 y 0,08 g de F2. F1 se cristalizó en
dietil-éter/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose un primer lote de 0,032 g (2,4%) de compuesto
intermedio 13. F2 y las aguas madres se reunieron y se
cristalizaron en dietil-éter/acetonitrilo. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose un segundo lote de 0,105 g
(10%) de compuesto intermedio 13, punto de fusión 200ºC.
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Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(227 mg, 0,0015 moles) y con adición de trietilamina (0,22 ml).
Después del tratamiento de acabado, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 256 mg (52%) de compuesto
intermedio 14 como un aceite amarillo claro.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
1-piperazinacarboxilato de bencilo (1,3 ml, 0,0069
moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, se purificó el
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 840 mg (70%) de compuesto intermedio 15 como un aceite
anaranjado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase Ejemplo A22/22), partiendo de
4-amino-butan-1-ol
(310 mg, 0,0021 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 55 mg (17%) de compuesto intermedio 16 como un aceite
amarillo.
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Se siguió un procedimiento similar al método 5
(véase el Ejemplo A22/34), partiendo se éster
terc-butílico del ácido
4-(2-amino-etil)-piperazina-1-carboxílico
(579 mg, 0,0025 moles) y
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(325 mg, 0,0023 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 425 mg (53%) de compuesto intermedio 17 como un aceite
amarillo.
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Se siguió un procedimiento similar al método 5
(véase Ejemplo A22/34), partiendo de hidrocloruro del éster
metílico del ácido
3-amino-propiónico (351 mg, 0,0025
moles) y
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(325 mg, 0,0023 moles) y con adición de trietilamina (0,35 ml,
0,0025 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 160 mg (30%) de
compuesto intermedio 18 como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al método 3
(véase Ejemplo A22/20), partiendo de éster metílico del ácido
bromo-acético (0,26 ml, 0,0021 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 60/40).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 170 mg (38%) de compuesto intermedio 19 como un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
6
Se añadió
4-amino-1-butanol
(0,13 ml, 0,0014 moles) a la temperatura ambiente a una mezcla de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(200 mg, 0,0013 moles), ácido
para-tolueno-sulfónico (123
mg, 0,00065 moles), y tamices moleculares 3\ring{A} en MeOH (4
ml). La mezcla se agitó 6 horas a la temperatura ambiente, se enfrió
a 0ºC, y se añadió lentamente borohidruro de sodio (98 mg, 0,0026
moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
horas. Se eliminaron por filtración los tamices moleculares, y la
mezcla se vertió en agua y se evaporó el disolvente. La capa acuosa
se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, y se extrajo tres veces con DCM. Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 269 mg (91%) de compuesto intermedio 20
como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
\alpha-(fenilmetil)-1H-indol-3-acético
(94 mg, 0,00035 moles) y 1,1-carbonildiimidazol (59
mg, 0,00036 moles, añadido poco a poco) en DCM (1 ml) se agitó 3
horas a la temperatura ambiente bajo argón. Se añadió hidrocloruro
de N,O-dimetilhidroxilamina (36 mg, 0,00037
moles), y la mezcla se agitó 3 horas más a la temperatura ambiente,
se enfrió a 0ºC, y se vertió luego en agua. Se ajustó el pH a 10 con
una solución 4N de hidróxido de sodio, y la capa acuosa se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución 3N
de ácido clorhídrico, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 52 mg (47%) del compuesto
intermedio 21.
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A una solución de compuesto intermedio 1 (3,0 g,
0,011 moles) en DCM (130 ml), se añadieron
4-dimetilaminopiridina (261 mg, 0,0021 moles) y
dicarbonato de di-terc-butilo (14,0
g, 0,064 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 5 horas. La reacción se extinguió por adición de agua y se
extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano
10/90 a 20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 4,65 g (90%) de compuesto intermedio 22
como un sólido amarillo.
Se añadió níquel Raney (3 g) a una solución de
compuesto intermedio 22 (4,7 g, 0,0097 moles) en etanol (15 ml) y
THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atmósfera de
hidrógeno durante 16 horas. Para completar la reacción, se añadió
níquel Raney (1 g) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de
hidrógeno durante 4 horas más. La mezcla se filtró a través de un
bloque de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90 a
20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 4,0 g (92%) de compuesto intermedio 23
como una espuma amarilla.
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Se añadieron gota a gota bromo (0,0104 moles) y
a continuación una solución de nitrito de sodio (0,0362 moles) en
agua (3 ml) a -10ºC a una mezcla de
6,7-dihidro-5H-1-piridin-4-amina
(0,0112 moles) en cloruro de hidrógeno acuoso (48%) (5 ml). La
mezcla se llevó luego a 20ºC. La mezcla se basificó con hidróxido de
sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose: 2 g (90%) del compuesto intermedio
24.
Se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (0,012 moles) a una mezcla de
compuesto intermedio 24 (0,01 mol) en DCM (15 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron
hidróxido de sodio 3N y agua. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,85 g (86%) de compuesto
intermedio 25.
Una mezcla de compuesto intermedio 25 (0,0086
moles) en anhídrido acético (18 ml) se agitó a 100ºC durante 30
minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó. El
residuo se recogió en NaHCO_{3} y EtOAc y se filtró sobre celita.
La celita se lavó con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,63 g (73%) de compuesto intermedio 26.
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Una mezcla de compuesto intermedio 26 (0,0074
moles) en MeOH (10 ml) e hidróxido de sodio 3N (80 ml) se agitó a
la temperatura ambiente durante 30 minutos, se agitó luego a 80ºC
durante 10 minutos y se llevó de nuevo a la temperatura ambiente.
Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, y se
lavó luego con NaCl saturado. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,02 g (64%) de compuesto intermedio 27.
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Se añadieron gota a gota bromo (1,3 ml) y a
continuación una solución de nitrito de sodio (3,3 g) en agua (4
ml) a -10ºC a una solución de
5,6,7,8-tetrahidro-4-quinolinamina
(0,0135 moles) en bromuro de hidrógeno acuoso (48%) (6,7 ml). La
mezcla se llevó a 20ºC, se vertió en hielo, se basificó con
hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 2,2 g (77%) de compuesto intermedio
28.
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Se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (0,0125 moles) a una mezcla de
compuesto intermedio 28 (0,0104 moles) en DCM (20 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron
hidróxido de sodio 3N y hielo. La mezcla se extrajo dos veces con
DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 3 g (100%) de compuesto intermedio
29.
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Una mezcla de compuesto intermedio 29 (0,0086
moles) en anhídrido acético (22 ml) se agitó a 100ºC durante 30
minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó. El
residuo se recogió en NaHCO_{3} saturado y EtOAc. La mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
3,4 g (100%) de compuesto intermedio 30.
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Una mezcla de compuesto intermedio 30 (0,0104
moles) en MeOH (18 ml) e hidróxido de sodio 3N (150 ml) se agitó a
la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó luego a 80ºC
durante 10 minutos. Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos
veces con DCM. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,84 g (77%) del compuesto intermedio 31.
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Una mezcla de
2-etoxi-4-nitroanisol
(0,0107 moles), 6-metoxitriptamina (0,0107 moles) y
diisopropiletilamina (0,0268 moles) se agitó a 210ºC durante 5
horas, se vertió luego en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM
(100%)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,85 g (22%) de compuesto intermedio
32.
Una mezcla de compuesto intermedio 32 (0,0023
moles) y níquel Raney (0,85 g) en MeOH (42 ml) y THF (42 ml) se
hidrogenó a la temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión
de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. El filtrado se evaporó,
obteniéndose 0,74 g (95%) de compuesto intermedio 33.
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Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,012
moles) a 0ºC a una solución de 5-cianoindol (0,007
moles) en dietil-éter (21 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5
horas y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche.
El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó,
obteniéndose 1,454 g (73%) de compuesto intermedio 34.
Una solución de compuesto intermedio 34 (0,0027
moles) en DCM (12 ml) se añadió gota a gota a 5ºC a una solución de
N-piridin-4-il-benceno-1,4-diamina
(0,022 moles) y N,N-diisopropiletilamina
(0,0034 moles) en DCM (4 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a
reflujo durante un fin de semana, después de lo cual se enfrió a la
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó. El residuo se cristalizó en iPrOH. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 0,756 g de producto bruto.
Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre
Kromasil (5 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3 a
87/13/1,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 960/10/0,1 a 87/13/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,098 g
(20%) del compuesto intermedio 35, punto de fusión > 264ºC.
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Una mezcla de
1H-bencimidazol-1-etanamina
(0,011 moles),
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,011 moles) y diisopropiletilamina (0,034 moles) se agitó a 210ºC
durante 30 minutos. Se evaporó la diisopropiletilamina. El
precipitado se disolvió en DCM/MeOH. La capa orgánica se lavó con
carbonato de potasio al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo (3,2 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NTi_{4}OH 98/2/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (2,1 g,
77%) se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,3 g (47%) de compuesto
intermedio 36, punto de fusión 144ºC.
Una mezcla de compuesto intermedio 36 (0,006
moles) y níquel Raney (2 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente bajo una presión de 3 bares, y se filtró luego
sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se
evaporó, obteniéndose 1,7 g (100%) de compuesto intermedio 37.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de DL-triptófano,
éster metílico (0,0078 moles),
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,0078 moles) y diisopropiletilamina (0,0353 moles) se agitó a
210ºC durante 4 horas, y se recogió luego en DCM/MeOH. Se añadió HCl
3N. La mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (35-70 \mum)
(eluyente: DCM 100% y luego DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,75 g
(28%) de compuesto intermedio 38.
Una mezcla de compuesto intermedio 38 (0,0022
moles) y níquel Raney (0,75 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 bares, y
se filtró luego sobre celita. El filtrado se evaporó, obteniéndose
0,65 g (96%) de compuesto intermedio 39.
Una mezcla de compuesto intermedio 39 (0,139
moles) e hidrocloruro de 4-bromopiridina (0,139
moles) en ácido acético (450 ml) se agitó a 120ºC durante 3 horas,
se vertió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio concentrado
y se extrajo con DCM/MeOH (una pequeña cantidad). Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (62,7 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil (20-45 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 22 g (41%) de compuesto
intermedio 40.
Se añadió poco a poco hidróxido de litio
monohidratado (0,112 moles) a 0ºC a una solución de compuesto
intermedio 40 (0,056 moles) en MeOH (86 ml) y agua (34,4 ml) en
corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche, y se evaporó luego hasta sequedad, obteniéndose:
22 g (rendimiento cuantitativo) de compuesto intermedio 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución 2,5N de
butil-litio en hexano (3,4 ml, 0,0081 moles) a una
solución de diisopropilamina (0,85 ml, 0,0088 moles) en THF (6 ml)
a -78ºC bajo argón. La mezcla se agitó 30 minutos a
-78ºC. Se añadió poco a poco hidrocloruro de
4-cloro-3-metilpiridina
(630 mg, 0,0038 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
-78ºC. Se añadió gota a gota carbonato de dietilo (1,0
ml, 0,0096 moles) y la mezcla se agitó 1 hora más a
-78ºC, se calentó luego a la temperatura ambiente y se
dejó en agitación durante 2,5 horas. La reacción se extinguió por
adición lenta de agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc/MeOH 100/0 y luego 90/10). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 74 mg
(9%) de compuesto intermedio 42.
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo
(0,075 m, 0,00038 moles) a una mezcla de hidruro de sodio (10,6 mg,
0,00044 moles) en THF (5 ml) a la temperatura ambiente bajo argón.
Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 minutos, y
se añadió luego gota a gota una solución de
4-cloro-3-piridinacarboxaldehído
(50 mg, 0,00035 moles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió luego en agua y se
extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 77 mg (88%) de compuesto intermedio 43.
Se añadió una solución 2,5N de
butil-litio en hexano (0,80 ml, 0,0020 moles) a una
solución de diisopropilamina (0,28 ml, 0,0020 moles) en THF (2 ml)
a -78ºC bajo argón. La mezcla se agitó 10 minutos a
-78ºC, y se añadió luego gota a gota una solución de
4-cloropiridina (219 mg, 0,0019 moles) en THF (1
ml). La mezcla se agitó durante 1,25 horas a -78ºC, y se
añadió luego gota a gota aldehído propiónico (0,14 ml, 0,0019
moles). La mezcla se agitó 30 minutos a -78ºC, y
finalmente 4 horas a la temperatura ambiente, se vertió en agua, y
se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
EtOAc/ciclohexano 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 147 mg (44%) del compuesto
intermedio 44.
Método
2
Se añadió una solución 3M de bromuro de
etil-magnesio en dietil-éter (1,1 ml, 0,0032 moles)
a una solución de éster metílico del ácido
4-cloro-6-piridinacarboxílico
(200 mg, 0,0012 moles) en THF (4 ml) a -30ºC bajo argón.
La mezcla se calentó a 75ºC durante 2 h 30 m, se enfrió a 0ºC y se
extinguió con agua. La mezcla resultante se alcalinizó con una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos
veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 54 mg (23%) de compuesto intermedio 45 como un aceite
pardo.
Se añadió gota a gota cloruro de
metano-sulfonilo (98 \mul, 0,0013 moles) a una
solución de
4-cloro-2-piridinametanamina
(150 mg, 0,0011 moles) y trietilamina (177 \mul, 0,0013 moles) en
DCM (4 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces
con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 82 mg (35%) de compuesto intermedio 46
como un aceite anaranjado.
Método
7
Se añadió gota a gota cloruro de
ciclopropanocarbonilo (115 \mul, 0,0013 moles) a una solución de
4-cloro-2-piridinametanamina
(150 mg, 0,0011 moles) y trietilamina (177 \mul, 0,0013 moles) en
DCM (4 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos. La reacción se extinguió con una
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces
con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 85 mg (38%) de compuesto intermedio 47
como un sólido blanco.
Se siguió un procedimiento similar al método 7
(véase el Ejemplo A22/6), partiendo de
4-cloro-2-piridinametanamina
(150 mg, 0,0011 moles) y cloruro de hidrocinamoílo (187 \mul,
0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 191 mg (66%) de compuesto
intermedio 48 como un sólido amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 7
(véase el Ejemplo A22/6), partiendo de
4-cloro-2-piridinametanamina
(200 mg, 0,0014 moles) y cloruro de propionilo (146 \mul, 0,0017
moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 126 mg (45%) de compuesto
intermedio 49 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al método 7
(véase el Ejemplo A22/6), partiendo de
4-cloro-2-piridinametanamina
(150 mg, 0,0011 moles) y cloruro de fenilacetilo (168 \mul,
0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 124 mg (45%) del compuesto
intermedio 50 como un sólido blanco.
Método
1
A una solución de
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(377 mg, 0,0027 moles) en THF (4 ml) a 0ºC bajo argón se añadió
gota a gota una solución 1,4M de bromuro de ciclopropropilmagnesio
en tolueno/THF (75/25). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1 hora, se retiró el baño de hielo seco y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
extinguió por adición de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 193 mg
(39%) del compuesto intermedio 51 y 29 mg del compuesto intermedio
52.
Se siguió un procedimiento similar al método 1
(véase el Ejemplo A22/10), partiendo de
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(300 mg, 0,0021 moles) y una solución 2,0M de cloruro de
isopropilmagnesio en THF (2,12 ml, 0,0042 moles). Después del
tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 165 mg (42%) del compuesto
intermedio 53 como un aceite pardo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(298 mg, 0,0019 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 293 mg (62%) de compuesto intermedio 54 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(100 mg, 0,00064 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 50 mg (45%) de compuesto intermedio 55 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(100 mg, 0,00064 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 30 mg (25%) de compuesto intermedio 56 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(157 mg, 0,0010 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 134 mg (49%) de compuesto intermedio 57 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 281 mg (66%) de compuesto intermedio 58 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(200 mg, 0,0013 moles) y con adición de trietilamina (0,2 ml).
Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 80 mg (25%) del compuesto intermedio 59
como un aceite amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 176 mg (68%) del compuesto intermedio 60 como un aceite
amarillo claro.
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Se siguió un procedimiento similar al método 6
(véase el Ejemplo A13), partiendo de
1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona
(200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 274 mg
(77%) del compuesto intermedio 61 como un aceite amarillo.
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Método
3
Se añadió gota a gota una solución de
4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0013 moles) en THF (3 ml) a una mezcla de hidruro de
sodio (60% en peso de aceite mineral) (56 mg, 0,0014 moles) en THF
(1 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó 3
horas, se enfrió luego hasta 0ºC, y se añadió gota a gota yodoetano
(0,102 ml, 0,0013 moles). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 2
horas, se enfrió a 0ºC, se vertió en agua con hielo, y se extrajo
dos veces con DCM, y una vez con EtOAc. Se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc
90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 106 mg (45%) de compuesto intermedio 62
como un aceite pardo.
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Se siguió un procedimiento similar al método 3
(véase Ejemplo A22/20), partiendo de
4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 85 mg (39%) del compuesto intermedio 63 como un aceite
amarillo claro.
Método
4
Se disolvió
4-cloro-2-piridinametanol
(400 mg, 0,0028 moles) en cloroformo (24 ml). Se añadieron cloruro
de tionilo (0,40 ml, 0,0056 moles) y DMF (2 gotas). La mezcla se
agitó 4 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en MeOH (18 ml) y etanolamina (1,38 ml, 0,014 moles). La
mezcla se agitó 4 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente. El
residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 310 mg (60%) de compuesto intermedio 64
como un aceite anaranjado.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo 22/22), partiendo de
2-morfolin-4-il-etilamina
(0,45 ml, 0,0034 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 39 mg (23%) del compuesto intermedio 65 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de una solución al 33% de
metil-amina en EtOH (10 ml) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, se purificó el
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 130 mg (40%) del compuesto intermedio 66
como un aceite anaranjado.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de una solución 2,0M de
etil-amina en THF (3,5 ml, 0,0069 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 45 mg (19%) de compuesto intermedio 67 como un aceite
anaranjado.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de éster etílico del ácido
3-amino-propiónico (2,45 g, 0,020
moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(600 mg, 0,0042 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 730 mg (71%) de compuesto intermedio 68 como un
líquido anaranjado.
El compuesto intermedio 68 (350 mg, 0,0015
moles) se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
lentamente borohidruro de sodio (300 mg, 0,0078 moles). La mezcla se
agitó a 80ºC durante 9 horas. La reacción se extinguió con agua y
se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 70 mg (23%) de compuesto
intermedio 69 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
amino-acetonitrilo (1,2 g, 0,013 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 160 mg (25%) de compuesto intermedio 70 como un
líquido anaranjado.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
N-metilpiperazina (1,16 ml, 0,010 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 325 mg (69%) de compuesto intermedio 71 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de dietilamina (1,45 ml, 0,014
moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 300 mg (43%) de compuesto intermedio 72 como un
líquido amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
3-aminopropionitrilo (1,02 ml, 0,014 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 180 mg (27%) de compuesto intermedio 73 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de fenetilamina (0,52 ml,
0,0042 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 110 mg
(22%) de compuesto intermedio 74 como un aceite incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
3-fenil-propilamina (470 mg, 0,0035
moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 90 mg (17%) de compuesto intermedio 75 como un aceite
anaranjado.
Método
5
Una mezcla de
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(200 mg, 0,0014 moles),
N-(3-aminopropil)morfolina (224 mg,
0,0015 moles), ácido
para-tolueno-sulfónico (134 mg,
0,00070 moles), y tamices moleculares 3\ring{A} se agitó a la
temperatura ambiente bajo argón durante 7 horas. Se separaron por
filtración los tamices moleculares, se enfrió la mezcla de reacción
a 0ºC, y se añadió lentamente borohidruro de sodio (107 mg, 0,0028
moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17
horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{3}
85/15/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 230 mg (60%) de compuesto intermedio 76
como un aceite amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de bencilamina (0,46 ml,
0,0042 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 240 mg (50%) de compuesto intermedio 77 como un aceite
incoloro.
Se siguió un procedimiento similar al método 3
(véase el Ejemplo A22/20), partiendo de
bromoetil-metil-éter (0,13 ml, 0,0014 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 30/70).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 67 mg (24%) de compuesto intermedio 78 como un aceite
amarillo.
Se siguió un procedimiento similar al método 4
(véase el Ejemplo A22/22), partiendo de
4-fenil-butilamina (0,55 ml, 0,0035
moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(250 mg, 0,0017 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 260 mg (55%) de compuesto intermedio 79 como un aceite
amarillo.
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Se siguió un procedimiento similar al método 3
(véase el Ejemplo A22/20), partiendo de
3-bromo-propil)-benceno
(0,27 ml, 0,0018 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 10/90).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 57 mg (16%) de compuesto intermedio 80 como un aceite
incoloro.
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Se siguió un procedimiento similar al método 3
(véase el Ejemplo A22/20), partiendo de
1-bromo-2-etoxi-etano
(589 mg, 0,0052 moles) y
4-cloro-2-piridinametanol
(500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 270 mg (36%) de compuesto intermedio 81 como un aceite
incoloro.
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Se siguió un procedimiento similar al del método
1 (véase el Ejemplo A22/10), partiendo de
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(500 mg, 0,0035 moles). Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 136 mg (22%) de compuesto intermedio 82 como un aceite
amarillo.
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Se añadió solución de ácido clorhídrico al 37%
(14,3 ml) a una solución de
2-etoxi-4-nitro-bencenamina
(10,5 g, 0,0577 moles) en ácido acético (210 ml) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió luego
gota a gota una solución de nitrito de sodio (4,4 g, 0,0635 moles)
en agua (15 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se
añadió una solución enfriada de yoduro de potasio (19,2 g, 0,1157
moles) y yodo (7,3 g, 0,0288 moles) en agua (70 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó 30 minutos a 0ºC y 16 horas a la temperatura
ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración, se
lavó con agua y se disolvió luego en DCM. La solución orgánica se
lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 13,7 g (81%) de compuesto intermedio 83 como un sólido
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 83 (700 mg,
0,0024 moles), 6-metoxitriptamina (505 mg, 0,0026
moles), aducto
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano
(78 mg, 0,00011 moles),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(177 mg, 0,00032 moles) y terc-butóxido de sodio
(255 mg, 0,0026 moles) en THF (95 ml) se calentó a 100ºC durante 3
horas y a 120ºC durante 1,5 horas. Después de filtración a través de
un bloque de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 464 mg
(55%) del compuesto intermedio 84 como un sólido amarillo.
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Una mezcla de compuesto intermedio 84 (véase el
Ejemplo A23/b) (773 mg, 0,0022 moles) y níquel Raney (suspensión
espesa al 50% en agua) en etanol (8,5 ml) y THF (6,8 ml) se agitó a
la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 24
horas. Después de filtración a través de celita, se evaporó el
disolvente, obteniéndose 697 mg (98%) del compuesto intermedio 85
como una espuma de color violeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3,4,5-tricloro-piridazina (200 mg,
0,0011 moles), compuesto intermedio 2 (véase el Ejemplo A1/b) (273
mg, 0,0011 moles) y diisopropilamina (0,38 ml, 0,0011 moles) se
agitó en 2-propanol (4,0 ml) a 80ºC durante 1 hora.
Se evaporó el disolvente, y la mezcla bruta se recogió en EtOAc. La
capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de
sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 179 mg (41%) de compuesto
intermedio 86 y compuesto intermedio 87 como una mezcla 1/1 de dos
compuestos de piridazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-oxiranil-1-(fenilmetil)-piperidina
(0,069 moles) en MeOH (300 ml) y NaOCH_{3} (0,069 moles) se agitó
y se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
recogió luego el residuo en agua y se extrajo con DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2, 90/10, 85/15). Se recogieron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,0
g (29%) de compuesto intermedio 88.
Una mezcla de compuesto intermedio 88 (véase el
Ejemplo A25/a) (0,02 moles) en MeOH (100 ml) se hidrogenó con Pd/C
al 10% (1 g) como catalizador. Después del consumo de H_{2} (1
equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado, obteniéndose 3,18 g (100%) de compuesto intermedio 89.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del método
5 (véase el Ejemplo A22/34), partiendo de hidrocloruro de
N-(2-aminoetil)carbamato de bencilo (475 ml,
0,0020 moles) y
4-cloro-2-piridinacarboxaldehído
(265 mg, 0,0019 moles) y con adición de trietilamina (0,29 ml,
0,0021 moles). Después del tratamiento, se purificó el residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 150 mg (25%) de
compuesto intermedio 90 como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-quinolina (0,0009 moles) y
compuesto intermedio 2 (0,001 mol) en 2-propanol (5
ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas, y se llevó
luego a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El
residuo se basificó con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,38 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Se añadieron 2-propanol y
HCl/2-propanol. La mezcla se agitó durante 30
minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. El precipitado
se separó por filtración y se secó con dietil-éter, obteniéndose
0,09 g (23%) de compuesto 1, punto de fusión 170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
4-bromo-piridina, (0,0044 moles) y
compuesto intermedio 4 (0,0044 moles) en ácido acético (13 ml) se
agitó a 110ºC durante 45 minutos, se enfrió luego a la temperatura
ambiente, se vertió en agua con hielo, se basificó con carbonato de
potasio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,4
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,38 g) se disolvió en
2-propanol/dietil-éter y se convirtió en la sal de
ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,385 g (20%) del compuesto 2, punto de fusión
150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-2(1H)-quinolinona
(0,0011 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0016 moles) se agitó a
130ºC durante 5 horas, se agitó luego a 160ºC durante una noche, y
se llevó a la temperatura ambiente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,12 g) se
recogió en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,045 g (10%) de compuesto 3, punto de fusión
238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina
(0,0006 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0006 moles) en ácido
acético (2 ml) se agitó a 100ºC durante 30 minutos y se llevó a la
temperatura ambiente. Se añadieron agua y a continuación hidróxido
de sodio (3N) y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo obtenido (0,233 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,025 g (11%) de compuesto
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina
(0,0009 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0009 moles) en DMF (3
ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas y se llevó luego a la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo e
hidróxido de sodio (3M) y se extrajo luego con DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo obtenido (0,49 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 \mum)
(DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,05 a 80/20/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,054 g
(16%) de compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco hidruro de litio y
aluminio (0,0032 moles) a 0ºC a una mezcla de
N-metoxi-N-metil-1H-indol-3-acetamida
(0,0032 moles) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó durante 1 hora. Se añadió hidrogenosulfato de potasio (5%).
La mezcla se extrajo con dietil-éter. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta
mezcla tiene que utilizarse inmediatamente. Se añadieron a la mezcla
obtenida el compuesto intermedio 7 (0,0016 moles), cianoborohidruro
(0,0022 moles) sobre soporte polímero (Amberlite
IRA-300 forma BH_{3}CN -
capacidad de BH_{3}CN = 2,5/4,5 mmoles/g de resina) y ácido
acético (unas cuantas gotas) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó
durante 12 horas. El precipitado se separó por filtración y se
secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (15-40 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se recogió en
HCl/2-propanol. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,125 g (29%) de compuesto 6,
punto de fusión 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-4-piridinil-1,4-bencenodiamina
(0,0016 moles) y
6-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído
(0,0016 moles) en MeOH (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo
durante una noche. Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0016
moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre
Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,5 y a
continuación tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 85/15/1).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,131 g (23%) de compuesto 7,
punto de fusión 145ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
4-bromo-piridina (0,0069 moles) y
compuesto intermedio 8 (0,008 moles) en ácido acético (7 ml) se
agitó a 120ºC durante 1 hora, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se añadió agua. La mezcla se basificó con carbonato de
potasio y se extrajo dos veces con DCM/MeOH (95/5). Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
flash sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,6 g (65%) del compuesto 8,
punto de fusión 208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
4-piridinacarboxaldehído (0,0005 moles) y a
continuación cianoborohidruro (0,0004 moles) sobre soporte polímero
(Amberlite IRA-300 forma BH_{3}CN, capacidad de
BH_{3}CN- = 2,5-4,5 mmoles/g de resina,
y a continuación ácido acético (3 gotas) a una mezcla de compuesto
intermedio 2 (0,0004 moles) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se filtró y
se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo (0,17 g), que
es una mezcla del compuesto diana 9 y la imina intermedia no
reducida correspondiente, se disolvió en MeOH (20 ml). Se añadió
poco a poco tetrahidroborato de sodio (0,02 g). La mezcla se agitó
durante 30 minutos. Se añadió agua. Se evaporó parcialmente el MeOH.
La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,05 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,4). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,034 g) se disolvió en 2-propanona y se
convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 0,036 g (16%) de compuesto
9, punto de fusión 132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
4-bromo-piridina (0,001 mol) y
compuesto intermedio 10 (0,0005 moles) en ácido acético (2 ml) se
agitó a 120ºC durante 1 hora, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se añadieron hielo y a continuación hidróxido de sodio
3N. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
96/4/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,064 g, 29%) se disolvió en
2-propanol/dietil-éter y se convirtió en la sal de
ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,082 g (29%) del compuesto 10, punto de fusión
> 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,0145
moles) a una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,0036 moles) en
THF (100 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3
horas, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se
añadió EtOAc. Se añadió un mínimo de agua. La mezcla se filtró sobre
celita. La celita se lavó con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (15-40 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,25 g) se cristalizó en
acetonitrilo/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,11 g (12%) de compuesto 11, punto de fusión
122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-2-piridinacarbonitrilo
(154 mg, 0,0011 moles), compuesto intermedio 2 ((280 mg, 0,0011
moles) y una solución de hidrocloruro 5N en
2-propanol (0,19 ml, 0,0011 moles) en DMF (2 ml) se
agitó bajo argón a 100ºC durante 24 horas, se enfrió luego a la
temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se
alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 130 mg (33%) de compuesto 86 como una espuma de color
beige.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 86 (110 mg, 0,00031
moles), azida de sodio (22 mg, 0,00034 moles) y bromuro de cinc (70
mg, 0,00031 mmoles) en agua (1 ml) y 2-propanol
(0,25 ml) se agitó a 105ºC durante 22 horas y se enfrió luego hasta
la temperatura ambiente. Se añadió una solución 0,25N de hidróxido
de sodio (3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
MeOH, THF y 1-butanol. Se evaporó la capa orgánica
y el sólido resultante se lavó con MeOH y se secó, obteniéndose 26
mg (21%) del compuesto 87 como un sólido beige, punto de fusión
210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86 (método B12), partiendo de compuesto intermedio 14
(254 mg, 0,00076 moles) y compuesto intermedio 2 (191 mg, 0,00076
moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 139 g
(30%) del compuesto 88 como una espuma gris.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 88 (112 mg, 0,00020
moles) y paladio sobre carbono (10% p) (43 mg, 0,000040 moles) en
MeOH (1 ml) y EtOH (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo 1
atmósfera de hidrógeno durante 26 horas. Después de filtración
sobre celita, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna SCX. Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 27 mg (33%) del compuesto 89
como una espuma gris.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86 (método B 12), partiendo del compuesto intermedio 15
(850 mg, 0,0024 moles) y compuesto intermedio 2 (561 mg, 0,0022
moles), calentando la mezcla a 120ºC durante 2 horas en un aparato
de microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 680 mg (56%) del compuesto 90 como una espuma de color
pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 90 (200 mg, 0,00036
moles) en EtOH (10 ml) y MeOH (10 ml). Se añadió paladio sobre
carbono (10% p) (100 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente bajo hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre
celita y se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó, obteniéndose
140 mg (92%) del compuesto 91 como un aceite verde.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 90 (150 mg, 0,00047
moles) y el compuesto intermedio 2 (107 mg, 0,00042 moles),
calentando la mezcla a 120ºC durante 80 minutos en un aparato de
microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 30 mg (14%) del compuesto intermedio 90 como un aceite
verde.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 92 (23 mg, 0,000043 moles) se
disolvió en EtOH (1 ml) y MeOH (1 ml). Se añadió paladio sobre
carbono (10% p) (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente bajo hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró sobre
celita y se lavó con MeOH. Se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna SCX, obteniéndose 18 mg
(100%) del compuesto 93 como un aceite verde.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 17 (200 mg, 0,00056
moles) y el compuesto intermedio 2 (142 mg, 0,00056 moles),
calentando la mezcla a 120ºC durante 50 minutos en un aparato
microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 35 mg (11%) de compuesto 94 como un aceite
rojo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 94 (50 mg, 0,000088 moles) se
disolvió en MeOH (3 ml). Se añadió una solución 5N de hidrocloruro
en 2-propanol (5 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 17 horas. Se evaporó el disolvente. El
residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 15 mg (36%) de compuesto 95 como un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 18 (160 mg, 0,00070
moles) y compuesto intermedio 2 (160 mg, 0,00064 moles), calentando
la mezcla a 120ºC durante 1 hora en un aparato microondas Biotage
Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 100 mg
(35%) del compuesto 96 como un aceite verde.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 96 (50 mg, 0,00011 moles) se
disolvió en THF (3 ml). Se añadieron hidróxido de litio (33 mg,
0,00079 moles) y agua (1 gota). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 horas. El residuo se vertió en agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una
solución 4N de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica, se
lavó con una solución 3N de hidrocloruro, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna SCX, obteniéndose 20 mg (41%) del
compuesto 97 como un aceite verde.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 19 (170 mg, 0,00079
moles) y el compuesto intermedio 2 (180 mg, 0,00071 moles), y
calentando la mezcla a 120ºC durante 80 minutos en un aparato
microondas Biotage Initiator. Después de tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 224 mg (73%) del compuesto 98 como un aceite pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 98 (100 mg, 0,00023
moles) en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente
borohidruro de sodio (27 mg, 0,00069 moles). La mezcla se agitó a
80ºC durante 4 horas. La reacción se extinguió con agua y se
evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc. Se separó la
capa orgánica, se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 40 mg (43%) del compuesto 99
como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 20 (107 mg,
0,00047 moles), compuesto intermedio 2 (0,118 mg, 0,00047 moles) y
una solución 5N de hidrocloruro en 2-propanol (0,12
ml, 0,00072 moles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2,3 ml) se agitó bajo argón a 120ºC durante 2 horas, se enfrió
luego hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla
resultante se basificó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. La
capa orgánica se aisló, se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
90/10/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 61 mg (26%) del compuesto 100 como una
espuma de color beige.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (6,5 mg,
0,00017 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 21 (53 mg,
0,00017 moles) en THF (1 ml) a 0ºC bajo argón. Se agitó la mezcla
durante 1 hora a 0ºC, se extinguió con una solución al 5% de
hidrogenosulfato de potasio, y se extrajo con EtOAc. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se solubilizó en MeOH (1 ml) y se añadió
gota a gota a una mezcla de
N-4-piridinil-1,4-bencenodiamina
(32 mg, 0,00017 moles), cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,0025
moles), y ácido acético (1 gota) en MeOH (0,5 ml). La mezcla se
agitó 20 horas a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se
extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó
con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0,3). Se recogieron las fracciones puras
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 25 mg (34%) de compuesto
101 como una espuma de color beige.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto intermedio 23 (500 mg,
0,0011 moles),
2-cloro-4-bromopiridina
(213 mg, 0,0011 moles),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(83 mg, 0,00014 moles), terc-butóxido de sodio (264
mg, 0,0028 moles) en tolueno (7,5 ml) se desgasificó bajo argón
durante 15 minutos. Se añadió aducto
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(46 mg, 0,000044 moles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 90
segundos en un aparato microondas Biotage Initiator. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió luego en agua y se
extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con
agua, una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc/ciclohexano 30/70). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 254 mg (41%) del
compuesto 102 como una espuma beige.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 102 (70 mg, 0,00012
moles) en una solución 5N de hidrocloruro en
2-propanol (1,5 ml). Se añadió agua (2 gotas). La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. La reacción se extinguió y se basificó con una solución
saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 33 mg (76%) del compuesto 103
como una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol
(170 mg, 0,0011 moles) y compuesto intermedio 2 (271 mg, 0,0011
moles) en ácido acético (2 ml) se agitó bajo argón a 120ºC durante 1
hora, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en
agua. La mezcla resultante se basificó con una solución 4N de
hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de
bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc/MeOH 80/20). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 190 mg (47%) del
compuesto 104 como una espuma beige.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 104 (106 mg, 0,00029
moles) y óxido de manganeso activado (148 mg, 0,0017 moles) en
cloroformo (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 6
horas. Después de filtración a través de un bloque de celita, se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 4 mg (13%) del compuesto 105 como un
sólido anaranjado.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetamida-oxima (11
mg, 0,00016 moles) a la temperatura ambiente bajo argón a una mezcla
de tamices moleculares 4\ring{A} activados e hidruro de sodio
(3,72 mg, 0,00016 moles) en THF (0,6 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 70ºC durante 1,5 horas y se enfrió luego a la temperatura
ambiente. Se añadió una solución de compuesto 200 (50 mg, 0,00013
moles) en THF (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 1 hora. La reacción se extinguió por adición de agua y se
extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63
\mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 70/30). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 16 mg
(30%) del compuesto 106 como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 106, partiendo de benzamidoxima (38 mg, 0,00028 moles) y
compuesto 200 (90 mg, 0,00023 moles). Después del tratamiento, el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/EtOAc 90/10).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 13 mg (12%) del compuesto 107 como un sólido amarillo,
punto de fusión 170ºC-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 106, partiendo de
N'-hidroxi-2-feniletanimidamida
(42 mg, 0,00028 moles) y compuesto 200 (90 mg, 0,00023 moles).
Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum)
(eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 50 mg (45%) del
compuesto 108 como un sólido amarillo, punto de fusión
159ºC-161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar al del
compuesto 86, partiendo de éster dimetílico del ácido
4-cloro-2,6-piridinadicarboxílico
(228 mg, 0,00099 moles) y compuesto intermedio 2 (250 mg, 0,00099
moles), seguido por calentamiento de la mezcla de 120ºC durante 2
horas en un aparato de microondas Biotage Initiator. Después del
tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente:
acetona/ciclohexano 30/70 a 60/40). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30 mg (7%) del
compuesto 109 como una espuma amarilla.
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Una mezcla de compuesto intermedio 27 (0,0016
moles) y compuesto intermedio 2 (0,0018 moles) en ácido acético (35
ml) se agitó a 120ºC en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W)
durante 5 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se
añadieron hielo e hidróxido de sodio. La mezcla se filtró sobre
celita. La celita se lavó con DCM/MeOH (95/5). Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil (15-40 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,3 g) se cristalizó en
CH_{3}CN/MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,182 g (29%) de compuesto 110, punto de fusión
136ºC.
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Una mezcla de compuesto intermedio 31 (0,0016
moles) y compuesto intermedio 2 (0,0018 moles) en ácido acético
(3,5 ml) se agitó en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W) a
120ºC durante 5 minutos, y se enfrió luego a la temperatura
ambiente. Se añadieron hielo y NaOH concentrado. La mezcla se
extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,9
g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,2 g) se
cristalizó en CH_{3}CN/MeOH/acetona. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,137 g (21%) del compuesto 111,
punto de fusión 104ºC.
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Una mezcla de compuesto intermedio 33 (0,0025
moles) y compuesto intermedio 27 (0,0025 moles) en ácido acético
(2,7 ml) se agitó en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W) a
118ºC durante 10 minutos, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se añadieron agua e hidróxido de sodio 3N. La mezcla se
extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,42 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,56 g) se
recogió en 2-propanona/CH_{3}CN. El precipitado
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,506 g (35%) del
compuesto 112, punto de fusión 194ºC.
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Se añadieron poco a poco borohidruro de litio
(0,0026 moles) y a continuación MeOH (1 ml) a 0ºC a una solución de
compuesto intermedio 35 (0,0002 moles) en THF (15 ml) en corriente
de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se añadió
borohidruro de litio (15 eq). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió borohidruro de litio (10
eq.). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas
y 30 minutos. Se añadió borohidruro de litio (15 eq.). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en
agua. Se evaporaron MeOH y THF. Se añadió DCM. La mezcla se filtró,
obteniéndose 0,01 g de un primer lote de producto bruto. El
filtrado se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,035 g de un segundo lote de producto bruto. Ambas fracciones se
purificaron por cromatografía en columna sobre Kromasil (5 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5 a 85/15/1,5). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,056
g (28%) del compuesto 113, punto de fusión 154ºC.
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Una mezcla de hidrocloruro de
4-bromo-piridina (0,034 moles) y
compuesto intermedio 2 (0,0374 moles) en ácido acético (13 ml) se
agitó a 110ºC durante 40 minutos, se enfrió luego a la temperatura
ambiente, se vertió en agua con hielo y se basificó con carbonato
de potasio. Se añadió DCM. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y
se filtró luego sobre celita. El filtrado se decantó. La celita se
recogió en DCM/MeOH (95/5). La mezcla se agitó durante 30 minutos,
y se filtró luego. Se reunieron ambos filtrados, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo
(16,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (4,2 g) se recogió en
2-propanona. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 3,6 g (32%) de compuesto 36, punto de
fusión 236ºC.
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Se añadieron
N-(2-hidroxietil)piperazina (0,0019
moles), EDC (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles) y trietilamina
(0,0019 moles) a una solución de compuesto intermedio 41 (0,0013
moles) en DCM/DMF 55/25 (20 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió carbonato de
potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,32 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,027 g (4%) de compuesto 115.
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Se añadieron
1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina
(0,0019 moles), EDCI (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles), y
trietilamina (0,0019 moles) a una solución de compuesto intermedio
41 (0,0013 moles) en DCM/DMF 75/25 (20 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió carbonato de
potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,38 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,108 g (16%) de compuesto 116.
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,002
moles) y
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(0,002 moles) en ácido acético (5 ml) se agitó en un horno
microondas CEM Discover a 140ºC durante 15 minutos. Se evaporó el
ácido acético. El producto bruto se disolvió en DCM. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}NH 93/7/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,27 g) se
cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,233 g (31%) de compuesto 117, punto de
fusión 211ºC.
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Se añadieron
5-amino-1-pentanol
(0,0019 moles), EDC (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles), y
trietilamina (0,0019 moles) a una solución del compuesto intermedio
41 (0,0013 moles) en DCM/DMF 75/25 (10 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, y se añadió carbonato de
potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo (0,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1 hasta
80/20/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,128 g de compuesto 118.
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Una mezcla de compuestos intermedios 86 y 87
(179 mg, 0,00045 moles) y paladio al 10% sobre carbono (20 mg) en
EtOH se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de
hidrógeno durante 16 horas. Después de agitación a través de un
bloque de celita, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 9/1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 70 mg (47%) del compuesto 119 como una espuma
amarilla.
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,050 mg),
0,000199 moles), y 4-quinolinacarboxaldehído (31 mg,
0,000199 moles) en MeOH se agitó y se mantuvo a reflujo durante una
noche, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se
añadió poco a poco borohidruro de sodio y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora, se hidrolizó con agua, se
extrajo con DCM, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1 a 80/20/2). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,045
g (45%) del compuesto 120.
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Una mezcla de
3-piridinacarboxaldehído (0,0028 moles) y compuesto
intermedio 2 (0,0028 moles) en MeOH (20 ml) se agitó y se mantuvo a
reflujo durante una noche, después de lo cual se llevó a la
temperatura ambiente. Se añadió poco a poco tetrahidroborato de
sodio (0,0028 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 5 horas. Se añadieron hielo y agua. La mezcla se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,4 g) se
recogió en HCl/isopropanol/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Se añadieron hielo y agua. La mezcla se
basificó con hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con DCM.
El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente:
tolueno/isopropanol/NH_{4}OH 90/10/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. EL residuo (0,24 g) se
recogió en isopropanol/HCl/isopropanol/dietil-éter. El precipitado
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,23 g (20%) del
compuesto 121, aislado como una sal de ácido clorhídrico, punto de
fusión 130ºC.
\newpage
La Tabla F-1 enumera los
compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos
anteriores. En las tablas se utilizaron las abreviaturas
siguientes: .C_{2}HF_{3}O_{2} representa la sal
trifluoroacetato, int. representa compuesto intermedio, comp.
representa compuesto, .HCl representa sal de ácido clorhídrico, pf.
representa punto de fusión, y ms representa espectro de MASAS.
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Las células U87MG son células de glioblastoma
humano con p53 de tipo salvaje. En esta línea de células MDM2
controla estrictamente la expresión de p53.
La capacidad de los compuestos para preservar
p53 en las células U87MG se midió con el ensayo de inmunosorbente
unido a enzima de p53. El ensayo de p53 es un inmunoensayo
enzimático "sándwich" que emplea dos anticuerpos policlonales.
Un anticuerpo policlonal, específico para la proteína p53, se ha
inmovilizado en la superficie de los pocillos de plástico.
Cualquier cantidad de p53 presente en la muestra a ensayar se fijará
al anticuerpo de captura. El anticuerpo policlonal biotinilado
detector reconoce también la proteína p53, y se fijará a cualquier
p53, que hay sido retenida por el anticuerpo de captura. El
anticuerpo detector, a su vez, está unido por estreptavidina
conjugada a peroxidasa de rábano picante. La peroxidasa de rábano
picante cataliza la conversión del sustrato cromógeno
o-fenileno-diamina, cuya intensidad
es proporcional a la cantidad de proteína p53 fijada a la placa. El
producto de reacción coloreado se cuantifica utilizando un
espectrofotómetro. La cuantificación se consigue por la
construcción de una curva estándar utilizando concentraciones
conocidas de proteína p53 purificada recombinante marcada con HIS
(véase el Ejemplo C.1.).
La actividad celular de los compuestos de
fórmula (I) se determinó en células tumorales U87MG utilizando un
ensayo colorimétrico para toxicidad celular o supervivencia (véase
el Ejemplo C.2).
Se cultivaron células U87MG (ATCC) en medio
esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) complementado con 10% de suero
de ternero fetal (FCS), L-glutamina 2 mM, piruvato
de sodio 1 mM, 1,5 g/l de bicarbonato de sodio y gentamicina a 37ºC
en una incubadora humidificada con 5% de CO_{2}.
Las células U87MG se sembraron a razón de 30.000
células por pocillo en una placa de 96 pocillos, se cultivaron
durante 24 horas y se trataron con el compuesto durante 16 horas a
37ºC en una incubadora humidificada. Después de la incubación, se
lavaron las células una sola vez con solución salina tamponada con
fosfato, y se añadieron 30 \mul por pocillo de tampón RIPA pobre
en sales (20 mM Tris, pH 7,0, EDTA 0,5 mM, 1% Nonidet P40, 0,5%
DOC, 0,05% SDS, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina y 0,5 \mu/ml
de leupeptina). Se pusieron las placas sobre hielo durante 30
minutos para completar la lisis. Se detectó la proteína p53 en los
lisados utilizando el ELISA sándwich, descrito más adelante.
Se recubrieron placas de poliestireno EIA/RIA de
alta fijación, de 96 pocillos (Costar 9018) con el anticuerpo de
captura pAb122 (Roche 1413147) a una concentración de 2 \mug/ml en
tampón de recubrimiento (NaHCO_{3} 0,1M de pH 8,2), 50 \mul por
pocillo. Se dejó que el anticuerpo se adhiriera durante una noche a
4ºC. Las placas recubiertas se lavaron una sola vez con solución
salina tamponada con fosfato (PBS)/0,05% Tween 20 y se añadieron
300 \mul de tampón de bloqueo (PBS, 1% de seroalbúmina bovina
(BSA)), durante un periodo de incubación de 2 horas a la
temperatura ambiente. Se hicieron diluciones de la proteína p53
purificada recombinante marcada con HIS, comprendidas entre 3 y 200
ng/ml, en tampón de bloqueo y se utilizaron como estándares.
Se lavaron dos veces las placas con PBS/0,05% de
Tween 20 y se añadieron tampón de bloqueo o los estándares a 80
\mul/pocillo. Se añadieron a los estándares 20 \mul de tampón de
lisis. Las muestras se añadieron a los otros pocillos a razón de 20
\mul lisado/pocillo. Después de incubación durante una noche a
4ºC, se lavaron dos veces las placas con PBS/0,05% Tween 20. Se
añadieron a cada pocillo partes alícuotas de 100 \mul de
anticuerpo p53 policlonal secundario (FL-393)
(Tebubio, sc-6243) a una concentración de 1
\mug/ml en tampón de bloqueo, y se dejaron adherir durante 2
horas a la temperatura ambiente. Se lavaron tres veces las placas
con PBS/0,05% Tween 20. Se añadió como anticuerpo de detección HRP
anti-conejo (sc-2004, Tebubio) a
0,04 \mug/ml en PBS/1% BSA, y se incubó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Se lavaron tres veces las placas con
PBS/0,05% Tween 20 y se añadieron 100 \mul de tampón de sustrato
(el tampón de sustrato se preparó poco tiempo antes de su
utilización por adición de 1 tableta de 10 mg de
o-fenileno-diamina (OPD) de Sigma y
125 \mul de H_{2}O_{2} al 3% a 25 ml de tampón OPD: ácido
cítrico 35 mM, Na_{2}HPO_{4} 132 mM, pH 5,6). Después de 5 a 10
minutos, se detuvo la reacción de color por adición de 50 \mul de
tampón de parada (H_{2}SO_{4} 1M) por pocillo. Se midió la
absorbancia a longitudes de onda duales de 450/655 nm utilizando un
lector de microplacas Biorad, y se analizaron luego los
resultados.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo
controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una
incubación en blanco (que no contenía células o fármacos). El valor
en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de las
muestras. Para cada muestra, el valor de p53 (en unidades de
absorbancia) se expresó como el porcentaje del valor para p53
presente en el control. Una preservación porcentual mayor que 130%
se definió como significativa. En este caso, los efectos de los
compuestos de test se expresan como la dosis mínima que proporciona
al menos 130% del valor para p53 presente en el control (LAD) (véase
tabla F-2).
Todos los compuestos testados se disolvieron en
DMSO y se hicieron diluciones ulteriores en medio de cultivo. Las
concentraciones finales de DMSO no excedían nunca de 0,1% (v/v) en
los ensayos de proliferación celular. Los controles contenían
células U87MG y DMSO sin compuesto, y los blancos contenían DMSO
pero no células.
Se sembraron células U87MG en placas de cultivo
de células de 96 pocillos a razón de 3000 célula/pocillo/100
\mul. 24 horas más tarde, se cambio el medio y se añadieron
compuesto y/o disolvente hasta un volumen final de 200 \mul.
Después de 4 días de incubación, se reemplazó el medio por 200
\mul de medio nuevo y se evaluó el crecimiento celular utilizando
un ensayo basado en MTT. Para ello, se añadieron a cada pocillo 25
\mul de la solución MTT (0,5% de MTT de grado investigación de
Serva en solución salina tamponada con fosfato) y se incubaron
ulteriormente las células durante 2 horas a 37ºC. Se aspiró luego el
medio cuidadosamente y el producto azul
MTT-formazano se disolvió por adición a cada pocillo
de 25 \mul de glicina 0,1M y 100 \mul de DMSO. Se sacudieron
las placas durante 10 minutos más en una máquina de sacudidas de
microplacas antes de leer la absorbancia a 540 nm por medio de un
lector de microplacas Biorad.
En un experimento, los resultados para cada
condición experimental son el valor medio de 3 pocillos replicados.
Para propósitos de cribado inicial, los compuestos se testaron a un
sola concentración fija de 10^{-5}M. Para los compuestos activos,
los experimentos se repitieron a fin de establecer curvas completas
concentración-respuesta. Para cada experimento, se
corrieron en paralelo los controles (que no contenían fármaco
alguno) y una incubación en blanco (que no contenía células ni
fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de
los controles y de las muestras. Para cada muestra, el valor medio
para crecimiento celular (en unidades de absorbancia) se expresó
como porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del
control. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50}
(concentración del fármaco necesaria para reducir el crecimiento
celular al 50% del control) utilizando análisis Probit para datos
clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición, capítulo
10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962).
En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan
como pCI_{50} (el logaritmo negativo del valor CI_{50}) (véase
tabla F-2).
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La tabla F-2 enumera los
resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con los
Ejemplos C.1 y C.2
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula
(I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se
humidifica después con una solución de 5 g de dodecilsulfato de
sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en
aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza,
se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa
microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien
el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas,
cada una de las cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula
(I).
A una solución de 10 g de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150
ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml
de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade
la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de
octadecanoato de magnesio, 5 g de
polivinil-pirrolidona y 30 ml de suspensión
concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de
las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato
de recubrimiento.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I),
una forma de N-óxido, una
sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en
donde
m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C(=O)-NR^{17}R^{18}, hidroxicarbonilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilo,
heteroarilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo;
piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo;
pirrolidinilo sustituido con
hidroxiC_{1-6}alquilo; o piperidinilcarbonilo
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquilo)
o
hidroxiC_{1-6}alquil(arilC_{1-6}alquilo);
es -CR^{9}=C< y
entonces la línea de puntos es un enlace,
-CHR^{9}-CH< o
-CHR^{9}-N<; en
donde
cada R^{9} es independientemente hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo, o
C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo,
heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
C_{1-6}alquilpiperazinilo,
arilC_{1-6}alquil-
piperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
piperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
R^{2} es hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio,
hidroxi
C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}
cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}
cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, heteroarilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y
heteroarilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, ciano
C_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi; o
C_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi; o
R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente
juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o
etilenodioxi;
R^{6} es hidrógeno,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo o
C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es
hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o
heteroarilC_{1-6}alquilo;
Z es un radical seleccionado de
en
donde
cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan
independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino,
C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil-
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14}; en donde
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14}; en donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende
entonces un enlace directo;
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se
sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{19} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo;
R^{12} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alquiloxi y
arilo, o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y
C_{1-6}alquiloxi;
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquilsulfonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi, arilo o heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo, amino,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo o
heteroarilC_{1-6}alquilo; o R^{13} y R^{14}
junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar
opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo;
en donde
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero
se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo
y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo, y
heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al
cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un
piperazinilo o un piperazinilo sustituido con
C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o naftalenilo;
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquiloxi; y
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido
opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi
y etilenodioxi;
heteroarilo es piridinilo, indolilo,
quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; y
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo
puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente
seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
con la salvedad de que
cuando m es 1; los sustituyentes del anillo
fenilo distintos de R^{2} se encuentran en la posición meta; s es
0; y t es 0; entonces
Z es un radical seleccionado de
(a-1), (a-3), (a-4),
(a-5), (a-6), (a-7),
(a-8) o (a-9).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es C(=O) o CHR^{8}; en donde R^{8} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo,
hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo,
C_{1-12}alquilo, o
C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo,
heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
C_{1-6}alquilpiperazinilo,
arilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo,
C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o
C_{1-6}alquiloxi; R^{4} y R^{5} pueden formar
opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de
metilenodioxi o etilenodioxi; R^{6} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es
hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo o
heteroarilC_{1-6}alquilo; Z es un radical
seleccionado de (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5)
y (a-6); cada uno de R^{10} o R^{11} se
seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi,
amino, C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6} alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y
-(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14};
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, C_{1-12}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo
sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo, y heteroarilo; o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y
heteroarilC_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14}
junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar
opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo, y
C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo,
y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido
con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y
heteroarilC_{1-6}alquilo; heteroarilo es
piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo,
benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo,
quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o
tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente
de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino,
polihaloC_{1-6}alquilo y
C_{1-6}alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo,
quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o
tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un
radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde:
R^{8} es hidrógeno,
-C(=O)-NR^{17}R^{18},
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi,
piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
pirrolidinilo sustituido con
hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo
o hidroxiC_{1-6}alquilo;
es -CR^{9}=C< y
entonces la línea de puntos es un
enlace,
-CHR^{9}-CH< o
-CH^{9}-N<; R^{1} es hidrógeno,
heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-12}alquilo o
C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio; R^{3} es
hidrógeno, C_{1-6}alquilo o heteroarilo; R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo,
C_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o
C_{1-6}alquiloxi; cuando p es 1, entonces R^{7}
es arilC_{1-6}alquilo o hidroxi; Z es un radical
seleccionado de (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
(a-6), (a-8), (a-9),
(a-10) y (a-11); cada uno de
R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso
de hidrógeno, halo, hidroxi, amino,
C_{1-6}alquilo, nitro,
polihaloC_{1-6}alquilo, ciano,
cianoC_{1-6}alquilo,
tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
heteroarilC_{1-6}alquilo,
aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{2-6}alquenilo,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo,
hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y
-(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14};
v es 0 ó 1; u es 0 ó 1; R^{12} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14} se seleccionan
cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-12}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{1-6}alquilsulfonilo,
arilC_{1-6}alquilcarbonilo,
C_{3-7}cicloalquilcarbonilo,
-(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo
sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi,
hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo
o arilo; R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al cual están
unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente
seleccionado de C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y
R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; R^{15} y
R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden
formar opcionalmente un morfolinilo o piperazinilo, o un
piperazinilo sustituido con
C_{1-6}alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o
fenilo sustituido con halo; heteroarilo es piridinilo, indolilo,
oxadiazolilo, o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo,
oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con
un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo,
arilo o arilC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde m es 0; n es 1; p es 0; s
es 0; t es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde X es CHR^{8}, siendo
R^{8} hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde
es -CR^{9}=C<,
siendo R^{9}
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno; R^{6} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son cada
uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde Z es un radical
seleccionado de (a-1), (a-2),
(a-3) o (a-4).
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{10} o R^{11} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o
hidroxiC_{1-6}alquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde m es 0; n es 1; p es 0;
s es 0; t es 0; X es CHR^{8}; R^{8} es hidrógeno;
es -CR^{9}=C<; cada
R^{9} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; R^{6} es hidrógeno; Z es un
radical seleccionado de (a-1),
(a-2), (a-3) o
(a-4); y R^{10} o R^{11} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o
hidroxiC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 en donde en compuesto se selecciona de Co.
No. 1, Co. No. 21, Co. No. 4, Co. No. 5, Co. No. 36, Co. No. 69,
Co. No. 110, Co. No. 111, Co. No. 112, Co. No. 229 y Co. No.
37.
una forma de N-óxido, una
sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del
mismo.
\newpage
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14 en donde el compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como medicamento.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento del cáncer.
18. Una composición farmacéutica que comprende
vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1 a 15.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón (v.g.
adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no
microcítico), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal
como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de
colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo,
adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de esófago,
carcinoma oral escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico,
cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide
(v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de
Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena
aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome
mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g.
fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas,
neuroblastomas, tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la
piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama
avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma
cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de
próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres
testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma
epidérmico.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en
donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico,
carcinoma de mama, cáncer de colon, v.g. carcinomas colorrectales,
leucemia mielógena aguda, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga,
cáncer de próstata y glioma.
22. Una combinación de un agente anticáncer y un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15.
23. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 22 en donde el agente anticáncer se selecciona de
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino,
carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano, por ejemplo
paclitaxel o docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I, tales
como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o
topotecán; inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados
antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o
teniposido; alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo
vinblastina, vincristina, y vinorelbina; derivados antitumorales
nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo,
gemcitabina o capecitabina; agentes alquilantes tales como mostaza
nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil,
carmustina o lomustina; derivados antitumorales de antraciclina, por
ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona;
anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab; antagonistas de los
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno,
faslodex o raloxifeno; inhibidores de las aromatasas, tales como
exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; agentes de
diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes
bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por
ejemplo accutano; inhibidores de la
DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol,
imatinib-mesilato o gefitinib; inhibidores de la
farnesiltransferasa; inhibidores de HDAC; otros inhibidores del
camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo
Velcade; o Yondelis.
24. Un producto que contiene como primer
ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y como segundo ingrediente activo un agente
anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren
cáncer.
25. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde
W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definen en la reivindicación
1;
b) conversión de un compuesto de fórmula (I) en
donde X es C(=O), a los que se hace referencia en esta memoria como
compuestos de fórmula (I-b), en compuestos de
fórmula (I), en donde X es CH_{2}, a los que se hace referencia
en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a), en
presencia de hidruro de litio y aluminio en un disolvente
adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definen en la reivindicación
1;
\newpage
c) reacción de un carboxaldehído apropiado de
fórmula (IV), con un compuesto intermedio de fórmula (V), en
presencia de un reactivo apropiado, en un disolvente adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definen en la reivindicación
1;
d) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI) con
formación de un compuesto de fórmula (I), en donde t es 1, a los que
se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula
(I-c),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definen en la reivindicación
1;
\newpage
e) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (VII) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente
adecuado, con formación de un compuesto de fórmula (I), en donde s
es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos
de fórmula (I-d):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se
definen en la reivindicación
1.
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