ES2349604A1 - Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. - Google Patents
Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2349604A1 ES2349604A1 ES200930174A ES200930174A ES2349604A1 ES 2349604 A1 ES2349604 A1 ES 2349604A1 ES 200930174 A ES200930174 A ES 200930174A ES 200930174 A ES200930174 A ES 200930174A ES 2349604 A1 ES2349604 A1 ES 2349604A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- comonomer
- procedure
- methacrylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title abstract description 39
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 title abstract description 7
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 26
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- -1 methacryloxy Chemical group 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 12
- IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 1-vinylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=C)=CC=CC2=C1 IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- BNBFLOKELPHUPX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-[(4-ethenylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1COCC1=CC=C(C=C)C=C1 BNBFLOKELPHUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ADESRODTHOCWKB-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(2-methylprop-2-enoylamino)propanoic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 ADESRODTHOCWKB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJZJBUCDWKPLC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyapigenin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=C(O)C=C1 VJJZJBUCDWKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N propargite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F26/06—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención describe una serie de compuestos poliméricos de naturaleza zwitteriónica derivados de la hidroxiprolina y su procedimiento de síntesis. Además, la presente invención describe el uso de estos compuestos como catalizadores de reacciones aldólica.
Description
Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de
obtención y su uso como catalizadores.
La presente invención se refiere a unos
compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, además de su
procedimiento de obtención y sus usos como catalizadores para
reacciones aldólicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente existe un interés creciente en el
uso del aminoácido prolina y sus derivados en organocatálisis
asimétrica. Las principales ventajas de usar prolina como
catalizador son que las reacciones pueden ser llevadas a cabo de una
manera estereoselectiva, en condiciones suaves y sin la necesidad de
ningún metal. Además, ambos enantiómeros de prolina están
disponibles. Desde un punto de vista práctico, el uso de prolina
soportada en polímeros tiene el interés de que la purificación del
producto y la recuperación del catalizador están facilitadas. Por
estas razones hay un gran interés en la comunidad científica para
anclar prolina, hidroxiprolina o derivados de prolina a diferentes
superficies y polímeros. Estos métodos habitualmente unen el
derivado de prolina a un transportador polimérico ya formado, como
el PEG o el PS, lo que reduce las posibilidades que podría ofrecer
la preparación mediante polimerización de monómeros precursores que
incorporen prolina o derivados de la misma, posibilidades como la de
incorporar otros componentes tales como comonómeros activos en la
catálisis o comonómeros que controlen la solubilidad en agua o en
diferentes disolventes orgánicos. En este sentido,
L-prolina y
4-hidroxi-L-prolina
son los constituyentes principales del colágeno y han sido también
usados como bloques constructores en química de polímeros para
preparar macromoléculas, aunque en la gran mayoría de los casos no
con fines catalíticos. Se han descrito polímeros portadores de
prolina o derivados en la cadena principal como poliésteres o
poliamidas, así como polímeros portadores de prolina o derivados en
la cadena lateral como diferentes poliacrílicos. Sin embargo, estos
poliacrílicos, como los derivados de
N-acriloil-L-prolina
o
N-acriloil-L-hidroxiprolina,
no son polizwitteriones ya que los grupos amina han sido convertidos
en amida. Estos polímeros han mostrado carácter anionizable o
termosensibilidad dependiendo de la naturaleza del grupo carboxílico
(COOH o COOMe respectivamente). Muy recientemente se ha descrito en
la literatura la O-acilación de hidroxiprolina con
una función acriloilo, así como la preparación de los
correspondientes poliacrilatos [Kristensen TE; Hansen FK; Hansen T.
Eur. J. Org. Chem. 2009, 387-395].
Por otra parte, aminoácidos como prolina o
hidroxipeolina son zwitteriones naturales pues tienen al menos una
función amino cationizable y una función ácido
anionizable. Por eso, aminoácidos multifuncionales pueden ser usados
para obtener monómeros zwitteriónicos y las correspondientes
polibetainas bio-relacionadas. Para ello, se deben
preservar al menos un grupo anionizable y otro cationizable (por
ejemplo, los grupos amino y ácido). Un estudio
relevante que usa esta estrategia para obtener polibetainas basadas
en aminoácidos es el trabajo en N-acriloil y
N-metacriloil-L-histidinas
de Casolaro y colaboradores [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A,
Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5,
1325-1332]; en estos trabajos, el grupo cationizable
remanente es el anillo de imidazol ya que el grupo amina es
convertido en amida al anclar la funcionalidad acrílica
polimerizable.
Las polibetainas son polímeros anfifílicos que
contienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en la misma unidad
monomérica, y debido a ello muestran un comportamiento acuoso y unas
interacciones biológicas muy particulares que las hacen ser
macromoléculas muy atractivas en ciertas
bio-aplicaciones. Así, son consideradas bio- y
hemo-compatibles, característica que está
relacionada con su naturaleza altamente higroscópica. Algunas
polibetainas, como los copolímeros del anteriormente mencionado
N-metacriloil-L-histidina
con metacrilato de butilo, han mostrado propiedades
"non-fouling" de pasivado superficial. Las
polibetainas son también polímeros sensibles al pH, y presentan un
punto isoeléctrico (IEP), que es el pH al cual no hay carga global
neta en la macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. Cuanto más
se aleja el pH del IEP, mayor es la carga neta (positiva o negativa)
y más extendida es la conformación. Este tipo de polímeros sensibles
al pH y a otros estímulos son materiales muy atractivos en
diferentes áreas biomédicas y biotecnológicas.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de
1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I)
descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I)
descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto
de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(I) que comprende la polimerización por vía de radicales libres de
un metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento
hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
En la presente invención, el término
"polimerización por vía de radicales libres" describe la
reacción de polimerización en cadena de monómeros vinílicos para dar
lugar a polímeros en la que los centros activos que se crean en
iniciación y que se regeneran en la propagación son radicales
libres.
En la presente invención, el término
"metacrilato precursor" describe el monómero metacrílico que
incorpora el derivado de hidroxiprolina y que tras la polimerización
y en su caso desprotección dará lugar a la unidad repetitiva de
cualquiera de las estructuras comprendidas en la Fórmula (I).
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina
se realiza empleando ácido trifluoracético.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (II)
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} es un comonómero
vinílico polimerizable y x e y son, iguales o
diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
En la presente invención el término
"comonómero vinílico polimerizable" define a cualquiera de los
compuestos vinílicos que pueden copolimerizar en cadena mediante
radicales libres, como las familias de estireno y derivados,
vinilnaftaleno y derivados, estilbeno y derivados, metacrilatos y
derivados, acrilato y derivados, acrilamida y derivados,
metacrilamida y derivados, o vinilpirrolidona y derivados.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto
de fórmula (I) descrito anteriormente n es 6.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es estireno. Más preferiblemente, en
el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está
sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II)
descrito anteriormente R_{2} es estilbeno.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(II) que comprende la polimerización simultánea por vía de radicales
libres del comonómero R_{2} y el metacrilato precursor.
Preferiblementen en dicho procedimiento hay una segunda etapa de
eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y
carboxilo de la prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estilbeno.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (III):
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} o R_{3} son,
iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y
x, y y z son tres valores, iguales o
diferentes entre si, y mayores o iguales a 1.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente m es 0.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el
compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente n es 6.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula
(III) descrito anteriormente R_{2} es estilbeno.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula
(III) que comprende la polimerización simultánea por vía de
radicales libres de los comonómeros R_{2} y R_{3} y el
metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay
una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el metacrilato precursor es tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente la etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza
empleando ácido trifluoracético.
\newpage
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estireno. Más
preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del
estireno está sustituido en posición para por el siguiente
sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es vinilnaftaleno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{2} es estilbeno.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un acrilato, metacrilato o un
derivado de los mismos.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un estireno o un derivado del
mismo. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo
fenilo del estireno está sustituido en posición para por el
siguiente sustituyente
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es un vinilnaftaleno o un
derivado del mismo.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es estilbeno o un derivado del
mismo.
Más preferiblemente, en el procedimiento
descrito anteriormente el comonómero R_{3} es un metacrilato de un
oligómero de etilenglicol.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es una acrilamida,
metacrilamida, o un derivado de los mismos.
Preferiblemente, en el procedimiento descrito
anteriormente el comonómero R_{3} es vinilpirrolidona o un
derivado del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) según descrito
anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 (polímeros A y A' en la figura) ó m 1 y n es 6 (polímero
B en la figura).
Fig. 2. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 y R_{2} es estireno (polímero C en la figura) ó m 1 y n
6 y R_{2} es estireno (polímero D en la figura).
Fig. 3. Esquema de síntesis de compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 y R_{2} es estireno con el grupo fenilo sustituido en
posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina
(polímero E en la figura).
Fig. 4. Absorbancia a 400 nm frente al pH para
los polímeros A (\boxempty) y B (\medcirc). Fuerza iónica, 0.15.
Los aumentos de absorbancia se producen por la turbidez asociada a
la insolubilización y precipitación de los polímeros. Se ha tomado
como punto isoeléctrico el punto intermedio entre los dos puntos de
incremento de absorbancia.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos
descritos en la presente invención.
2,2'-Azobis-isobutironitrilo
(AIBN, Merck) se recristalizó dos veces en etanol. Los tampones de
pH 1 a 10 y fuerza iónica 150 mM y 1 M se prepararon usando el
"buffer calculator" de la Universidad de Liverpool
[http://www.liv.ac.uk/ buffers/buffercalc.html. Nov. 26th
2008]: NaCl fue la sal usada para controlar la fuerza iónica. El
resto de los reactivos se usaron tal y como se recibieron. El
compuesto 1 se obtuvo tal y como ha sido descrito anteriormente
[Font D; Jimeno C, Pericas MA. Org. Lett 2006, 20,
4653-4655].
A una solución del compuesto 1 (540 mg, 1.88
mmol) en piridina (2.17 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2.17 mL), se añadió
cloruro de metacriloilo (348 \mul, 3.76 mmol) bajo agitación y se
mantuvo a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después de este
tiempo, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el
residuo se purificó mediante columna cromatográfica (hexano/EtOAc
1:1) dando lugar a un aceite incoloro que aun contiene trazas de
cloruro de metacriloilo. El aceite se disolvió en diclorometano (50
mL) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 5% (75 mL x 3). La
fase orgánica se secó y concentró, obteniéndose un aceite incoloro
(514 mg, 77%).
[\alpha]_{D}^{25} -39.8º (c
1.63, CH_{2}Cl_{2});^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K):
\delta 5.99 (s, 1H, CH=C), 5.43 (s, 1H, CH=C),
5.1-5.0 (m, 1H, CH-4),
4.1-4.0 (m, 1H, CH-2),
3.7-3.4 (m, 2H, CH_{2}-5),
2.4-2.3 (m, 1H, CH-3_{A}),
2.2-2.0 (m, 1H, CH-3_{B}), 1.80
(s, 3H, CH_{3}), 1.4-1.2 (m, 18H, 6 x CH_{3});
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171.7 (COOtBu),
166.7 (C=O acrylate), 153.9 (NCOOtBu),
136.1(CH=C), 126.3 (CH=C), 81.4
(COOCMe_{3}), 80.3, 80.2 (NCOOCMe_{3}), 73.1, 72.2
(C-4), 58.6 (C-2), 52.3, 52.0
(C-5), 36.7, 35.6 (C-3),
28.4-28.1 (CH_{3} Boc), 18.2 (CH_{3} acrylate).
EM (ES): m/z 378.3 (M+23); análisis elemental calculado (%)
para C_{18}H_{29}NO_{6}: C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado:
C 60.75, H 8.41, N 3.86.
A una solución de 2 (350 mg, 0.99 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (27 mL), se añadió TFA (5.38 mL). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 5 h. A
continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se
purificó por columna cromatográfica (hexane/EtOAc
1:1\rightarrowEtOAc/MeOH 1:1\rightarrowMeOH) obteniéndose un
sólido blanco (145 mg, 74%).
[\alpha]_{D}^{25} -20.8º (c
0.48, MeOH); m.p.: 102-105ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD, 298 K): \delta 6.17 (s, 1H, CH=C), 5.70 (s, 1H,
CH=C), 5.5-5.4 (m, 1H, CH-4),
4.20 (dd, 1H, J= 12 Hz, 6 Hz, CH-2), 3.68
(dd, 1H, J= 12 Hz, 6 Hz, CH_{2}-5_{A}),
3.33 (d, 1H, J= 12 Hz, CH_{2}-5_{B}),
2.6-2.5(m, 1H, CH-3_{A}),
2.4-2.2 (m, 1H, CH-3_{B}), 1.95
(s, 3H, CH_{3}); ^{13}C NMR (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 171.9
(COOH), 166.5 (C=O acrylate), 136.0 (CH=C), 126.1
(CH=C), 74.0 (C-4), 60.5
(C-2), 50.8 (C-5), 35.5
(C-3), 17.1 (CH_{3} acrylate). EM (ES): m/z
200.0 (M+1); análisis elemental calculado. (%) para
C_{9}H_{13}NO_{4}: C 54.26, H 6.58, N 7.03; encontrado: C
54.33, H 6.41, N 6.89.
N,N'-Carbonildiimidazol (2.24 g,
13.81 mmol) se añadió a una solución de 1 (3.31 g, 11.52 mmol) en
dioxano seco (13 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo
atmósfera de Ar durante 15 h. A continuación, se evaporó el
disolvente a presión y el residuo se purificó por columna
cromatográfica (EtOAc/hexane 1:2, 1% de Et3N) obteniéndose un sólido
blanco (4.04 g, 92%).
[\alpha]_{D}^{20} -54.0º (c=0.47,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =8.20
(s, 1H, NCHN), 7.40 (s, 1H, NCH=CHN), 7.12 (s, 1H,
NCH=CHN), 5.55 (s, 1H, H-4),
4.5-4.2 (m, 1H, H-2),
4.0-3.4 (m, 2H, H-5),
2.7-2.5 (m, 1H, H-3_{A}),
2.4-2.2 (m, 1H, H-3_{B}),
1.6-1.1 (m, 18H, tBu). ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3},): \delta =171.2 (COOtBu), 153.9
(NCOOtBu), 153.7 (NCOO), 134.0
(N=CH-N), 130.2
(C=CH-N), 105.3
(C=CH-N), 81.9 (COOCMe_{3}), 80.8
(NCOOCMe_{3}), 69.5 (C-4), 58.2
(C-2), 51.7 (C-5), 36.5
(C-3), 28.3(Me C-tBu), 28.0
(Me NtBu); MS(ES): m/z (%):382.3 [M+ 1]; análisis elemental
calculado (%) para C_{18}H_{27}N_{3}O_{6}: C 56.68, H 7.13,
N 11.02; encontrado: C 56.57, H 7.24, N 10.95.
El compuesto 5 (1.6 g, 13.65 mmol) se disolvió
en THF anhidro (53 mL) y se añadió
6-amino-1-hexanol
(4.04 g, 10.59 mmol) y Et_{3}N (17 mL). La mezcla se agitó a 50ºC
bajo atmósfera de Ar durante 1.5 h. A continuación, se evaporó el
disolvente a presión y el residuo se purificó por columna
cromatográfica (EtOAc/hexane 1:1) obteniéndose un aceite incoloro
(3.65 g, 80%).
[\alpha]_{D}^{25} -48.70º (c=0.78,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
=5.2-5.1 (m,1H, H-4),
4.9-4.8 (m, 1H, NH), 4.3-4.1 (m, 1H,
H-2), 3.7-3.5 (m, 4H,
CH_{2}-5, CH_{2}OH), 3.2-3.1 (m,
2H, CH_{2}NH), 2.4-2.3 (m, 1H,
H-3_{A}), 2.2-2.0(m, 1H,
H-3_{B}), 1.6-1.4 (m, 4H,
HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.2 (m,
4H, HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}NH). ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.21 (NCOOCMe_{3}), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH_{2}OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH_{2}NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.29, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) para C_{21}H_{38}N_{2}O_{7}: C 58.58, H 8.90, N 6.51; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.
CH_{2}CH_{2}NH). ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.21 (NCOOCMe_{3}), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH_{2}OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH_{2}NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.29, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) para C_{21}H_{38}N_{2}O_{7}: C 58.58, H 8.90, N 6.51; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.
A una solución de 6 (250 mg, 0.58 mmol) en
piridina (0.7 mL) y diclorometano anhidro (0.7 mL), se añadió
anhídrido metacrílico (173 \muL, 1.16 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 2 h. A
continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se eluyó a través de una columna cromatográfica
(EtOAc/hexane 1:2) obteniéndose un aceite incoloro que contiene
trazas de anhídrido metacrílico. El aceite se disolvió en
diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaOH al
5% (75 mL x 3). La fase orgánica se concentró y seco, obteniéndose
un aceite incoloro (214 mg, 74%).
[\alpha]_{D}^{25} -45.70º (c=3.66,
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =6.18
(s, 1H, CH_{2}=C), 5.53 (s, 1H, CH_{2}=C),
5.2-5.1 (m, 1H, H-4),
4.8-4.7 (m, 1H, NH), 4.3-4.2 (m, 1H,
H-2), 4.13 (t, 2H, J= 1.6 Hz,
CH_{2}OCOC=CH_{2}), 3.7-3.5 (m, 2H,
CH_{2}-5), 3.2-3.1 (m, 2H,
CH_{2}NH), 2.5-2.3 (m, 1H,
H-3_{A}), 2.2-2.1 (m, 1H,
H-3_{B}), 1.93 (s, 3H, Me), 1.67 (q, 2H, J=
1.7 Hz, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.6-1.5 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH)
1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.3 (m,
4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3},): \delta =171.68
(COOtBu), 167.49 (COC=CH_{2}), 155.65 (NHCOO),
154.18, 153.86 (NCOOtBu), 136.44 (C=CH_{2}), 125.23
(C=CH_{2}), 81.29 (COOCMe_{3}), 80.20, 79.99
(NCOOCMe_{3}), 73.04, 72.14 (C-4), 64.5
(OCH_{2}), 58.46 (C-2), 52.53
(C-5), 40.85 (CH_{2}NH), 36.98, 35.79
(C-3), 29.78
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.49,
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 27.97
(Me C-tBu), 27.89 (Me NtBu), 26.33, 25.55
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
18.29 (Me acrylate); MS(ES): m/z (%):521.5 [M+ 23]; análisis
elemental calculado (%) para C_{25}H_{42}N_{2}O_{8}: C
60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.88, H 8.42, N 5.72.
Una disolución de alcohol propargílico (224 mg,
4 mmol) en THF (5 mL), se trató con hidruro sódico (150 mg, 6,25
mmol) con agitación durante 15 minutos (en baño de hielo). A
continuación se calentó a temperatura ambiente y se añadieron
cloruro de 4-vinil bencilo (11, 610 mg, 4 mmol) y
bromuro de tetrabutilamonio (750 mg, 2,36 mmol), dejándose con
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió metanol
(0,5 mL) para eliminar el exceso de hidruro sódico y,
posteriormente, diclorometano (40 mL). La mezcla resultante se lavó
con agua (3x15 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo, 6:0 \rightarrow 6:1). Se
obtuvo 12 (420 mg, 59%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K):
\delta 7.5-7.2 (m, 4H, CH-Ar),
6.63 (dd, 1H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz, CH=CH_{2}), 5.78
(d, 1H, J= 15.7 Hz, CH=CH_{2}), 5.30 (d, 1H,
J= 15.7 Hz, CH=CH_{2}), 4.65 (s, 2H,
ArCH_{2}O), 4.20 (s, 2H, ArCH_{2}OCH_{2}), 2.51
(s, 1H, C\equivCH); ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD):
\delta 137.5 (C-Ar), 137.1 (C-Ar),
136.7 (CH=CH_{2}), 128.6 (CH-Ar), 126.5
(CH-Ar), 114.2 (CH=CH_{2}), 79.8
(C\equivCH), 74.9 (C?CH), 71.5 (ArCH_{2}O),
57.2 (ArCH_{2}OCH_{2}). EM (ES): Masas exactas:
m/z 195.0781 (M+23). Anal. Caled. (%) para C_{12}H_{12}O:
C, 83.69; H, 7.02. Encontrado: C, 83.22; H, 6.73.
A una disolución de
6-azido-beta-ciclodextrina
13 (700 mg, 0,604 mmol) en DMF-H2O (1:1, 26 mL) se
añadió sucesivamente éter 12 (104 mg, 0,604 mmol), sulfato de
cobre-5 H20 (101 mg) y ascorbato sódico (72 mg,
0,403 mmol), La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 minutos. Al cabo
de este tiempo, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo sólido
se lavó con agua (2 veces), y se separó por centrifugación. El
sólido resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice
(acetonitrilo-agua, 3:1), dando lugar a 14 (210
mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, 298
K): \delta 8.02 (s, 1H, NCH=C), 7.41 (d, 2H, J= 8
Hz, CH-Ar), 7.27 (d, 2H, J= 8 Hz,
CH-Ar), 6.69 (dd, 1H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz,
CH=CH_{2}), 5.86 (d, 1H, J= 6.4 Hz,
CH=CH_{2}), 5.8-5.6 (m, 14H,
OH-CD), 5.21 (d, 1H, J= 10.8 Hz,
CH=CH_{2}), 5.00 (s, 1H, CH-anom),
4.9-4.7 (m, 6H, CH-anom),
4.6-4.4 (m, 10H, OH-CD, CH_{2}
triazol, ArCH_{2}O), 4.3-4.2 (m, 1H),
4.0-3.9 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 22H, CH
y CH_{2} CD), 3.4-3.2 (m, se superpone con H20, CH
y CH_{2} CD), 3.1-3.0 (m, 1H),
2.9-2.8 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-
d_{6}): \delta 143.5 (C-triazol), 137.9
(C-Ar), 136.4 (CH=CH_{2}), 128.0
(CH-Ar), 126.1 (CH-Ar), 114.2
(CH=CH_{2} 102.0, 101.2 (CH-anom), 81.4
(CH-CD), 73.5-72.0 (CH y CH_{2}
CD, ArCH_{2}O), 70.9 (CH-CD), 69.9
(CH-CD), 62.6 (CH_{2} triazol), 59.9
(CH_{2}-CD). EM (ES): Masas exactas: m/z
1332.4717 (M+1). Anal. Caled. (%) para C54H81N3O35: C, 48.68; H,
6.13; N, 3.15. Encontrado: C, 43.37; H, 6.10; N, 3.22.
Los polímeros 3 y 8 se prepararon mediante
polimerización radical en N,N- dimetil formamida (DMF), a 60ºC,
durante 24 horas y usando AIBN como iniciador. El Polímero A' se
preparó en las mismas condiciones pero usando agua destilada con
NaCL al 0.1 M como disolvente. Las reacciones se llevaron a cabo en
ausencia de oxígeno mediante burbujeo de nitrógeno durante 40 min
antes de cerrar el sistema. Las concentraciones de monómero e
iniciador fueron respectivamente 1 y 0.015 mol/L. Tras la
polimerización en DMF, se adicionó a las reacciones diclorometano
(DCM)/ácido trofluoroacético (TFA) 1:2 y se dejó agitando toda la
noche a temperatura ambiente para llevar a cabo la desprotección,
obteniéndose los polímeros A y B. La relación de volumen
DCM-TFA/DMF fue 5:1. Tras este tratamiento, los
polímeros se precipitaron en éter y se secaron a vacío toda la
noche. El polímero A' se aisló mediante precipitación y lavado en
acetona, seguido de secado a vacío. Los polímeros usados en
turbidimetría se purificaron mediante diálisis secuencial en etanol
y agua (48 horas en cada uno), y se liofilizaron. Los polímeros
usados como catalizadores de las reacciones aldólicas se trataron
previamente con trietilamina en agua hasta pH neutro y posterior
liofilización.
Polímero 3. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K): \delta 5.2-5.0 (m, 1H,
H-4), 4.4-4.2 (m, 1H,
H-2), 3.8-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 2.4-2.2 (m, 1H,
CH-3_{A}), 2.2-2.0 (m, 1H,
CH-3_{B}), 2.0-1.6 (m, 2H,
(CH_{2}CMe),1.6-1.4 (m, 18H, 6 x CH_{3}),
1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ^{13}C NMR (100
MHz, CDCl_{3},): \delta =171.5-171.4
(COOtBu, OCOCMe), 153.55, 153.33 (NCOOtBu),
81.20 (COOCMe_{3}), 79.85 (NCOOCMe_{3}), 73.13,
72.92 (C-4), 58.36 (C-2,
CH_{2}CMe), 51.63, 50.76 (C-5), 44.99
(CMeCOO), 36.45 (C-3), 30.73, 28.27 (Me
C-tBu), 27.93 (Me NtBu), 25.41, 24.69 (Me acrylate);
IR (KBr): \nu = 2979, 2934 (C-H), 1739 (C=O),
1706 (C=O), 1479, 1457 (tBu), 1399(tBu), 1367, 1257, 1222
(COO), 1153 (OCC), 1063, 993, 939, 842, 770, 554 cm^{-1}; análisis
elemental calculado (%) para C_{18}H_{29}NO_{6}: C 60.83, H
8.22, N 3.94; encontrado: C 60.59, H 7.98, N 3.92.
Polímeros A y A'. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 5.2-5.0 (m, 1H,
H-4), 4.4-4.2 (m, 1H,
H-2), 3.8-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 2.4-2.2 (m, 2H,
CH_{2}-3), 2.0-1.7 (m, 1H,
CH_{2}CMe), 1.0-0.8 (m, 3H, Me
(methacryl)); IR (KBr): \nu = 3431 (br, N-H,
COOH), 2997 (C-H), 1736 (C=O), 1667 (C=O), 1177
(COO, OCC) cm^{-1}; análisis elemental calculado (%) para
C_{11}H_{14}F_{3}NO_{6}: C 42.18, H 4.51, N 4.47; encontrado
(A): C 42.75, H 4.24, N 4.83.
Polímero 8. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, 298 K): \delta 5.6-5.4 (m, 1H, NH),
5.2-5.1 (m, 1H, H-4),
4.3-4.1 (m, 1H, H-2),
4.0-3.8 (m, 2H, CH_{2}OCO),
3.7-3.4 (m, 2H, CH_{2}-5),
3.2-3.0 (m, 2H, CH_{2}NH), 2.5-2.3
(m, 1H, CH-3_{A}), 2.2-2.0 (m, 1H,
CH- 3b), 1.7-1.6 (m, 4H, OCOCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CMe), 1.6-1.5 (m. 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), 1.5-1.4 (m, 18H, 6 x
CH_{3}), 1.4-1.3 (m, 4H,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl_{3},): \delta =171.94 (COOtBu), 171.74
(OCOCMe), 156.06 (NHCOO), 154.40, 154.06
(NCOOtBu), 81.55 (COOCMe_{3}), 80.41, 80.22
(NCOOCMe_{3}), 73.08, 72.16 (C-4), 65.04
(OCH_{2}), 58.71 (C-2), 52.76, 52.36
(C-5), 45.07 (CMeCOO), 41.16 (CH_{2}NH),
37.12, 36.71 (C-3), 35.98
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 30.05,
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 28.55,
28.24 (Me C-tBu), 28.15 (Me NtBu), 26.68
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
26.03 (Me acrylate); IR: \nu = 3504 (br, N-H),
2974, 2932, 2869 (C-H), 1956, 1727 (C=O), 1678
(C=O), 1454 (tBu), 1368(tBu), 1350, 1253 (COO), 1125 (OCC),
995, 950, 864, 771, 748, 659 cm^{-1}; análisis elemental calculado
(%) para C_{25}H_{42}N_{2}O_{8}: C 60.22, H 8.49, N 5.62;
encontrado: C 59.84, H 8.70, N 5.39.
Polímero B. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 5.3-5.1 (m, 1H,
H-4), 4.2-4.1 (m, 1H,
H-2), 4.0-3.8 (m, 2H,
CH_{2}OCO), 3.6-3.4 (m, 2H,
CH_{2}-5), 3.1-2.9 (m, 2H,
CH_{2}NH), 2.5-2.3 (m, 1H,
CH-3_{A}), 2.3-2.1 (m, 1H,
CH-3_{B}), 1.7-1.1 (m, 10H,
OCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
CH_{2}CMe), 1.0-0.6 (m, 3H, Me
(methacryl)); ^{13}C NMR (100 MHz, D_{2}O): \delta =172.07
(COOH, COO acrylate), 156.63 (NCOO), 73.54
(C-4), 61.04 (OCH_{2}), 59.13
(C-2), 51.31 (C-5), 48.98, 40.62
(CH_{2}NH), 35.21 (C-3), 34.97
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 34.61
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 31.27,
29.20
(OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH),
25.74 (Me acrylate); IR (KBr): \nu = 3435 (br,
N-H, COOH), 2929, 2851 (C-H), 1724
(C=O), 1631 (C=O), 1059 cm^{-1}; análisis elemental calculado (%)
para C_{18}H_{27}F_{3}N_{2}O_{8}: C 47.37, H 5.96, N 6.14;
encontrado: C 46.98, H 5.82, N 6.31.
Polímeros C. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 6.6-7.4 (s ancho, 5H,
aromáticos), 5.2-5.0 (m, 1H, H-4),
4.0-2.2 (m, H-2,
CH_{2}-5, CH_{2}-3),
2.0-0.8 (m, CH_{2}CMe, Me (methacryl)).
Polímero D. ^{1}H NMR (300 MHz,
D_{2}O, 298 K): \delta 6.6-7.4 (s ancho, 5H,
aromáticos), 5.3-5.1 (m, 1H, H-4),
3.4-3.7 (m, 1H, H-2),
2.5-3.3 (m, CH_{2}OCO.
CH_{2}-5, CH_{2}NH, CH-3_{A}),
2.3-0.6 (m, CH-3_{B},
OCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH,
CH_{2}CMe. Me (methacryl)).
A una suspensión/solución de cetona 16 (16.9 mg,
0.13 mmol) y del catalizador (30% mol) en el disolvente
correspondiente (0.21 mL), se añadió el aldehido 15 (10 mg, 0.065
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo
indicado en la Tabla 1. A continuación se añadió agua (2 mL), y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 2 mi). Las fases
orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. Los rendimientos
y diastereoselectividades se dan en la Tabla 1. Los datos
espectróscopicos del compuesto 17 son consistentes con los descritos
en [Suri JT, Ramachary DB, Barbas III CF. Org. Lett. 2005, 7,
1383-1385]. Columna cromatográfica en gel de sílice
(hexano/AcOEt 3:1). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, 298 K)
\delta major 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=
8.1 Hz, 2H), 5.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.5-4.1
(m, 3H), 3.8-3.7 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (s,
3H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}, 298 K) \delta major 210.6
(C), 146.5 (C), 138.3 (CH), 127.9 (CH), 123.2 (CH), 101.4 (C), 75.8
(CH), 71.7 (CH), 66.6 (CH_{2}), 23.4 (CH_{3}), 23.3 (CH_{3});
MS (El): m/z 585.3 [2M++23]; análisis elemental calculado (%)
para C_{13}H_{15}NO_{6}: C, 55.51; H, 5.38; N, 4.98;
encontrado: C, 55.33; H, 5.22; N, 5.18; retention time (HPLC, Daicel
Chiralpak OD-H, hexane/i-PrOH = 90:10, flow 1
mL/min, \lambda = 254 nm): t_{R} = 11.17 (anti, major),
t_{R} = 12.79 (anti, minor), t_{R} = 16.62
(syn).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a
cabo en planchas de aluminio-gel de sílice 60
F_{254} Merck y los compuestos se visualizaron por irradiación con
luz UV y/o por tratamiento con una solución de Ce_{2}MoO_{4}
seguido de calentamiento. La cromatografía "flash" se llevó a
cabo usando columnas de pared gruesa, y usando gel de sílice (Merck
60: 0.040-0.063 nm). Los espectros de RMN (^{1}H,
^{13}C) se obtuvieron en un espectrómetro de 300 MHz (Varian Unity
300 or Bruker 300) o de 400 MHz (Varian Unity), usando diferentes
disolventes deuterados y a temperatura ambiente. Los desplazamientos
químicos se dan en partes por millón (\delta) relativos a
tetramethylsilane (TMS) en ^{1}H y CDCl_{3} (\delta =77.0) en
^{13}C NMR. Las constantes de acoplamiento (valores J) se
dan en Hertzios (Hz), y las multiplicidades de spin se indican
mediante los siguientes símbolos: s (singlete), d (doblete), t
(triplete), q (cuadruplete), m (multiplete). El exceso
diastereomérico y enantiomérico se calculó por HPLC Dionex P680
usando un detector DAD (a 254 nm). La columna analítica fue Daicel
Chiralpak OD-H. Las rotaciones ópticas se obtuvieron
en un Polarímetro Perkin Elmer 241 (\lambda = 589 nm, 1 dm cell) y
los espectros de masas en un espectrómetro hp series 1100 MSD. Los
espectros de IR se obtuvieron en un espectrómetro Perkin Elmer
Spectrum One (240-4000 cm^{-1}) y los Análisis
Elementales en un analizador Heraeus CHN-O
Rapid.
La cromatografía de permeación de geles (GPC) se
llevó a cabo usando columnas Resipore (250*4.6 mm, 3\Boxm nominal
particle size) de Polymer Laboratories. Se usó DMF con 0.1% LiBr
como eluyente. Las medidas se llevaron a cabo a 70ºC y con un flujo
de 0.3 mL/min usando un detector de IR. Los pesos moleculares de los
polímeros se referenciaron a patrones de PEG. Se obtuvieron pesos
moleculares promedio en número de 71000D y 83000 D para los
polímeros 3 y 8 respectivamente.
Los cambios de turbidez de las soluciones
acuosas de los polímeros (2 mg/mL) en función del pH se
monitorizaron midiendo la absorbancia a 400 nm en un
espectrofotómetro UV-VIS Lambda 35 (Perkin Elmer
Instruments). La solución acuosa inicial de polímero se preparó en
el momento del experimento usando soluciones de 0.15 M (or 1 M) de
NaCl y 0.1 M de HCl. Una solución acuosa 0.1 M de NaOH se añadió
gota a gota. El pH se monitorizó con un pHmetro Beckman 40
pH-Meter (Beckman Instruments, Fullerton, CA,
USA).
Claims (57)
1. Compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de
1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde m es 0.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde m es 1.
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 3 donde n es 6.
5. Procedimiento de obtención de un compuesto de
fórmula (I) que comprende la polimerización por vía de radicales
libres de un metacrilato precursor.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 en el
que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores
en las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido
carboxílico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
10. Procedimiento según la reivindicación 6
donde la segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en
las funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
\newpage
11. Compuesto de fórmula (II)
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} es un comonómero
vinílico polimerizable y x e y son, iguales o
diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 11 donde m es 0.
13. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 11 donde m es 1.
14. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 13 donde n es 6.
15. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es estireno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 15 donde R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el siguiente sustituyente:
donde Y es una ciclodextrina o su
derivado
permetilado.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es vinilnaftaleno.
18. Compuesto de fórmula (II) según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14 donde R_{2} es estilbeno.
19. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (II) que comprende la polimerización simultánea por vía
de radicales libres del comonómero R_{2} y el metacrilato
precursor.
20. Procedimiento según la reivindicación 19 en
el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la
prolina.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
4-(metacri-
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
24. Procedimiento según la reivindicación 20,
donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina, se realiza
empleando ácido trifluoracético.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
estireno.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
vinilnaftaleno.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, en la que el comonómero R_{2} es
estilbeno.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Compuesto de fórmula (III):
donde
R_{1} es
-CO-[-O-(CH_{2})_{n}-NH-CO]_{m}-,
siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R_{2} o R_{3} son,
iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y
x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre
si, y mayores o iguales a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 29 donde m es 0.
31. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 29 donde m es 1.
32. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 31 donde n es 6.
33. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es estireno.
34. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 33 donde R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
35. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es vinilnaftaleno.
36. Compuesto de fórmula (III) según cualquiera
de las reivindicaciones 29 a 32 donde R_{2} es estilbeno.
37. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (III) que comprende la polimerización simultánea por vía
de radicales libres de los comonómeros R_{2} y R_{3} y el
metacrilato precursor.
38. Procedimiento según la reivindicación 37 en
el que hay una segunda etapa de eliminación de los grupos
protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de la
prolina.
39. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
4-(metacri-
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
loiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.
40. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.
41. Procedimiento según según cualquiera de las
reivindicaciones 37 ó 38, donde el metacrilato precursor es
tert-Butil
(2S,4R)-N-Boc-4-[6-
(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.
42. Procedimiento según la reivindicación 38,
donde la etapa de eliminación de los grupos protectores en las
funcionalidades amino y carboxilo de la prolina se realiza empleando
ácido trifluoracético.
43. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
estireno.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
45. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
vinilnaftaleno.
46. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 42 en la que el comonómero R_{2} es
estilbeno.
47. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.
48. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
estireno o un derivado del mismo.
49. Procedimiento según la reivindicación 48 en
la que el comonómero R_{2} es estireno sustituido en posición
para por el sustituyente descrito en la reivindicación
16.
50. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
vinilnaftaleno o un derivado del mismo.
51. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es un
estilbeno o un derivado del mismo.
52. Procedimiento según la reivindicación 47 en
la que el comonómero R_{3} es un metacrilato de un oligómero de
etilenglicol.
53. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es una
acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos.
54. Procedimiento cualquiera de las
reivindicaciones 37 a 46, en la que el comonómero R_{3} es una
vinilpirrolidona, o un derivado de los mismos.
55. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como catalizador en una
reacción aldólica.
56. Uso de un compuesto de fórmula (II) según
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, como catalizador en una
reacción aldólica.
57. Uso de un compuesto de fórmula (III) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36 como catalizador en una
reacción aldólica.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200930174A ES2349604B1 (es) | 2009-05-14 | 2009-05-14 | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. |
| PCT/ES2010/070325 WO2010130867A1 (es) | 2009-05-14 | 2010-05-14 | Polímeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtención y su uso como catalizadores |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200930174A ES2349604B1 (es) | 2009-05-14 | 2009-05-14 | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2349604A1 true ES2349604A1 (es) | 2011-01-07 |
| ES2349604B1 ES2349604B1 (es) | 2011-11-02 |
Family
ID=43084658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200930174A Expired - Fee Related ES2349604B1 (es) | 2009-05-14 | 2009-05-14 | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2349604B1 (es) |
| WO (1) | WO2010130867A1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2732874A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-21 | Universidad de Guanajuato | Method for synthesising heterogeneous solid chiral catalysts and their use in stereoselective reactions |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104667972B (zh) * | 2013-11-28 | 2020-02-07 | 瓜纳华托大学 | 固体非均相手性催化剂的合成方法及其在立体选择性反应中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030045198A1 (en) * | 2000-07-28 | 2003-03-06 | Hisakazu Tanaka | Water-absorbing material and absorbent article employing the same |
| US20040198591A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-10-07 | Woeltinger Jens | Polymer-bound catalyst for the enantioselective aldol or mannich reaction |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0800324D0 (en) * | 2008-01-09 | 2008-02-20 | Uni I Oslo | Polymer and preparation process |
-
2009
- 2009-05-14 ES ES200930174A patent/ES2349604B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-05-14 WO PCT/ES2010/070325 patent/WO2010130867A1/es not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030045198A1 (en) * | 2000-07-28 | 2003-03-06 | Hisakazu Tanaka | Water-absorbing material and absorbent article employing the same |
| US20040198591A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-10-07 | Woeltinger Jens | Polymer-bound catalyst for the enantioselective aldol or mannich reaction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KRISTENSEN, T. E. et al. "The Selective O-Acylation of Hydroxyproline as a Convenient Method for the Large-Scale Preparation of Novel Proline Polymers and Amphiphiles". European Journal of Organic Chemistry, 2009, páginas 387-395. Ver página 387, Introduction; páginas 388 y 389, Resultados, Esquema 3; página 390, Esquema 4. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2732874A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-21 | Universidad de Guanajuato | Method for synthesising heterogeneous solid chiral catalysts and their use in stereoselective reactions |
| US9957286B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-05-01 | Universidad De Guanajuato | Method for the synthesis of solid heterogeneous chiral catalysts and their use in stereoselective reactions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2349604B1 (es) | 2011-11-02 |
| WO2010130867A1 (es) | 2010-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12195495B2 (en) | Nucleoside analogue, preparation method and application | |
| ES2257608T3 (es) | Hidrogeles sensibles a dos estimulos y procedimientos de sintesis de los mismos. | |
| US20200062871A1 (en) | Reactions enabled by thermoresponsive and photoresponsive gels | |
| Yu et al. | New thermal-responsive polymers based on alanine and (meth) acryl amides | |
| AU2007226348A1 (en) | Polymers | |
| ES2349604B1 (es) | Polimeros de hidroxiprolina, procedimiento de obtencion y su uso comocatalizadores. | |
| KR20180026741A (ko) | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| Frank et al. | Synthesis of thiolactone building blocks as potential precursors for sustainable functional materials | |
| Yano et al. | Stereoselective recognition of dipeptide derivatives in molecularly imprinted polymers which incorporate an L-valine derivative as a novel functional monomer | |
| Gunnarsson et al. | Synthesis of per-sulfated flavonoids using 2, 2, 2-trichloro ethyl protecting group and their factor Xa inhibition potential | |
| CN106146325B (zh) | 一种y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 | |
| CN105348458A (zh) | 聚乙二醇单甲醚-聚n-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁及其制备方法 | |
| US5939537A (en) | Acid-functionalized saccharide monomers | |
| Paeth et al. | Approaches for conjugating tailor-made polymers to proteins | |
| Zhang et al. | Synthesis of diverse α, ω-telechelic polystyrenes with di-and tri-functionality via tandem or one-pot strategies combining aminolysis of RAFT-polystyrene and a thiol–ene “click” reaction | |
| CN115536567A (zh) | 含有光亲和基团双吖丙啶的β-榄香烯衍生物及其制备方法和作为光亲和分子探针的应用 | |
| WO2023034335A1 (en) | Methods of reversible-addition fragmentation chain transfer step-growth polymerization and polymers therefrom | |
| ES2878581T3 (es) | Reactivos para la protección reversible de moléculas biológicas | |
| CN109688817B (zh) | 胺和肼的荧光检测及其分析方法 | |
| AU2005335179B2 (en) | Polyacrylamide gel for electrophoresis, polyacrylamide gel electrophoresis method using the same, method of producing the same and acrylamide compound | |
| Yamanaka et al. | Synthesis of water-soluble poly [oligo (ethylene glycol) methacrylate] s by living anionic polymerization of oligo (ethylene glycol) vinyl ether methacrylates | |
| Assadi et al. | Synthesis and characterization of some organosilicon derivatives of poly 2-hydroxyethyl methacrylate with cubane as a cross-linking agent | |
| Nozaki et al. | Cationic polymerization of N-vinylcarbazole in the presence of (+)-D-camphor-10-sulfonic acid | |
| JP4403020B2 (ja) | 電気泳動用ポリアクリルアミドゲル、それを用いたポリアクリルアミドゲル電気泳動方法、その製造方法、およびアクリルアミド化合物 | |
| Han et al. | Poly (cytidylic acid) and poly (adenylic acid) analogues: synthesis and catalytic activity for hydrolysis of dinucleotides and nucleic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2349604 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20111102 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180924 |