ES2349647T3

ES2349647T3 - Formulaciones de microemulsión que comprenden antagonistas de sustancia p particulares.

Info

Publication number: ES2349647T3
Application number: ES05707213T
Authority: ES
Inventors: Isabel Ottinger; Waltraud Bueb; Angelika Ries; Barbara Luckel; Thomas Reinhart
Original assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 2004-02-06
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2011-01-07
Anticipated expiration: 2025-02-04
Also published as: JP2007520521A; US20080254113A1; GB0402679D0; ATE475409T1; EP1715848B1; DE602005022558D1; CN1929817A; EP1715848A1; AU2005210134B2; AU2005210134A1; PT1715848E; RU2006131788A; BRPI0507492A; PL1715848T3; CA2553658A1; WO2005074891A1; CN1929817B; RU2397759C2

Abstract

Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

Description

[0001] La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas en las que el agente activo es un antagonista de sustancia P, en particular una amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades respiratorias que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos del intestino que incluyen síndrome de intestino irritable (IBS), incontinencia urinaria, y tos.

[0002] Se conocen de Gerspacher et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001; 11:3081-3084), dos antagonistas de neuroquinina duales NK(1)/NK(2), a saber N-[(R,R)-(E)-1-arilmetil-3-(2-oxo-azepan3-il)carbamoil]alil-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamidas y 3-[N’-3,5-bis(trifluorometil)benzoilN-arilmetil-N’-metilhidrazino]-N-[(R)-2-oxoazepan-3-il]propionamidas.

[0003] M. Zabka (Farmaceuticky Obzor 2003 Slovakia; 72: 97-92) describe sistemas de suministro de fármaco coloidales y microemulsiones como vehículos de suministro de fármaco.

[0004] D. J. Hauss describe sistemas con base en lípidos para el suministro oral de fármacos y en particular el mejoramiento de la biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles en agua (American Pharmaceutical Review 2002; 5: 22-28).

[0005] Los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent2-enoico son una clase de compuestos descritos en la solicitud de patente internacional WO 98/07694.

[0006] Los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent2-enoico, tal como aquellos descritos en la WO 98/07694, presentan dificultades altamente específicas en relación generalmente con la administración y en particular con composiciones galénicas, que incluyen en particular problemas de biodisponibilidad de fármaco y variabilidad en respuesta de dosis inter-e intra-paciente, que necesita el desarrollo de una forma de dosificación no convencional.

[0007] De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que, se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables con los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes y reducen la variabilidad en los parámetros de biodisponibilidad inter-y intra-sujeto. Se ha encontrado que estas composiciones novedosas atienden o reducen sustancialmente las dificultades encontradas previamente. Se ha mostrado que las composiciones de la invención permiten la dosificación efectiva con mejoramiento concomitante de la biodisponibilidad así como también la variabilidad reducida de niveles de absorción/biodisponibilidad para y entre pacientes individuales. Así, la invención puede lograr terapia electiva con niveles de dosificación tolerables de tales antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, y puede permitir la estandarización más cerrada y optimización de los requerimientos de dosificación diaria para cada individuo.

[0008] Consecuentemente, la ocurrencia de potenciales efectos colaterales indeseados se disminuyen y se puede reducir el costo general de la terapia.

[0009] En un primer aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

[0010] La composición farmacéutica espontáneamente dispersable también se denomina aquí adelante como una "composición de la invención". Es preferible un preconcentrado de microemulsión.

2 [0011] Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Agente activo" como se utiliza aquí significa un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, tal como aquel descrito en la WO 98/07694. "Pobremente soluble en agua" como se utiliza aquí significa que tiene una solubilidad en agua a 20°C de menos de 1%, por ejemplo 0.01 % peso/volumen, es decir un "fármaco escasamente soluble a ligeramente soluble" como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, p 195. "Biodisponible" como se utiliza aquí con referencia a una composición significa que la composición proporciona una concentración máxima del agente activo en esa composición en un ambiente de uso que es por lo menos 1.5 veces que el de un control que comprende una cantidad equivalente del fármaco no disperso. "Composición farmacéutica espontáneamente dispersable" como se utiliza aquí significa una composición que contiene un agente activo definido aquí y es capaz de producir estructuras coloidales cuando se diluye con un medio acuoso, por ejemplo agua, o en jugos gástricos. Las estructuras coloidales pueden ser sólidas o preferiblemente partículas líquidas que incluyen gotas y nanopartículas. La composición farmacéutica espontáneamente dispersable es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión. "Preconcentrado de microemulsión" como se utiliza aquí significa una composición que forma espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo en dilución de 1:1 a 1:300, preferiblemente 1:1 a 1:70, pero especialmente 1:1 a

1:10 o en los jugos gástricos después de aplicación oral.

"Microemulsión" como se utiliza aquí significa una dispersión coloidal no opaca o

sustancialmente no opaca, opalescente o ligeramente opaca que se forma espontáneamente o

sustancialmente espontáneamente cuando sus componentes se ponen en contacto con un

medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene típicamente

gotas dispersas de un diámetro medio de menos de aproximadamente 200 nm (2000 A).

Generalmente las microemulsiones comprenden gotas o nanopartículas líquidas que tienen un

diámetro medio de menos de aproximadamente 150 nm (1500 A); típicamente menos de 100

nm, generalmente más de 10 nm, y son establea durante periodos de hasta 24 horas.

[0012] Las microemulsiones ofrecen mayor facilidad de preparación debido a formación espontánea, estabilidad termodinámica, apariencia transparente y elegante, carga de fármaco incrementada, penetración fortuita a través de las membranas biológicas, biodisponibilidad incrementada, y menos variabilidad inter-e intra-individual en farmacocinéticas de fármaco que las emulsiones ásperas.

[0013] Se pueden encontrar características adicionales en la especificación de patente del Reino Unido GB 2,222,770; Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et scq. (1985); y Muller et al. Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)].

[0014] A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", o variaciones tal como "comprende" o "que comprende”, se entenderá que implican la inclusión de un entero fijo o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

[0015] En un segundo aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, y un medio portador que comprende un componente lipófilo, un tensoactivo, y adicionalmente un componente hidrófilo.

[0016] Preferiblemente la composición farmacéutica espontáneamente dispersable es adecuada para administración oral.

[0017] El antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico es pobremente soluble en agua como se definió aquí. Este tiene una solubilidad en agua por debajo de 0.001 %, por ejemplo 0.001 a 0.0001 %.

[0018] El agente activo se utiliza preferiblemente en forma de base libre.

[0019] En un tercer aspecto la presente invención proporciona un preconcentrado de microemulsión que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

[0020] En un cuarto aspecto la presente invención proporciona un preconcentrado de microemulsión que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo, un tensoactivo, y adicionalmente un componente hidrófilo.

[0021] El preconcentrado de microemulsión preferiblemente forma una microemulsión o/w (aceite en agua) cuando se diluye con agua.

[0022] Preferiblemente las proporciones relativas del componente lipófilo, el componente hidrófilo, y los tensoactivos se encuentran en la región de "Microemulsión" en un gráfico de tres vías estándar. Estos diagramas de fase, se pueden generar en una forma convencional como se describe por ejemplo en GB 2,222,770 o WO 96/13273.

[0023] En un quinto aspecto la presente invención proporciona una microemulsión que comprende antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilaminopent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

[0024] La microemulsión es preferiblemente una microemulsión o/w (aceite en agua).

[0025] En un sexto aspecto la presente invención proporciona una microemulsión que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilaminopent-2enoico, un componente lipófilo, un tensoactivo, agua, y adicionalmente un componente hidrófilo.

[0026] Las estructuras coloidales de la microemulsión forman espontáneamente o sustancialmente espontáneamente cuando los componentes de la composición de la invención se ponen en contacto con un medio acuoso, por ejemplo mediante agitación manual simple durante un corto periodo, por ejemplo durante 10 segundos. Las composiciones de la invención son termodinámicamente estables, por ejemplo durante por lo menos 15 minutos o hasta 4 horas, aún hasta 24 horas. Típicamente, ellas contienen estructuras dispersas, es decir gotas o nanopartículas líquidas de un diámetro medio de menos de aproximadamente 200 nm (2,000 A), por ejemplo menos de aproximadamente 150 nm (1,500 A), típicamente menos de 100 nm (1,000 Å), generalmente más de 10 nm (100 A) cuando se mide mediante técnicas de dispersión de luz estándar, por ejemplo utilizando una máquina de caracterización de partícula MALVERN ZETASIZER 3000™.

[0027] También pueden estar presentes partículas de fármaco sólidas de diámetro medio de más de 200 nm. La proporción de partículas presentes puede ser dependiente de la temperatura.

[0028] El agente activo es un antagonista neuroquinina (antagonista NK) y es por lo tanto capaz de prevenir los síntomas de enfermedad que se originan inter alia mediante la activación del receptor NK1 mediante la sustancia P y la activación del receptor NK2 mediante neuroquinina A [=NKA]. Los efectos antagonistas de la sustancia P se pueden demostrar, por ejemplo, como sigue: in vitro, por ejemplo, la unión de sustancia P 3H para la retina de bovino en el ensayo radioreceptor de acuerdo con H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, se inhibe con los valores IC50 de aproximadamente 0.2 nM.

[0029] Más específicamente el agente activo es un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico. Esta clase de compuestos se describe en la WO 98/07694.

[0030] Los agentes activos preferidos, que se describen en la WO 98/07694, incluyen:

N-[(R)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-enoico,

N-[(S)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-enoico,

N-ciclohexilamida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1metil-indol-3-il)-pent-2-enoico,

N-ciclohexil-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(S) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-(N’-metil-N’-benzoil-amino)-5-(1metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-enoico,

N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-(N’-metil-N’-benzoil)-amino-5-(naft2-il)-pent-2-enoico,

N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(R)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(S) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-ciclohexil-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico,

N-[(R)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico,

N-[(S)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico,

N-ciclohexilamida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4clorobencil)-but-2-enoico,

N-ciclohexilamida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4diclorobencil)-but-2-enoico,

5 N-ciclohexilamida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4difluorobencil)-but-2-enoico, N-ciclohexilamida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4clorofenil)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-2-metil-pent-2-enoico, [(S) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-2-metil-but-2-enoico, N-[(S)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-etil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-pent-2-enoico, N-ciclohexil-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4clorofenil)-3-metil-pent-2-enoico, [(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-3-metil-but-2-enoico, N-[(R)-epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3-fluoro-4-clorobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-difluorobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dibromobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4,5-trifluorobencil)-but-2-enoico, N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-fluorobencil)-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-y (4S)-[N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-N’-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,Sbistrifluorometilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, y N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluorometilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico. [0031] El agente activo especialmente preferido es N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluoro-metilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2enoico, es decir un compuesto de la Fórmula I

imagen1

[0032] Este compuesto como se refiere aquí como el Compuesto A.

[0033] Los agentes activos preferidos y especialmente preferidos, en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente internacional WO 98/07694. Como se mencionó aquí, pueden estar en la forma de sus hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo disolventes que se han utilizado para la cristalización de compuestos en forma sólida.

[0034] De acuerdo con la presente invención el agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente 0.05% en peso. El agente activo está presente preferiblemente en una cantidad de 0.5 a 15 % en peso de la composición, más preferiblemente en una cantidad de 1.5 a 5% en peso de la composición.

[0035] El agente activo es pobremente soluble en agua ya que este se lleva a cabo en un medio portador.

[0036] En las composiciones de la invención el medio portador comprende un componente lipófilo y un tensoactivo. En algunas realizaciones el medio portador comprende un componente lipófilo, un tensoactivo y adicionalmente un componente hidrófilo.

[0037] El componente lipófilo comprende una o más sustancias lipófilas. El componente hidrófilo comprende una o más sustancias hidrófilas, y el medio portador puede contener uno o más tensoactivos.

[0038] Las composiciones de la invención pueden incluir una variedad de aditivos que incluyen antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima, estabilizantes, conservantes, saborizantes, endulzantes y adicionalmente componentes tal como aquellos descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazic, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised y edición expandida (1996). Estos aditivos se disolverán convenientemente en el medio portador.

[0039] Las composiciones de la invención incluyen un componente lipófilo o fase. El agente activo puede estar contenido en este componente del medio portador.

[0040] El componente lipófilo se caracteriza preferiblemente mediante un valor bajo de HLB de menos de 10, por ejemplo hasta 8. Los componentes lipófilos adecuados incluyen:

1) ésteres de ácido grasos de mono-glicerilo C6-C14.

[0041] Estos se obtienen esterificando glicerol con aceite vegetal seguido por destilación molecular. Los monoglicéridos adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen monoglicéridos simétricos (es decir β-monoglicéridos) así como también asimétricos (αmonoglicéridos). Ellos también incluyen glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un ácido graso único) así como también glicéridos mezclados (es decir en los que el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos) .El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C14. Los monoglicéridos particularmente adecuados son monoglicéridos de ácido láurico y caprílico que están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Imwitor® 308 o Imwitor® 312, respectivamente, de por ejemplo sasol. Por ejemplo Imwitor® 308 comprende por lo menos 80 % de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos característicos adicionales: glicerol libre max 6 %, max. Valor ácido 3, valor de saponificación 245-265, max. Valor de yodo 1, max. Contenido de agua 1 %. Típicamente este comprende 1 % de glicerol libre, 90 % monoglicéridos, 7 % diglicéridos, 1 % triglicéridos (H. Fiedler, loc. cit., volumen 1, página 798). Un ejemplo adicional es Capmul MCM C8 de Abitec Corporation.

2) Mezclas de mono-y di-glicéridos de ácidos grasos C6-C18

[0042] Estos incluyen mono-y di-glicéridos simétricos (es decir β-monoglicéridos y α,α1diglicéridos) así como también mono-y di-glicéridos asimétricos (es decir α-monoglicéridos y α,βdiglicéridos) y sus derivados acetilados. Ellos también incluyen glicéridos uniformes (en las que el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un único ácido graso) así como también glicéridos mezclados (es decir en las que el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos) y cualesquier derivados de los mismos con ácido cítrico o láctico. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C10. Particularmente los mono-y di-glicéridos adecuados se mezclan con ácido cáprico y caprílico comercialmente disponibles, por ejemplo bajo el nombre comercial Imwitor® 742 o Imwitor 928, de por ejemplo sasol. Por ejemplo Imwitor® 742 que comprende por lo menos 45% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: max. glicerol libre 2 %, max. valor ácido. 2, valor de saponificación 250-280, max. valor de yodo 1, max. agua 2 % (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 798). Otras mezclas adecuadas comprenden mono/diglicéridos de ácido caprílico/cáprico en glicerol como se conoce y está disponible comercialmente bajo por ejemplo el nombre comercial Capmul® MCM de por ejemplo Abitec Corporation. El Capmul® MCM exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: max. Valor ácido 2.5, alfa-Mono (como oleato) 80% min., glicerol libre 2.5% max., valor de yodo 1 max., distribución de longitud de cadena: ácido caproico (C6) 3% max., ácido caprílico (C8) 75% min., ácido cáprico (C10) 10% min., ácido láurico (C12) 1.5% max., humedad (por Karl Fisher) 0.5% max. (información del fabricante). Los ejemplos adecuados de mono-/diglicéridos con derivación adicional con ácido láctico o cítrico son aquellos comercializados bajo los nombres de marca Imwitor 375, 377 o 380 por sasol. Adicionalmente, el constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grados saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C16-C18. Un ejemplo adecuado es Tegin® O (oleato glicerilo) exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: contenido de monoglicérido 55-65%, max. valor de peróxido 10, max. contenido de agua 1%, max. valor ácido. 2, valor de yodo 70-76, valor de saponificación 158-175, max. glicerol libre 2%, (información del fabricante).

3) Ésteres de ácido graso de di-glicerilo C6-C18

[0043] Estos incluyen diglicéridos simétricos (es decir α,α1-diglicéridos) y asimétricos (es decir α,β-diglicéridos) y sus derivados acetilados. Ellos también incluyen glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un único ácido graso) así como también glicéridos mezclados (es decir en los que el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos) y cualesquier derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de C6-C18, por ejemplo C6-C16, por ejemplo C8-C10, por ejemplo C8. Los diglicéridos caprílicos particularmente adecuados, que están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Sunfat® GDC-S, por ejemplo de Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-S tiene un valor ácido de aproximadamente 0.3, un contenido de diglicérido de aproximadamente 78.8%, y un contenido de monoéster de aproximadamente 8.9.

4) Triglicérido de ácido graso de cadena media

[0044] Estos incluyen triglicéridos de ácidos grasos saturados que tienen de 6 a 12, por ejemplo 8 a 10, átomos de carbono. Los triglicéridos de ácido graso de cadena media adecuados son aquellos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; siendo el más preferido Miglyol®812. El Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-ácido cáprico y que tienen un peso molecular de aproximadamente 520 Daltons. Composición de ácido graso = C6 max. aproximadamente 3%, C8 aproximadamente 50 a 65%, C10 aproximadamente 30 a 45%, C12 max 5%; valor ácido aproximadamente 0.1; valor de saponificación aproximadamente 330 a 345; valor de yodo max 1. Miglyol® 812 está disponible de Condea. Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido caprílico-ácido cáprico fraccionado disponible de aceite de coco; max. valor ácido. 0.2; valor de saponificación aproximadamente 335 a 360; valor de yodo max 0.5, max. contenido de agua 0,15%, D.20 0,9300,960, nD 20 1,448-1,451 (información del fabricante). El Neobee® M 5 F está disponible de Stepan Europe. Un ejemplo adicional es Miglyol 829 que contiene adicionalmente ésteres con ácido succínico.

5) Ésteres de ácido graso de mono-glicerilo C16-C18

[0045] Estos se obtienen esterificando glicerol con aceite vegetal seguido por destilación molecular. Los monoglicéridos adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen monoglicéridos simétricos (es decir β-monoglicéridos) así como también asimétricos (αmonoglicéridos). Ellos también incluyen glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un único ácido graso) así como también glicéridos mezclados (es decir en los que el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos). El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C16-C18. Ejemplos adecuados incluyen GMOrphic mediante Estman, Rylo MG20 monoglicérido destilado mediante ingredientes Danisco, o Monomuls 90-018 mediante Henkel. Por ejemplo el GMOrphic®-80 (monooleato de glicerilo) exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: contenido de monoglicérido min. 94%, C18:1 contenido 75% min., max. valor de peróxido 2.5, C18:2 + C18:3 max. 15%, C16:0 + C18: 0 + C20:0 max. 10%, max. agua 2%, max. valor ácido. 3, valor de yodo 65-75, valor de saponificación 155-165, max. Glicerina libre 1%, número de hidroxilo 300-330 (información del fabricante).

6) Mono-, di-, tri-glicéridos mezclados

[0046] Estos incluyen mono-, di-, tri-glicéridos mezclados que están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Ellos son productos de transesterificación de aceite de maíz y glicerol. Tales productos comprenden predominantemente mono-, di-y tri-glicéridos de ácido linoleico y oleico junto con cantidades menores de mono-, di-y tri-glicéridos de ácido esteárico o palmítico (el aceite de maíz en sí mismo se comprende de ca. 56% en peso de ácido linoleico, 30% de ácido oleico, ca. 10% de constituyentes de ácido palmítico y ca. 3% de ácido esteárico). Las características físicas son: glicerol libre max 10%, monoglicéridos ca. 40%, diglicéridos ca. 40%, triglicéridos ca. 10%, el contenido de ácido oleico libre ca. 1%. Las características físicas adicionales son: max. valor ácido. 2, valor de yodo de 85-105, valor de saponificación de 150-175, contenido de ácido mineral = 0. El contenido de ácido graso para Maisine® es típicamente: ácido palmítico ca. 11%, ácido esteárico ca. 2.5%, ácido oleico ca. 29%, ácido linoleico ca. 56%, otros ca. 1.5% (H. Fiedler, loc. cit., volumen 2, página 958; información del fabricante).

[0047] Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados comprenden preferiblemente mezclas de mono-, di-y tri-glicéridos de ácidos grasos C8 a C10 o C12-20, especialmente mono-, di-y triglicéridos de ácido graso mezclado C16-18. El componente de ácido graso de los mono-, di-y triglicéridos mezclados pueden comprender residuos de ácidos grasos saturados e insaturados. Preferiblemente sin embargo ellos se comprenden predominantemente de residuos de ácido graso insaturado; en particular residuos de ácido graso insaturado C18. Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados adecuados comprenden por lo menos 60%, preferiblemente por lo menos 75%, más preferiblemente por lo menos 85% en peso de mono-, di-y tri-glicéridos de ácido graso insaturado C18 (por ejemplo ácido linolenico, linoleico y oleico). Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados adecuados comprenden menos de 20%, por ejemplo aproximadamente 15% o 10% en peso o menos, mono-, di-y tri-glicéridos de ácido graso saturado (por ejemplo ácido palmítico y esteárico). Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados preferiblemente comprenden predominantemente mono-y diglicéridos; por ejemplo los mono-y di-glicéridos comprenden por lo menos 50%, más preferiblemente por lo menos 70% con base en el peso total de la fase lipófila o el componente. Más preferiblemente, los mono-y di-glicéridos comprenden por lo menos 75% (por ejemplo aproximadamente 80% o 85% en peso del componente lipófilo. Preferiblemente los monoglicéridos comprenden aproximadamente 25 a aproximadamente 50%, con base en el peso total del componente lipófilo, de los mono-, di-, triglicéridos mezclados. Más preferiblemente están presentes de aproximadamente 30 a aproximadamente 4-0% (por ejemplo 35 a 40%) monoglicéridos. Preferiblemente los diglicéridos comprenden de aproximadamente 30 a aproximadamente 60%, con base en el peso total del componente lipófilo, de los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente están presentes de aproximadamente 40 a aproximadamente 55% (por ejemplo 48 a 50%) diglicéridos. Los triglicéridos adecuados comprenden por lo menos 5% pero menos de aproximadamente 25 %, con base en el peso total del componente lipófilo, de los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente están presentes de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 15% (por ejemplo de aproximadamente 9 a 12%) de triglicéridos. Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados se pueden preparar mediante mezcla de mono-, di-o tri-glicéridos individuales en proporción relativa apropiada. Ellos sin embargo comprenden convenientemente productos de transesterificación de aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendra, aceite de nuez molida, aceite de oliva, aceite de durazno, aceite de palma o, preferiblemente, aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de sésamo y más preferiblemente aceite de maíz, con glicerol. Tales productos de transesterificación se obtienen generalmente como se describe en GB 2 257 359 o WO 94/09211. Preferiblemente algo del glicerol se remueve primero para dar una "tanda sustancialmente libre de glicerol" cuando se hacen cápsulas de gelatina blanda. Los productos de transesterificación purificados de aceite de maíz y glicerol proporcionan particularmente mono-, di-, y tri-glicéridos mezclados adecuados que se refieren aquí adelante como "aceite refinado" y producido de acuerdo con los procedimientos descritos en la especificación de patente del Reino Unido GB 2,257,359 o publicación de patente internacional WO 94/09211.

7) Monoglicéridos Acetilados (C18)

[0048] Estos incluyen Myvacet 9-45.

8) Monoésteres de ácido graso de Propilenglicol

10 [0049] El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C12. Particularmente son adecuados monoéster propilenglicol de ácido caprílico y ácido láurico cuando está disponible comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Sefsol® 218, Capryol®90 o Lauroglycol®90, de por ejemplo Nikko Chemicals Co., Ltd. o Gattefossé o Capmul PG-8 de Abitec Corporation. Por ejemplo el Lauroglycol®90 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: max. valor ácido. 8, valor de saponificación 200-220, max. valor de yodo 5, contenido de propilenglicol libre max. 5%, min. contenido de monoéster 90%; Sefsol® 218 exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: max. valor ácido. 5, valor de hidroxi 220-280 (H. Fiedler, loc, cit., vol 2, página 906, información del fabricante). 9) Mono-y di-ésteres de ácido graso de Propilenglicol [0050] Estos incluyen Laroglycol FCC y Capryol PGMC. 10) Diésteres de Propilenglicol [0051] Diésteres de ácido graso de propilenglicol tal como dicaprilato de propilenglicol (que está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Miglyol® 840 de por ejemplo sasol; H. Fiedler, loc. cit., volumen 2, página 1008) o Captex 200 de Abitec Corporation. 11) Monoacetato de propilenglicol y diacetato de propilenglicol 12) Aceites vegetales etoxilados transesterificados [0052] Estos incluyen aceites vegetales etoxilados transesterificados tal como aquellos obtenidos al hacer reaccionar varios aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de granos, aceite de almendra, aceite de nuez molida, aceite de oliva, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de sésamo y aceite de palma, o sus mezclas) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de 200 a 800, en la presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se describen en la especificación de patente Estadounidense US 3,288,824. Se prefiere particularmente el aceite de maíz etoxilado transesterificado. [0053] Se conocen aceites vegetales etoxilados transesterificados y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 880). Ejemplos son Labrafil® M 2125 CS (obtenidos de aceite de maíz y tiene un valor de ácido de menos de aproximadamente 2, un valor de saponificación de 155 a 175, un valor HLB de 3 a 4, y un valor de yodo de 90 a 110), y Labrafil® M 1944 CS (obtenido de aceite de granos y que tiene un valor de ácido de aproximadamente 2, un valor de saponificación de 145 a 175 y un valor de yodo de 60 a 90). El Labrafil® M 2130 CS (que es un producto de transesterificación de un glicérido C12-18 y polietilenglicol y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40°C, un valor de ácido de menos de aproximadamente 2, también se puede utilizar un valor de saponificación de 185 a 200 y un valor de yodo de menos de aproximadamente 3). El aceite vegetal etoxilado transesterificado preferido es Labrafil® M 2125 CS que se puede obtener, por ejemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia. 13) Ésteres de ácido graso de sorbitán [0054] Tales ésteres incluyen por ejemplo monoésteres de ácido graso C12-18 de sorbitán, o triésteres de ácido graso C12-18 de sorbitán están disponibles comercialmente bajo la marca comercial Span® de por ejemplo uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es por ejemplo Span® 20 (monolaurato de sorbitán) o Span® 80 (monooleato de sorbitán ) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473). 14) Compuestos esterificados de ácido graso y alcoholes primarios

11 [0055] Estos incluyen compuestos esterificados de ácido graso que tienen de 8 a 20 átomos de carbono y alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato, etil oleato, etilmiristato etc., con un compuesto esterificado de ácido linoleico y es particularmente preferible el etanol, también isopropilmiristato e isopropilpalmitato. 15) Triaceto de glicerol o (1,2,3)-triacetina [0056] Este se obtiene al esterificar glicerina con anhídrido acético. El triacetato de glicerol está comercialmente disponible como, por ejemplo Priacetin® 1580 de Unichema International, o como Eastman™ Triacetin de Eastman, o de Courtaulds Chemicals Ltd. El triacetato de glicerol exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular 218,03, D.20,3 1,159-1,163, nD 20 1,430-1,434, max. contenido de agua 0.2 %, viscosidad (25°) 17.4 mPa s, max. valor ácido. 0.1, valor de saponificación de aproximadamente 766-774, contenido de triacetina 97% min. (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 534, información del fabricante). 16) Citrato de acetil trietilo [0057] Que se obtiene mediante esterificación de ácido cítrico y etanol, seguido por acetilación con anhídrido acético, respectivamente. El citrato de acetil trietilo está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial Citroflex® A-2, de por ejemplo Morflex Inc. 17) Citrato tributilo o citrato de acetil tributilo 18) Ésteres de ácido graso de poliglicerol [0058] Estos tienen por ejemplo de 2 a 10, por ejemplo 6 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de de por ejemplo C8-C18. Particularmente adecuado es por ejemplo Plurol Oleique CC497 de Gattefossé, que tiene un valor de saponificación de 133-155 y un valor de saponificación de 196-244. Los ésteres grasos de poliglicerol adecuados adicionales incluyen monooleato diglicerilo (DGMO) y Hexaglin-5-O, como se conoce y está comercialmente disponible de por ejemplo Nikko Chemicals Co., Ltd. 19) Éter de alcohol graso PEG [0059] Este incluye lauriléter polioxietileno Brij 30™ (4). 20) Alcoholes grasos y ácidos grasos [0060] Se pueden obtener ácidos grasos al hidrolizar varias grasas o aceites vegetales, tal como aceite de oliva, seguido por separación de los ácidos líquidos. El constituyente de ácido graso/alcohol puede incluir mono-o di-ácidos grasos/alcoholes saturados o insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C6-C20. Son particularmente adecuados, por ejemplo ácido oleico, alcohol oleilo, ácido linoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, tetradecanol, dodecanol, o decanol. El alcohol oleilo está disponible comercialmente bajo la marca comercial HD-Eutanol® V de por ejemplo Henkel KGaA. El alcohol oleilo exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: max. valor ácido 0.1, valor hidroxi de aproximadamente 210, valor de yodo de aproximadamente 95, valor de saponificación max 1, D.20 aproximadamente 0,849, nD 20 1,462, molecular peso 268, viscosidad (20°) aproximadamente 35 mPa s (información del fabricante). El ácido oleico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular 282,47,

D.20 0,895, nD 20 1,45823, valor de ácido 195-202, valor de yodo 85-95, viscosidad (25°) 26 mPa s

(H. Fiedler, loc. cit., volumen 2, página 1112; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2da Edición, Editors A. Wade y P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, página 25).

21) Tocoferol y sus derivados (por ejemplo acetato)

12 [0061] Estos incluyen Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1360 y Covitol 1100. 22) Aceites farmacéuticamente aceptables [0062] Alternativamente el componente lipófilo comprende por ejemplo un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal. 23) Ésteres o éteres de poliol alquileno [0063] Estos incluyen trioles alquileno C3-5, en particular glicerol, éteres o ésteres. Los éteres

o ésteres triol alquileno C3-5 adecuados incluyen éteres o ésteres mezclados, es decir componentes que incluyen otros ingredientes éter o éster, por ejemplo productos de transesterificación de ésteres triol alquileno C3-5 con otros mono-, di-o polioles. Se mezclan éteres y ésteres de alquileno particularmente adecuados, ésteres de ácidos grasos triol alquileno C3-5 /poli-(alquileno C2-4), especialmente ésteres de ácido graso de glicerol/polietileno-o polipropilen-glicol mezclados. Los éteres o ésteres poliol alquileno especialmente adecuados incluyen productos obtenibles mediante transesterificación de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, con poli-(alquileno C2-4) glicoles, por ejemplo poli-etilenglicoles y, opcionalmente, glicerol. Tales productos de transesterificación se obtienen generalmente mediante alcohólisis de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, en la presencia de unb poli-(alquileno C-2-4) glicol, por ejemplo polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol (es decir para efectuar la transesterificación del glicérido para el componente poli-alquilenglicol/glicerol, es decir por medio de poli-alquilenglicólisis/ glicerólisis). En general se efectúa tal reacción al hacer reaccionar los componentes indicados (glicérido, polialquilenglicol y, opcionalmente, glicerol) a temperatura elevada bajo una atmósfera inerte con agitación continua.

[0064] Los glicéridos preferidos son triglicéridos de ácidos grasos, por ejemplo triglicéridos (ácido graso C10-22), que incluyen aceites hidrogenados y naturales, en particular aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen, por ejemplo, aceites de oliva, almendra, maní, coco, palma, soya y germen de trigo y, en particular, aceites naturales o hidrogenados en residuos éster de (ácido graso C12-18). Los materiales de polialquilenglicol preferidos son polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular peso de ca. 500 a ca. 4,000, por ejemplo de ca. 1,000 a ca. 2,000.

[0065] Los éteres o ésteres poliol alquileno adecuados incluyen mezclas de ésteres triol alquileno C3-5, por ejemplo mono-, di-y triésteres en cantidad relativa variable, y poli (alquileno C2-4) glicol mono-y di-ésteres, junto con cantidades menores de tril alquileno C3-5 libre y poli-(alquileno C2-5) libre. Como se estableció aquí anteriormente, el grupo funcional triol alquileno preferido es glicerilo; los grupos funcionales polialquilenglicol preferidos incluyen polietilenglicol, en particular con un peso molecular de ca. 500 a ca. 4,000; y los grupos funcionales de ácidos grasos preferidos serán residuos de éster de ácido graso C10-22, en particular residuos de éster de ácido graso C10-21 saturados.

[0066] Los éteres y ésteres poliol alquileno particularmente adecuados incluyen productos de transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado y un polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol; o composiciones que comprenden o consisten mono-, di-y tri-ésteres de de ácido graso C10-22 glicerilo y mono-y di-ésteres grasos C10-22 de polietilenglicol (opcionalmente junto, por ejemplo cantidades menores de glicerol libre y polietilenglicol libre).

[0067] Los aceites vegetales preferidos, grupos funcionales de polietilenglicol o polietilenglicol y grupos funcionales de ácido graso en relación con las definiciones anteriores son como se establece adelante.

[0068] Los éteres y ésteres poliol alquileno adecuados preferidos como se describió anteriormente para uso en la presente invención incluyen aquellos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Gelucire® de por ejemplo Gattefossé, en particular los productos:

a) Gelucire® 33/01, que tienen un p.f. = ca. 33-37°C y un valor de saponificación de

ca. 230-255;

b) Gelucire® 39/01, p.f. = ca. 37.5-41.5°C, saponificación v. = ca. 225-245;

c) Gelucire® 43/01, p.f.= ca. 42-46°C, saponificación v. = ca. 220-240;

[0069] Los productos (a) a (c) anteriores tienen un valor de ácido máximo de 3. Las composiciones de la invención pueden incluir mezclas de tales éteres o ésteres.

24) Hidrocarburos

[0070] Estos incluyen por ejemplo escualeno, disponible de por ejemplo Nikko Chemicals Co., Ltd.

25) Ésteres de etilenglicol

[0071] Estos incluyen Monthyle® (monoestearato de etilenglicol), disponible de por ejemplo Gattefossé.

26) Ésteres de ácido graso pentaeritriol y éteres polialquilenglicol

[0072] Estos incluyen, por ejemplo pentaeritrito-diolcato, -distearato, -monolaurato, poliglicol éter, y -monostearato así como también ésteres de ácido graso pentaeritritol (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1158-1160).

[0073] Algunos de estos, por ejemplo (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19), exhiben comportamiento similar a tensoactivo y también pueden ser denominados cotensoactivos.

[0074] El componente lipófilo preferiblemente comprende 5 a 85 % en peso, de la composición de la invención, por ejemplo 10 a 85%; preferiblemente 15 a 60 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % en peso.

[0075] Para estas realizaciones en donde el medio portador comprende un componente hidrófilo en adición al componente lipófilo y las proporciones relativas del tensoactivo del componente lipófilo, componente hidrófilo y el tensoactivo se encuentra dentro de la región de "Microemulsión" en una gráfica de tres vías estándar.

[0076] Las composiciones de la invención pueden incluir un fase o componente hidrófilo.

[0077] Los compuestos hidrófilos adecuados incluyen:

1) Ésteres de ácido graso de polietilenglicol glicerilo C6-C10

[0078] El éster de ácido graso puede incluir mono y/o di y/o tri ésteres de ácidos grasos. Este opcionalmente incluye ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C10. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 5 a 10 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 7 unidades. Un éster de ácido graso particularmente adecuado es monococoato de polietilenglicol glicerilo (7), que está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial Cetiol® HE, por ejemplo de Henkel KGaA. El Cetiol® HE tiene un D. (20°) de 1,05, un valor de ácido de menos de 5, un valor de saponificación de aproximadamente 95, un valor hidroxilo de aproximadamente 180 y un valor de yodo de menos de 5 (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 337) o Lipestrol E-810.

2) N-alquilpirrolidona

[0079] Es particularmente adecuado, por ejemplo N-Metil-2-pirrolidona, por ejemplo cuando está disponible bajo el nombre comercial Pharmasolve™, de por ejemplo International Specialty Products (ISP). La N-metilpirrolidona exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso 99.85% min (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 1004, información del fabricante).

3) Alcohol bencílico

[0080] Este está comercialmente disponible de por ejemplo Merck o se puede obtener mediante destilación de cloruro de bencilo o carbonato de potasio o sodio. El alcohol bencílico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular 108,14, D. 1,043-1,049, nD 1,5381,541. (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 35).

4) Citrato de trietilo

[0081] Se obtiene al esterificar ácido cítrico y etanol. El citrato de trietilo está comercialmente disponible, por ejemplo bajo los nombres comerciales Citroflex® 2, o en un grado farmacéutico bajo el nombre TEC-PG/N, de por ejemplo Morflex Inc. Es particularmente adecuado citrato de trietilo que tiene peso molecular de 276,3, una gravedad específica de 1,135-1,139, un índice refractivo de 1,439-1,441, una viscosidad (25°) de 35,2 mPa s, ensayo (base anhidra) 99,0100,5 %, max. agua 0,25 % (Fiedler, H. P., loc. cit.,, vol 1, página 371; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit., página 540).

[0082] Otros compuestos hidrófilos adecuados incluyen transcutol (C2Hs-[O-(CH2)2]2-OH), glicofurol (también conocido como éter polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurilo), 1,2propilenglicol, dimetilisosorbida (Arlasolve), polietilenglicol, trietilenglicol, etilacetato, y etillactato.

[0083] El componente hidrófilo puede comprender 5 a 60 % en peso de la composición de la invención, por ejemplo 10 a 50%; preferiblemente 10 a 40 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso.

[0084] El componente hidrófilo puede comprender una mezcla de dos o más componentes hidrófilos.

[0085] Las composiciones de la invención pueden ser alcanoles inferiores tal como etanol como un co-componente hidrófilo. Aunque el uso de etanol en las composiciones no es esencial, se ha encontrado que es una ventaja particular cuando las composiciones arc se fabrican en forma de cápsula de gelatina blanda. Esto se debe a que se mejoran las características de almacenamiento, en particular se reduce el riesgo de precipitación del agente activo luego de procedimientos de encapsulación. Así se puede extender la estabilidad de vida útil al emplear etanol o algún otro cocomponente como un ingrediente adicional de la composición. El etanol puede comprender 0 a 60 % en peso de la composición; preferiblemente 5 a aproximadamente 30% en peso y más preferiblemente aproximadamente 5 a 20 % en peso.

[0086] Las composiciones de la presente invención contienen uno o más tensoactivos para reducir la tensión interfacial para proporcionar por lo tanto estabilidad termodinámica.

[0087] Los tensoactivos pueden ser mezclas de complejo que contienen productos colaterales

o productos de partida sin reacción involucrados en su preparación, por ejemplo los tensoactivos hechos por polioxietilación pueden contener otro producto colateral, por ejemplo polietilenglicol. El o cada tensoactivo preferiblemente tiene un valor de balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de 8 a 17, especialmente 10 a 17. El valor HLB es preferiblemente el valor medio HLB.

[0088] Los tensoactivos adecuados incluyen: 1) Productos de reacción de un aceite de ricino hidrogenado o natural y óxido de etileno [0089] Se puede hacer reaccionar aceite de ricino hidrogenado o natural con óxido de etileno

en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con remoción opcional del componente polietilenglicol de los productos. Varios de tales tensoactivos están comercialmente disponibles. Los tensoactivos particularmente adecuados incluyen aceites de ricino hidrogenados de polietilenglicol disponibles bajo el nombre comercial Cremophor®; el Cremophor® RH 40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un valor de ácido de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de menos de aproximadamente 2%, un nD 60 de aproximadamente 1.453-1.457 y un HLB de aproximadamente 14-16; y Cremophor® RH 60, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 40-50, un valor de ácido de menos de aproximadamente 1, un valor de yodo de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4.5-5.5%, un nD 60 de aproximadamente 1.453-1.457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17.

[0090] Un producto especialmente preferido de esta clase es Cremophor® RH40. Otros productos útiles de esta clase están disponibles bajo los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo Nikkol®

[0091] HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo ésteres de ácido graso de polioxietileno-glicerol por ejemplo Tagat® RH 40) y Simulsol OL-50 (aceite de ricino PEG-40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un valor de ácido de max. 2, un valor de yodo de 25 a 35, un contenido de agua de max. 8%, y un HLB de aproximadamente 13, disponible de Seppic). Estos tensoactivos se describen adicionalmente en Fiedler loc. cit.

[0092] Otros tensoactivos adecuados para esta clase incluyen aceites de ricino de polietilenglicol tal como aquellos disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® EL, que tienen un peso molecular (mediante osmometría de corriente) de aproximadamente 1630, un valor de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un valor de ácido de aproximadamente 2, un valor de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un nD 25 de aproximadamente 1.471.

2) Ésteres de ácido graso de polioxietileno-sorbitán

[0093] Estos incluyen mono-y tri-ésteres de laurilo, palmitilo, estearilo y oleilo del tipo conocido y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Tween® (Fiedler, loc. cit. p.1615 ff) de Uniqema que incluyen los productos:

Tween® 20 [polioxietileno(20)sorbitán monolaurato],

Tween® 21 [polioxietileno(4)sorbitán rnorlolaurato],

Tween® 40 [polioxietileno(20)sorbitán monopalmitato],

Tween® 60 [polioxietilenc(20)sorbitán monoestearato],

Tween® 65 [polioxietileno(20)sorbitán tristearato],

Tween® 80 [polioxietileno(20)sorbiknmonooleato],

Tween® 81 [polioxietileno(5)sorbitán monooleato], y

Tween® 85 [polioxietileno(20)sorbitán trioleato].

[0094] Los productos especialmente preferidos de esta clase son Tween® 20 y Tween® 80.

3) Ésteres de ácido graso de polioxietileno

[0095] Estos incluyen ésteres de ácido esteárico polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Myrj® de Uniqema (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 que tiene un D25 de aproximadamente 1.1., un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44°C, un valor HLB de aproximadamente 16.9., un valor de ácido de aproximadamente 0 a 1 y una saponificación no. de aproximadamente 25 a 35.

4) Poloxámeros o copolímeros de bloque y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno

16 [0096] Estos incluyen el tipo conocido y comercialmente disponible bajo los nombres comerciales Pluronic® y Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1203). Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxámero 188) de BASF, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52°C y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Un producto preferido adicional de esta clase es Synpcronic® PE L44 (poloxámero 124) de Uniqema. 5) Monoésteres de polioxietileno de un C10 a C22 saturado [0097] Estos incluyen C18 sustituido por ejemplo ácido graso hidroxi; por ejemplo éster PEG de ácido hidroxiesteárico 12, por ejemplo de PEG aproximadamente por ejemplo 600-900 por ejemplo 660 Daltons MW, por ejemplo Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania. De acuerdo con el folleto técnico MEF 151E de BASF (1986) que comprende aproximadamente 70% en peso 12hidroxiestearato polietoxilado y aproximadamente 30% en peso de componente de polietilenglicol no esterificado. El Solutol HS 15 tiene un valor de hidrogenación de 90 a 110, un valor de saponificación de 53 a 63, un número de ácido de máximo 1, y un contenido máximo de agua de 0.5% en peso. 6) Éteres polioxietilen alquilo [0098] Estos incluyen éteres polioxietilenglicol de alcoholes C12 a C1x, por ejemplo Polioxil 2-, 10-o 20-octil éter o Polioxil 23-lauril éter, o polioxil 20-oleil éter, o Polioxil 2-, 10-, 20-o 100estearil éter, como se conoce y está comercialmente disponible por ejemplo bajo la marca comercial Brij® de Uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es por ejemplo Brij® 35 (Polioxil 23 lauril éter) o Brij® 98 (Polioxil 20 oleil éter) (Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 367). Los productos similarmente adecuados incluyen polioxietileno-polioxipropileno-alquil éteres, por ejemplo polioxietileno-polioxipropileno-éteres de alcoholes C12 a C18, por ejemplo polioxietilen-20-polioxipropi-len-4-cetiléter que se conoce y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Nikkol PBC® 34, de por ejemplo Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239). Son también adecuados los éteres de ácido graso polioxipropileno, por ejemplo Acconon® E. 7) Alquil sulfatos y sulfonatos de sodio, y alquil aril sulfonatos de sodio [0099] Estos incluyen lauril sulfato de sodio, que también se conoce como dodecil sulfato de sodio y están comercialmente disponibles, por ejemplo bajo el nombre comercial Texapon K12® de Henkel KGaA. 8) Ésteres de ácido succínico polietilenglicol tocoferil solubles en agua (TPGS) [0100] Estos incluyen aquellos con un número de polimerización ca 1000, por ejemplo disponible de Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA. 9) Ésteres de ácido graso poliglicerol [0101] Estos incluyen aquellos con por ejemplo de 10 a 20, por ejemplo 10 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C18. Es particularmente adecuado por ejemplo decaglicerilmonolaurato o decaglicerilmonomiristato, como se conoce y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Decaglyn® 1-L o Decaglyn® 1-M o Decaglyn 1-O, respectivamente, de por ejemplo Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228). 10) Éteres o ésteres de poliol alquileno [0102] Estos incluyen trioles alquileno C3-5, en particular glicerol, éteres o ésteres. Los éteres

o ésteres de alquileno C3-5 adecuados incluyen éteres o ésteres mezclados, es decir componentes que incluyen otros ingredientes de éster o éter, por ejemplo productos de transesterificación de ésteres triol alquileno C3-5 con otros mono-, di-o poli-oles. Los éteres o ésteres alquileno particularmente adecuados se mezclan con ésteres de ácido graso triol alquileno C3-5 /poli-(alquileno C2-4)glicol, especialmente ésteres de ácido graso glicerol/polietileno-o polipropilenglicol mezclados.

[0103] Los éteres o ésteres poliol alquileno especialmente adecuados incluyen productos obtenibles mediante transesterificación de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, con poli-(alquileno C24) glicoles, por ejemplo poli-etilenglicoles y, opcionalmente, glicerol.

[0104] Tales productos de transesterificación se obtienen generalmente mediante alcohólisis de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, en la presencia de un poli-(alquileno C-2-4) glicol, por ejemplo polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol (es decir para efectuar la transesterificación del glicérido con el componente poli-alquilenglicol/glicerol, es decir por medio de polialquilenglicólisis/glicerólisis). En general tal reacción se efectúa al hacer reaccionar los componentes indicados (glicérido, polialquilenglicol y, opcionalmente, glicerol) a temperatura elevada bajo una atmósfera inerte con agitación continua.

[0105] Los glicéridos preferidos son triglicéridos de ácidos grasos, por ejemplo triglicéridos (ácido graso C10-22), que incluyen aceites naturales e hidrogenados, en particular aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen, por ejemplo, aceites de oliva, almendra, maní, coco, palma, soya y germen de trigo y, en particular, aceites naturales o hidrogenados ricos en residuos de éster (ácido graso C12-18).

[0106] Los materiales polialquilenglicol preferidos son polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular de ca. 500 a ca. 4,000, por ejemplo de ca. 1,000 a ca. 2,000.

[0107] Ésteres o éteres poliol alquileno adecuados incluyen mezclas de ésteres triol alquileno C3-5, por ejemplo mono-, di-y triésteres en cantidad relativa variable, y mono-di-y poliésteres (alquileno C2-4), junto con cantidades menores de triol alquileno C3-5 y poli-(alquileno C2-5) glicol libre. Como se estableció aquí anteriormente, el grupo funcional triol alquileno preferido es glicerilo; los grupos funcionales polialquilenglicol incluyen polietilenglicol, en particular tienen un peso molecular de ca. 500 a ca. 4,000; y los grupos funcionales de ácido graso preferidos serán residuos de éster de ácido graso C10-22, en particular residuos de éster de ácido graso C10-22 saturados.

[0108] Los éteres o ésteres poliol alquileno particularmente adecuados incluyen productos de transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado y un polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol; o composiciones que comprenden o consisten de mono-, di-y tri-ésteres de ácidos grasos C1022 de glicerilo y mono-y di-ésteres grasos C10-22 de polietilenglicol (opcionalmente junto con, por ejemplo cantidades menores de glicerol libre y polietilenglicol libre).

[0109] Los aceites vegetales preferidos, grupos funcionales de polietilenglicol o polietilenglicol y grupos funcionales de ácido graso en relación a las anteriores definiciones son como se estableció anteriormente.

[0110] Los éteres o ésteres de poliol alquileno particularmente adecuados como se describió anteriormente para uso en la presente invención incluyen aquellos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Gelucire® de por ejemplo Gattefossé, en particular los productos:

a) Gelucire® 44/14, p.f.= ca. 42.5-47.5°C, saponificación v. = ca. 79-93;

b) Gelucire® 50/13, p.f.= ca. 46-51°C, saponificación v. = ca. 67-81;

[0111] Los productos (a) a (b) anteriores tienen un valor de ácido de máximo de 2.

[0112] Generalmente se prefieren los éteres o ésteres poliol alquileno que tienen un valor de yodo de máximo 2. Las composiciones de la invención pueden incluir mezclas de éteres o ésteres.

[0113] Los productos Gelucire® son materiales de forma semisólida inertes con carácter anfifílico. Ellos se identifican por su punto de fusión y su valor HLB. Los mayores grados Gelucire® son glicéridos poliglicolizados saturados mediante poliglicólisis de aceites vegetales hidrogenados naturales con polietilenglicoles. Ellos se componen de una mezcla de mono-, di-y tri-glicéridos y mono-y di-ésteres de ácido graso de polietilenglicol. Es particularmente adecuado Gelucire® 44/14 que tiene un punto de fusión nominal de 44°C y un HLB de 14. Este se obtiene al hacer reaccionar granos de palma hidrogenados y/o aceites de palma hidrogenados con polietilenglicol 1500. Esto consiste de aproximadamente 20 % de mono-, di-y triglicéridos, 72 % mono-y di-ésteres de ácido graso de polietilenglicol 1500 y 8% de polietilenglicol libre 1500. La distribución de ácido graso para Gelucire® 44/14 es como sigue: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16, 5-15 C18. El Gelucire® 44/14 exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: valor de ácido de max. 2, valor de yodo de max. 2, valor de saponificación de 79-93, valor de hidroxilo de 36-56, valor de peróxido de max. 6, impurezas alcalinas max. 80, max. contenido de agua 0.50, contenido de glicerol libre max. 3, contenido de monoglicéridos 3.0-8.0. (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 676; información del fabricante).

11) Ésteres de ácido graso polietilenglicol glicerilo

[0114] El éster de ácido graso puede incluir mono y/o di y/o tri éster de ácido graso. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C12-C18. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 10 a 40 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 15 o 30 unidades. Es particularmente adecuado monoestearato polietilenglicol glicerilo (15) que está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial TGMS®-15, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. Otros ésteres de ácido graso glicerilo adecuados incluyen mooletato polietilenglicol glicerilo (30) que está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503), y Tagat 02 (monoleato glicerol olietilenglicol (20), así como también Tagat L (monolaurato glicerol politeilenglicol (30)) y Tagat L2 (monolaurato politeilenglicol glicerilo (20)), todos por ejemplo de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503). Un éster de ácido graso de polietilenglicol glicerilo adecuado adicional es Tagat TO.

12) Esteroles y sus derivados

[0115] Estos incluyen colesteroles y sus derivados, en particular fitosteroles, por ejemplo productos que comprenden sitosterol, campesterol o stigmasterol, y sus aductos de óxido de etileno, por ejemplo esteroles de soya y sus derivados, por ejemplo esteroles polietilenglicol, por ejemplo fitosteroles polietilenglicol o esteroles de soya polietilenglicol. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 10 a 40 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 25 o 30 unidades. Es particularmente adecuado fitosterol polietilenglicol (30) que está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. El esterol de soya polietilenglicol (25) adecuado adicional está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial General® 122 E 25, por ejemplo de Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 680).

13) Glicéridos de ácido caprílico-cápsido polioxilatados transesterificados

[0116] Estos incluyen aquellos que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrasol® de por ejemplo Gattefossé. El Labrasol® tiene un valor de ácido de max. 1, un valor de saponificación de 90-110, y un valor de yodo de max. 1 (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 880).

14) Ésteres de ácido graso de azúcar

[0117] Estos incluyen aquellos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo monolaurato de sacarosa, por ejemplo Ryoto L-1695®, que está comercialmente disponible de por ejemplo Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japón.

15) Éteres esterol PEG

[0118] Estos incluyen aquellos que tienen, por ejemplo de 5 a 35 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 20 a 30 unidades., por ejemplo Solulan® C24, que está comercialmente disponible de por ejemplo Amerchol.

16) Dioctilsodiosulfosuccinato

[0119] Esta está disponible comercialmente bajo la marca comercial Aerosol OT® de por ejemplo American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, p. 118), o di-[2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loc. cit., volumen 1, p. 487).

17) Fosfolípidos

[0120] Estos incluyen en particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., volumen 2, p. 910, 1184). Las lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de semilla de soya.

18) Sales de ácidos grasos, sulfatos y sulfonatos de ácido graso

[0121] Estos incluyen aquellos de por ejemplo C6-C18, ácidos grasos, sulfatos y sulfonatos de ácido graso, como se conoce y está disponible comercialmente de por ejemplo Fluka.

19) Sales aminoácidos acilados

[0122] Estos incluyen aquellos de C6-C18, aminoácidos acilados, por ejemplo lauril sarcosinato de sodio, que está comercialmente disponible de por ejemplo Fluka.

20) Medio o alquilo de cadena larga, por ejemplo sales de amonio C6-C18

[0123] Estos incluyen aminoácidos acilados C6-C18 por ejemplo cromito de cetil trimetil amonio, que está comercialmente disponible de por ejemplo E. Merck AG.

[0124] El tensoactivo puede comprender 5 a 90 % en peso de la composición de la invención; preferiblemente 15 a 85 % en peso, más preferiblemente 20 a 60 % en peso y aún más preferiblemente entre aproximadamente 35 % y aproximadamente 55 % en peso.

[0125] Ciertas realizaciones de las composiciones de la invención incluyen aditivos por ejemplo antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima, estabilizantes, conservantes, saborizantes, endulzantes y otros componentes tal como aquellos descritos en Fiedler, H. P., loc. cit.

[0126] Los antioxidantes preferidos incluyen palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA), butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles. Se prefiere especialmente el antioxidante αtocoferol (vitamina E).

[0127] Estos aditivos o ingredientes puede comprender aproximadamente 0.05 a 5% en peso del peso total de la composición. Los antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima, estabilizantes o conservantes típicamente proporcionan hasta aproximadamente 0.05 a 1 % en peso con base en el peso total de la composición. Los agentes endulzantes o saborizantes típicamente proporcionan hasta aproximadamente 2.5 o 5% en peso con base en el peso total de la composición.

[0128] Los aditivos mencionados anteriormente también pueden incluir componentes que molifican un preconcentrado de microemulsión líquido (MEPC). Estos incluyen polietilenglicoles sólidos (PEGs) y productos Gelucire™, preferiblemente aquellos tal como el Gelucire ™ 44/14 o Gelucire™ 50/13 que funcionan como tensoactivos adicionales.

[0129] En un séptimo aspecto la invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que contiene un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende traer el agente activo y un medio portador que comprende (1) un componente lipófilo, (2) un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima.

20 [0130] El medio portador se puede preparar separadamente antes de traer el agente activo en mezcla íntima con el medio portador. Alternativamente dos o más de los componentes del medio portador se puede mezclar junto con el agente activo. [0131] La composición farmacéutica dispersable espontáneamente es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión como se define aquí. [0132] La composición farmacéutica espontáneamente dispersable preferiblemente espontáneamente o sustancialmente espontáneamente forma una emulsión o/w (aceite en agua), por ejemplo microemulsión, cuando se diluye con un medio acuoso tal como agua en una dilución de 1:1 a 1:300, por ejemplo 1:1 a 1:70, especialmente 1:10 a 1:70, más especialmente por ejemplo 1:10, o en los jugos gástricos de un paciente después de aplicación oral. [0133] En un octavo aspecto la invención proporciona un proceso para preparar una microemulsión que contiene un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4 (R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende:

(i) traer el agente activo y un portador que comprende (1) un componente lipófilo,

(2): un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima para formar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable; y

(ii): diluir la composición farmacéutica espontáneamente dispersable en un medio acuoso para formar la microemulsión. [0134] Como se mencionó anteriormente, el agente activo puede estar presente en una

cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente 0.05% en peso. El agente activo está preferiblemente presente en una cantidad de 0.5 a 15 % en peso de la composición, más preferiblemente en una cantidad de 1.5 a 5% en peso de la composición.

[0135] El componente lipófilo comprende preferiblemente 5 a 85 % en peso de la composición de la invención, por ejemplo 10 a 85%; preferiblemente 15 a 60 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % en peso.

[0136] El componente hidrófilo (cuando está presente) puede comprender 5 a 60 % en peso de la composición de la invención, por ejemplo 10 a 50%; preferiblemente 10 a 40 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso. Este puede comprender una mezcla de dos o más componentes hidrófilos. La relación del componente hidrófilo principal al cocomponente hidrófilo es típicamente de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 2:1.

[0137] El tensoactivo puede comprender 5 a 90% en peso de la composición de la invención; preferiblemente 15 a 85% en peso, más preferiblemente 20 a 60 % en peso y aún más preferiblemente entre aproximadamente 35% y aproximadamente 55% en peso.

[0138] La proporción relativa del agente activo, el componente lipófilo, el tensoactivo y el componente hidrófilo (cuando está presente) se encuentran preferiblemente dentro de la región de "Microemulsión" en una gráfica de tres vías estándar. Las composiciones serán por lo tanto de alta estabilidad que son capaces, en adición a un medio acuoso, de proporcionar microemulsiones, por ejemplo tienen un tamaño de partícula medio de < 200 nm.

[0139] Cuando la composición de la invención es un preconcentrado de microemulsión este se puede combinar con agua o un medio de disolvente acuoso para obtener una emulsión, por ejemplo una microemulsión. La emulsión o microemulsión se puede administrar entéricamente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una solución bebible.

[0140] Cuando la composición de la invención es un preconcentrado de una dosificación unitaria de microemulsión del preconcentrado de microemulsión que se utiliza preferiblemente para llenar cápsulas administrables oralmente. Las cápsulas pueden ser cápsulas duras o blandas, por ejemplo hechas de gelatina. Cada dosificación unitaria contendrá de forma adecuada 0.1 a 100 mg de agente activo, por ejemplo 0.1 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg o 50 mg, preferiblemente entre 10 y 100 mg del agente activo, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25, o 50 mg, más preferiblemente entre 5 y 20 mg, más preferiblemente 5 o 10 mg. Tales formas de dosificación unitarias son adecuadas para administración 1 a 5 veces diarias dependiendo del propósito particular de terapia, la fase de la terapia y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones pueden estar en una forma de solución bebible y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, por ejemplo jugo de frutas, leche, y similares, para proporcionar por ejemplo sistemas coloidales, adecuados para beber, por ejemplo con una dilución de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:100.

[0141] Las composiciones de la invención, por ejemplo aquellas en los ejemplos aquí adelante, pueden mostrar buenas características de estabilidad como se indica por ensayos de estabilidad estándar, por ejemplo que tienen un estabilidad de vida útil de hasta uno, dos o tres años, y aún más. Un grupo de composiciones de la invención puede ser de alta estabilidad ya que son capaces, en adición al agua, de proporcionar microemulsiones acuosas que tienen un tamaño de partícula promedio de < 200 nm (2,000 Å), por ejemplo <150 nm (1,500 Å), por ejemplo < 100 nm (1,000 Å).

[0142] Las composiciones de la invención exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidos en ensayos de biodisponibilidad estándar.

[0143] Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo absorción de sustancia de fármaco y medición por ejemplo como niveles sanguíneos, también llegan a ser sorprendentemente más predecibles y los problemas en la administración con absorción errática se pueden eliminar o reducir. Adicionalmente las composiciones farmacéuticas son efectivas con biotensoactivos o materiales tensoactivo, por ejemplo sales biliares, que están presentes en el tracto gastro-intestinal. Es decir, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprenden tales tensoactivos naturales y así son capaces de proporcionar sistemas de emulsión o microemulsión y/o sistemas particulados in situ que son estables. La función de las composiciones farmacéuticas luego de administración oral permanece sustancialmente independiente de y/o no deteriorado mediante la presencia o ausencia relativa de sales biliares en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado. Las composiciones de esta invención también pueden reducir la variabilidad en respuesta de dosis inter-e intra-paciente.

[0144] La utilidad de las composiciones de la invención se puede observar en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas del agente activo en dosificaciones que dan niveles sanguíneos de agente activo terapéuticamente efectivo. Cualquier biodisponibilidad incrementada de las composiciones de la invención se puede observar en pruebas de animal estándar y en ensayos clínicos.

[0145] La dosis del agente activo en las composiciones de la invención es del mismo orden que, o hasta la mitad, de lo que se utiliza en composiciones conocidas que contienen el agente activo. Las composiciones de la invención muestran actividad en concentraciones de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 40 mg/día del agente activo, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/día, por ejemplo más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/día de agente activo para estados de enfermedad respiratoria.

[0146] Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo asma y bronquitis crónica. Para estas indicaciones, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo, la composición particular de la invención empleada, el anfitrión, el modo de administración, y la naturaleza y severidad de las afecciones a ser tratadas.

[0147] Una dosis típica para el agente activo es de 0.1 a 1 mg/día para asma y bronquitis crónica.

[0148] La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS

[0149] En los siguientes ejemplos el agente farmacéuticamente activo es el Compuesto A es decir N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluoro-metil

benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico.

Ejemplo 1

Cápsula llena (o solución oral)

[0150] La formulación contiene:

Compuesto A: 20 mg

Cremofor RH 40: 215 mg

Mono-/diglicérido C8/C10: 130 mg

Trietilcitrato: 85 mg

Etanol: 50 mg

Ejemplo 2

Cápsula rellena (o solución oral)

[0151] La formulación contiene:

Compuesto A: 10 mg

Cremofor RH 40: 219 mg

Glicéridos de aceite de maíz: 174 mg

Propilenglicol: 27 mg

Etanol: 75 mg

Tocoferol: 0.5 mg

Ejemplo 3

Solución oral

[0152] La formulación contiene:

Compuesto A: 10 mg/ml

Cremofor RH 40: 439 mg

Glicéridos de aceite de maíz: 343 mg

Propilenglicol: 88 mg

Etanol: 99 mg

Tocoferol: 1.0 mg

[0153] Las composiciones de todos los tres ejemplos se preparan por lo que se mezclan componentes de portador y el ingrediente activo se disuelve allí mientras se agita. Se llenan cápsulas de gelatina dura con las mezclas de formulación de los Ejemplos 1 y 2 y se sellan utilizando la técnica de sellado Quali-Seal™.

[0154] De forma similar, se preparan ejemplos adicionales como sigue:

Excipientes: mg/1g

Cremofor RH40: 423

Glicéridos de aceite de maíz: 253.8

PEG400: 169.2

Etanol: 94

Compuesto A: 60

Cremofor RH40: 423

Glicéridos de aceite de maíz: 253.8

Trietilcitrato: 169.2

Etanol: 94

Compuesto A: 60

Cremofor RH40: 418.5

C8/C10 mono-/diglicéridos: 251.1

PEG400: 167.4

Etanol: 93

Compuesto A: 70

Cremofor RH40: 400.5

C8/C10 mono-/diglicéridos: 240.3

Propilenglicol: 160.2

Etanol: 89

Compuesto A: 110

Cremofor RH40: 480

C8/C10 mono-/diglicéridos: 288

Trietilcitrato: 192

Compuesto A: 40

Oleato de glicerilo PEG-20: 380

C8/C10 mono-/diglicéridos: 285

Trietilcitrato: 190

Etanol: 95

Compuesto A: 50

Cremofor RH40: 432

Monocrapilato propilenglicol: 345.6

Span 80: 86.4

Trietilcitrato: 96

Compuesto A: 40

Cremofor RH40: 405

C8/C10 mono-/diglicéridos: 180

Monocrapilato propilenglicol: 180

Etanol: 135

Compuesto A: 100

Cremofor RH40: 405

C8/C10 mono-/diglicéridos: 180

Monocrapilato propilenglicol: 90

Trietilcitrato: 90

Etanol: 135

Cremofor EL 480 Capriol 90 288 5 Trietilcitrato 192

Compuesto A 40 [0155] No se observa fase de separación o precipitación para ninguna de las composiciones anteriores que son claras durante por lo menos 4 horas.

2. Biodisponibilidad

10 [0156] El análisis de biodisponibilidad del Ejemplo 1 en un estudio de perros muestra, que dosis perorales únicas de 20 mg del Compuesto A da una formulación de cápsula estándar utilizando DS micronizada (formulación A) que resulta en niveles de plasma significativamente inferiores del Compuesto A (∼50%) que da como microemulsión (formulación B). Para ilustración de los datos ver la tabla y figura adelante.

15 [0157] Forma A: Polvo en Cápsula, Forma B: Microemulsión

imagen1

3. Realización: [0158] En general para nuestras microemulsiones la realización más preferida son cápsulas de gelatina blanda. Esto se debe al hecho de que el número de excipientes de microemulsión por

20 ejemplo propilenglicol, son incompatibles con cápsulas de gelatina dura que las hacen frágiles. Las cápsulas de gelatina blanda contienen una gran cantidad de suavizante y por lo tanto es mejor la compatibilidad.

Claims

25 REIVINDICACIONES

1.

Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.
2.

Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el medio portador comprende adicionalmente un componente hidrófilo.
3.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 en donde el antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico es N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico.
4.

Una composición farmacéutica que comprende N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)aminol-4-(3,4diclorobencil)-but-2-enoico como agente activo y un medio portador que comprende un componente lipófilo, un tensoactivo y opcionalmente un componente hidrófilo, dicha composición está en una forma que es adecuada para administración oral.
5.

Una composición como se reivindica en la reivindicación 1 o 4 en donde el componente lipófilo comprende monoglicéridos de ácido graso C8-C10 y diglicéridos o un aceite de maíz transesterificado con glicerol refinado.
6.

Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5 en donde el componente hidrófilo comprende propilenglicol.
7.

Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 en donde el tensoactivo comprende un aceite de ricino de polietilenglicol hidrogenado.
8.

Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 % en peso de N-[(R)epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bistrifluoro-metilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, aproximadamente 5 a aproximadamente 85 % en peso de un componente lipófilo, aproximadamente 5 a aproximadamente 90 % en peso de un tensoactivo, y opcionalmente aproximadamente 5 a aproximadamente 60 % en peso de un componente hidrófilo, todos lo pesos con base en la composición total.
9.

Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de un preconcentrado de microemulsión.
10.

Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de una microemulsion.
11.

Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en forma de dosificación unitaria.
12.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 en forma encapsulada de gelatina dura o blanda.
13.

Un proceso para preparar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que contiene a antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende traer el agente activo y un medio portador que comprende (1) un componente lipófilo, (2) un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima.
14.

Un proceso para preparar una microemulsión que contiene un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende:

(i)

traer el agente activo y un portador que comprende (1) un componente lipófilo, (2) un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima para formar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable; y

(ii)

diluir la composición farmacéutica espontáneamente dispersable en un medio acuoso para formar la microemulsión.