ES2349754T3 - Andrógenos novedosos. - Google Patents

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ES2349754T3 ES05737941T ES05737941T ES2349754T3 ES 2349754 T3 ES2349754 T3 ES 2349754T3 ES 05737941 T ES05737941 T ES 05737941T ES 05737941 T ES05737941 T ES 05737941T ES 2349754 T3 ES2349754 T3 ES 2349754T3
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Johannes Petrus Maria N.V. Organon LOMMERSE
Pedro Harold Han N.V. Organon HERMKENS
Herman Thijs N.V. Organon STOCK
Neeltje Miranda N.V. Organon TEERHUIS
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que X es S o SO2; R1 es alquilo (1C-6C), alquenilo (3C-6C) o alquinilo (3C-6C), cada uno opcionalmente sustituido con cicloalquilo (3C-6C), OH, OC(O)alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno, ciano, formilo, C(O)alquilo (1C-4C), CO2HCO2alquilo (1C-4C), C(O)NR5R6, S(O)alquilo (1C-4C) o S(O)2alquilo (1C-4C); R2 es hidrógeno, alquilo (1C-4C) o C(O)alquilo (1C-4C); R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), fluoroalcoxi (1C-4C), halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros sustituida con alquililo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hidroxi alquilo (1C-4C), alcoxi (1C- 4C), C(O)alquilo (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C), C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7 y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C- 2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; o R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; R5 y R6 25 son independientemente hidrógeno o alquilo (1C-4C); R7 es hidrógeno o C(O)alquilo (1C-4C); R8, R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (1C-2C), fluoro o cloro; o una sal del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la terapia hormonal 5 sustitutiva de hormonas masculinas y femeninas (THS), anticoncepción masculina y terapia de afecciones relacionadas con el receptor de andrógenos, trastornos y enfermedades y otros tratamientos relacionados con andrógenos.
La presente invención proporciona nuevos andrógenos no esteroideos, procesos para su preparación y su uso en terapia. 10
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos que poseen actividad androgénica son útiles en tratamientos relacionados con andrógenos y en el tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor de andrógenos, trastornos y enfermedades tales como hipogonadismo masculino incluyendo hipogonadismo de inicio tardío 15 asociado con el envejecimiento. Los compuestos que poseen actividad androgénica también pueden utilizarse en combinación con (o sin) progestágenos para la anticoncepción masculina.
Frecuentemente, los andrógenos esteroideos son los únicos agentes disponibles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor de 20 andrógenos. Sin embargo, limitaciones significativas con respecto a la eficacia, perfil farmacocinético y seguridad han comprometido el éxito terapéutico de estos compuestos.
Los ejemplos de andrógenos no esteroideos se describen, por ejemplo, en Expert Opinion (2003), 13(1):59-66 (Chengalvala, M. et al.). Otros 25 andrógenos no esteroideos se describen en la solicitud de patente internacional PCT número WO/EP03/50783.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol, su preparación y su uso para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el receptor de andrógenos y otros tratamientos 30 relacionados con andrógenos.
Los documentos WO 99/43672 y WO 99/43651 describen compuestos de indol que son inhibidores de fosfolipasa A2 y que tienen un patrón de sustitución diferente al de los compuestos de la invención.
El documento US 2003/195244 describe compuestos de indol con 35
actividad anticancerosa que también tienen un patrón de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de indol, a su preparación y a su uso para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades 5 relacionadas con el receptor de andrógenos y otros tratamientos relacionados con andrógenos.
La presente invención proporciona compuestos no esteroideos con alta afinidad para el receptor de andrógenos.
Los compuestos de la presente invención tienen una estructura de 10 acuerdo con la fórmula I:
en la que
X es S o SO2;
R1 es alquilo (1C-6C), alquenilo (3C-6C) o alquinilo (3C-6C), 15 cada uno opcionalmente sustituido con cicloalquilo (3C-6C), OH, OC(O)alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno, ciano, formilo, C(O)alquilo (1C-4C), CO2H, CO2alquilo (1C-4C), C(O)NR5R6, S(O)alquilo (1C-4C) o S(O)2alquilo (1C-4C); 20
R2 es hidrógeno, alquilo (1C-4C) o C(O)alquilo (1C-4C);
R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), fluoroalcoxi (1C-4C), halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros 25 opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno o ciano;
R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1-hidroxialquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), C(O)alquilo (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C), 30 C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7 y opcionalmente
sustituidos adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; o R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), fuoroalquilo (1C- 2C) o halógeno;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo (1C-4C); 5
R7 es hidrógeno o C(O)alquilo (1C-4C);
R8, R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (1C-2C), flúor o cloro;
o un término salino o hidrato de los mismos.
Una realización más específica de la invención está de acuerdo con la 10 definición anterior, pero de manera que R8, R9, R10 sean hidrógeno.
En una realización, un compuesto de la presente invención se caracteriza por que:
R2 es hidrógeno, alquilo (1C-2C) o C(O)CH3;
R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 15 ó 5 con alquilo (1C- 2C), fluoroalquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), fluoroalcoxi (1C-2C), halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), halógeno o ciano; 20
R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7 y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; o R4 es 2-piridilo 25 opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; y
R7 es hidrógeno o C(O)alquilo (1C-2C);
R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización, un compuesto de la invención se caracteriza por 30 que:
X es S;
R1 es alquilo (1C-4C), alquenilo (3C-6C) o alquinilo (3C-6C), cada uno opcionalmente sustituido con cicloalquilo (3C-6C), OH, OC(O)alquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), halógeno, 35
ciano, formilo, C(O)alquilo (1C-2C), CO2H o CO2alquilo (1C-2C);
R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con metilo, CF3, metoxi, OCF3, flúor, cloro, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico 5 aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, CF3, metoxi, flúor, cloro o ciano;
R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOH; o R4 10 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con metilo, CF3, flúor o cloro;
R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que R8, R9, R10 y R2 son hidrógeno. 15
En una realización específica un compuesto de la invención se caracteriza por que R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con metilo, CF3, metoxi, OCF3, flúor, cloro, ciano o nitro y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización, un compuesto de la invención se caracteriza por que 20 R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOH y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que: 25
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (1C-2C), ciano, C(O)alquilo (1C-2C) o CO2alquilo (1C-2C);
R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con flúor o cloro;
R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con 30 hidroximetilo, ciano o nitro; y,
R8, R9, R10 son hidrógeno.
Es también una realización de la invención en la que un compuesto de la invención caracterizado por que:
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, metoxi, ciano, 35
C(O)CH3 o CO2CH3 y R4 es un grupo 2-nitrofenilo y
R8, R9, R10 son hidrógeno
En una realización específica, un compuesto de la invención se selecciona entre el grupo que consiste en
[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina; 5
[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-acetonitrilo;
1-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-propan-2-ona;
2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-10 etanol; y
[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-(2-metoxi-etil)-amina.
En otra realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que: 15
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3 y R4 es un grupo 2-cianofenilo y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En una realización específica, el compuesto de la invención es 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo. 20
En una realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, CF3, metoxi, flúor, cloro o ciano y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En una realización adicional, un compuesto de la invención se 25 caracteriza por que R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOH y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En una realización, un compuesto de la invención se caracteriza por que: 30
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (1C-2C), ciano, C(O)alquilo (1C- 2C) o CO2alquilo (1C-2C);
R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, flúor, cloro o ciano; y 35
R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición otro con hidroximetilo, ciano o nitro y,
R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización, un compuesto de la invención se caracteriza por que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-5 4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo y tiazol-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo, flúor, cloro o ciano y R8, R9, R10 son hidrógeno.
En otra realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que: 10
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo; y
R4 es un grupo 2-nitrofenilo y, 15
R8, R9, R10 son hidrógeno.
En una realización específica, un compuesto de la invención es metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina o metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
En una realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por 20 que:
R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo y tiazol-4-ilo, cada 25 uno opcionalmente sustituido con metilo, flúor o cloro; y
R4 es un grupo 2-nitrofenilo y,
R8, R9, R10 son hidrógeno
En otra realización más, un compuesto de la invención se caracteriza por que R3 es furan-2-ilo o furan-3-il y R8, R9, R10 son hidrógeno. 30
En una realización específica, un compuesto de la invención es [1-furan-2-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina o [1-furan-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
Las expresiones usadas en la descripción de la presente invención tienen los siguientes significados: 35
Alquilo es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo y similares.
Alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar, por ejemplo, etenilo, alilo, metalilo, butenilo y similares.
Alquinilo es un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar, por ejemplo, 5 etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares.
Fluoroalquilo es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor.
Cicloalquilo es un grupo alquilo sin ramificar ciclado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. 10
Alcoxi es un grupo alquiloxi ramificado o sin ramificar, por ejemplo, metiloxi (metoxi), etiloxi (etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi y similares.
Fluoroalcoxi es un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de flúor. 15
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sufijos (1C-6C), (3C-6C), etc. tienen el significado habitual para restringir el significado del grupo indicado para estos con 1 a 6, 3 a 6, etc. átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere 20 a que uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por uno o más de los sustituyentes indicados si dicho o dichos reemplazos dan como resultado un compuesto estable.
Cuando R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, está unida a través de un átomo de carbono del heterociclo. 25
De forma análoga, cuando R4 es un heterociclo aromático de 6 miembros, se une a través de un átomo de carbono al enlazador X que está unido al C-3 del indol.
Un compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto como se ha definido anteriormente, una sal del mismo. 30
En los casos en los que un compuesto de la invención contiene un átomo de nitrógeno de basicidad adecuada, el compuesto puede usarse como una base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable representa las sales, que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para su uso en contacto 35
con los tejidos de seres humanos y/o animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y es acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Pueden obtenerse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función 5 base libre con un ácido mineral adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. 10
La afinidad y eficacia del receptor de andrógenos de los compuestos de acuerdo con la invención los hace adecuados para su uso en tratamientos relacionados con andrógenos y el tratamiento de afecciones, trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de andrógenos.
Los compuestos de la presente invención que poseen actividad 15 androgénica también pueden usarse junto con (o sin) progestágenos para la anticoncepción masculina.
Son tratamientos habituales relacionados con el receptor de andrógenos los tratamientos para insuficiencia androgénica o terapia hormonal sustitutiva de hormonas masculinas o femeninas o, por ejemplo, para hipogonadismo 20 masculino incluyendo hipogonadismo de inicio tardío asociado con el envejecimiento.
En el contexto de la invención, la expresión "insuficiencia androgénica" se entiende que se aplica a toda clase de enfermedades, trastornos, afecciones y síntomas en los que un hombre o una mujer padecen de niveles de 25 testosterona bajos. Específicamente, la insuficiencia de andrógenos a tratar mediante un compuesto de la invención es la reducción de los niveles de testosterona que puede darse en un hombre que envejece (después, el compuesto de la invención se usa para la terapia hormonal sustitutiva masculina) o cuando un hombre se somete a anticoncepción masculina. 30
En el contexto de la anticoncepción masculina, el compuesto de la invención sirve específicamente para normalizar el efecto hipoandrogénico de regímenes de anticoncepción de hormona masculina en el que se usa un esterilizante tal como un progestágeno o LHRH (hormona de liberación de hormona luteinizante) o se usa como sustancia anticonceptiva masculina única. 35
Los compuestos de la invención además pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de osteoporosis, reparación de fracturas óseas, sarcopenia, fragilidad, envejecimiento de la piel, hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas posmenopáusicos femeninos, enfermedad cardiovascular, anemia aplástica, atrofia muscular, lipodistrofia, 5 fuerza y función muscular reducida, efectos secundarios de quimioterapia, síndrome de fatiga crónica, hiperplasia benigna de próstata (HBP), caquexia, estado catabólico crónico, deterioro cognitivo y otros.
Por lo tanto, la presente invención proporciona cualquiera de los compuestos de la presente invención para su uso en la terapia. 10
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección tratable con andrógenos. En otra realización, la composición farmacéutica es 15 para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el receptor de andrógenos. En otra realización más, la composición farmacéutica es para anticoncepción masculina.
La presente invención además implica el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento. En una realización, el uso 20 es para la fabricación de un anticonceptivo masculino. En otra realización, el uso es para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad tratable con andrógenos.
En otra realización más, el uso es para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad 25 relacionada con el receptor de andrógenos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse junto con estrógenos, andrógenos, progestágenos y otros compuestos adecuados tales como ácido fólico, vitaminas, minerales etc.
Los métodos para determinar la activación del receptor así como 30 ensayos in vitro para determina la actividad biológica de los compuestos son bien conocidos. En general, el receptor expresado (o una parte funcional del mismo) se trata con un compuesto de la invención y se mide la estimulación de una respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen del receptor de andrógenos, preferiblemente el receptor humano, se expresa en células hospedadoras adecuadas. Estas células pueden ser las células de Ovario de Hámster Chino (CHO), pero también son adecuadas otras células. Preferiblemente las células son de origen mamífero. Los métodos para 5 construir líneas celulares que expresan el receptor de andrógenos recombinante se conocen bien en la técnica (Sambrook et al, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor se consigue por la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. 10
Los métodos para mutagénesis dirigida, ligamiento de secuencias adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados son todas, por ahora, bien conocidos en la técnica. Las porciones o todos los ADN que codifican la proteína deseada se pueden construir sintéticamente usando técnicas de fase sólida convencionales, preferiblemente para incluir sitios de 15 restricción para facilitar el ligamiento. Los elementos de control adecuados para la transcripción y traducción de la secuencia codificante incluida se pueden proporcionar a través de las secuencias codificantes de ADN. Como se sabe bien, ahora están disponibles sistemas de expresión que son compatibles con una gran variedad de hospedadores, incluyendo hospedadores procariotas 20 tales como bacterias y hospedadores eucariotas tales como levaduras, células vegetales, células de insectos, células de mamífero, células de aves y similares.
Las células que expresan el receptor se ponen en contacto después con un compuesto de la invención para observar la estimulación de una respuesta 25 funcional.
Como alternativa, el citosol aislado que contiene el receptor expresado puede usarse para medir la unión de un compuesto de la invención.
Para medir la unión, los compuestos marcados por fluorescencia o radiactividad se pueden usar. Como compuesto de referencia, la hormona 30 natural u otros compuestos que se unen al receptor, se pueden usar. Como alternativa, ensayos de unión competitiva se pueden realizar también.
Otro ensayo implica la exploración de compuestos de la invención mediante la determinación de la regulación de ARNm de gen diana natural mediado por receptor, es decir, genes regulados por el receptor a través de la 35
unión del receptor en la región promotora del gen. Los niveles de ARNm de gen diana se reducirán o aumentarán, dependiendo del efecto estimulador o inhibidor de un compuesto de la invención tras la unión al receptor.
Además de las medidas directas de niveles de ARNm en las células expuestas, las células se pueden usar, las cuales además de la transfección 5 con el ADN que codifica el receptor también se han transfectado con un segundo ADN que codifica un gen indicador, la expresión de las cuales responde a la unión del receptor a elementos sensibles en el promotor del gen indicador particular. Estos elementos sensibles puedes ser elementos sensibles a hormonas clásicos, bien conocidos en la técnica y descritos por ejemplo en 10 Beato, M, Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP J. Steroid Biochem. 5 (1989) 737-47 o pueden construirse de un modo que están relacionados con elementos sensibles nuevos. En general, la expresión de gen indicador puede controlarse mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione a la unión del receptor de andrógenos. Son genes indicadores adecuados, por ejemplo, 15 LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Básicamente cualquier ensayo de transactivación en células de mamífero (línea celular o cultivo primario) que pueda producir información acerca de la posible activación de receptor se puede usar para el fin de seleccionar ligandos adecuados y potentes. El valor añadido del uso de varios 20 sistemas celulares, con células originadas a partir de distintos órganos, será que la información de la especificidad del tejido potencial de los ligandos se obtenga. Sin limitación, los ejemplos de células que se usan frecuentemente para este fin son, a parte de células CHO, por ejemplo células CV1, células MCF7, células T47D, líneas celulares de músculo de ratón C2C12 y líneas 25 celulares de próstata humana LNCaP, PC3, MDA PCa2a y PCa2b, células HeLa y células de la pituitaria.
El experto en la materia reconocerá adicionalmente que la selección de compuestos de la presente invención depende de las potencias de estos compuestos. Por ejemplo, un compuesto con una potencia de 30 aproximadamente el 0,1%, cuando la dihidrotestosterona representa el 100%, se considera, generalmente, un candidato para la selección de fármacos. En una realización, este valor es aproximadamente sobre el 1%. En una realización más específica, los compuestos tendrán potencias de aproximadamente el 10% o más. 35
Las vías de administración adecuadas para los compuestos de la presente invención (también llamado ingrediente activo) son la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o administración vía un implante. En una realización específica, los compuestos 5 se pueden administrar por vía oral.
La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo o una composición farmacéutica del mismo, serán necesariamente dependientes del efecto terapéutico a alcanzar (por ejemplo, contracepción, HRT) y pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración y la edad y 10 condición del sujeto individual presente al que el medicamento se va administrar.
Es probable que una dosificación para seres humanos contenga 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse en forma de una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados 15 durante uno o varios días.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la Fórmula I mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente con otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido 20 de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no ser perjudiciales para los receptores de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, 25 intravenosa e intradérmica) o administración mediante un implante. La composición puede prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (ed. 18, Mack Publishing company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations 30 and Their Manufacture).
Dichos métodos incluyen la etapa de asociación del principio activo con cualquier agente auxiliar. El agente o agentes auxiliares, también denominados ingredientes accesorios, incluyen los convencionales en la técnica (Gennaro, anteriormente), tales como vehículos, cargas, aglutinantes, diluyentes, 35
disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes saporíferos, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades de dosis individuales tales como píldoras, comprimidos, grageas o cápsulas, o como polvos o gránulos, o como una 5 solución o suspensión. El principio activo también puede presentarse en forma de un bolo o pasta. Además, las composiciones pueden procesarse en un supositorio o enema para la administración rectal.
Además, la invención incluye una composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, junto con material envasado, 10 incluyendo las instrucciones para el uso de la composición para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Para la administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyecciones estériles acuosas y no acuosas. Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o de multidosis, por ejemplo, 15 viales sellados y ampollas, y pueden almacenarse en condiciones de secado en frío (liofilizado) que requieren únicamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Para la administración transdérmica pueden contemplarse, por ejemplo, geles, parches o pulverizadores. Las composiciones o formulaciones adecuadas para la administración pulmonar, 20 por ejemplo, por inhalación nasal que incluye polvos finos o vaporizaciones que pueden generarse por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de dispositivos que consisten en un núcleo de material activo rodeado por una 25 membrana reguladora de velocidad de liberación. Dichos implantes son para la aplicación subcutánea o local, y liberarán el principio activo a aproximadamente una velocidad constante durante periodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo, de semanas a años. Se conocen en la técnica métodos para la preparación de dispositivos que se pueden implantar farmacéuticamente 30 propiamente dichos, por ejemplo, como los que se describen en el documento EP 303.306.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de un anillo vaginal, tal como se describe, por ejemplo, en el documento EP 876815. 35
Los compuestos de la invención pueden producirse por diversos métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general. Más específicamente, pueden usarse las rutas de síntesis que se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. En los esquemas y ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: 5
Boc : terc-butoxicarbonilo
g : gramo
h : hora
M : molar
RMN : resonancia magnética nuclear 10
Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando métodos convencionales conocidos en la técnica. Un material de partida conveniente es, por ejemplo, 6-nitroindolo. Este compuesto puede prepararse fácilmente por métodos conocidos (por ejemplo, Terent'ev, A. P. et al., Zhurnal Obshchei Khimii (1959), 15 29 2541-51; CAN 54: 56386) u obtenerse en el mercado. Puede procesarse 6-nitroindol para dar los compuestos de la invención de diversas formas, imponiéndose sobretodo los métodos de preparación por la naturaleza precisa de los sustituyentes.
En la descripción de los compuestos de la invención, se usa la siguiente 20 numeración:
Se describen métodos representativos de preparación de los compuestos de la invención en los Esquemas 1-6.
Condiciones (los reactivos mencionados son sólo ejemplos): A: R3CH2Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. B: Paladio sobre carbono/gas hidrógeno o cloruro de estaño (II)/ácido clorhídrico o polvo de hierro/cloruro de amonio. C: Dicarbonato de di-terc-butilo/base. D: ClSR4 o 5 HSR4/cloro o HSR4/cloruro de sulfurilo. E: R1Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. F: Ácido trifluoroacético. G: R2Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. H: Ácido m-cloroperbenzoico.
El Esquema 1 proporciona un ejemplo de una ruta de síntesis general mediante la que los compuestos de la invención pueden prepararse a partir del 10 6-nitroindol 2. El procedimiento puede usarse para compuestos en los que R4
es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con, por ejemplo, alcoxi (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C), ciano o nitro y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno, o en el que R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno. 5
Condiciones (los reactivos mencionados son sólo ejemplos): A: n-Butil litio/tipsCl (tips = triisopropilsilanilo). B: Paladio sobre carbono/gas hidrógeno o cloruro de estaño (II)/ácido clorhídrico o polvo de hierro/cloruro de amonio. C: Cloroformiato de etilo/diisopropiletilamina. D: Hidruro de litio y aluminio. E: 10 Bicarbonato de di-terc-butilo/base. F: ClSR4 o HSR4/cloro o HSR4/cloruro de sulfurilo. G: Fluoruro de tetrabutilamonio. H: R3CH2Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. I: Ácido trifluoroacético.
Las etapas de la reacción descritas pueden realizarse usando métodos convencionales conocidos en la técnica. En la primera etapa, se introduce el 15 grupo R3-CH2. La reducción del grupo nitro en la posición 6 y la protección de las aminas resultantes 4 proporciona el intermedio 5, que pueden servir como
material de partida para la introducción del grupo sulfanilo R4 en la posición 3. La N-alquilación del grupo 6-NHBoc en 6 proporciona 7 que después, puede desprotegerse para proporcionar compuestos de la invención de acuerdo con la formula 1 (X = S; R2 = H). Opcionalmente, la desprotección puede realizarse antes de la N-alquilación por los compuestos 8. 5
Como alternativa, la N-alquilación del grupo 6-NHBoc en 5 con R1Y puede realizarse antes de la introducción del grupo R4sulfanilo en la posición 3. En este caso, los compuestos 7 pueden obtenerse por los compuestos 9.
Condiciones (los reactivos mencionados sólo son ejemplos): A: R1Y (Y = 10 Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. B: Éster metílico del ácido 2-mercaptobenzoico/cloro. C: Hidróxido de litio/agua. D: Tetrafluoroborato de 2-
(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/cloruro de amonio/diisopropiletilamina. E: Anhídrido de trifluorometanosulfónico. F: Ácido trifluoroacético. G: Hidruro de litio y aluminio.
Los compuestos 6-NR1Boc 7 pueden usarse como material de partida para los compuestos de la invención en los que X es SO2. La oxidación 5 proporciona las sulfonas 10 que pueden desprotegerse para dar los compuestos de la invención 1 (X = SO2; R2 = H). Opcionalmente, los compuestos de la invención 1 (R2 = H) pueden procesarse adicionalmente mediante N-alquilación o acilación para producir compuestos de la invención con R2 = alquilo (1C-4C) o C(O)alquilo (1C-4C). 10
Los agentes de alquilación requeridos están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante métodos habituales. En algunos casos, contienen grupos funcionales que necesitan protección temporal. De forma análoga, los reactivos requeridos para la introducción de los grupos sulfanilo R4, por ejemplo, los compuestos ClSR4 mencionados en el rótulo del Esquema 1, están 15 disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante métodos habituales a partir de materiales de partida adecuados.
El Esquema 2 proporciona un ejemplo de una posible ruta de síntesis que permite la preparación de compuestos de la formula 1 (R1 = metilo; R2 = H) con diversos grupos R3. Las etapas clave implican la reducción del carbamato 20 13 para dar el compuesto de N-metil 14 y la N-alquilación del intermedio sintético 17 que puede usarse para la introducción de todos los tipos de sustituyentes R3-CH2.
El Esquema 3, Esquema 4 y Esquema 5 proporcionan ejemplos de rutas de síntesis que permiten la preparación de compuestos de la invención 1 25 siendo R4 un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición otro con 1-hidroxialquilo (1C-4C), C(O)alquilo (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C), C(O)NH2, ciano o CH=NOR7 y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno.
Por ejemplo, los compuestos 6-NR1 Boc 9 pueden convertirse en los 30 ésteres metílicos 19 que pueden servir como materiales de partida para los compuestos de la invención 1, en los que R4 es un grupo 2-(metoxicarbonil)fenilo, un grupo 2-(hidroximetil)fenilo, un grupo 2-(carbamoil)fenilo o un grupo 2-cianofenilo (Esquema 3). Estos tipos de compuestos también pueden obtenerse a partir de los intermedios 23, 24, 25 y 35
26, respectivamente, mediante N-alquilación del grupo 6-NHBoc seguido de la retirada del grupo protector.
El grupo hidroximetilo de los compuestos 27 puede oxidarse para producir los compuestos 28, siendo R4 2-formilfenilo (Esquema 4). El último puede hacerse reaccionar con un agente organometálico [por ejemplo bromuro 5 de alquilmagnesio (1C-3C)] para dar los compuestos 29, en los que R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con 1-hidroxialquilo (1C-4C), que a su vez puede oxidarse para dar los compuestos 30, siendo R4 fenilo sustituido en la posición orto con C(O)alquilo (1C-3C). La desprotección de la función 6-amino en 29 y 30 proporciona compuestos de la invención. La reacción de 28 10 con, por ejemplo, bromuro de alquilmagnesio (4C) seguido de la oxidación y la desprotección proporciona compuestos de la invención, siendo R4 fenilo sustituido en la posición orto con C(O)alquilo (4C).
El grupo formilo en los compuestos 28 también puede convertirse en un grupo hidroxiiminometilo en el que el grupo hidroxi puede acilarse 15 adicionalmente (Esquema 5). La desprotección del grupo 6-NR1Boc en 31 y 32, respectivamente, proporciona compuestos de la invención en los que R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con CH=NOR7 [R7 = H o C(O)alquil (1C-4C)].
20
Condiciones (los reactivos mencionados sólo son ejemplos): A: perrutenato de tetrapropilamonio/N-óxido de 4-metilmorfolina. B: bromuro de alquil magnesio (1C-3C). C: Ácido trifluoroacético.
Condiciones (los reactivos mencionados sólo son ejemplos): A: 5 Clorhidrato de hidroxilamina. B: Desprotección. C: alquil (1C-4C)C(O)Y (Y = Cl o Br).
El Esquema 6 proporciona otro ejemplo de una ruta de síntesis que permite la preparación de compuestos de la invención 1, siendo R4 fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros sustituido en la posición otro con 10 C(O)alquilo (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C) o ciano. La etapa clave en este procedimiento es la reacción de canalización de paladio de los compuestos de bromo 33 ó 35.
Condiciones (los reactivos mencionados sólo son ejemplos): A: R1Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi)/base. B: 2-Bromo-bencenotiol/cloruro de sulfurilo. C: Tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0)/cianuro de cinc (II) [G = CN]; o 1) diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)/(1-etoxivinil)-5 tributilestaño, 2) HCl [G es acetilo]; o catalizador de paladio/monóxido de carbono/alquil (1C-4C)OH [G = CO2alquilo (1C-4C)]. D: Ácido trifluoroacético.
Pueden prepararse compuestos de la invención, en los que R8, R9, R10 son independientemente alquilo (1C-2C), flúor o cloro, por ejemplo, a partir de compuestos 6-nitroindol adecuadamente sustituidos. Véase, por ejemplo para 10 4-metil-6-nitroindol: los documentos WO 9218093, EP 460996; para 4-cloro-6-nitroindol: el documento US 5969155.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de la invención en los que R8, R9, R10 son independientemente alquilo (1C-2C), flúor o cloro a partir de compuestos 6-aminoindol adecuadamente sustituidos. Véase, por ejemplo, 15 para 6-amino-4-metilindol: los documentos WO 9218093, EP 460996; para 6-amino-5-metilindol: los documentos WO 9218093, EP 460996; para 6-amino-7-metilindol: el documento WO 9823610; y para 6-amino-5-fluoroindol: los
documentos WO 9218093; EP 460996; EP 409025, JP 63313770. Los 6-aminoindoles 4-, 5- ó 7-sustituidos pueden procesarse para dar los compuestos de la invención usando métodos convencionales. Por ejemplo, un compuesto 6-aminoindol sustituido adecuadamente puede convertirse, mediante protección selectiva del grupo 6-amino, alquilación en el nitrógeno del indol y 5 desprotección del 6-amino para dar compuestos 4 del Esquema 1, que después, pueden procesarse adicionalmente como se ha descrito. De forma análoga, también podrían convertirse mediante protección y desprotección selectiva en los compuestos 12 del Esquema 2, que después pueden procesarse adicionalmente. 10
Como alternativa, los compuestos de la invención en los que R8, R9, R10 son independientemente alquilo (1C-2C), flúor o cloro pueden prepararse a partir de compuestos de 6-bromoindol sustituidos adecuadamente. Véase, por ejemplo, para 6-bromo-5-fluoroindol: los documentos US 2004224973, WO 2000012475; y para 6-bromo-5-metilindol: el documento Dobbs, A.P. et al., 15 Synlett (1999) (10) 1594-1596. Los 6-bromoindoles 4, 5 ó 7 sustituidos pueden convertirse para dar 6-aminoindoles 4-, 5- ó 7-sustituidos mediante la metodología sintética convencional, por ejemplo, química de Buchwald, que después puede procesarse para dar los compuestos de la invención como se ha descrito anteriormente. 20
La presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos que no pretenden de ninguna forma limitar el alcance de la invención como se ha reivindicado.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 25
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 50%, 4,8 g, 100 mmol) a una solución de 6-nitroindol (15,0 g, 92,6 mmol) en dimetilformamida seca (750 ml). Después de 30 min de agitación, se añadió 1-bromometil-3,5-difluoro-benceno (19,5 g, 94 mmol). La 30 agitación continuó durante 1 h y la mezcla de reacción se inactivó con agua. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se agitó con heptano para producir un sólido de color blanco que se recogió por 35
filtración para dar 1-(3,5-difluoro-bencil)-6-nitro-1H-indol (33 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (33 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (750 ml) y 2-propanol (750 ml), que contenía paladio sobre carbono (10%, 4,0 g) se agitó en hidrógeno durante una 5 noche. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar 1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-ilamina (23 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (23 g, 89,1 mmol) en una mezcla de 1-metil-2-pirrolidinona (750 ml) y trietilamina 10 (12,6 g, 125 mmol) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (23,3 g, 107 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se extrajo en tolueno; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se 15 concentraron a presión reducida, para dar éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (16,5 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iv) - Se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (8,7 g, 46 mmol) a una solución del producto obtenida en la etapa previa (16,5 g, 46 mmol) en 20 diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar éster terc-butílico del ácido 25 [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (23,5 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
v) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (10 g, 19,5 mmol) en dimetil formamida (100 ml) se añadió gota a gota a una 30 suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,94 g, 23,5 mmol) en dimetil formamida (60 ml), se enfrió a 0ºC. Después de 30 min en agitación, se añadió yodometano (1,34 ml, 21,5 mmol) y la agitación continuó durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 35
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éter terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenil-sulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (6,9 g). 5
vi) - Se añadió ácido trifluoroacético (19,5 ml, 263 mmol) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (6,9 g, 13,1 mmol) en diclorometano (200 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y después, se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico e hidrocarburo 10 sódico sólido. El producto se extrajo en diclorometano; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo) proporcionó [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metilamina 15 (5,2 g). RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,2 y 2,3 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 3,83 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H). 20
EJEMPLO 2
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 15,5 g, 319 mmol) a una solución de 6-nitroindol (23,5 g, 145 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1000 ml). Después de 45 min de agitación, se 25 añadió en porciones clorhidrato de 2-clorometil-piridina (28,2 g, 174 mmol). La agitación continuó durante 1 h y la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se 30 concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo  acetato de etilo) proporcionó 6-nitro-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol (30 g).
ii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (28,0 g, 110,6 mmol) en etanol (96%, 500 ml) se calentó a 60ºC. Se añadió ácido 35
clorhídrico concentrado (18,2 ml, 221,2 mmol) seguido de cloruro de estaño (II) dihidrato (133 g, 586,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 5 h. Después de un periodo de refrigeración, se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico e hidrocarburo sódico sólido y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de 5 etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (4:6  2:8 de heptano/acetato de etilo) proporcionó 1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (19 g).
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 10 etapa iii del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (19 g, 85,2 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo para dar, después de la cromatografía en columna (2:8 de heptano/acetato de etilo, que contenía algo de trietilamina), éster terc-butílico del ácido (1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il)-carbámico (22,5 g). 15
iv) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (22,5 g, 69,9 mmol) en éter dietílico seco (800 ml) se trató con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (13,3 g, 69,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y después, se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se 20 extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (1:1  3:7 de heptano/acetato de etilo, que contenía algo de trietilamina) proporcionó éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-25 indol-6-il]-carbámico (23,6 g).
v) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa v del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (7,05 g, 14,8 mmol) se sometió a metilación, dando después de la cromatografía en columna (6:4  1:1 de heptano/acetato de etilo), éster terc-metílico 30 del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (6,94 g).
vi) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (6,94 g, 14,2 mmol) se desprotegió, dando después de la cromatografía en 35
columna (4:6 de heptano/acetato de etilo), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (5,13 g). RMN 1H (CDCl3)  8,63 (dm, 1H, J = 5,1 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,4 Hz), 7,61 (td, 1H, J = 7,8 y 2,0 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,22 (ddd, 1H, J = 7,8, 4,9 y 1,0 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,06 (dd, 5 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,79 (s a, 1H), 2,82 (s, 3H).
EJEMPLO 3
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 10 etapa i del Ejemplo 2, se alquiló 6-nitroindol (25 g, 154 mmol) para producir, después de una cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo), 6-nitro-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol (37,5 g). Se usó como agente de alquilación 3-clorhidrato de clorometil-piridina.
ii) - El producto obtenido en la etapa previa (20 g, 79 mmol) se disolvió 15 en una mezcla de etanol (764 ml) y agua (196 ml). Se añadieron cloruro de amonio sólido (30 g, 553 mmol) y polvo de hierro (malla 325, 9 g, 158 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h. Se añadieron porciones adicionales de cloruro de amonio sólido (30 g, 553 mmol) y polvo de hierro (malla 325, 18 g, 316 mmol) y el calentamiento 20 continuó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró sobre dicelite; el residuo se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se agitó con una mezcla de agua y acetato de etilo. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y 25 se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (acetato de etilo) proporcionó 1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (12,5 g).
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa iii del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (12,5 g, 30 56,1 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo para dar, después de la cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo  acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido (1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il)-carbámico (11,0 g).
iv) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 35
etapa iv del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (11,0 g, 34,1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo para dar, después de la cromatografía en columna (acetato de etilo  8:2 de acetato de etilo/metanol) éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (15,0 g). 5
v) - Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 1,55 g, 38,8 mmol) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (15,0 g, 31,5 mmol) en dimetil formamida seca (278 ml) y se enfrió a 0ºC. Después de 30 min en agitación, se añadió yodometano (2,1 ml, 33,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura 10 ambiente durante 4 h y después se vertió en agua. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (tolueno  8:2 de tolueno/acetona) proporcionó éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-15 nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (10,5 g).
vi) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (10,5 g, 21,4 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en columna (8:2 de tolueno/acetona), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-20 3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (5,8 g). RMN 1H (CDCl3)8,59 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 5,1 y 1,8 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,44 (dt, 1H, J = 8,2 y 1,9 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 y 1,9 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,33 (s, 25 2H), 3,82 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H).
EJEMPLO 4
Preparación del intermedio sintético de éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico.
i) - Una solución de 6-nitroindol (25 g, 154 mmol) en tetrahidrofurano 30 seco (900 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con n-butil litio (solución 2,5 M en hexanos, 67,0 ml, 169 mmol). Después de 20 min de agitación, se añadió cloro-triisopropil-silano (33,0 ml, 155 mmol). Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases 35
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (95:5 de heptano/acetato de etilo) proporcionó 6-nitro-1-triisopropilsilanil-1H-indol (41,5 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 5 etapa ii del Ejemplo 3, el producto obtenido en la etapa previa (10 g, 31,5 mmol) se redujo con polvo de hierro/cloruro de amonio para producir, después de la cromatografía en columna (9:1 de heptano/acetato de etilo), 1-triisopropilsilanil-1H-indol-6-ilamina (6,09 g).
iii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (5,68 g, 19,7 10 mmol) en diclorometano (29,5 ml), que contenía diisopropiletilamina (3,4 ml, 19,7 mmol), se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,89 ml, 19,7 mmol) donde después la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo en diclorometano. Las fases 15 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, para dar éster etílico del ácido (1-triisopropilsilanil-1H-indol-6-il)-carbámico (7,58 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iv) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (7,58 g) en 20 tetrahidrofurano seco (48,8 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 39 ml, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h y a 40ºC durante 2 h y después se inactivo con una solución acuosa saturada de sulfato sódico. La mezcla se filtró sobre dicelite y el filtrado 25 se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (8:2 de heptano/acetato de etilo) proporcionó metil-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-6-il)-amina (4,73 g).
v) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa iii del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (2,5 g, 30 8,28 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo para dar, después de la cromatografía en columna (98:2 de heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido metil-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-6-il)-carbámico (3,06 g).
vi) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (3,5 g, 8,81 35
mmol) en diclorometano (100 ml), que contenía piridina (1,4 ml), se trató con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (1,67 g, 8,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y después, se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El diclorometano se eliminó parcialmente y el producto se extrajo 5 en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-triisopropilsilanil-1H-indol-6-il]-carbámico (5,28 g). El producto se usó en la siguiente etapa 10 sin purificación adicional.
vii) - Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 8,9 ml, 8,9 mmol) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (5,28 g) en tetrahidrofurano seco (28 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, después 15 de lo cual se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se extrajo con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (8:2 de 20 heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenil-sulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (2,8 g). RMN 1H (CDCl3)8,72 (s a, 1H), 8,27 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 (ddd, 1H, J = 8,0, 8,0 y 1,5 Hz), 7,17 (ddd, 1H, J = 7,0, 7,0 y 1,5 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,93 25 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 3,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
EJEMPLO 5
Los siguientes productos se prepararon usando éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 4) como material de partida, denominado más adelante el indol de partida. 30
Ejemplo 5a
[1-Bencil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,0253 g, 0,63 mmol) a una solución del indol de partida (0,126 g, 0,316 mmol) en dimetil formamida seca (1,0 ml) y se enfrió a 0ºC. Después de 30 min en 35
agitación, se añadió bromometil-benceno (0,0454 ml, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron 5 sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [1-bencil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,146 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 10 etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,146 g, 0,30 mmol) se desprotegió para dar [1-bencil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0,088 g). RMN 1H (CDCl3)8,25 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,6 Hz), 7,32 (td, 1H, J = 8,2 y 5,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, 15 J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,86 (dt, 1H, J = 9,4 y 2,0 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,80 (s a, 1H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 5b
[1-(2-Fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina. 20
i) - Se añadió carbonato de cesio (0,180 g, 0,551 mmol) a una solución refrigerada con hielo del indol de partida (0,200 g, 0,501 mmol) en dimetil formamida seca (2,5 ml). Después de 1 h en agitación, se añadió 1-bromometil-2-fluoro-benceno (0,060 ml, 0,501 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución 25 acuosa saturada de hidrocarburo sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, para dar éster terc-butílico del ácido [1-(2-fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,305 g). El producto se 30 usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,100 g, 0,197 mmol) se desprotegió, dando después de la cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo 8:2), [1-(2-fluoro-bencil)-3-(2-nitro-35
fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0,058 g). RMN 1H (CDCl3) 8,25 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,22-7,34 (m, 4H), 6,99-7,17 (m, 5H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,81 (s a, 1H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 5c 5
[1-(3-Fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 1-bromometil-3-fluoro-benceno como un agente de alquilación.
RMN 1H (CDCl3)8,24 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,4 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 10 8,6 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,0 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,79 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 5d
[1-(4-Fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina. 15
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5b. Se uso 1-bromometil-4-fluoro-benceno (1,5 equivalentes) como agente de alquilación.
RMN 1H (CDCl3)8,25 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,13-7,29 (m, 7H), 7,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 20 6,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,80 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 5e
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5b. La reacción de alquilación se realizó 25 usando 2 equivalentes de base; se usó clorhidrato de 4-clorometil-piridina como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,58 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,05 (m, 3H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,83 (s a, 1H), 2,81 (s, 3 H). 30
Ejemplo 5f
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 2-bromometil-pirimidina (2,7 equivalentes) como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,72 (d, 2H, J = 35
4,9 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,14 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,80 (s a, 1H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 5g 5
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-pirimidin-5-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 5-bromometil-pirimidina como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)  9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,17 10 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,87 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 5h
[1-Furan-2-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina, 15
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 2-bromometil-furano (3 equivalentes) como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,24 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,14 (dt, 1H, J = 7,0 y 1,5 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J 20 = 8,5 y 2,0 Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 3,5 y 2,0 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,24 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 5i
[1-Furan-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a 25 los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 3-bromometil-furano (3 equivalentes) como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,24 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,405 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,56 (m, 2H), 6,33 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,89 (s, 3H). 30
Ejemplo 5j
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Una solución de oxazol-4-ilmetanol (0,200 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,326 ml, 2,3 mmol) en dimetilformamida (6,0 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,178 ml, 2,3 mmol). Después de 1 35
h en agitación, se añadió bromuro de litio (0,486 g, 5,6 mmol) y la agitación continuó durante otra 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se 5 concentraron a presión reducida, para dar 4-bromometil-oxazol. El producto se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (0,40 g, 1,0 mmol) se alquilo con el bromuro obtenido en la etapa previa, para producir después de la 10 cromatografía en columna (6:4 de heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (0,355 g).
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,355 g, 15 0,74 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina. (0,125 g). RMN 1H (CDCl3)  8,24 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (d, 1H), 7,14 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 20 7,02 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,55 (m, 2H), 5,25 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 3,85 (s a, 1H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 5k
[1-lsoxazol-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a 25 los que se han descrito en el Ejemplo 5a. Se usó 3-bromometil-isoxazol como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,15 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,40 (s, 2H), 3,85 (s a, 1H), 2,88 30 (s, 3H).
Ejemplo 5l
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-tiazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Se añadió carbonato de cesio (0,326 g, 1,0 mmol) a una solución refrigerada con hielo del indol de partida (0,200 g, 0,501 mmol) en 1-35
metil-2-pirrolidinona seca (2,5 ml). Después de 30 min en agitación, se añadió clorhidrato de 4-clorometil-tiazol (0,0852 g, 0,501 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases 5 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-tiazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (0,210 g). 10
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,210 g, 0,423 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía en columna (9:1 de tolueno/acetona), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-tiazol-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (0,137 g). RMN 1H (CDCl3)  8,84(d, 1H, J = 15 2,3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,96 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,83 (s a, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,49 (d, 2H, J = 0,6 Hz).
Ejemplo 5m 20
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexano, 9,06 ml, 14,5 mmol) a una solución de oxazol (1,0 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (48 ml) a 78ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió dimetilformamida (11,2 ml, 145 mmol) y la mezcla de reacción se dejó 25 calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, se inactivó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico (2 M). La capa de agua se extrajo usando acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, para 30 dar oxazol-2-carbaldehído. El producto se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
ii) - Se añadió el producto de la etapa previa (0,417 g, 4,3 mmol) en éter dietílico (3,6 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,103 g, 4,3 mmol) en éter dietílico (7,4 ml). La mezcla de reacción se agitó 35
durante una noche, se inactivó con una solución acuosa saturada de sulfato sódico y se filtró sobre dicelite. El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, para dar oxazol-2-il-metanol.
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5j, el producto en bruto obtenido en la etapa previa 5 (0,100 g, 1,01 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y bromuro de litio dando 2-bromometiloxazol, que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
iv) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (0,200 g, 0,50 mmol) se alquiló 10 con el bromuro obtenido en la etapa previa (1 mmol) usando hidruro sódico (0,022 g, 0,55 mmol) como base. La cromatografía en columna (8/2  1/1 de heptano/acetato de etilo) dio éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (0,113 g). 15
v) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,050 g, 0,104 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía (6/4  1/1 de heptano/acetato de etilo), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (0,033 g). RMN 1H (DMSO)8,24 (dd, 1H, J 20 = 8,3 y 1,3 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,2 y 1,3 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,2 y 1,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,2 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,7 Hz), 5,68 (c, 1H, J = 5,0 Hz), 5,60 (s, 2H), 2,68 (d, 3H, J = 5,2 Hz). 25
Ejemplo 5n
[1-lsoxazol-5-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Se disolvió ácido isoxazol-5-carboxílico (0,500 g, 4,4 mmol) en una solución de ácido clorhídrico en etanol (5 M) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, dando 30 éster etílico del ácido isoxazol-5-carboxílico, que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
ii) - Se añadió gota a gota el producto obtenido en la etapa previa (0,450 g, 3,19 mmol) en éter dietílico a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,121 g, 3,2 mmol) en éter dietílico (5,5 ml) a 0ºC. Después de 35
agitar a la temperatura ambiente y a la temperatura de reflujo durante 4 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de sulfato sódico y se filtró a través de dicelite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar una mezcla de material de partida y producto. El procedimiento que se ha descrito anteriormente se repitió hasta que la 5 reacción se completó, para dar isoxazol-5-il-metanol (0,300 g).
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5j, el producto en bruto obtenido en la etapa previa (0,200 g, 2,0 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y bromuro de litio, dando 5-bromometil-isoxazol, que se usó inmediatamente en la 10 siguiente etapa.
iv) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (0,400 g, 1,0 mmol) se alquiló con el bromuro obtenido en la etapa previa (2 mmol) usando hidruro sódico (0,044 g, 1,1 mmol) como base. La cromatografía en columna 15 (7:3 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [1-isoxazol-5-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,145 g).
v) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,145 g, 20 0,30 mmol) se desprotegió dando, después de la cromatografía en columna (7:3  6:4 de heptano/acetato de etilo), [1-isoxazol-5-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0,099 g). RMN 1H (DMSO)8,53 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,2 y 1,3 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,2 y 25 1,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,68 (c, 1H, J = 5,0 Hz), 5,66 (s, 2H), 2,70 (d, 3H, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 5o
Metil-[1-(3-metil-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-amina. 30
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (0,100 g, 0,25 mmol) se alquiló con bromuro de 3-metilbencilo (0,038 ml, 0,28 mmol) usando hidruro sódico (0,011 g, 0,28 mmol) como base, para dar éster terc-butílico del ácido metil-[1-(3-metilbencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-35
carbámico. El producto se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,25 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía en columna (75:25 de heptano/acetato de etilo), metil-[1-(3-metil-bencil)-3-(2-nitro-5 fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-amina (0,070 g). RMN 1H (CDCl3)8,24 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,2 y 1,2 Hz) 7,09-7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,98-7,02 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,80 (s a, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). 10
Ejemplo 5p
[1-(3-Cloro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (100 mg, 0,25 mmol) se alquiló con bromuro de 3-clorobencilo (0,037 ml, 0,28 mmol) usando hidruro 15 sódico (0,011 g, 0,28 mmol) como base. Después de la cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo), se obtuvo éster terc-butílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,045 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 20 etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,045 g, 0,086 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo), [1-(3-cloro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0,024 g). RMN 1H (DMSO)  8,25 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,2 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,2 y 1,2 25 Hz), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,22 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,6 Hz), 5,65 (c, 1H, J = 5,0 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 5q 30
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-6-il]-amina.
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 5a, el indol de partida (0,100 g, 0,25 mmol) se alquiló con 1-bromometil-3-trifluorometilbenceno (0,043 ml, 0,28 mmol) usando hidruro sódico (0,011 g, 0,28 mmol) como base. La cromatografía en 35
columna (7:3 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (0,099 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,099 g, 5 0,18 mmol) se desprotegió, dando, después de la cromatografía en columna (7:3 de heptano/acetato de etilo), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-6-il]-amina (0,068 g). RMN 1H (CDCl3)  8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,5 Hz), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (ddd, 1H, J = 10 8,2, 7,2 y 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,2 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s a, 1H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 5r
3-[6-Metilamino-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-indol-1-ilmetil]-benzonitrilo. 15
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han descrito en Ejemplo 5b. Se usó 3-bromometil-benzonitrilo como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,5 Hz), 7,61 (dt, 1H, J = 7,7 y 1,3 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (s a, 1H), 7,38 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,3, 7,1 y 1,3 20 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,3 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,7 y 1,8 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,84 (s a, 1H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 5s
5-[6-Metilamino-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-indol-1-ilmetil]-isoftalonitrilo.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a 25 los que se han descrito en el Ejemplo 5b. Se usó 5-bromometil-isoftalonitrilo (véase Fisher, T.; Dershem, S.; Prewitt, M.; J. Org. Chem.; 55; 3; 1990, páginas 1040-1043) como agente de alquilación. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,3 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 1,3 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,2 y 1,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,19 (ddd, 1H, J = 30 8,4, 7,2 y 1,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,3 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,9 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,40 (s, 2H), 3,89 (s a, 1H), 2,84 (s, 3H).
EJEMPLO 6
2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo.
Método 1 35
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa v del Ejemplo 1, se sometió a metilación éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, etapa iii; 1,0 g, 2,79 mmol) para dar, después de la cromatografía en columna (heptano  8:2 de heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido 5 [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (1,01 g).
ii) - Una solución de éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (0,186 ml, 1,35 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se pasó gas cloro a través de la solución durante 2 min. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min; se pasó nitrógeno a través y la 10 mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución del producto obtenido en la etapa previa (0,50 g, 1,35 mmol) en diclorometano (10 ml) al cloruro de sulfenilo recién preparado y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de 15 hidrocarburo sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna proporcionó éster metílico del ácido 2-[6-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (0,644 20 g).
iii) - Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,322 g, 7,7 mmol) en agua (25 ml) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (0,544 g, 1,01 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche, se enfrió y después 25 se neutralizó con una solución acuosa de ácido cítrico (3%). El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (heptano  1:1 de heptano/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[6-(terc-butoxicarbonil-30 metil-amino)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (0,195 g).
iv) - Una suspensión del producto obtenido en la etapa previa (0,195 g, 0,37 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,179 g, 0,56 mmol), 35
cloruro de amonio sólido (0,060 g, 1,12 mmol) y diisopropiletilamina (0,195 ml, 1,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5 salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (heptano  3:7 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [3-(2-carbamoil-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,144 g). 10
v) - Una solución refrigerada con hielo del producto obtenido en la etapa previa (0,144 g, 0,28 mmol) en diclorometano (5 ml), que contenía trietilamina (0,147 ml, 1,05 mmol) se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,093 ml, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después a la temperatura ambiente durante 15 una noche. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (heptano  3:7 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster 20 terc-butílico del ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,061 g).
vi) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,061 g, 0,12 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en 25 columna (heptano  6:4 de heptano/acetato de etilo), 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo (0,026 g). RMN 1H (CDCl3)7,57 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,11 (dt, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,5 y 2,5 Hz), 6,67 (d a, 2H, J = 8,0 Hz), 6,58 (dd, 1H, J 30 = 8,5 y 2,0 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s a, 1H), 2,83 (d, 3H).
Método 2
i) - Se añadió cloruro de sulfurilo (1,08 ml, 13,4 mmol) a una solución de 35
2-bromo-bencenotiol (1,27 g, 6,69 mmol) en diclorometano (45 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min y se concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en éter dietílico y se añadió gota a gota a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 5 6, método 1, etapa i; 2,50 g, 6,71 mmol) en éter dietílico (45 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h y después, se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión 10 reducida. La cromatografía en columna (9:1  8:2 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (3,02 g).
ii) - Una mezcla del producto obtenido en la etapa previa (0,851 g, 1,52 15 mmol), cianuro de cinc (II) (0,214 g, 1,83 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,053 g, 0,0456 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se calentó en un aparato de microondas (175 W, 150ºC) durante 8 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas 20 se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (95:5 6:4 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,827 g). 25
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,825 g, 1,63 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en columna (85:15 8:2 de heptano/acetato de etilo) y la liofilización (dioxano), el compuesto del título (0,388 g). 30
EJEMPLO 7
2-(6-Metilamino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzonitrilo.
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido (1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il)-carbámico (Ejemplo 2, etapa iii, 35
1,44 g, 3,10 mmol) con éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico/cloruro de sulfurilo para dar, después de la cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo), éster metílico del ácido 2-(6-terc-butoxicarbonilamino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzoico (0,947 g). 5
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa iii del Ejemplo 6, método 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,847 g, 1,73 mmol) se saponificó para dar ácido 2-(6-terc-butoxicarbonilamino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzoico (0,847 g). 10
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa iv del Ejemplo 6, método 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,847 g, 1,78 mmol) se convirtió a la amida, para dar, después de la cromatografía en columna (9:1 de diclorometano/metanol), éster terc-butílico del ácido [3-(2-carbamoil-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-15 6-il]-carbámico (0,615 g).
iv) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa v del Ejemplo 6, método 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,513 g, 1,08 mmol) se convirtió en el compuesto ciano para dar, después de la cromatografía en columna (9:1 de 20 diclorometano/metanol), éster terc-butílico del ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (0,150 g).
v) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 2, el producto obtenido en la etapa previa (0,150 g, 0,33 mmol) se metiló para dar, después de la cromatografía en columna 25 (8:2 de tolueno/acetona), éster terc-butílico del ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,044 g).
vi) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,044 g, 0,090 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en 30 columna (8:2 de tolueno/acetona) y la liofilización (acetonitrilo), 2-(6-metilamino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzonitrilo (0,018 g). RMN 1H (CDCl3)8,62 (s a, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 2H), 7,10 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 35
6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 6,56 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,81 (s, 3H).
EJEMPLO 8
1-{2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-fenil}-etanona.
i) - Una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-5 1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 6, método 2, etapa i; 1,00 g, 1,79 mmol) en tolueno (libre de oxígeno, 25 ml), que contiene diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,076 g, 0,0672 mmol) y (1-etoxivinil)tributilestaño (0,824 ml, 2,44 mmol) se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió ácido 10 clorhídrico (2 M, 15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (9:1  15 85:15 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [3-(2-acetil-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,245 g).
ii) - Una suspensión del producto obtenido en la etapa previa (0,050 g, 0,096 mmol) en una mezcla de anisol (0,5 ml) y diclorometano (1 ml) se 20 enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión 25 reducida. El análisis por HPLC (4:6  9:1 de acetonitrilo/agua) proporcionó 1-{2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-fenil}-etanona (0,010 g). RMN 1H (CDCl3)  7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,11 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,0 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,0 Hz), 6,72 (tt, 1H, J = 8,5 y 2,5 Hz), 6,67 (d a, 2H), 6,54 (dd, 1H, 30 J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,26 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
EJEMPLO 9
Éster metílico del ácido 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico. 35
Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, se desprotegió éster metílico del ácido 2-[6-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (Ejemplo 6, método 1, etapa ii; 0,100 g, 0,186 mmol) para dar, después de la cromatografía en columna (99:1 96:4 de diclorometano/metanol), el 5 compuesto del título (0,069 g). RMN 1H (DMSO-D6)7,93 (dd, 1H, J = 7,8 y 1,6 Hz), 7,80 (m, 1H), 7,28 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,17 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H; J = 8,2 y 0,8 Hz), 6,71 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
EJEMPLO 10 10
{2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-fenil}-metanol
i) - Una solución de éster metílico del ácido 2-[6-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (Ejemplo 6, método 1, etapa ii; 0,163 g, 0,30 mmol) en una mezcla de éter dietílico y tetrahidrofurano se trató con hidruro de litio y aluminio 15 (solución 1 M en tetrahidrofurano; 0,3 ml, 0,3 mmol). Después de 1 h en agitación, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (9:1  2:8 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-20 difluoro-bencil)-3-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,146 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,146 g, 0,29 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en 25 columna (heptano  1:1 de heptano/acetato de etilo), el compuesto del título (0,044 g). RMN 1H (CDCl3)7,36 (dd, 1H, J = 7,4 y 1,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,09 (td, 1H, J = 7,2 y 1,6 Hz), 7,04 (td, 1H, J = 7,2 y 1,6 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 7,8 y 1,4 Hz), 6,73 (tt, 1H, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,65 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,4 y 2,0 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 30 2,0 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,78 (s a, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,12 (t, 1H, J = 6,6 Hz).
EJEMPLO 11
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Una solución de piridina-2-tiol (0,072 mg, 0,65 mmol) en 35
diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC y se pasó gas cloro a través de la solución durante 2 min. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min; se pasó nitrógeno a través y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 6, método 5 1, etapa i; 0,20 g, 0,54 mmol) en diclorometano (10 ml) al cloruro de sulfenilo recién preparado y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (heptano  1:1 de heptano/acetato de etilo) proporcionó una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico y [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-15 metil-amina (0,279 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, la mezcla obtenida en la etapa previa (0,234 g) se trató con ácido trifluoroacético para dar, después de la cromatografía en columna (heptano  9:1 6:4 de heptano/acetato de etilo) y una 20 liofilización, el compuesto del título (0,120 g). RMN 1H (CDCl3)  8,41 (d a, 1H, J = 5,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,35 (dt, 1H, J = 7,5 y 2,0 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,93 (ddd, 1H, J = 7,5, 5,0 y 1,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,73 (tt, 1H, J = 8,5 y 2,5 Hz), 6,66 (d a, 2H, J = 6,0 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,80 (s 25 a, 1H), 2,84 (s, 3H).
EJEMPLO 12
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(3-nitro-piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 6, método 1, 30 etapa i; 0,50 g, 0,134 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) a una suspensión de cloruro de 3-nitro-2-piridin-2-ilsulfanilo (0,031 g, 0,162 mmol) en el mismo disolvente (1 ml). La mezcla de reacción se calentó en un aparato de microondas a 70ºC durante 10 min y después se vertió en una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico. El producto se 35
extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (9/1  6/4 heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(3-nitro-piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-5 carbámico (0,051 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,051 g, 0,097 mmol) se desprotegió para dar, después de un análisis por HPLC de fase inversa (4:6 8:2 de acetonitrilo/agua), el compuesto del título 10 (0,011 g). RMN 1H (CDCl3)8,48 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 4,5 y 1,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 8,0 y 4,5 Hz), 6,71 (tt, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,29 (s, 2H), 2,84 (s, 3H). 15
EJEMPLO 13
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
i) - Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (75%, 2,03 g, 8,8 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, etapa v; 2,06 g; 20 3,91 mmol) en diclorometano seco (82 ml). Después de 10 min en agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógenosulfito sódico. El producto se extrajo en diclorometano; las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrocarburo sódico, agua y 25 salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (3:1 6:4 de heptano/acetato de etilo) proporcionó éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0,896 g). 30
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (1,86 g, 3,34 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo), el compuesto del título (1,03 g). RMN 1H (DMSO-D6)8,27-8,30 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 35
1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,17 (tt, 1H, J = 9,2 y 2,2 Hz), 7,04 (d a, 2H, J = 8,5 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 8,7 y 2,0 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,80 (c, 1H, J = 5,0 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J = 5,0 Hz).
EJEMPLO 14 5
Metil-[3-(2-nitro-fenilsulfonil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
Se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, etapa v) seguido de procedimientos análogos a los que se han descrito en la etapa i del Ejemplo 13 y en la etapa vi del Ejemplo 1, respectivamente. RMN 1H 10 (CDCl3)8,61 (dm, 1H, J = 4,7 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 7,8 y 1,4 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,22 (ddd, 1H, J = 7,8, 5,1 y 0,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,42 (s, 2H), 3,81 (s a, 1H), 2,77 (s, 3H).
EJEMPLO 15 15
Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa vi del Ejemplo 1, se produjeron los siguientes intermedios sintéticos:
Ejemplo 15a
1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina.
Se desprotegió éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-20 nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, etapa iv; 23,5 g, 46 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en columna (1:1 de heptano/acetato de etilo), el compuesto del título (15,2 g). RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,17 (dt, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,0 y 2,5 Hz), 25 6,65 (dd, 1H, J = 7,5 y 2,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,73 (s a, 2H).
Ejemplo 15b
3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ilamina.
Se desprotegió éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-30 piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, etapa iv; 3,4 g, 6,3 mmol) para dar, después de la cromatografía en columna (2:8 de heptano/acetato de etilo  acetato de etilo, que contenía algo de trietilamina), el compuesto del título (1,54 g). RMN 1H (CDCl3)8,62 (d a, 1H, J = 5,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,61 (dt, 1H, J = 7,5 y 2,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 35
7,22 (ddd, 1H, J = 7,5, 5,0 y 1,0 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,0 y 1,0 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 5,41 (s, 2H), 3,70 (s a, 2H).
Ejemplo 15c
3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-ilamina. 5
Se desprotegió éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 3, etapa iv; 5,96 g, 12,5 mmol) para dar, después de la cromatografía en columna (4:4:1 de heptano/acetato de etilo/etanol), el compuesto del título (1,50 g). RMN 1H (CDCl3) 8,55-8,60 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,24-10 7,33 (m, 3H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,0 y 1,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 6,60 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H).
EJEMPLO 16
Preparación del intermedio sintético de 2-[6-amino-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo. 15
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, etapa iii; 4,00 g, 11,2 mmol) con cloruro de 2-bromobencenosulfenilo para dar, después de la cromatografía en columna (95:5  9:1 de 20 heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (5,55 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa ii del Ejemplo 6, método 2, el producto obtenido en la etapa previa (2,00 g, 3,67 mmol) se hizo reaccionar con cianuro de cinc 25 (II)/tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) para dar, después de la cromatografía en columna (95:5  7:3 heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (1,19 g).
iii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la 30 etapa vi del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (1,19 g, 2,42 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía en columna (3:1  65:35 heptano/acetato de etilo), el compuesto del título (0,426 g). RMN 1H (CDCl3)7,58 (dd, 1H, J = 7,7 y 0,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,5 y 0,5 Hz), 7,12 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,2 Hz), 6,93 (ddd, 1H, J = 35
8,2, 1,0 y 0,5 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,7 y 2,2 Hz), 6,62-6,66 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H).
EJEMPLO 17
Preparación del intermedio sintético de 2-(6-amino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-5 ilsulfanil)-benzonitrilo.
i) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa i del Ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido (1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il)-carbámico (Ejemplo 2, etapa iii; 1,44 g, 3,10 mmol) con cloruro de 2-bromobencenosulfenilo para dar, 10 después de la cromatografía en columna (6:4 de heptano/acetato de etilo), éster terc-butílico del ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (0,715 g).
ii) - Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa ii del Ejemplo 6, método 2, el producto obtenido en la etapa previa 15 (0,715 g, 1,40 mmol) se hizo reaccionar con cianuro de cinc (II)/tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un aparato de microondas (225 W, 200ºC) durante 20 min para dar, después de la cromatografía en columna (8:2 de tolueno/acetona), el compuesto del título (0,217 g). RMN 1H (CDCl3) 8,63 (m, 1H), 7,72-6,50 (m, 11H), 5,39 (s, 2H), 3,69 (s 20 a, 2H).
EJEMPLO 18
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-dimetil-amina.
Se añadió yodometano (0,568 ml, 9,12 mmol) a una solución de 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a; 2,5 g, 25 6,1 mmol) en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano que contenía carbonato sódico (0,657 g, 6,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y se concentró. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La 30 cromatografía en columna (8:2 de heptano/acetato de etilo) proporcionó [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0,647 g) y [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-dimetil-amina (0,815 g). RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,27 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 35
1,2 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,3 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,6 y 2,3 Hz), 6,68 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,29 (s, 2H), 2,95 (s, 6H).
EJEMPLO 19
Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en el 5 Ejemplo 18 y usando 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a) o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15b) o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15c) como material de partida, se prepararon los siguientes productos: 10
Ejemplo 19a
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-etil-amina.
RMN 1H (CDCl3)8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 7,18 (tt, 1H, J = 9,4 y 2,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J = 15 8,2 y 1,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,9 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 5,43 (s a, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 19b
Alil-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-amina.
RMN 1H (CDCl3)  8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 20 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 9,0 y 2,4 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,94 (ddt, J = 17,2, 10,6 y 5,5 Hz), 5,27 (dc, 1H, J = 16,4 y 1,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,15 (dc, 1H, J = 10,6 y 1,6 Hz), 3,90 (s a, 1H), 3,77 (d, 2H, J = 5,1 Hz). 25
Ejemplo 19c
Dimetil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
RMN 1H (CDCl3)  8,63 (dm, 1H, J = 5,1 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,61 (td, 1H, J = 7,8 y 2,0 Hz), 7,345 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 7,8 y 4,7 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,2 Hz), 30 7,07 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,3 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,45 (s, 2H), 2,94 (s, 6H).
Ejemplo 19d
Etil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
RMN 1H (CDCl3)  8,62 (dm, 1H, J = 5,1 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 7,8 y 1,2 35
Hz), 7,61 (td, 1H, J = 7,8 y 2,0 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 7,8 y 5,1 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,8 y 1,2 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,43 (s, 2H), 3,63 (s a, 1H), 3,12 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,4 Hz). 5
Ejemplo 19e
Dimetil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
RMN 1H (CDCl3)  8,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 5,1 y 1,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,44 (dt, 1H, J = 8,2 y 2,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,26 (m,1H), 7,26 (s, 1 H), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 10 y 1,6 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,95 (s, 6H).
EJEMPLO 20
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-acetonitrilo,
Se le añadió carbonato de cesio (3,8 g, 11,7 mmol) a una solución 15 refrigerada con hielo de 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a; 3,2 g, 7,79 mmol) en dimetil formamida seca (15 ml). Después de 15 min en agitación, se añadió bromoacetonitrilo (7,4 g, 62,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases 20 orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (95:5 de tolueno/acetona) y una cristalización en acetonitrilo proporcionaron el compuesto del título (0,42 g). RMN 1H (CDCl3)8,27 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,31 (ddd, 1H, J = 8,4, 25 7,4 y 1,6 Hz), 7,19 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,4 y 1,6 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,6 Hz), 6,76 (tt, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,67 (m, 2 H), 6,64 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,13 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,04 (t, 1H, J = 6,6 Hz).
EJEMPLO 21 30
Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 20 y usando 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a), 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15b), 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15c), 2-[6-ambo-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-35
benzonitrilo (Ejemplo 16) o 2-(6-amino-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzonitrilo (Ejemplo 17) como material de partida se prepararon los siguientes productos:
Ejemplo 21a
1-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-propan-2-ona. 5
La alquilación se realizó con cloroacetona (2,5 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,8), 7,26 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,0 Hz), 6,66 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,68 (t, 10 1H, J = 4,7 Hz), 4,00 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 21b
2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-etanol.
La alquilación se realizó con 2-bromoetanol (2,2 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes a 80-100ºC. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 15 8,2 y 1,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,66 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,08 (s a, 1H), 3,85 (c, 2H, J = 5,1 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 1,66 (t, 1H, J = 5,5 Hz). 20
Ejemplo 21c
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-(2-metoxi-etil)-amina.
La alquilación se realizó con 1-bromo-2-metoxi-etano (1,1 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes a 100ºC. RMN 1H (CDCl3)8,25 (dd, 1H, 25 J = 8,4 y 1,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,66 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,16 (s a, 1H), 3,61 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5,5 Hz). 30
Ejemplo 21 d
[3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ilamino]-acetonitrilo.
La alquilación se realizó con bromoacetonitrilo (1,5 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes. RMN 1H (CDCl3)8,63 (ddd, 1H, J = 5,1, 1,8 y 1,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,63 (td, 1H, J = 7,9 y 1,8 Hz), 7,41 (s, 35
1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,29 (ddd, 1H, J = 8,5, 7,1 y 1,5 Hz), 7,24 (ddd, 1H, J = 7,7, 4,8 y 1,0 Hz), 7,18 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3 y 1,5 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,2 Hz), 6,94 (dt, 1H, J = 8,1 y 1,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,2 Hz), 5,46 (s, 2H), 4,12 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,01 (t, 1H, J = 7,5 Hz). 5
Ejemplo 21e
(2-Metoxi-etil)-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
La alquilación se realizó con 1-bromo-2-metoxi-etano (1,1 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes en dimetil acetamida a 100-140ºC. RMN 1H (CDCl3)  8,62 (dm, 1H, J = 8,2 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,61 (td, 10 1H, J = 7,8 y 2,0 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,22 (ddd, 1H, J = 7,8, 4,9 y 1,0 Hz), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,43 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 1,58 (s a, 1H). 15
Ejemplo 21f
(2-Metoxi-etil)-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
La alquilación se realizó con éster 2-metoxi-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1,7 equivalentes) usando una base de 1,2 equivalentes. RMN 1H (CDCl3)8,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 5,0 y 2,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, 20 J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,43 (dt, 1H, J = 8,0 y 2,0 Hz), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,0 y 1,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,32 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5,5 Hz).
Ejemplo 21g 25
2-[6-(Cianometil-amino)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo.
La alquilación se realizó con bromoacetonitrilo (1,5 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes. RMN 1H (CDCl3)7,59 (dd, 1H, J = 7,3 y 1,5 Hz) 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,13 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,0 Hz), 6,76 (tt, 1H, J = 8,7 y 2,2 Hz), 6,68 (m, 30 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 8,7 y 2,0 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,02 (t, 1H, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 21h
2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo. 35
La alquilación se realizó con 2-bromoetanol (1,5 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes. RMN 1H (CDCl3)  7,58 (dd, 1H, J = 7,7 y 1,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,11 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,5 y 2,4 Hz), 6,60-6,69 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,08 (s a, 1H), 3,85 (s a,2H), 3,30 (m,2H). 5
Ejemplo 21i
2-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-6-(2-metoxi-etilamino)-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo.
La alquilación se realizó con éster 2-metoxi-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (2,2 equivalentes) usando una base de 1,1 equivalentes. RMN 1H 10 (CDCl3)  7,58 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 7,5 y 1,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (dt, 1H, J = 7,5 y 1,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,4 y 2,5 Hz), 6,65 (d a, 2H, J = 5,5 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 8,9 y 2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,12 (s a, 1H), 3,61 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz). 15
Ejemplo 21 j
[3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-ilamino]-acetonitrilo.
La alquilación se realizó con bromoacetonitrilo (2 equivalentes) usando 1,5 equivalente de base. RMN 1H (CDCl3) 8,56-8,65 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,50 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32 (s, 1H), 20
7,27-7,32 (m, 2H), 7,18 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,2 y 1,0 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,3 y 1,0 Hz), 6,59-6,65 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,13 (s, 2H).
Ejemplo 21k
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-(2,2,2-trifluoroetil)-amina. 25
Se calentó una mezcla de 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a; 0,103 g, 0,25 mmol) y trifluoroacetaldehído etil hemiacetal (0,023 ml, 0,25 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en un aparato de microondas (200 W, 100ºC) durante 1 hora. Después de la adición de otro equivalente de trifluoroacetaldehído etil hemiacetal, la mezcla de reacción se 30 calentó en un aparato de microondas (200 W, 100ºC) durante 1 hora más. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,016 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, después se vertió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico (0,1 M), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica 35
se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El análisis por HPLC de fase inversa (47/50/3  97/0/3 de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) proporcionó [1-(3,5-difuluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol- 6-l]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (0,008 g). RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,18 (ddd, 1H, J = 5 8,2, 7,2 y 1,1 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,1 Hz), 6,76 (tt, 1H, J = 8,7 y 2,2 Hz), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,29 (s, 2H), 3,77 (c, 2H, J = 8,9 Hz).
EJEMPLO 22
Usando éster terc-butílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-10 fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, etapa iv), éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, etapa iv) o éster terc-butílico del ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 3, etapa iv) como material de partida y seguido de procedimientos análogos a los que se han descrito en las 15 etapas v y vi en el Ejemplo 1 se prepararon los siguientes productos:
Ejemplo 22a
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-propil-amina.
RMN 1H (CDCl3)  8,26 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,03 (dd, 1H, 20 J = 8,2 y 1,4 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,73 (s a, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,65 (hextet, 2H, J = 7,2 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 22b
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-prop-2-inil-amina. 25
RMN 1H (CDCl3)  8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,70 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,29 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,19 (t, 1H, J = 2,3 Hz). 30
Ejemplo 22c
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-(2-metil-alil)-amina. RMN 1H (CDCl3) 8,25 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,4 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,67 (m, 2H), 35
6,56 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,86 (c, 1H, J =1,2 Hz), 4,00 (s a, 1H), 3,67 (s,2H), 1,76 (s,3H).
Ejemplo 22d
Ciclopropilmetil-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-amina. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,6 y 1,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 5 Hz), 7,27 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,22 (s, 11 -1), 7,16 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,4 y 1,6 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,74 (tt, 1H, J = 9,0 y 2,3 Hz), 6,66 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,4 y 2,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,94 (s a, 1H), 2,94 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 1,09 (m, 1H), 0,46 (dd, 1H, J = 5,9 y 4,7 Hz), 0,44 (dd, 1H, J = 5,9 y 4,7 Hz), 0,24 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 0,23 (t, 1H, J 10 = 4,7 Hz).
Ejemplo 22e
Éster metílico del ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-acético. RMN 1H (CDCl3)8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,17 (ddd, 15 1H, J = 8,6, 7,4 y 1,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 6,75 (tt, 1H, J = 8,8 y 2,3 Hz), 6,66 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,38 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,92 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,77 (s, 3H).
EJEMPLO 23
Sal clorhidrato de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-20 amina.
Una solución de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (Ejemplo 2, 5,14 g, 13,2 mmol) en acetona (350-400 ml) se trató con ácido clorhídrico (solución 2 M en metanol; 20 ml, 40 mmol). El producto comienza inmediatamente a precipitar. Los cristales se recogieron por filtración, 25 se lavaron con acetona y pentano y se secaron a presión reducida, para proporcionar la sal clorhidrato de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina (5,62 g). RMN 1H (CD3OD)8,80 (dm, 1H, J = 5,7 Hz), 8,32 (td, 1H, J = 8,1 y 1,6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,4 y 1,6 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,36 30 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,4 y 1,6 Hz), 7,30 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,4 y 1,5 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,7 y 2,0 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 5,98 (s a, 2H), 3,11 (s, 3H).
EJEMPLO 24
Después de un procedimiento análogo al que se ha descrito en la etapa 35
Ejemplo 23, se prepararon los siguientes productos:
Ejemplo 24a
Sal clorhidrato de [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol- 6-il]-metil-amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 1). RMN 1H (CD3OD)8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 1,6 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5 7,60 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,0 Hz), 6,92 (tt, 1H, J = 9,4 y 2,3 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 7,8 y 1,6 Hz), 6,86 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
Ejemplo 24b
Sal clorhidrato de [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol- 6-il]-10 dimetil-amina. Se preparo a partir de la base libre (Ejemplo 18). RMN 1H (CD3OD)  8,26 (dd, 1H, J = 8,2 y 2,0 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (m, 3H), 6,90 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 4,89 (s, 6H).
Ejemplo 24c
Sal clorhidrato de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-15 amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 3). RMN 1H (CD3OD)  8,81 (m, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
8,27 (dd, 1H, J = 8,1 y 1,6 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1 y 5,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 8,5, 7,8 y 1,6 Hz), 7,29 (ddd, 1H, J = 8,5, 7,8 y 1,6 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,1 y 1,9 Hz), 20 6,94 (dd, 1H, J = 8,1 y 1,9 Hz), 5,86 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,77 (s a, 1H).
Ejemplo 24d
Sal clorhidrato de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-4-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 5e). RMN 1H (CD3OD)8,57 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,0 y 1,5 Hz), 7,39 (s, 1H), 25 7,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,28 (dt, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 7,09 (s a, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,5 y 1,5 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 9,0 y 1,5 Hz), 5,69 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).
EJEMPLO 25
Actividad androgénica 30
La actividad androgénica (potencial) de los compuestos de la invención se determino en un bioensayo in vitro de células de ovario de hámster chino (CHO) transfectado de forma estable con el plásmido de expresión del receptor de andrógenos humanos y un plásmido indicador en el que el promotor MMTV está ligado al gen indicador de luciferasa. La línea celular CHO-AR-pMMTV-35
LUC 1G12-A5-CA se describe en Schoonen et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2002; 74: 213-222). La actividad del receptor de andrógenos de los compuestos se determinó en presencia de onapristona 0,1 mol/l. La máxima eficacia en presencia de 100 mol/l DHT se fijó como el 100%. Los potenciales se expresaron como porcentaje de la actividad DHT. Los resultados se recogen 5 en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad androgénica de los compuestos de la invención.
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 X Potencial (%)
1
CH3 H 3,5-fluorofenilo 2-nitro-fenilo S 15,0
2
CH3 H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 9,9
3
CH3 H piridin-3-ilo 2 nitro-fenilo S 13,4
5a
CH3 H fenilo 2-nitro-fenilo S 9,2
5b
CH3 H 2-fluorofenilo 2-nitro-fenilo S 0,4
5c
CH3 H 3-fluorofenilo 2-nitro-fenilo S 13,3
5d
CH3 H 4-fluorofenilo 2-nitro-fenilo S 4,3
5e
CH3 H piridin-4-ilo 2-nitro-fenilo S 35,1
5f
CH3 H pirimidin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 1,8
5g
CH3 H pirimidin-5-ilo 2-nitro-fenilo S 21,6
5h
CH3 H furan-2-ilo 2-nitro-fenilo S 16,5
5i
CH3 H furan-3-ilo 2 nitro-fenilo S 17,9
5j
CH3 H oxazol-4-ilo 2-nitro-fenilo S 14,8
5k
CH3 H isoxazol-3-ilo 2-nitro-fenilo S 11,9
51
CH3 H tiazol-4-ilo 2-nitro-fenilo S 4,8
5m
CH3 H oxazol-2-ilo 2-nitro-fenilo S 3,2
5n
CH3 H isoxazol-5-ilo 2-nitro-fenilo S 19,4
5o
CH3 H 3-metilfenilo 2-nitro-fenilo S 1,6
5p
CH3 H 3-clorofenilo 2-nitro-fenilo S 1,3
5q
CH3 H 3-CF3-fenilo 2-nitro-fenilo S 1,0
5r
CH3 H 3-cianofenilo 2-nitro-fenilo S 11,4
5s
CH3 H 3,5-dicianofenilo 2-nitro-fenilo S 5,9
6
CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-ciano-fenilo S 10,5
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 X Potencial (%)
7
CH3 H piridin-2-ilo 2-ciano-fenilo S 1,1
8
CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-acetil-fenilo S 0,2
9
CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-(metoxicarbonil)-fenilo S 0,7
10
CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-(hidroximetil)fenilo S 4,3
11
CH3 H 3,5-difluorofenilo piridin-2-ilo S 6,6
12
CH3 H 3,5-difluorofenilo 3-nitro-piridin-2-ilo S 5,7
13
CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo SO2 18,9
14
CH3 H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo SO2 1,9
18
CH3 CH3 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 2,7
19a
CH2CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 2,7
19b
CH2CH=CH2 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 2,4
19c
CH3 CH3 piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 1,2
19d
CH2CH3 H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 6,7
19e
CH3 CH3 piridin-3-ilo 2 nitro-fenilo S 2,6
20
CH2CN H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 40,2
21a
CH2C(O)CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 7,2
21b
CH2CH2OH H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 7,9
21c
CH2CH2OCH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 11,4
21d
CH2CN H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 6,7
21e
CH2CH2OCH3 H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 8,3
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 X Potencial (%)
21f
CH2CH2OCH3 H piridin-3-ilo 2-nitro-fenilo S 20,9
21g
CH2CN H 3,5-difluorofenilo 2-ciano-fenilo S 9,2
21h
CH2CH2OH H 3,5-difluorofenilo 2-ciano-fenilo S 2,9
21i
CH2CH2OCH3 H 3,5-difluorofenilo 2-ciano-fenilo S 6,0
21j
CH2CN H piridin-3-ilo 2-nitro-fenilo S 1,0
21k
CH2CF3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 0,6
22a
CH2CH2CH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 2,4
22b
CH2C=CH H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 27,1
22c
CH2C(CH3)=CH2 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 1,2
22d
Ciclopropilmetilo H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 0,9
22e
CH2C(O)OCH3 H 3,5-difluorofenilo 2-nitro-fenilo S 4,0

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    5
    en la que
    X es S o SO2;
    R1 es alquilo (1C-6C), alquenilo (3C-6C) o alquinilo (3C-6C), cada uno opcionalmente sustituido con cicloalquilo (3C-6C), OH, OC(O)alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno, ciano, formilo, C(O)alquilo (1C-4C), 10 CO2HCO2alquilo (1C-4C), C(O)NR5R6, S(O)alquilo (1C-4C) o S(O)2alquilo (1C-4C);
    R2 es hidrógeno, alquilo (1C-4C) o C(O)alquilo (1C-4C);
    R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), fluoroalcoxi (1C-4C), halógeno, 15 ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros sustituida con alquililo (1C-4C), fluoroalquilo (1C-4C), alcoxi (1C-4C), halógeno o ciano;
    R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hidroxi alquilo (1C-4C), alcoxi (1C-20 4C), C(O)alquilo (1C-4C), CO2alquilo (1C-4C), C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7 y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno; o R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno;
    R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo (1C-4C); 25
    R7 es hidrógeno o C(O)alquilo (1C-4C);
    R8, R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (1C-2C), fluoro o cloro;
    o una sal del mismo.
    30
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
    que R8, R9, R10 son hidrógeno.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que:
    R2 es hidrógeno, alquilo (1C-2C) o C(O)CH3; 5
    R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), fluoroalcoxi (1C-2C), halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros sustituida con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), halógeno o ciano; 10
    R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7 y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (1C-2C), fluoroalquilo (1C- 2C) o halógeno; o R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alquilo (1C-2C), 15 fluoroalquilo (1C-2C) o halógeno;
    R7 es hidrógeno o C(O)alquilo (1C-2C).
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por que: 20
    X es S;
    R1 es alquilo (1C-4C), alquenilo (3C-6C) o alquinilo (3C-6C), cada uno opcionalmente sustituido con cicloalquilo (3C-6C), OH, OC(O)alquilo (1C-2C), alcoxi (1C-2C), halógeno, ciano, formilo, C(O)alquilo (1C-2C)CO2H o CO2alquilo (1C-2C); 25
    R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con metilo, CF3, metoxi, OCF3, flúor, cloro, ciano o nitro; o R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromática de 5 ó 6 miembros sustituida con metilo, CF3, metoxi, flúor, cloro o ciano;
    R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, 30 sustituido en la posición orto posición con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, ciano, nitro o CH=NOH; o R4 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con metilo, CF3, flúor o cloro.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por 35
    que R2 es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que:
    R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 5 con metilo, CF3, metoxi, OCF3, flúor, cloro, ciano o nitro.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que:
    R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, 10 metoxi, C(O)CH3, CO2CH3, C(O) NH2, ciano, nitro o CH=NOH.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que:
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (1C-2C), 15 ciano, C(O)alquilo (1C-2C) o CO2alquilo (1C-2C);
    R3 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en la posición 3, 4 ó 5 con flúor o cloro;
    R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, ciano o nitro. 20
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que:
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3; 25
    R4 es un grupo 2-nitrofenilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 seleccionado entre el grupo que consiste en [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina; [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-30 ilamino]-acetonitrilo; 1-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-propan-2-ona; 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamino]-etanol; y [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-(2-metoxi-etil)-amina.
    35
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que:
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3;
    R4 es un grupo 2-cianofenilo. 5
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-metilamino-1H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por 10 que:
    R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, CF3, metoxi, flúor, cloro o ciano.
    15
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado por que:
    R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(O)CH3, CO2CH3 C(O) NH2, ciano, nitro o CH=NOH.
    20
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que:
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (1C-2C), ciano, C(O)alquilo (1C-2C) o CO2alquilo (1C-2C);
    R3 es una estructura del anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 25 miembros sustituido con metilo, flúor, cloro o ciano; y
    R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, ciano o nitro.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por 30 que:
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo y tiazol-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo, flúor, cloro o ciano. 35
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por que:
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3; 5
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo; y
    R4 es un grupo 2-nitrofenilo.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que es metil-[3-(2-10 nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina; o metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-indol-6-il]-amina.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por que: 15
    R1 es alquilo (1C-4C) opcionalmente sustituido con metoxi, ciano, C(O)CH3 o CO2CH3;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol- 3-ilo y tiazol-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo, flúor o cloro; y 20
    R4 es un grupo 2-nitrofenilo.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado por que R3 es furan-2-ilo o furan-3-ilo.
    25
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, que es [1-furan-2-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina; o [1-furan-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina.
  22. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en 30 terapia.
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 35
  24. 24. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un anticonceptivo masculino.
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