ES2349833T3 - Procedimiento para la preparación de aminoalcoholes. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, que comprende la hidrólisis de un derivado de ciclopenteno de fórmula general en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un amino
alcohol de la fórmula
alcohol de la fórmula
en forma del racemato o de los isómeros ópticamente activos.
El (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno es un producto intermedio importante para la preparación de nucleósidos carbocíclicos tales como, por ejemplo, 10 Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602 - 4616).
El (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno es un producto intermedio importante para la preparación de nucleósidos carbocíclicos tales como, por ejemplo, 10 Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602 - 4616).
Por ejemplo, Campbell et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 4602 - 4616) describen un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. La preparación se realiza por reducción e hidrólisis de carbamatos bicíclicos, con escisión de un grupo protector terc.-butoxicarbonilo y apertura de anillo. En Park K. H.
15 y Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994. 59, 394 - 399) se describe otro procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Ambos procedimientos son costosos, complicados y no aplicables a gran escala. El documento WO 93/17020 describe un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en donde se reduce ácido (1R,4S)-4-amino
20 -2-ciclopenteno-1-carboxílico con hidruro de litio y aluminio para dar el producto deseado. El inconveniente de este procedimiento, por un lado, consiste en que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno y en la mala manipulabilidad del hidruro de litio y aluminio y, por otro, en que es demasiado costoso.
Tanaka, M. et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 6952 - 6957) describen la formación 25 de un 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno por calefacción de un carbamato de alquilo, hidroximetil-3-[(metoxicarbonil)amino]ciclopenteno, con lejía de potasa.
Análogamente, Katagiri, N. et al. (Nucleosides & Nucleotides, 1996, 15, 631-647) describen la preparación de 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno por tratamiento de un carbamato con ácido trifluoroacético.
30 Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry, vol. 4, nº 6, 1993, 1117 - 1128) describen un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno partiendo de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona como educto. En este caso el educto es trasformado por medio de microorganismos de la especie Pseudomonas solanacearum o Pseudomonas fluorescens en (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, que luego se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc.-butilo para dar (1R,4S)-N-terc.-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, y esta última se reduce con borohidruro de sodio y ácido trifluoracético para dar
5 el producto deseado. Este procedimiento es demasiado costoso.
Además, Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) describen una síntesis en 10 etapas de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de ésteres dietílicos de ácidos dialquilmalónicos. Este procedimiento también tiene el inconveniente de que es complicado y no aplicable a gran escala.
10 También es conocido que (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onas N-sustituidas, que portan un sustituyente atractor de electrones, se pueden reducir con un hidruro metálico para dar los correspondientes aminoalcoholes N-sustituidos (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid.). Por el contrario, es sabido que la (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona no sus
15 tituida de la fórmula
se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar (±)-2-azabiciclo[2.2.1]octeno
20 (Malpass y Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874 – 884), y que la reducción directa de (±)-2-azabiciclo[2.2.2]hept-5-en-3-ona para dar el correspondiente aminoalcohol no se consideraba hasta ahora posible (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid). También es conocido desdoblar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racé
25 mico mediante ácido (-)-dibenzoiltartárico (documento US-A 5 034 394). Esta reacción tiene, por un lado, el inconveniente de que el ácido (-)-dibenzoiltartárico es caro y, por otro, que la separación se debe producir en presencia de una mezcla de acetonitrilo y etanol definida con precisión. Esta mezcla de disolventes no se puede separar y debe enviarse a incinerar.
30 La misión de la presente invención era poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y rentable para preparar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Sorprendentemente, se ha hallado que cuando se hidroliza un derivado de ciclopenteno de la fórmula general
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino, se obtiene fácilmente el aminoalcohol de fórmula
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos.
Alquilo C1-4 puede estar sustituido o sin sustituir. En lo sucesivo se entenderá por alquilo C1-4 sustituido un alquilo C1-4 sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Se pueden emplear como átomos de halógeno F, Cl, Br ó I. Ejemplos de alquilo C1-4 son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, isopropilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, dibromometilo. Preferiblemente, como alquilo C1-4 se emplean metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o clorometilo.
Como arilo se pueden emplear, por ejemplo, fenilo o bencilo, sustituidos o sin sustituir. En lo sucesivo se entenderá por fenilo o bencilo sustituido un fenilo o bencilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, tales como, por ejemplo, clorobencilo, diclorobencilo, bromofenilo o dibromofenilo.
Como hidróxido de metal alcalino se pueden emplear hidróxido de sodio o de potasio.
El aminoalcohol de la fórmula I se puede transformar con un ácido en las sales correspondientes, por ejemplo en sales de hidrohalogenuro. Son apropiadas como sales de hidrohalogenuro los hidrobromuros y los hidrocloruros.
El derivado de ciclopenteno de la fórmula general III se prepara preferiblemente por reducción de la acil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula general
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, con un hidruro metálico en un disolvente anhidro.
Como disolvente anhidro se pueden emplear disolventes orgánicos próticos o apróticos, en especial disolventes orgánicos próticos anhidros tales como un alcohol terciario. Se pueden utilizar como alcoholes terciarios alcohol terc.-butílico y alcohol terc.-amílico.
Como hidruros metálicos se pueden emplear hidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, así como hidruros metálicos binarios o complejos del grupo del boro o del aluminio, tales como borohidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo e hidruros de aluminio y metal alcalino o de aluminio y metal alcalinotérreo. Son adecuados como hidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo el LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 ó CaH2. Como borohidruros binarios de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se pueden utilizar NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAIH4, LiAIH4, KAIH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AIH4)2, Ca(AIH4)2. Los hidruros complejos del grupo del boro o del aluminio pueden tener la fórmula general M1 M2 HnLm, en donde n es un número entero de 1 a 4 y m es un número entero de 4 a 4 menos el número n correspondiente, M1 es un átomo de metal alcalino, M2 significa boro o aluminio y L es alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o una amina, o bien los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M2HOLp, en donde M2 tiene el significado indicado, O es un número entero de 0 a 3 y p es un número entero de 3 a 3 menos el número p correspondiente. Como M1 M2 HnLm se pueden emplear LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4-x, en donde x significa un número entero de 1 a 3, LiAIH(OC(CH3)3)3, NaAIH2(OC2H4OCH3)2, NaAIH2(C2H5)2 ó NaBH3CN. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con un borohidruro metálico.
Como es conocido para el especialista, los hidruros metálicos mencionados tales como, por ejemplo, el LiBH4, también se pueden producir "in situ". Son métodos comunes de obtención de LiBH4, por ejemplo, la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456 - 4457), la reacción de LiH con B2O3 en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación (documento EP-A 0 512 895), la reacción de LiH con (H5C2)OBF3 (documento DE-OS 94 77 02) y la reacción de LiH con B(OCH3)3 (documento US-A 2,534,533).
La reducción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de un alcohol C1-6 tal como metanol, en especial en presencia de 2 moles de metanol por mol de acil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula IV.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde 0 hasta 50°C, preferiblemente de 15 a 30°C.
Se puede someter al aminoalcohol de fórmula I racémico, preferiblemente el cis-racémico, así obtenido, a un desdoblamiento del racemato, preferiblemente biotecnológicamente con una hidrolasa en presencia de un agente acilante o químicamente con un ácido tartárico ópticamente activo tal como ácido D-(-)-tartárico o ácido L-(+)-tartárico.
Ejemplos:
Ejemplo 1
Reducción de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona no sustituida con acilo
Se dispusieron en un matraz de sulfonación, a 20°C, 280 g de 2-metil-2-butanol (alcohol amílico) y 15,2 g de borohidruro sódico (0,4 ml). A esta suspensión se añadió dosificadamente en el transcurso de 2 horas, a 20°C, una mezcla de 907 g de (±)-acetil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (0,6 moles) y 37,5 g de metanol (2 equivalentes respecto a (±)-acetil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. A continuación se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 3 horas más. Se eliminó el disolvente lo más completamente posible (a 40°C). Para eliminar el boro se añadieron 280 g de metanol y 27,2 g de ácido fórmico, se calentó la mezcla a 25-30°C, y se eliminó por destilación (a 130 hasta 80 mbar) a esa temperatura el azeótropo borato de metilo/metanol. Se separó por filtración el formiato sódico precipitado, y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 93,4 g de producto bruto en forma de aceite transparente viscoso, rendimiento bruto con contenido: aproximadamente 84-85%.
Ejemplo 2
Se suspendieron (y se disolvieron parcialmente) 88,9 g de acetil-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico (contenido 77,2%) en 70 g de agua. Se añadieron a ello 84 g de NaOH al 30% (1,1 equivalentes), y se hizo refluir la mezcla durante 3 horas. La hidrólisis era completa por cromatografía en capa fina (CCF). El acetato resultante se eliminó por electrodiálisis. Se concentró la disolución acuosa obtenida, y se secó mediante destilación azeotrópica con butanol. Para el desdoblamiento del racemato, se tomó en metanol el residuo. El rendimiento de la hidrólisis a
5 (±)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno ascendió a 90%.
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula
imagen1 en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, que comprende la hidrólisis de un derivado de ciclopenteno de fórmula generalimagen2 10en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino.15 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ciclopenteno de fórmula generalimagen2 20 en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, se preparara reduciendo una acil-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona de fórmula generalimagen2 en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, con un hidruro metálico en un disolvente anhidro.
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1998
- 1998-11-24 ES ES06002571T patent/ES2349833T3/es not_active Expired - Lifetime
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