ES2350101T3 - Nuevos ácidos arilhexadienoicos substituidos y sus ésteres que pueden ser empleados para el tratamiento y la prevención de la diabetes, de la dislipidemia y de la aterosclerosis, composiciones farmacéuticas que los comprenden y procedimientos para la preparación de los mismos. - Google Patents

Nuevos ácidos arilhexadienoicos substituidos y sus ésteres que pueden ser empleados para el tratamiento y la prevención de la diabetes, de la dislipidemia y de la aterosclerosis, composiciones farmacéuticas que los comprenden y procedimientos para la preparación de los mismos. Download PDF

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Abstract

- Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: - el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el (E,E)-6-(2-benciloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de - etilo; el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoico; - el ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; y - el ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico.

Description

La presente invención se refiere a derivados de los ácidos arilhexadienoicos, que pueden ser empleados en el tratamiento de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a procedimientos para la preparación de estos compuestos.
De igual modo, la invención se refiere al empleo de estos compuestos para llevar a cabo la producción de medicamentos, que están destinados al tratamiento de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes.
En la mayoría de los países, la enfermedad cardiovascular sigue siendo una de las mayores enfermedades y la principal causa de muerte. Aproximadamente un tercio de los seres humanos desarrolla una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60 años de edad, presentando las mujeres un menor riesgo (relación de 1 a 10). A medida que avanza la edad (a partir de los 65 años de edad, las mujeres se vuelven tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres), esta enfermedad aumenta incluso más en extensión. Las enfermedades vasculares, tales como la enfermedad coronaria, el stroke, la restenosis y la enfermedad vascular periférica, siguen siendo la principal causa de defunción y de incapacidad en el mundo.
Mientras que la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares, una predisposición genética, que conduce a la dislipidemia, es un factor significativo en los accidentes y defunciones cardiovasculares.
Parece ser que el desarrollo de la aterosclerosis está relacionado, de manera principal, con la dislipidemia, que significa niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en la enfermedad
El concepto destinado a explicar el desarrollo de la aterosclerosis estaba principalmente focalizado en el metabolismo del colesterol y en el metabolismo de los triglicéridos.
Sin embargo, a partir de los estudios de los autores Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), se ha propuesto un nuevo concepto: un ciclo de glucosa-ácidos grasos o ciclo de Randle, que describe la regulación del equilibrio entre el metabolismo de los lípidos en términos de triglicéridos y el colesterol, y la oxigenación de la glucosa. Siguiendo este concepto, los inventores han desarrollado un nuevo programa que tiene como meta encontrar nuevos compuestos que actúen simultáneamente sobre el metabolismo de los lípidos y sobre el metabolismo de la glucosa.
Los fibratos son agentes terapéuticos perfectamente conocidos con un mecanismo de acción a través de los receptores de peroxisoma activados por proliferador "Peroxisome Proliferator Activated Receptors". Estos receptores son los reguladores principales del metabolismo de los lípidos en el hígado (isoforma PPARα).
En los últimos 10 años han sido descritas las tiazolidinadionas como agentes hipoglicemiantes potentes en los seres humanos y en los animales. Se ha informado que las tiazolidinadionas son activadores selectivos potentes de otra isoforma de los PPAR: PPARγ (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).
Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son activadores potentes de las isoformas PPARα y PPARγ. Teniendo en consideración esta actividad, estos compuestos tienen un considerable efecto hipolipidemiante e hipoglicemiante. La presente invención se refiere a compuestos individuales de conformidad con la reivindicación 1, abarcaos por la fórmula I siguiente
imagen1
en la que R1 significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado, opcionalmente substituido; un grupo carbocíclico saturado y/o aromático, opcionalmente substituido; un grupo heterocíclico saturado y/o aromático, opcionalmente substituido; R2 significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado, opcionalmente halogenado; un grupo carbocíclico saturado y/o aromático opcionalmente substituido; un grupo hidrocarbonado alifático saturado, que está substituido por un grupo carbocíclico aromático, opcionalmente substituido; o un grupo hidrocarbonado alifático saturado, que está substituido por un grupo heterocíclico saturado y/o aromático; los radicales R3 significan, de manera independiente entre sí, un grupo hidrocarbonado aromático alifático saturado, que opcionalmente está halogenado y/o que opcionalmente está interrumpido por uno o más átomos de O o de S; un átomo de halógeno; un grupo nitro; ciano; un grupo ariloxi (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está substituido opcionalmente por uno o varios radicales Gº; un grupo ariltio (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; alquilsulfonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilsulfonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que el arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; heteroarilo con 5 hasta 7 miembros, que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S y que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; ariloxicarbonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono); arilcarbonilamino (con 6 hasta 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alquilcarbonilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); di-alquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); aril (con 6 hasta 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), en el que el arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; arilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); o cicloalquil (con 3 hasta 8 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), en el que el cicloalquilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; Gº se elige entre halógeno; alcoxi opcionalmente halogenado; o alquilo opcionalmente halogenado; R significa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonato alifático saturado; un
grupo amino, que está opcionalmente substituido por uno o por dos grupos hidrocarbonados alifáticos saturados; o un grupo carbocíclico aromático, opcionalmente substituido; Z significa O; CHR4, donde R4 toma uno de los significados dados para R; i significa el número entero 0, 1, 2, 3 o 4, y también sus sales farmacéuticamente aceptables.
De conformidad con la invención, el término "átomos de halógeno" significa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor o un átomo de yodo.
El término "grupo hidrocarbonado alifático" significa un grupo hidrocarbonado que tiene una cadena lineal o ramificada, preferentemente que contiene desde 1 hasta 14 átomos de carbono, de manera más preferente desde 1 hasta 10 y, mejor aún, desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo desde 1 hasta 4 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alifáticos hidrocarbonados saturados son los radicales alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7dimetiloctilo.
Ejemplos de grupos alifáticos hidrocarbonados saturados halogenados son los grupos haloalquilo, tales como los grupos perhaloalquilo del tipo -CF3, -CF2-CF3, CCl3 o -CCl2-CCl3.
En el contexto de la invención, la expresión "radical cíclico (carbocíclico o heterocíclico) saturado y/o aromático" significa que el mismo radical puede comprender una porción saturada y/o una porción aromática.
Los radicales carbocíclicos y heterocíclicos incluyen los radicales monocíclicos y policíclicos; estos radicales significan, de manera preferente, radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. En el caso de los radicales policíclicos, debe entenderse que estos radicales están constituidos por monociclos fusionados por pares (por ejemplo fusionados en orto o fusionados en para), es decir que contienen como mínimo dos átomos de carbono comunes. Cada monociclo tiene, de manera preferente, desde 3 hasta 8 miembros y mejor aún tiene desde 5 hasta 7 miembros.
Los grupos heterocíclicos comprenden heteroátomos generalmente elegidos entre O, N y S, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y de N).
Cada uno de los monociclos que constituye el heterociclo comprende, de manera preferente, desde 1 hasta 4 heteroátomos y mejor aún desde 1 hasta 3 heteroátomos.
Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos son los heteroarilos monocíclicos con 5 hasta 7 miembros tales como la piridina, el furano, el tiofeno, el pirrol, el imidazol, el tiazol, el isoxazol, el isotiazol, el furazano, la piridazina, la pirazina, las tiazinas, el oxazol, el pirazol, el oxadiazol, el triazol y el tiadiazol.
Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos insaturados son los derivados insaturados de los heterociclos monocíclicos aromáticos que han sido citados más arriba.
Ejemplos de heterociclos monocíclicos con 5 hasta 7 miembros saturados son, especialmente, el tetrahidrofurano, el dioxolano, la imidazolidina, la pirazolidina, la piperidina, el dioxano, la morfolina, el ditiano, la tiomorfolina, la piperazina, el tritiano, la oxepina y la azepina.
Ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos en los que cada monociclo tiene desde 5 hasta 7 miembros son la indolizina, el indol, el isoindol, el benzofurano, el benzopirano, el benzotiofeno, el indazol, el bencimidazol, el benzotiazol, el benzofurazano, el benzotiofurazano, la purina, la quinolina, la isoquinolina, la cinolina, la ftalazina, la quinazolina, la quinoxalina, las naftiridinas, la pirazolotriazina (tal como la pirazolo-1,3,4-triazina), la pirazolopirimidina y la pteridina.
Los derivados saturados de estos grupos son ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos.
Ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos aromáticos son aquellos que están constituidos por monociclos con 5 hasta 7 miembros, tales como la acridina o el carbazol. Los derivados saturados de estos grupos son ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos saturados.
-6Son preferentes los radicales carbocíclicos aromáticos (con 8 hasta 18 átomos de carbono). Entre estos radicales, deben ser mencionados de manera especial los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. 5 Un ejemplo de un grupo hidrocarbonado alifático saturado substituido por un grupo aromático, opcionalmente substituido, que puede ser mencionado es el grupo bencilo, opcionalmente substituido. Los radicales carbocíclicos saturados son especialmente los radicales cicloalquilo, de manera preferente cicloalquilo (con 3 hasta 18 átomos de carbono) y 10 mejor aún cicloalquilo (con 3 hasta 10 átomos de carbono), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o norbornilo. Ejemplos de núcleos carbocíclicos aromáticos y/o saturados son los radicales siguientes:
imagen2
Ejemplos de núcleos heterocíclicos saturados y/o aromáticos son los radicales siguientes:
imagen3
en los que Pº significa O, S o SO2 y M significa N o C. De manera preferente, en B1, Pº significa O o significa S; en B2, Pº significa SO2 o significa O y M significa C o significa N; en B3, Pº significa O; en B4, Pº significa O; en B5, Pº significa O; en B6, Pº significa O; en B7, Pº significa S.
-7Si M o Pº significan N, este átomo está substituido, de manera preferente, por un átomo de hidrógeno o con alquilo o alquilcarbonilo. Si el grupo hidrocarbonado alifático saturado, opcionalmente halogenado, está interrumpido por uno o por varios átomos de oxígeno o de azufre, esto significa que uno o varios átomos de carbono de la cadena hidrocarbonada están reemplazados por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre, entendiéndose que dos heteroátomos no están enlazados juntos en la cadena. De manera preferente, R1 significa alquilo o arilo, por ejemplo alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono), tal como metilo o arilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), tal como fenilo. Un significado preferente para Z es el de O. De manera ventajosa, i significa 1 y R3, localizado en la posición 5 del núcleo de fenilo, significa alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono), alcoxi (con 1 hasta 6 átomos de carbono) o un átomo de halógeno. De manera ventajosa, R2 significa alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono)
o bencilo. Los substituyentes de los grupos hidrocarbonados alifáticos, de los grupos
carbocíclicos y de los grupos heterocíclicos son, por ejemplo: un átomo de halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono) opcionalmente halogenado; alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono) opcionalmente halogenado; alquiltio (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por arilsulfonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; ariloxi (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; ariltio (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; alquilsulfonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilsulfonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; heteroarilo con 5 hasta 7 miembros que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S y que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G y/o con alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo
-8(con 1 hasta 10 átomos de carbono); ariloxicarbonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está substituido por uno o varios radicales G; alquilcarbonilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); di-alquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alquilendioxi (con 2 hasta 4 átomos de carbono); alquileno (con 3 hasta 5 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por oxo; aril (con 6 hasta 10 átomos de carbono)alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; arilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales G; alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), de manera preferente alquilcarbonilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); cicloalquilo (con 3 hasta 8 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 8 átomos de carbono), en el que cicloalquilo está substituido a su vez por arilsulfoniloamino (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que arilo está opcionalmente halogenado; eligiéndose G entre halógeno; hidroxilo; alcoxi (con 1 hasta 14 átomos de carbono) opcionalmente halogenado, preferentemente alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono) opcionalmente halogenado; alquilo (con 1 hasta 14 átomos de carbono) opcionalmente halogenado, preferentemente alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono) opcionalmente halogenado; nitro; ciano; dialquilamino (con 1 hasta 14 átomos de carbono), preferentemente dialquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente halogenado y/o que está opcionalmente substituido por alquilo (con 1 hasta 14 átomos de carbono). Ejemplos de grupos hidrocarbonados alifáticos saturados halogenados (o de grupos haloalquilo) son los grupos perhalo, tales como triflúormetilo o 2,2,3,3,3pentaflúoretilo. De manera similar, un ejemplo de grupo haloalcoxi es un grupo perhalogenado, tal como triflúormetoxi. Las sales de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 de la invención, contienen una función básica que puede ser obtenida por medio de la adición de un ácido, por ejemplo por medio de la reacción del compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, con una
cantidad equivalente del ácido en un disolvente inerte, tal como el etanol y subsecuente evaporación. Los ácidos que son particularmente adecuados incluyen los ácidos orgánicos o minerales que produzcan sales fisiológicamente aceptables.
Los ácidos minerales que pueden ser mencionados incluyen el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico y el ácido sulfámico.
Los ácidos orgánicos adecuados que pueden ser mencionados en particular incluyen los ácidos monobásicos o polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, tales como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido para-toluenosulfónico, los ácidos naftalenomonosulfónico y naftalenodisulfónico, y el ácido laurilsulfúrico.
Las sales con ácidos, que no son fisiológicamente aceptables, son, por ejemplo, los picratos, que pueden ser empleadas en el contexto de la presente invención para llevar a cabo el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, que contienen, como mínimo, una función ácida, pueden ser convertidos en las correspondientes sales de los mismos por medio de la reacción con una base orgánica fisiológicamente aceptable, por ejemplo la etanolamina.
De igual modo, estos compuestos pueden ser convertidos en las correspondientes sales metálicas, en particular en las sales de los metales alcalinos o en las sales de los metales alcalinotérreos, o en las sales de amonio, por medio de la reacción con bases, tales como el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio o un carbonato.
De una manera más particularmente preferente, deben mencionarse los siguientes compuestos:
-10
•
el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;
•
el (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo;
•
el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;
• el (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; 5 • el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;
•
el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico;
•
el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo;
•
el (E,E)-6-(2-benciloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de
etilo; 10 • el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo;
•
el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoico;
•
el ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;
•
el 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; y
•
el ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico.
15 Los compuestos de la invención pueden ser preparados por medio de la realización de un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II:
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en la que i, R3, R2 y Z se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula 20 I, con un compuesto de la fórmula III:
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en la que R1 y R se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula I, con excepción de que R no significa un átomo de hidrógeno, y o bien A o bien B significa -CHO, significando el otro:
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donde L1 y L2 significan alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono) y M+ significa un catión monovalente. Las sales, que son empleadas como reactivos II o III y que portan la función 5 CH-P(O)(OL1)(OL2),M+, son preparadas in situ a partir de los compuestos correspondientes que portan la función:
-CH2-P(O)(OL1)(OL2).
10 Se distingue entre el caso en el que la sal es un compuesto de la fórmula II y el caso en el que la sal es un compuesto de la fórmula III. Si la sal es un compuesto de la fórmula II, ésta puede ser preparada por medio de la acción de una base del compuesto correspondiente de la fórmula IIa
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15 enlaque i, R3, R2 y Z se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula II y A significa: -CH2-P(O) (OL1) (OL2), donde L1 y L2 significan alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono).
20 La base empleada puede ser una base mineral u orgánica. De manera preferente, se emplea una base mineral fuerte, tal como el KOH, el NaOH, el K2CO3, el Na2CO3, el KHCO3 o el NaHCO3.
Por regla general, la base es empleada en exceso con relación a la cantidad del compuesto IIa. En general, es empleada una relación molar de 1 a 5 y, de manera 25 preferente, de 1 a 4, por ejemplo de 1,2 a 3, de la base con respecto al compuesto de
la fórmula IIa.
-12 La reacción se lleva a cabo de manera preferente en un disolvente aprótico polar tal como un éter de tipo lineal o cíclico. Ejemplos de disolventes son el dietiléter, el di-terc.-butiléter, el dioxano, el tetrahidrofurano, el diisopropiléter, el dimetoxietano y el dietilenglicoldimetiléter. 5 Por regla general, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 y 110ºC, dependiendo la temperatura de la acidez del protón soportado por el carbón α con respecto a -P(O) (OL1) (OL2). De este modo, se obtiene el compuesto esperado de la fórmula II, en la que A significa -CH-P(O) (OL1) (OL2), M+. 10 Este compuesto no es aislado y la reacción se continúa por adición al medio de la reacción de un compuesto de la fórmula III en la que B significa -CHO. La cantidad de compuesto de la fórmula III aportada es, teóricamente, la cantidad estequiométrica. Sin embargo, es deseable llevar a cabo el procedimiento en presencia de un ligero exceso del compuesto de la fórmula III. De este modo, la 15 relación molar entre el compuesto de la fórmula III y el compuesto de la fórmula II se encuentra situada por regla general en el intervalo comprendido entre 1 y 5, por ejemplo en el intervalo comprendido entre 1 y 3 y, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1,2 y 1,5. Por lo tanto, la reacción del compuesto II con el compuesto III se lleva a cabo 20 en un disolvente tal como uno de los éteres que han sido definidos más arriba. Por regla general, la temperatura de la reacción está situada en el intervalo comprendido entre 10 y 30ºC, por ejemplo entre 15 y 30ºC. Sin embargo, al inicio de la adición, es deseable que la temperatura del medio de la reacción sea reducida al intervalo comprendido entre -10ºC y 20ºC. 25 Si la sal es un compuesto de la fórmula III, ésta puede ser preparada por medio de la acción de una base del compuesto correspondiente de la fórmula IIIa:
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en la que R y R1 se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula III y B significa -CH2-P(O)(OL1)(OL2), donde L1 y L2 son alquilo (con 1 hasta 6 átomos 30 de carbono).
-13 Las condiciones de la reacción son substancialmente idénticas a las que han sido recomendadas más arriba para llevar a cabo la formación del compuesto II a partir del compuesto de la fórmula IIa. Debe observarse que, en el caso del compuesto de la fórmula IIIa, es suficiente una cantidad estequiométrica de la base para formar el compuesto III. De manera similar, teniendo en consideración la mayor reactividad del compuesto de la fórmula IIIa, el anión III puede ser obtenido a la temperatura ambiente, es decir a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en la que R significa H, pueden ser obtenidos simplemente a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en la que R significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado por medio de la saponificación empleándose una base, tal como una de las bases minerales que han sido mencionadas más arriba, y esto puede llevarse a cabo de una manera convencional. Son preferentes el bicarbonato de sodio y de potasio y el hidróxido de sodio y de potasio. La reacción de la saponificación puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50 y 120ºC, por ejemplo comprendida entre 60 y 100ºC, en un alcohol acuoso, tal como una mezcla de alcanol inferior y de agua. Ejemplos de alcanoles inferiores, que pueden ser mencionados, incluyen el etanol, el metanol y el propanol. De manera general, se utiliza un amplio exceso de la base con respecto a la cantidad del éster de la fórmula I empleado. A modo de ejemplo, la relación molar entre la base y el éster de la fórmula I se encuentra situada en el intervalo comprendido entre 1 y 5 y, de manera preferente, entre 1 y3. Los compuestos de la fórmula IIa pueden ser preparados por medio de la reacción de un fosfito de la fórmula IV:
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30 en la que T1, T2 y T3 significan, de manera independiente, un hidrocarburo alifático
a través de un compuesto de la fórmula V:
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en la que R3, i, Z y R2 se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula 5 I y Hal significa un átomo de halógeno y, de una manera más preferente, significa bromo.
Los compuestos IV y V son empleados de manera ventajosa en cantidad estequiométrica. La reacción se lleva a cabo, de manera preferente, a una temperatura comprendida entre 70 y 200ºC, por ejemplo entre 90 y 160ºC y, mejor aún, entre
10 110ºC y 150ºC. Esta reacción puede ser llevada a cabo en ausencia de un disolvente. Cuando Hal sea un átomo de bromo, el compuesto de la fórmula V puede ser
preparado por medio de la acción de bromo sobre un compuesto de la fórmula VI:
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15 en la que R3, i y R2 se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula I. La cantidad molar del bromo empleada se encuentra situada, de manera ventajosa, en el intervalo comprendido entre 1 y 1,2 equivalentes con relación a la cantidad del compuesto VI presente. En general es suficiente una cantidad estequiométrica.
20 El disolvente de la reacción es, de manera ventajosa, un disolvente aprótico polar tal como un hidrocarburo alifático halogenado o un hidrocarburo aromático halogenado. El cloroformo es un ejemplo preferente de disolvente. Sin embargo, pueden ser elegidos otros disolventes tales como un clorobenceno, el tetracloruro de carbono o el diclorometano.
25 La temperatura de la reacción se encuentra situada por regla general en el intervalo comprendido entre 20 y 120ºC, por ejemplo entre 40 y 110ºC.
-15 A su vez, el compuesto de la fórmula VI puede ser preparado fácilmente a partir de un compuesto de la fórmula VII por medio de la acción de un agente de alquilación:
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5 en la que i y R3 se definen como se ha hecho precedentemente. Un agente de alquilación, que puede ser mencionado, es un halogenuro de la fórmula VIII
Hal-R2 VIII
10 en la que Hal es un átomo de halógeno y R2 se define como se ha hecho precedentemente para la fórmula I.
Esta reacción de alquilación se lleva a cabo de manera preferente en presencia de un hidruro, tal como el hidruro de sodio. 15 El disolvente es, de manera usual, un disolvente aprótico altamente polar, por ejemplo una amida, tal como la acetamida o la dimetilformamida.
La relación molar del hidruro con respecto al compuesto de la fórmula VII se encuentra situada en el intervalo comprendido entre 1 y 1,5 y, mejor aún, en el intervalo comprendido entre 1 y 1,2.
20 Esta reacción de alquilación se lleva a cabo, por regla general, a una temperatura comprendida entre 15 y 130ºC y, de manera preferente, comprendida entre 20 y 80ºC. Los compuestos de la fórmula IIIa pueden ser preparados fácilmente a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IX:
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en la que R1 y R se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula IIIa y
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en la que P1, P2 y P3 significan alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono.
5 De manera preferente, la relación molar entre el compuesto de la fórmula IX y el compuesto de la fórmula X se encuentra situada en el intervalo comprendido entre 1 y 1,2 y, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1 y 1,1.
La reacción se lleva a cabo, de manera ventajosa, en un disolvente de tipo éter lineal o cíclico como se ha definido más arriba. De manera preferente, se elegirá un 10 éter cíclico, tal como el tetrahidrofurano o el dioxano. La temperatura de la reacción se mantiene, por ejemplo, entre 80 y 140ºC, por ejemplo entre 90 y 120ºC. Cuando Hal signifique Br, el compuesto de la fórmula IX puede ser obtenido por medio de la reacción de N-bromosuccinimida con el correspondiente compuesto 15 de la fórmula XV:
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en la que R1 y R se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula I.
La reacción es una reacción de radicales libres y, por lo tanto, es deseable añadir al medio de la reacción un iniciador de la reacción por medio de radicales 20 libres, por ejemplo un compuesto azoico, tal como el azobisisobutironitrilo o el 2,2'
azobis(2-metilpropionitrilo) o un peróxido, tal como el peróxido de terc.-butilo. De manera preferente, la reacción se lleva a cabo en tetracloruro de carbono. La cantidad de iniciador es una cantidad catalítica. La relación molar entre la N-bromosuccinimida y el compuesto de la fórmula
25 XV se encuentra situada, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1 y 5, por ejemplo en el intervalo comprendido entre 1 y 3. De manera ventajosa, la temperatura de la reacción está situada en el intervalo
80ºC.
La cantidad empleada de iniciador es una cantidad catalítica.
Como variante, el compuesto de la fórmula IX puede ser obtenido por medio
de la reacción de un compuesto de la fórmula XI:
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en la que R1 se define como se ha hecho precedentemente, con un compuesto de la fórmula XII
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10 en la que R se define como se ha hecho precedentemente para la fórmula IX, L3 y L4 significan, de manera independiente entre sí, alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono), y MM+ significa un catión monovalente.
El compuesto de la fórmula XII se obtiene por medio de la reacción de un hidruro, tal como hidruro de sodio, sobre el correspondiente compuesto de la fórmula 15 XIII:
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en la que R, L3 y L4 se definen como se ha hecho precedentemente. La cantidad empleada de hidruro de sodio está situada, por regla general, en el intervalo comprendido entre 1 y 5 equivalentes, por ejemplo en el intervalo 20 comprendido entre 1 y 3 equivalentes. Por regla general, la reacción para la formación del anión se lleva a cabo en
-18 un disolvente, tal como un éter lineal o cíclico. A modo de ejemplo, son preferentes el dioxano y el tetrahidrofurano. De manera preferente, la temperatura de la reacción se encuentra situada en el intervalo comprendido entre 30 y 100ºC, por ejemplo en el intervalo comprendido 5 entre 40 y 60ºC. Si el anión XII se forma por medio de la acción de hidruro de sodio, MM+ es el catión Na+. Sin llevar a cabo el aislamiento del anión intermedio XII, se añade la cetona XI al medio de la reacción, en una relación molar entre la cetona XI y el compuesto 10 XII situada, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1 y 1,5 o de una manera más general situada en el intervalo comprendido entre 1 y 3. La adición se lleva a cabo, de manera preferente, a baja temperatura, por ejemplo comprendida entre -10ºC y +20ºC. A continuación se ajusta la temperatura entre 15 y 40ºC. 15 El compuesto de la fórmula II, en la que A significa -CHO, puede ser preparado por medio de la acción de un agente oxidante, tal como un óxido de selenio, sobre el compuesto correspondiente de la fórmula XIV:
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en la que i, R3 y R2 se definen como se ha hecho precedentemente para la fórmula I.
20 La reacción se lleva a cabo, de manera ventajosa, en una mezcla de éter y de agua, siendo el éter uno de los éteres cíclicos o lineales que han sido definidos más arriba. Una mezcla preferente es una mezcla de dioxano y de agua.
La cantidad de óxido de selenio se encuentra situada, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1 y 3 equivalentes y, de manera preferente, en el 25 intervalo comprendido entre 1 y 1,5 equivalentes.
La temperatura de la reacción está situada, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 30 y 110ºC y, mejor aún, en el intervalo comprendido entre 50 y 90ºC.
De la misma manera, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, tal como se ha definido más arriba, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones pueden ser administradas por vía oral en forma de tabletas, de gel, de cápsulas o de granulados con liberación inmediata o con liberación retardada, por vía intravenosa en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, o por vía local en forma de una solución, de una crema o de un gel.
Una composición sólida para la administración oral se prepara por medio de la adición al principio activo de un excipiente y, cuando se apropiado, de un aglutinante, un agente de desintegración, un lubrificante, un colorante o un reforzador del aroma, y por medio de la formación de la mezcla en una tableta, en una tableta revestida, en un granulado, en un polvo o en una cápsula.
Ejemplos de excipientes incluyen la lactosa, el almidón de maíz, la sucrosa, la glucosa, el sorbitol, la celulosa cristalina y el dióxido de silicio, y ejemplos de aglutinantes incluyen el poli(alcohol vinílico), el poli(viniléter), la etilcelulosa, la metilcelulosa, la goma arábiga, la goma de tragacanto, la gelatina, la goma laca, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el citrato de calcio, la dextrina y la pectina. Ejemplos de lubrificantes incluyen el estearato de magnesio, el talco, el polietilenglicol, la sílice y los aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquiera de los que están admitidos para uso en medicamentos. Ejemplos de reforzadores del aroma incluyen el polvo de cacao, la menta en forma de hierba, polvo aromático, la menta en forma de aceite, el borneol y el polvo de canela. Obviamente, la tableta o el granulado pueden estar convenientemente revestidos con azúcar, con gelatina o similar.
Una forma inyectable, que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo, es preparada, en caso apropiado, por medio de la mezcla de dicho compuesto con un regulador del pH, un agente tampón, un agente de suspensión, un solubilizante, un estabilizante, un agente isotonificante y/o un agente conservante, y por medio de la conversión de la mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de conformidad con los procesos estándar. En caso apropiado, la forma inyectable obtenida puede ser liofilizada por medio de
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen la metilcelulosa, el polisorbato 80, la hidroxietilcelulosa, la goma arábiga, la goma de tragacanto en estado de polvo, la carboximetilcelulosa de sodio y el monolaurato de sorbitán polietoxilado.
Ejemplos de solubilizantes incluyen el aceite de castor solidificado con polioxietileno, el polisorbato 80, la nicotinamida, el monolaurato de sorbitán polietoxilados y el éster de etilo del ácido graso de aceite de ricino.
De forma adicional, el estabilizante comprende sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente conservante comprende p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenil [sic], cresol y clorocresol.
De la misma manera, la invención está dirigida al empleo de un principio activo elegido entre un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, para llevar a cabo la preparación de un medicamento, que está destinado a la prevención o al tratamiento de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes.
Los compuestos de la invención son administrados de manera preferente a dosis situadas en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,1 y 100 mg y, en particular, entre 1 y 10 mg por unidad de dosificación.
La dosis diaria está situada, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 0,001 y 10 mg por kg de peso corporal.
Sin embargo, en el caso de cada paciente, la dosis efectiva depende de varios factores, tales como la eficacia del compuesto específico administrado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud y del sexo del paciente, de la dieta seguida, de la vía de administración, del régimen de dosificación seguido, de la velocidad de excreción del principio activo, de las posibles combinaciones farmacéuticas y de la gravedad del desorden particular que debe ser tratado.
Los compuestos de la invención son ventajosamente administrados por vía oral.
La medida de la activación del PPAR se llevó a cabo de conformidad con la técnica descrita por los autores Lehmann et al. (1995, J. Biol. Chem. 270: 1295312956).
Se cotransfectaron células CV-1 (células de riñón de mono) con un vector de expresión para las proteínas quiméricas PPARα-Gal4 o PPARγ-Gal4 y con un plásmido "marcador", que permite la expresión del gen de luciferasa colocado bajo el control de un promotor que contiene elementos de respuesta a la Gal4.
Las células son inoculadas en microplacas de 96 pocillos y cotransfectadas empleándose un reactivo comercial con el plásmido marcador (pG5-tk-pGL3) y el vector de expresión para la proteína quimérica (PPARα-Gal4 o PPARγ-Gal4). Tras incubación durante 4 horas, todo el medio de cultivo (que comprende un 10 % de suero de ternera fetal) se añade a los pocillos. Al cabo de 24 horas, se elimina el medio y se reemplaza por medio íntegro que comprende los productos a ser ensayados (50 µM final).
Los productos se dejan en contacto con las células durante 18 horas. Las células se someten a continuación a una lisis y se mide la actividad luciferasa empleándose un luminómetro. Entonces puede ser calculado un factor de activación PPAR con ayuda de la medida de la activación de la expresión del gen marcador inducida por el producto (con relación a las células de control que no han recibido ningún tipo de producto).
A título de ejemplo, el 6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo activa, a una concentración de 50 µM, a la proteína quimérica PPARγ-Gal-4 en un factor de cinco, y a la proteína quimérica PPARα-Gal4 en un factor de siete. En ausencia de la región de enlace para el ligando PPAR α o γ (vector que expresa la Gal4 sola), la actividad luciferasa medida en presencia de este producto es cero.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención de una manera no limitativa.
En los datos de resonancia magnética nuclear del protón (RMN), se han usado las siguientes abreviaturas: s significa singulete, d significa doblete, t significa triplete, q significa cuartete, o significa octete y m significa multiplete complejo. Los desplazamientos químicos δ están expresados en ppm; m.p. indica el punto de fusión y b.p. indica el punto de ebullición. EJEMPLOS Ejemplo 1 Etapa a): 1-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)etanona
Se calienta a 80ºC, durante una hora, una mezcla de 10 g (0,06 moles) de la 2'-hidroxi-5'-metoxiacetofenona, 2,6 g (0,066 moles) de hidruro de sodio al 60 % y 150 ml de dimetilformamida. Se añaden, gota a gota, 7,2 ml (0,066 moles) de 1bromo-2-metilpropano. La mezcla se calienta durante diez horas a 80ºC y, a continuación, se vierte sobre hielo-agua y se extrae con éter. La solución etérica se lava con solución normal de hidróxido de sodio. La fase orgánica secada (Na2SO4) es evaporada bajo presión reducida (8,2 g; 62 %).
Etapa b): 2-bromo-1-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)etanona
Se añaden, gota a gota, 2,1 ml (0,045 moles) de bromo a una solución de 10 g (0,045 moles) de 1-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)etanona en 100 ml de tetracloruro de carbono a reflujo. El calentamiento se continúa durante una hora a la temperatura de reflujo del tetracloruro de carbono. Una vez lavada con agua y secada la fase orgánica (Na2SO4), el disolvente es eliminado por evaporación bajo presión reducida (15 g). El residuo se purifica por medio de una cromatografía flash (heptano / diclorometano 70/30) (11,7 g de sólido amarillo recristalizado en diisopropiléter; 73 %). Etapa c): [2-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-2-oxoetil]fosfonato de etilo
Se calienta a 140ºC una mezcla de 8 g (0,0266 moles) de 2-bromo-1-(2isobutoxi-5-metoxifenil)etanona y 4,6 ml (0,0266 moles) de trietilfosfato. Tras enfriamiento, el producto se purifica por medio de una cromatografía flash (heptano / acetato de etilo 40/60) (3,2 g; 34 %). Etapa d): 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo
Se añaden, gota a gota, 3 g (8,4 mmoles) de [2-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-2oxoetil]-fosfonato de etilo, disueltos en 20 ml de tetrahidrofurano, a una suspensión de 1,41 g (12,6 mmoles) de terc.-butóxido de potasio en 30 ml de tetrahidrofurano, calentado a 50ºC. El calentamiento se continúa durante 20 minutos a 50ºC, la mezcla se enfría entonces a 0ºC y se añaden, gota a gota, 1,8 g (12,6 mmoles) de 3-metil-4oxocrotonato de etilo disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción se agita a continuación durante 72 horas a 25ºC. Se añade agua y la mezcla resultante se extrae con éter. Tras secado (Na2SO4), el disolvente es eliminado por evaporación y el residuo es purificado por medio de una cromatografía flash (diclorometano) (2,58 g de aceite amarillo; 89 %). 1H RMN (CDCl3) : 0,99 (6H, d, J = 6,78 Hz); 1,30 (3H, t, J = 7,16 Hz); 2,06 (1H, m); 2,32 (3H, m); 3,74 (2H, d, J = 6,41 Hz); 3,79 (3H, s); 4,20 (2H, q, J = 7,16 Hz); 6,09
Ejemplo 2
Ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico
Se mezclan conjuntamente 1 g (2,9 mmoles) de 6-(2-isobutoxi-5-fenil)-6-oxo3-metilhexa-2,4-enoato de etilo, 30 ml de etanol, 0,24 g de hidróxido de potasio y 10 ml de agua y se someten a reflujo durante tres horas. Tras eliminación por evaporación del disolvente, el residuo se vierte sobre agua, se acidifica con solución normal de ácido clorhídrico y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4), el disolvente es eliminado por evaporación y se recristaliza el producto pastoso obtenido (hexano / acetato de etilo 10/6) (0,3 g de sólido amarillo; 33 %). 1H RMN (CDCl3) : 0,99 (6H, d, J = 6,78 Hz); 2,06 (1H, m); 2,35 (3H, m); 3,75 (2H, d, J = 6,78 Hz); 3,79 (3H, s); 6,13 (1H, m); 6,89 (1H, m); 7,02 (1H, m); 7,19 (1H, m); 7,22-7,41 (2H, m).
N. B.: H-ácido no observado.
Ejemplo 3
Etapa a): (2,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetaldehído
Se calienta a 60ºC una mezcla de 3,66 g (33 mmoles) de dióxido de selenio, 1 ml de agua y 25 ml de dioxano. Se añaden 5,4 g (30 mmoles) de 2',5'dimetoxiacetofenona y la mezcla se somete a reflujo durante 16 horas. Los disolventes son eliminados por evaporación (aceite de color anaranjado; 6 g) y el producto obtenido se purifica por medio de una cromatografía flash (diclorometano) (3,1 g de aceite amarillo; 53 %). Etapa b): (E)-3-fenilbut-2-enoato de etilo
Se calienta a 50ºC una mezcla de 10 g (0,25 moles) de hidruro de sodio y de tetrahidrofurano, seguido por la adición, gota a gota, durante 30 minutos, de una solución de 48 ml (0,19 moles) de dietilfosfonoacetato de etilo en 80 ml de tetrahidrofurano. Se añade, gota a gota, una solución de 28,4 g (0,24 moles) de acetofenona en 60 ml de tetrahidrofurano a 0ºC y la mezcla se agita durante 16 horas a 25ºC. Se añaden 250 ml de solución saturada de cloruro de sodio a 0ºC y la mezcla resultante se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y los disolventes son eliminados por evaporación bajo presión reducida. Los 46,6 g de producto obtenido se purifican por medio de una cromatografía flash (ciclohexano / diisopropiléter
Etapa c): (E)-4-bromo-3-fenilbut-2-enoato de etilo
Se calienta a 75ºC una mezcla de 14 g (74 mmoles) de (E)-3-fenilbut-2enoato de etilo, 0,47 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) y 330 ml de tetracloruro de carbono. Se añaden 19,8 g (111 mmoles) de N-bromosuccinimida en porciones a esta temperatura. A continuación, la mezcla se somete a reflujo durante cinco horas. El material insoluble es eliminado por filtración a 25ºC. El filtrado se lava con agua y se seca sobre Na2SO4; los disolventes son eliminados por evaporación (aceite de color anaranjado: 19,7 g; 99 %). Etapa d): (E)-4-(dietoxifosforil)-3-fenilbut-2-enoato de etilo
Se calienta a 100ºC, durante 11 horas, una mezcla de 14,6 g (0,054 moles) de (E)-4-bromo-3-fenilbut-2-enoato de etilo, 9,6 g (0,058 moles) de trietilfosfina y 200 ml de dioxano. Se añade agua y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa por decantación y se seca sobre Na2SO4. Los disolventes son eliminados por evaporación (aceite de color anaranjado; 19,5 g) y el producto se purifica por medio de una cromatografía flash (acetato de etilo) (13,7 g; 78 %). Etapa e): (2Z, 4E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoato de etilo
Se mezclan conjuntamente 1,32 g (11,8 mmoles) de terc.-butóxido de potasio y 30 ml de tetrahidrofurano a 25ºC. A continuación se añade, gota a gota, una solución de 3,85 g (11,8 mmoles) de (E)-4-(dietoxifosforil)-3-fenilbut-2-enoato de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano. Se añade, gota a gota, una solución de 3 g (15,4 mmoles) de (2,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetaldehído disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano, a 25ºC. La mezcla se agita durante 16 horas a 25ºC. Se vierte sobre agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y los disolventes son eliminados por evaporación bajo presión reducida. Los 4 g de producto obtenido son purificados por medio de una cromatografía flash (heptano / acetato de etilo 80/20) (aceite amarillo: 0,46 g). Etapa f): ácido (2Z, 4E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico
Se mezclan conjuntamente 0,45 g (1,22 mmoles) de (2Z, 4E)-6-(2,5dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoato de etilo, 20 ml de etanol, 0,206 g (2,44 mmoles) de bicarbonato de sodio y 20 ml de agua y se someten a reflujo durante tres horas. Tras eliminación por evaporación de los disolventes, el residuo se
-25 vierte sobre agua, se acidifica con solución normal de ácido clorhídrico y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca (Na2SO4), el disolvente se elimina por evaporación y se purifica por medio de una cromatografía flash el producto pastoso obtenido (heptano / acetato de etilo 20/80) (sólido amarillo; diisopropiléter; m.p.: 5 165ºC; 170 mg) y se recristaliza (hexano / acetato de etilo 10/6) (0,3 g de sólido amarillo; 22 %). 1H RMN -CHCl3-δ(ppm): (98 765-98792)
EJEMPLOS 4 a 9
Empleándose un procedimiento similar a uno de los que han sido ilustrados 10 más arriba, se prepararon lo compuestos indicados en la tabla siguiente:
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Ejemplo No.
R3 i R2 Z R1 R RMN
4
5 1 -CH3 O -CH3 - (CDCl3) 2,38 (3H, m); 3,80 (3H, s); 3,85
OCH3
H (3H, s); 6,12 (1H, m); 6,93 (1H, m); 7,05
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(1H, m); 7,15-7,30 (3H, m)
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N.B.: H-ácido no observado.
5
5-Et 1 -CH3 O -CH3 -Et (CDCl3); 1,21 (3H, m); 1,29 (3H, m); 2,34 (3H, m); 2,61 (2H, m); 3,86 (3H, s);
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4,19 (2H, m); 6,07 (1H, m); 6,90 (1H, m); 7,15-7,22 (2H, m); 7,27-7,48 (2H, m).
6
5-Et 1 -CH3 O -CH3 - (DMSO-d6): 1,15 (3H, m); 2,24 (3H, m);
H
2,57 (2H, m); 3,83 (3H, s); 6,20 (1H, m);
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7,03-7,19 (3H, m); 7,33 (1H, m); 7,39
Ejemplo No.
R3 i R2 Z R1 R RMN
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(1H, m); 12,51 (1H, ancho s).
7
5-Cl 1 -CH3 O -CH3 -Et (CDCl3): 1,29 (3H, m); 2,33 (3H, m); 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, m); 6,08 (1H, m);
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6,92 (1H, m); 7,03-7,26 (2H, m); 7,41 (1H, m); 7,56 (1H, m).
8
5-Cl 1 -CH3 O -CH3 -H (DMSO-d6): 2,23 (3H, m); 3,86 (3H, s); 6,23 (1H, m); 7,07 (1H, m); 7,14-7,27
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(2H, m); 7,48 (1H, m); 7,59 (1H, m); 12,58 (1H, ancho s).
9
5OCH3 1 -CH3 O -C6H5 -H (CDCl3): 3,76 (3H, s); 3,80 (3H, s); 6,166,35 (2H, m); 6,85 (1H, m); 7,04 (1H, m);
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7,21-7,35 (3H, m); 7,49 (4H, m).N.B.: H-ácido no observado.
10
5OCH3 1 -CH3 O -CH3 -Et (CDCl3): 1,16-1,40 (3H, m); 1,55 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,09-4,29 (2H,
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m); 6,08 (1H, s); 6,87-6,97 (1H, m); 6,987,09 (1H, m); 7,11-7,34 (3H, m).
11
5OCH3 1 -CH2 C6H5 O -CH3 -Et (CDCl3): 1,22-1,42 (3H, m); 2,0 (3H, s); 3,82 (3H, s); 4,13-4,28 (2H, m); 5,08 (2H,
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s); 6,05 (1H, s); 6,97-7,12 (2H, m); 7,227,47 (8H, m).
12
5 1 -CH3 O -CH2 - (CDCl3): 0,88-1,10 (3H, m); 1,17-1,40
OCH3
CH2CH3 Et (3H, m); 1,45-1,70 (2H, m); 2,68-2,92 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,06
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4,28 (2H, m); 6,05 (1H, s); 6,80-7,35 (5H, m).
13
5 1 -CH3 O -CH2 - (DMSO-d6): 0,79-1,04 (3H, m); 1,35
Ejemplo No.
R3 i R2 Z R1 R RMN
OCH3
CH2 H 1,61 (2H, m); 2,62-2,86 (2H, m); 3,73
CH3
(3H, s); 3,81 (3H, s); 6,18 (1H, s); 6,92
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7,26 (5H, m); 12,54 (1H, ancho s).
14
5OCH3 1 -H O -CH3 -H (CDCl3): 1,57 (1H, ancho s); 2,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,21 (1H, s); 6,93-7,02 (1H,
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m); 7,09-7,30 (2H, m); 7,30-7,56 (2H, m); 12,10 (1H, s).
-28

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo;
    5 -el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo;
    10 -el (E,E)-6-(2-benciloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoico; -el ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;
    15 -el 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; y -el ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico. 2.-Composición farmacéutica, que comprende uno o varios compuestos según la reivindicación 1, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
    20 3.-Empleo de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica que puede ser empleada para el tratamiento y la prevención de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes.
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