ES2350748T3 - Preparados que comprenden polímeros hiperramificados. - Google Patents

Abstract

Preparado en forma de partículas que comprende al menos una sustancia de peso molecular bajo con un peso molecular comprendido en el intervalo de 15 g/mol a 1000 g/mol y al menos un polímero hiperramificado, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño comprendido en el intervalo de 1 μm a 1000 μm, la sustancia de peso molecular bajo está incluida en una vaina, que contiene polímero hiperramificado, y el polímero hiperramificado contiene un núcleo hidrófilo con unidades poliéster y grupos extremos hidrófobos, donde el polímero hiperramificado tiene un peso molecular mayor o igual que 6000 g/mol y un número de hidroxilo en el intervalo de 0 a 200 mg KOH/g, estando comprendido el grado de ramificación en el intervalo de 20 a 70% y el polímero hiperramificado tiene una temperatura de fusión de al menos 30ºC.

Description

Preparados que comprenden polímeros hiperramificados.

La presente invención se refiere a preparados que comprenden al menos una sustancia de peso molecular bajo y al menos un polímero hiperramificado.

Preparados de polímeros hiperramificados así como sustancias de peso molecular bajo se conocen en sí mismos. Por regla general se emplean preparados de este tipo a fin de conseguir una acción retardada de la sustancia de peso molecular bajo. Adicionalmente, los preparados de este tipo exhiben numerosas propiedades positivas.

Polímeros hiperramificados se describen en muchos lugares. Por ejemplo, se exponen polímeros de este tipo en la publicación EP-A 0 630 389. En este documento se describen particularmente poliésteres hiperramificados, que pueden emplearse en resinas acrílicas, resinas poliéster saturadas y resinas poliéster insaturadas, resinas epoxi, resinas fenólicas, resinas de poliuretano o materiales dentales. Una utilización de estos polímeros como material vehículo, a fin de liberar de modo retardado sustancias de peso molecular bajo, no se describe en este documento.

Adicionalmente, se exponen polímeros hiperramificados en WO 97/06825. Los polímeros hiperramificados descritos en este documento son en muchos casos poliamidas, que pueden emplearse en una multiplicidad de aplicaciones. En este caso es esencial que la molécula iniciadora sea un compuesto aromático, que puede transformarse en un paso de proceso simple en un polímero hiperramificado. Los polímeros hiperramificados así obtenidos pueden emplearse en una multiplicidad de aplicaciones. A ellas pertenecen particularmente materiales plásticos para la construcción, fibras, hojas, materias plásticas para la producción de botellas, vehículos para medicamentos, así como membranas y soportes para catalizadores.

La producción de polímeros hiperramificados se describe adicionalmente en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992 (páginas 2459-2469), donde el polímero hiperramificado se produce en un proceso de varios pasos.

En Macromolecules 1993, 26, páginas 4617-4623 se expone la producción de un poliéster aromático hiperramificado con grupos terminales fenol y acetato. La síntesis se basa en una condensación en fusión de monómeros A_{2}B, por ejemplo cloruro de 3,5(bistrimetilsiloxi)benzoílo y ácido 3,5-diacetoxibenzoico.

US 5041516 publica un proceso de varios pasos para la producción de poliésteres a partir de monómeros alifáticos y aromáticos.

Adicionalmente, se ha publicado la producción de poliésteres a partir de monómeros aromáticos y alifáticos en US 5.136.014. Además, la memoria descriptiva de patente US 5.183.862 describe la producción de poliésteres hiperramificados a partir de monómeros alifáticos y aromáticos.

Adicionalmente, el documento US 5.196.502 expone la producción de poliésteres hiperramificados aromáticos con utilización de ácidos diacetoxibenzoicos y ácidos monoacetoxidibenzoicos.

El documento US 5.225.522 publica poliésteres multi-ramificados con grupos alifáticos y aromáticos así como procesos para su producción.

Adicionalmente, la publicación US 5.227.462 describe poliésteres hiperramificados, que pueden contener grupos tanto alifáticos como aromáticos.

Composiciones para la producción de tintas que contienen polímeros hiperramificados se publican en US 5.266.106.

La producción de partículas de polímero funcionalizadas superficialmente, se describe en US 5.306.561.

El documento US 5.362.843 publica un proceso para la producción de macromoléculas hiperramificadas.

El documento US 5.418.301 publica un proceso para la producción de macromoléculas dendríticas.

Adicionalmente, el documento WO 98/30604 describe composiciones que pueden comprender polímeros hiperramificados así como compuestos metálicos. En este caso se exponen particularmente poliamidoaminas y poliésteres.

Adicionalmente, en WO 2004/072153 se expone la utilización de polímeros hiperramificados como vehículo para medicamentos, donde se dice que la molécula vehículo facilita una liberación retardada así como un transporte de los medicamentos a las células. En relación con esto se exponen dendrímeros modificados particularmente, que exhiben grupos nitrogenados.

Adicionalmente, la publicación WO 00/065024 describe polímeros con celdas para encapsulación de moléculas hidrófobas. En este caso se combinan una multiplicidad de restos hidrófobos con un núcleo de poliol, transformándose a continuación el polímero obtenido mediante óxidos de polialquileno, a fin de obtener un polímero soluble en agua.

Adicionalmente, la publicación WO 2005/034909 describe composiciones que comprenden un polímero hiperramificado, que está acoplado a un resto biológicamente activo.

Además, la publicación WO 03/037383 describe preparados que comprenden polímeros hiperramificados. Como polímeros hiperramificados se exponen particularmente poliamidoaminas o polipropilenaminas.

Adicionalmente se describen polímeros hiperramificados en la publicación WO 00/06267, exponiéndose como polímeros hiperramificados particularmente polieterimidas.

Adicionalmente se exponen preparados, que comprenden polímeros dendríticos y principios activos farmacéuticos, en WO 03/033027, donde el dendrímero comprende grupos catiónicos.

a) Adicionalmente, la utilización de polímeros hiperramificados para la liberación selectiva de principios activos ha sido descrita por Zou et al. Macromol. Biosci. 5 (2005) 662-668. En este caso, los polímeros hiperramificados están provistos de grupos iónicos. El peso molecular de los polímeros hiperramificados utilizados es aprox. 5500 g/mol, sin que se indique temperatura alguna de fusión del polímero hiperramificado.

b) Adicionalmente, se describen en las publicaciones US 6.379.683 o EP 1.034.839 B1 nanocápsulas, que contienen polímeros hiperramificados. Los polímeros hiperramificados exhiben un peso molecular de aprox. 4800 g/mol.

Adicionalmente, se describen en WO 97/14404 composiciones que comprenden dendrímeros. Sin embargo, estos dendrímeros no sirven para la encapsulación de sustancias. En WO 97/14404 no se describen preparados en el sentido de la presente invención.

Composiciones que contienen poliésteres dendríticos se exponen en US 6.284.233. Sin embargo, los poliésteres dendríticos no sirven para la encapsulación de sustancias. En US 6.284.233 no se describen preparados en el sentido de la presente invención.

La utilización de polímeros dendríticos con funcionalidad hidroxilo en composiciones cosméticas se describe en WO 01/17485. Sin embargo, estas composiciones no contienen preparado alguno en el sentido de la presente invención.

La disertación de S. Suttiruengwong "Silica Aerogels and Hyperbranched Polymers as Drug Delivery Systems", Erlangern 2005, describe sistemas encapsulados que pueden contener polímeros hiperramificados. Sin embargo, los polímeros descritos tienen un peso molecular de 4600 g/mol como máximo, sin que se especifique dato alguno acerca de la temperatura de fusión del polímero hiperramificado.

La publicación DE 10 2004 026 904 describe poliésteres hiperramificados, que son adecuados particularmente como ingrediente de tintas de impresión. Sin embargo, estos poliésteres hiperramificados no sirven para la encapsulación de sustancias. En DE 10 2004 026 904 no se describen preparados en el sentido de la presente invención.

La publicación US 6.525.170 describe también poliésteres hiperramificados. Sin embargo, los poliésteres de los ejemplos contienen un núcleo hidrófobo. Adicionalmente, los polímeros tienen un peso molecular de aprox. 1400 g/mol antes de las diversas transformaciones, sin que se describan explícitamente las propiedades de los polímeros obtenidos después de la modificación. Adicionalmente, faltan datos en cuanto a las temperaturas de transición vítrea o puntos de fusión de los polímeros obtenidos.

Adicionalmente, el documento US 2002/0002242 publica polímeros hiperramificados, que se emplean para la modificación de propiedades de superficies. En este caso el núcleo de estos polímeros puede ser hidrófobo, exhibiendo los polímeros globalmente propiedades anfifílicas. Estos polímeros no sirven para la encapsulación de sustancias de peso molecular bajo. No se describen preparados en el sentido de la presente invención.

La publicación US 2003/0114553 describe composiciones dentales, que pueden contener polímeros en estrella. Sin embargo, no se expone ningún polímero hiperramificado con un núcleo hidrófilo y grupos terminales hidrófobos. No se describen tampoco preparados para la liberación retardada de compuestos de peso molecular bajo.

Además, el documento US 2004/016394 describe composiciones cosméticas, que pueden contener polímeros hiperramificados. Sin embargo, las propiedades de estos polímeros hiperramificados, particularmente el peso molecular, el grado de ramificación, el número de hidroxilo o el punto de fusión no se mencionan explícitamente.

Adicionalmente se exponen polímeros hiperramificados en WO 93/17060. Sin embargo, estos polímeros no se describen en relación con la liberación controlada de compuestos de peso molecular bajo. No se exponen preparados en el sentido de la presente invención.

La publicación WO 2006/031388 publica polímeros dendríticos, que pueden emplearse particularmente en aplicaciones ortopédicas. Sin embargo, se exponen muchos polímeros diferentes, sin que ninguno de los polímeros expuestos explícitamente exhiba la totalidad de las propiedades de los polímeros hiperramificados a emplear en este caso. Así, faltan particularmente datos en cuanto al punto de fusión de los polímeros. Adicionalmente, no se describe polímero hiperramificado alguno con un núcleo hidrófilo y grupos terminales hidrófobos, que exhiba un peso molecular de al menos 6000 g/mol.

El documento WO 2006/031358 publica polímeros dendríticos, que pueden emplearse particularmente en aplicaciones oftálmicas. Sin embargo, se exponen gran número de polímeros diferentes, sin que ninguno de los polímeros expuestos explícitamente exhiba todas las propiedades de los polímeros hiperramificados a emplear en este caso. Así faltan particularmente datos en cuanto al punto de fusión de los polímeros. Adicionalmente no se describe polímero hiperramificado alguno con un núcleo hidrófilo y grupos terminales hidrófobos, que tenga un peso molecular de al menos 6000 g/mol.

Por consiguiente, debe quedar constancia de que se ha descrito una multitud de preparados, que comprenden polímeros hiperramificados así como compuestos de peso molecular bajo. Sin embargo, persiste el empeño duradero de proporcionar preparados lo más ventajosos posible.

Habida cuenta del estado de la técnica indicado y expuesto aquí, estaba dentro del objetivo de la presente invención proporcionar preparados que exhiba un perfil de propiedades excelentes.

Particularmente, los preparados correspondientes a la invención deberían liberar la sustancia de peso molecular bajo en un medio seleccionado en la mayor medida posible a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, debiendo ser la liberación lo más constante posible.

Según un aspecto adicional, la liberación de las sustancias de peso molecular bajo debería poder controlarse lo más sencilla y fiablemente posible.

Ulteriormente, era objetivo de la presente invención proporcionar preparados que tienen un contenido particularmente alto de la sustancia de peso molecular bajo.

Adicionalmente, el preparado debería exhibir una estabilidad particularmente alta, a fin de que las sustancias de peso molecular bajo particularmente sensibles puedan almacenarse durante un periodo de tiempo particularmente prolongado, sin que las propiedades de la sustancia de peso molecular bajo se alteren esencialmente. En este contexto, los preparados deberían exhibir una estabilidad particularmente alta al cizallamiento, a fin de que sea posible una transformación de los preparados sencilla y sin problemas.

Estas finalidades y otras, que no se han mencionado explícitamente, pero que pueden deducirse como evidentes a partir de las ideas aquí expuestas, o que se infieren lógicamente de éstas, son resueltas por los preparados descritos en la reivindicación 1. Modificaciones adecuadas de estos preparados se ponen bajo protección en las reivindicaciones secundarias referidas a la reivindicación 1.

Así, gracias a un polímero hiperramificado que comprende un núcleo hidrófilo con unidades poliéster así como grupos terminales hidrófobos,

donde el polímero hiperramificado tiene un peso molecular mayor que o igual a 6.000 g/mol y un número de hidroxilo comprendido en el intervalo de 0 a 200 mg KOH/g, cuyo grado de ramificación está comprendido en el intervalo de 20 a 70% y el polímero hiperramificado tiene una temperatura de fusión de al menos 30ºC, se consigue proporcionar, de manera no previsible sin más, preparados que comprenden al menos una sustancia de peso molecular bajo y al menos un polímero hiperramificado, que exhiben un perfil de propiedades mejorado.

Gracias a las medidas correspondientes a la invención pueden obtenerse una o más de las ventajas siguientes:

Según un aspecto particular, los preparados correspondientes a la invención liberan la sustancia de peso molecular bajo en una multiplicidad de medios a lo largo de un periodo de tiempo particularmente largo.

Según otra forma de realización de la presente invención, la liberación de la sustancia de peso molecular bajo puede tener lugar después de un periodo de tiempo de almacenamiento largo en un periodo breve.

En ambas formas de realización, la liberación puede estar controlada por parámetros externos, por ejemplo temperatura, pH, frecuencia de radiación y clase del medio que circunda el preparado.

Adicionalmente, el preparado expuesto en el presente caso hace posible una conservación particularmente estable de sustancias sensibles de peso molecular bajo. Por consiguiente, las sustancias pueden almacenarse de modo seguro y sencillo, pudiendo reducirse en muchos casos un riesgo de incendio y/o explosión.

Además, pueden conservarse sustancias químicamente activas, particularmente oxidantes, sin que estas sustancias sean activas en el medio.

Además, los preparados correspondientes a la invención son sorprendentemente estables, por lo que éstos pueden conservarse durante un periodo de tiempo prolongado, sin que tenga lugar degradación. Por lo demás, los preparados pueden transformarse, debido a su alta estabilidad al cizallamiento, fácilmente y de manera favorable en costes.

Adicionalmente, los preparados correspondientes a la invención, dependiendo de la sustancia de peso molecular bajo, son inofensivos desde el punto de vista sanitario.

Por otra parte, los preparados correspondientes a la invención pueden contener una proporción particularmente alta de la sustancia de peso molecular bajo.

Debido a la estructura altamente ramificada del polímero y la posibilidad de ajustar las propiedades de solubilidad del polímero mediante el número de grupos hidrófobos, puede en contraposición con el estado de la técnica, conseguirse un mejor control sobre la cantidad de sustancia de peso molecular bajo que se libera por unidad de tiempo.

La concentración de carga en el preparado correspondiente a la invención de la sustancia de peso molecular bajo por g de polímero vehículo puede, debido a la estructura hiperramificada del polímero y la posibilidad de ajustar las propiedades de solubilidad del polímero por el número de grupos hidrófobos, ajustarse específicamente para su aplicación. En este contexto pueden alcanzarse incluso concentraciones de carga que son claramente superiores a las concentraciones de carga de la técnica anterior (más de 20% en peso de sustancia de peso molecular bajo referido al sistema binario constituido por polímero y sustancia de peso molecular bajo).

Inesperadamente, se ha encontrado que en caso de los polímeros vehículo hiperramificados los procesos de encapsulación pueden funcionar con cantidades claramente reducidas de disolventes o gases comprimidos. El polímero hiperramificado puede comportarse por tanto por sí mismo como disolvente/dispersante. Las concentraciones de disolvente/gas reducidas de este modo conducen en comparación con la técnica anterior a procesos más seguros, dado que los polímeros hiperramificados no pueden formar vapores explosivos de ningún tipo como otros disolventes de la técnica anterior.

Los preparados correspondientes a la invención comprenden un polímero hiperramificado con un núcleo hidrófilo. Hidrófilo significa que el núcleo es capaz de absorber una cantidad elevada de agua. Según un aspecto preferido de la presente invención, el núcleo hidrófilo es soluble en agua. Preferiblemente, la solubilidad en agua a 90ºC es al menos 10% en peso, de modo particularmente preferido al menos 20% en peso. Esta magnitud se mide basándose en el polímero hiperramificado antes de la hidrofobización, es decir sobre el núcleo hidrófilo como tal. La medida puede realizarse según el método denominado del matraz, en el cual se mide la solubilidad en agua de la sustancia pura.

En este método, la sustancia (los materiales sólidos tienen que pulverizarse) se disuelve en agua a una temperatura que es ligeramente superior a la temperatura de la prueba. Cuando se alcanza la saturación, la solución se enfría y se mantiene a la temperatura de la prueba. Se agita la solución hasta que se alcanza el equilibrio. En una alternativa, la medida puede realizarse directamente a la temperatura de la prueba, cuando por la toma de muestras respectiva se asegura que se ha alcanzado el equilibrio de saturación. En tal caso, la concentración de la sustancia de prueba en la solución acuosa, que no debe contener partícula alguna de sustancia no disuelta, se determina con un método de análisis apropiado.

El núcleo hidrófilo exhibe preferiblemente un número de hidroxilo medido antes de la hidrofobización comprendido en el intervalo de 400 a 600 mg KOH/g, de modo particularmente preferido en el intervalo de 450 a 550 mg KOH/g. Esta propiedad se mide según ASTM E222. En este caso, el polímero se hace reaccionar con una cantidad definida de anhídrido acético. El anhídrido acético no transformado se hidroliza con agua. A continuación se titula la mezcla con NaOH. El número de hidroxilo se obtiene a partir de la diferencia entre una muestra de comparación y el valor medido para el polímero. En este caso debe tenerse en cuenta el número de grupos ácidos del polímero.

El polímero hiperramificado correspondiente a la invención exhibe un núcleo que comprende unidades poliéster. Polímeros hiperramificados con unidades poliéster se describen particularmente en EP 0 630 389. Por regla general, en la mayoría de los casos el núcleo hidrófilo es una unidad central que se deriva de una molécula iniciadora con al menos 2, preferiblemente al menos 3 grupos hidroxi, y las unidades repetitivas se derivan de monómeros que contienen al menos un grupo carbonilo y al menos dos grupos hidroxi.

Los polímeros globulares altamente ramificados, se designan también en la bibliografía técnica como "polímeros dendríticos". Estos polímeros dendríticos sintetizados a partir de monómeros multifuncionales pueden clasificarse en dos categorías diferentes, los "dendrímeros" y los "polímeros hiperramificados". Los dendrímeros poseen una estructura de generación muy regular, con simetría radial. Los mismos suministran polímeros globulares mono-dispersos, dado que, - en comparación con los polímeros hiperramificados - se producen en síntesis multietápicas con un gasto de síntesis alto. En este caso la estructura se caracteriza por tres áreas diferentes: - el núcleo polifuncional, que constituye el centro de simetría, - diferentes capas con simetría radial bien definidas de una unidad repetitiva (generación) y - los grupos terminales. Los polímeros hiperramificados son, en contraposición a los dendrímeros, polidispersos y, en lo que respecta a su ramificación y estructura irregulares. Además de las unidades dendríticas y lineales, existen también - en contraposición a los dendrímeros - en los polímeros hiperramificados unidades lineales.

En lo que respecta a las diversas posibilidades para la síntesis de dendrímeros y polímeros hiperramificados, se remite a

a) Fréchet J.M.J., Tomalia D.A., Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd., West Sussex, UK 2001 así como

b) Jikei M., Kakimoto M., Hyperbranched polymers: a promising new class of materials, Prog. Polym. Sci., 26 (2001) 1233-1285 y/o

c) Gao C., Yan D., Hyperbranched Polymers: from synthesis to applications, Prog. Polym. Sci., 29 (2004) 183-275

que se incorporan por la presente como referencias y son aplicables como parte de la publicación de la presente invención.

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Los polímeros hiperramificados y altamente ramificados descritos en estas publicaciones son también polímeros vehículo preferidos en el sentido de la presente invención. En relación con esto se prefiere que los polímeros hiperramificados posean al menos 3 unidades repetitivas por molécula, preferiblemente al menos 10 unidades repetitivas por molécula, y de modo adicionalmente preferido al menos 100 unidades repetitivas por molécula, de modo adicionalmente preferido al menos 200 unidades repetitivas y de modo adicionalmente preferido al menos 400 unidades repetitivas, que exhiben en cada caso al menos tres, preferiblemente al menos cuatro posibilidades de enlace, donde al menos tres de estas unidades repetitivas, de modo particularmente preferido al menos 10 y de modo adicionalmente preferido al menos 20 en cada caso a al menos tres, preferiblemente a al menos cuatro posibilidades de enlace están unidas con al menos tres, preferiblemente al menos cuatro unidades repetitivas adicionales.

En muchos casos, los polímeros hiperramificados exhiben como máximo 10.000, preferiblemente como máximo 5000 y de modo particularmente preferido como máximo 2500 unidades repetitivas.

En una forma de realización preferida, el polímero altamente ramificado exhibe al menos tres unidades repetitivas, que exhiben respectivamente al menos 3 posibilidades de unión posibles, donde al menos tres de estas unidades repetitivas exhiben al menos dos posibilidades de enlace posibles.

En este caso, bajo el concepto "unidad repetitiva" se entiende preferiblemente una estructura que se repite en todos los casos dentro de la molécula hiperramificada. Bajo el concepto "posibilidad de enlace" se entiende preferiblemente aquella estructura funcional dentro de una unidad repetitiva con la cual es posible una unión a otra unidad repetitiva. Referido a los ejemplos que se presentan anteriormente de un dendrímero o de un polímero hiperramificado, la unidad repetitiva es una estructura que contiene en cada caso tres posibilidades de unión (X, Y, Z):

1

El enlace de las unidades de combinación individuales entre sí puede tener lugar por polimerización de condensación, por polimerización radical, por polimerización aniónica, por polimerización catiónica, por polimerización con transferencia de grupos, por polimerización coordinativa o por polimerización con apertura de anillo.

Los conceptos molécula iniciadora, así como unidad repetitiva son universalmente conocidos por los expertos. Así, los polímeros hiperramificados a emplear según la invención pueden obtenerse por policondensación, donde a partir de un alcohol polivalente se transforman en primer lugar los grupos ácido carboxílico de los monómeros. En este caso se forman grupos éster. Dado que los monómeros contienen al menos dos grupos hidroxi, la macromolécula exhibe después de cada transformación más grupos hidroxilo que antes de la transformación.

Preferiblemente, la molécula iniciadora es un poliol alifático, que contiene preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8, de modo particularmente preferible 3, 4 ó 5 grupos hidroxi.

De modo particularmente preferido, la molécula iniciadora se selecciona de ditrimetilolpropano, ditrimetiloletano, dipentaeritrita, pentaeritrita, pentaeritrita alcoxilada, trimetiloletano, trimetilolpropano, trimetilolpropano alcoxilado, glicerina, neopentilalcohol, dimetilolpropano y/o 1,3-dioxano-5,5-dimetanol.

Según un aspecto particular de la presente invención, las unidades repetitivas se derivan de monómeros con un grupo carboxilo y al menos dos grupos hidroxi. A estos monómeros preferidos pertenecen particularmente ácido dimetilpropiónico, ácido \alpha,\alpha-bis(hidroximetil)butírico, ácido \alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)acético, ácido \alpha,\alpha-bis(hidroximetil)valérico, ácido \alpha,\alpha-bis(hidroxi)propiónico y/o ácido 3,5-dihidroxibenzoico.

De modo muy particularmente preferido, el núcleo hidrófilo se obtiene por polimerización de ácido dimetilolpropiónico, empleándose como molécula iniciadora de modo particularmente preferido ditrimetilolpropano, trimetilolpropano, pentaeritrita etoxilada, pentaeritrita o glicerina.

Según una forma de realización preferida, el núcleo hidrófilo tiene preferiblemente un peso molecular de al menos 1500 g/mol, preferiblemente al menos 2500 g/mol. Esta magnitud se refiere al valor medio ponderado de peso molecular (Mw), que puede medirse por cromatografía con permeación de gel, realizándose la medida se realiza en DMF y empleándose como referencia polietilenglicoles (véase entre otros Burgath et al. en Macromol. Chem. Phys., 201 (2000) 782-791). En este caso se emplea una curva de calibración, que se ha obtenido con utilización de estándares de poliestireno como patrón. Esta magnitud representa por tanto un valor de medida aparente.

Preferiblemente, el núcleo hidrófilo puede exhibir una temperatura de transición vítrea que está comprendida en el intervalo de -40 a 60ºC, de modo particularmente preferido 0 a 50ºC y de modo muy particularmente preferido 10 a 40ºC. La temperatura de transición vítrea puede determinarse por el procedimiento DSC, pudiendo utilizarse una tasa de calentamiento de 3ºC/min (pico de DNA tan \delta; Netzsch DMA 242, flexión de 3 puntos, 1 Hz, 3ºC/min).

La hidrofobización de la superficie se obtiene por regla general como último paso de reacción por transformación de al menos una parte de los grupos hidroxilo libres, preferiblemente con un ácido carboxílico de cadena larga.

Preferiblemente, el grado de funcionalización de la molécula de núcleo hiperramificada con grupos terminales hidrófobos, preferiblemente con unidades fundamentales que contienen ácidos grasos, es al menos 30%, de modo particularmente preferible al menos 40%. Según un aspecto adicional de la presente invención, el grado de funcionalización de la molécula de núcleo hiperramificada con grupos terminales hidrófobos, preferiblemente con unidades fundamentales que contienen ácidos grasos, está comprendido en el intervalo de 30 a 100%, preferiblemente en el intervalo de 35 a 95%, de modo particularmente preferido en el intervalo de 40 a 90% y de modo muy particularmente preferido en el intervalo de 45 a 85%.

El grado de funcionalización se refiere a la proporción de grupos hidroxilo que se transforman por la hidrofobización. Por consiguiente, el grado de funcionalización o el grado de esterificación con ácidos grasos puede determinarse por la medida del número de hidroxilo para la molécula de núcleo hiperramificada antes de la reacción de hidrofobización, y después de la reacción de hidrofobización.

Además del núcleo hidrófilo, el polímero hiperramificado exhibe grupos terminales hidrófobos. En este contexto, el concepto grupos terminales hidrófobos significa que al menos una parte de los extremos de la cadena del polímero hiperramificado exhibe grupos hidrófobos. En este contexto puede suponerse que debido a ello se obtiene una superficie al menos parcialmente hidrofobizada.

El concepto hidrófobo es conocido en sí mismo por los expertos, donde los grupos que se encuentran al menos en una porción de los extremos de los polímeros hiperramificados, considerados en sí mismos, exhiben una solubilidad en agua reducida.

Según un aspecto particular, la superficie está hidrofobizada por grupos que se derivan de ácidos carboxílicos que contienen al menos 6, preferiblemente al menos 12 átomos de carbono. Los ácidos carboxílicos exhiben preferiblemente como máximo 40, preferiblemente como máximo 32 átomos de carbono, de modo particularmente preferible como máximo 20 átomos de carbono y de modo muy particularmente preferible como máximo 18 átomos de carbono. En este contexto, los grupos pueden derivarse de ácidos grasos saturados y/o insaturados. Preferiblemente, la proporción de los ácidos carboxílicos con 12 a 18 átomos de carbono es al menos 30% en peso, de modo particularmente preferible al menos 50% en peso y de modo muy particularmente preferible al menos 60% en peso, referida al peso de los ácidos carboxílicos empleados para la hidrofobización.

A ellos pertenecen particularmente ácidos grasos, que están contenidos en la semilla de lino, la soja y/o el taloil. Son particularmente apropiados ácidos grasos que contienen una pequeña proporción de enlaces dobles, por ejemplo ácido hexadecenoico, particularmente ácido palmitoleico, y ácido octadecenoico, particularmente ácido oleico.

Los ácidos carboxílicos preferidos tienen en este contexto un punto de fusión de al menos 35ºC, preferiblemente al menos 40ºC y de modo particularmente preferible al menos 60ºC. Por consiguiente se emplean preferiblemente ácidos carboxílicos saturados lineales. A ellos pertenecen particularmente ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido eicosanoico, ácido docosanoico y ácido tetracosanoico. Se prefieren particularmente ácidos grasos saturados con 16 a 22 átomos de carbono, de modo particularmente preferido 16 a 18 átomos de carbono.

El polímero vehículo hiperramificado (después de la hidrofobización) exhibe un peso molecular de al menos 6000 g/mol, de modo particularmente preferido al menos 7500 g/mol. Preferiblemente, el peso molecular es como máximo 30.000 g/mol, de modo particularmente preferido como máximo 25.000 g/mol. Esta magnitud se refiere al valor medio ponderal del peso molecular (Mw), que puede determinarse por cromatografía por permeación de gel, realizándose la medida en DMF y empleándose como referencia polietilenglicoles (véase entre otros Burgath et al. en Macromol. Chem. Phys., 201 (2000) 782-791). En este caso se emplea una curva de calibración, que se ha obtenido por utilización de estándares de poliestireno. Esta magnitud representa por tanto un valor de medida aparente.

La polidispersidad Mw/Mn de los polímeros hiperramificados preferidos está comprendida preferiblemente en el intervalo de 1,01 a 6,0, de modo particularmente preferido en el intervalo de 1,10 a 5,0 y de modo muy particularmente preferido en el intervalo de 1,2 a 3,0, pudiendo obtenerse también el valor medio numérico del peso molecular (Mn) por GPC.

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La relación en peso de núcleo hidrófilo a los grupos terminales hidrófobos puede estar comprendida preferiblemente en el intervalo de 10:1 a 1:10, de modo particularmente preferible 1:1 a 1:2,5. Esta relación se obtiene a partir del valor medio ponderado del núcleo hidrófilo y el valor medio ponderado del polímero hiperramificado.

La viscosidad del polímero hiperramificado está comprendida preferiblemente en el intervalo de 50 mPas a 5,00 Pas, de modo particularmente preferido en el intervalo de 70 mPas a 3,00 Pas, pudiendo determinarse esta magnitud por viscosimetría rotatoria a 110ºC y 30 s^{-1} entre dos planchas de 20 mm.

El número de acidez del polímero hiperramificado está comprendido preferiblemente en el intervalo de 0 a 20 mg KOH/g, de modo particularmente preferible en el intervalo de 1 a 15 mg KOH/g y de modo muy particularmente preferible en el intervalo de 6 a 10 mg KOH/g. Esta propiedad puede medirse por titulación con NaOH (véase DIN 53402).

Adicionalmente, el polímero hiperramificado exhibe después de la hidrofobización un número de hidroxilo comprendido en el intervalo de 0 a 200 mg KOH/g, preferiblemente en el intervalo de 1 a 150 mg KOH/g y de modo muy particularmente preferido en el intervalo de 10 a 140 mg KOH/g. Esta propiedad se mide según ASTM E222. En este contexto, el polímero se hace reaccionar con una cantidad definida de anhídrido acético. El anhídrido acético no transformado se hidroliza con agua. A continuación se titula la mezcla con NaOH. El número de hidroxilo se obtiene a partir de la diferencia entre una muestra de comparación y el valor encontrado para el polímero.

En este caso debe tenerse en cuenta que el número de grupos ácidos del polímero. Éste puede obtenerse por el número de acidez, que puede determinarse por el proceso descrito anteriormente.

c) El grado de ramificación del polímero hiperramificado está comprendido en el intervalo de 20 a 70%, preferiblemente 25 a 60%. El grado de ramificación depende de los componentes empleados para la producción del polímero, particularmente del núcleo hidrófilo, así como de las condiciones de reacción. El grado de ramificación puede determinarse según Frey et al., describiéndose este proceso en D. Hölter, A. Burgath, H. Frey, Acta Polymer, 1997, 48, 30 und H. Magnusson, E. Malmström, A. Hult, M. Joansson, Polymer 2002, 43, 301.

El polímero hiperramificado exhibe una temperatura de fusión de al menos 30ºC, de modo particularmente preferible al menos 35ºC y de modo muy particularmente preferible al menos 40ºC. Según un aspecto particular de la presente invención, el punto de fusión del polímero hiperramificado puede ser preferiblemente como máximo 65ºC, de modo particularmente preferible como máximo 60ºC, de modo especialmente preferible como máximo 57ºC y de modo muy especialmente preferible como máximo 55ºC. La temperatura de fusión puede determinarse por Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC), p. ej. con el aparato Mettler DSC 27 HP y con una tasa de calentamiento de 10ºC/min.

La solubilidad en agua del polímero hiperramificado después de la hidrofobización es preferiblemente como máximo 10% en peso, de modo particularmente preferible como máximo 7% en peso y de modo muy particularmente preferible como máximo 5% en peso, medida según el método del matraz indicado anteriormente a 40ºC.

Adicionalmente, los polímeros hiperramificados particularmente preferidos exhiben en el caso de mezcladura con agua a una temperatura de 60ºC o inferior, preferiblemente de 50ºC o inferior y de modo particularmente preferido aprox. 48ºC exclusivamente equilibrios líquido-líquido, pero no exhiben en ningún caso equilibrios sólido-líquido o equilibrios sólido-líquido-líquido, donde para la determinación de esta propiedad se utiliza una mezcla de 50% en peso de agua y 50% en peso del polímero hiperramificado. La medida puede realizarse por experimentos de filtración, filtrándose la mezcla a través de un filtro con un tamaño de poro apropiado, que es preferiblemente 20 \mum o menor. En presencia de equilibrios sólido-líquido o equilibrios sólido-líquido-líquido, quedan rezagados en el filtro los componentes sólidos de los equilibrios, mientras que en el caso de los equilibrios líquido-líquido no se observa residuo alguno. Esta propiedad puede controlarse entre otras cosas por el grado de funcionalización y por los ácidos carboxílicos empleados para la hidrofobización. En caso de que los polímeros hiperramificados posean un pequeño grado de funcionalización y/o ácidos carboxílicos de cadena corta, estos polímeros presentan en las condiciones empleadas indicadas anteriormente por regla general exclusivamente equilibrios líquido-líquido, pero no presentan equilibrio sólido-líquido alguno.

Preferiblemente, el polímero hiperramificado está constituido esencialmente por hidrógeno, oxígeno y carbono. El concepto esencialmente significa que están contenidos otros elementos hasta 10% en peso como máximo, de modo particularmente preferible como máximo 5% en peso en el polímero hiperramificado.

Según un aspecto particular de la presente invención, el polímero hiperramificado puede degradarse enzimáticamente. Esto puede lograrse por ejemplo de tal modo que el núcleo hidrófilo y/o la envoltura hidrófoba comprenden grupos éster orgánicos degradables enzimáticamente.

Los polímeros o preparados hiperramificados preferidos según la presente invención exhiben una degradación enzimática al cabo de 3 días o menos, preferiblemente dos día so menos y de modo particularmente preferible de un día o menos. En este contexto, los preparados se degradan con una enzima apropiada, particularmente una lipasa, por ejemplo Lipomod 34P (Biocatalyst Lmt., Reino Unido), midiéndose el tiempo hasta que se ha liberado el 50% en peso del principio activo. Por ejemplo, pueden estudiarse preparados con un grado de carga de 10 a 20% en peso, donde preferiblemente pueden estar suspendidos 0,22 g con partículas de polímero cargadas con el principio activo en 15 ml de tampón de fosfato (pH 5,01) o en 15 ml de solución de la enzima Lipomod 34P (Biocatalyst Lmt., Reino Unido) en el mismo tampón (la concentración del Lipomod 34P era 0,5 mg/ml). Las muestras pueden estar contenidas en un baño de agua a 37ºC sin mezcladura. En intervalos de tiempo regulares, por ejemplo 5 horas, pueden tomarse muestras de aprox. 2 ml, pudiendo analizarse la concentración del principio activo con procesos apropiados, por ejemplo HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Presión). En este contexto, se tiene en cuenta la liberación de una muestra de comparación, que no contiene enzima alguna, a fin de excluir los problemas de estabilidad al almacenamiento en las condiciones de medida elegidas, con lo que se obtiene el valor indicado anteriormente por la diferencia entre la muestra medida y la muestra de comparación.

La producción de estos polímeros hiperramificados se expone particularmente en EP 630 389. Por regla general puede hacerse reaccionar una molécula iniciadora con al menos un compuesto que contiene al menos dos grupos hidroxilo y al menos un grupo ácido carboxílico. Con ello se obtiene un núcleo hidrófilo, que puede hacerse reaccionar con al menos un compuesto hidrófobo, por ejemplo un ácido carboxílico de cadena larga.

Por lo general, la reacción se realiza a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 300ºC, preferiblemente 100ºC a 250ºC, pudiendo acelerarse la reacción por catalizadores de esterificación conocidos. A estos catalizadores pertenecen por ejemplo ácidos de Lewis y de Brönstedt, particularmente ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, BF_{3}, AlCl_{3} y SnCl_{4}; compuestos de titanio, particularmente titanato de tetrabutilo; cinc en polvo y/o estaño en polvo.

Preferiblemente, el agua liberada durante la esterificación se separa de la mezcla de reacción.

Además de un polímero hiperramificado, los preparados correspondientes a la invención contienen al menos una sustancia de peso molecular bajo. En este caso, la sustancia de peso molecular bajo está combinada preferiblemente de manera no covalente con el polímero hiperramificado. Esto puede realizarse por ejemplo por interacciones iónicas o polares o por fuerzas de Van-der-Waals.

Debido a la interacción del polímero hiperramificado y la sustancia de peso molecular bajo puede diferenciarse el preparado de la presente invención de una mezcla convencional de estos componentes.

Esta interacción puede determinarse de manera conocida. Dependiendo de la sustancia de peso molecular bajo, son apropiados para ello numerosos métodos espectroscópicos. Por ejemplo pueden observarse cambios parciales en el espectro infrarrojo.

Adicionalmente, los preparados correspondientes a la invención pueden exhibir frente a una mezcla convencional una liberación retardada de la sustancia de peso molecular bajo en un medio, que es diferente de la sustancia de peso molecular bajo del preparado. La liberación retardada puede medirse según el proceso descrito por Smirnova, I.; Suttiruengwong, S.; Arlt, W. "Feasibility study of hydrophilic and hydrophobic silica aerogels as drug delivery systems"; Journal of Non-Crystalline Solids (2004) 54-60.

Por regla general la diferencia de tiempo para obtener una concentración idéntica de la sustancia de peso molecular bajo en el medio en el que se libera la sustancia de peso molecular bajo, es al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 5 minutos. En este contexto, dicha diferencia de tiempo se refiere a la medida de un preparado de la presente invención y la medida de una mezcla convencional de estos componentes en condiciones idénticas de una liberación retardada. Liberación retardada significa que las condiciones no se seleccionan de tal manera que el preparado libere la sustancia de peso molecular bajo lo más rápidamente posible. Estas condiciones son familiares para los expertos por conocimiento de esta solicitud. Los valores de la mezcla convencional pueden determinarse también por adición separada de los componentes.

Según una forma particular de realización, el preparado se encuentra encapsulado, siendo conocido por los expertos el concepto "encapsulación". En el preparado encapsulado, la sustancia de peso molecular bajo puede estar incluida por ejemplo en una vaina que comprende el polímero hiperramificado. Esto puede realizarse por ejemplo por una encapsulación en matriz y/o una encapsulación núcleo-vaina.

Según un aspecto particular de la presente invención, el preparado de la presente invención puede estar presente en forma de partículas. En este contexto, estas partículas exhiben preferiblemente un tamaño comprendido en el intervalo de 1 a 1000 \mum, de modo particularmente preferido 10 a 500 \mum.

La forma de las partículas no es crítica en sí misma, pudiendo tener sin embargo preferiblemente las partículas una forma esférica.

El concepto esférico significa en el contexto de la presente invención que las partículas tienen preferiblemente un aspecto en forma de bolitas, siendo evidente para los expertos que, debido a los métodos de producción, pueden estar contenidas también partículas con otra forma, o que la forma de las partículas puede desviarse de la forma ideal de bola.

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Por consiguiente, el concepto esférico significa que la relación de la dimensión máxima de las partículas a la dimensión mínima es como máximo 4, preferiblemente como máximo 2, midiéndose estas dimensiones en todos los casos a través del centro de gravedad de las partículas. Preferiblemente, al menos 70%, de modo particularmente preferible al menos 90%, referido al número de partículas, son esféricas.

El tamaño de partícula puede determinarse por métodos generalmente conocidos. En este caso pueden emplearse por ejemplo imágenes microscópicas, que pueden evaluarse visualmente y/o con ayuda de computadoras.

Adicionalmente, las micropartículas preferidas exhiben una distribución de tamaños de partícula particularmente estrecha. Así, preferiblemente al menos 80% en peso de las partículas están comprendidas dentro de un intervalo de tamaños de 200 \mum como máximo, preferiblemente 100 \mum como máximo, y de modo particularmente preferido 50 \mum como máximo.

Según un aspecto particular de la presente invención, preferiblemente el 90% de las partículas tienen un tamaño comprendido en el intervalo de 1 a 1000 \mum, de modo particularmente preferido 3 a 800 \mum, de modo especialmente preferido 7 a 700 \mum y de modo muy especialmente preferido 10 a 500 \mum.

Los preparados de la presente invención pueden presentar una estabilidad al cizallamiento extraordinaria, que en muchos casos puede verse influida por la elección del polímero hiperramificado y las condiciones del proceso durante la producción de los preparados. Preferiblemente, los preparados exhiben una estabilidad al cizallamiento de 1 minuto o más, preferiblemente 5 minutos o más, determinándose esta estabilidad por una carga que corresponde a un agitador ULTRA-TURRAX a 15.000 revoluciones por minuto, preferiblemente 20.000 revoluciones por minuto. Por regla general se produce en este caso una dispersión, por ejemplo en un Pharmaöl (Paraffin Oil WINOG 100 Pharma de Univar GmbH), donde la dispersión puede contener por ejemplo 10% en peso del preparado. Las partículas se ensayan antes y después de la medida de la estabilidad, que puede investigarse por ejemplo con un agitador ULTRA-TURRAX a 15.000 revoluciones por minuto, preferiblemente 20.000 revoluciones por minuto, microscópicamente, evaluándose la forma, el tamaño y la distribución de las partículas. Se asigna estabilidad al cizallamiento en las condiciones mencionadas anteriormente en el caso de que no puedan observarse esencialmente alteraciones de ningún tipo.

La estabilidad al almacenamiento de los preparados correspondientes a la invención es en muchos casos asimismo sorprendentemente alta, dependiendo ésta de la clase y composición del medio, en caso de que los preparados se almacenen en forma de dispersiones o emulsiones, y/o de las temperaturas de almacenamiento. En las condiciones de almacenamiento preferidas, los preparados preferidos pueden almacenarse durante un periodo de tiempo largo, por ejemplo 10 días o más, preferiblemente 30 días o más y de modo particularmente preferible 90 días o más. Esta magnitud puede medirse por la liberación del principio activo en un medio o la degradación de la sustancia de peso molecular bajo. En este contexto, dichos datos se refieren al periodo de tiempo hasta que se ha liberado como máximo 10% de la sustancia de peso molecular bajo en un medio, en el cual preparado puede estar almacenado el preparado, o el tiempo hasta que se ha degradado como máximo 10% de la sustancia de peso molecular bajo, por ejemplo por oxidación.

La sustancia de peso molecular bajo exhibe preferiblemente un peso molecular comprendido en el intervalo de 15 g/mol a 1000 g/mol, de modo particularmente preferible 30 g/mol a 800 g/mol, y de modo muy particularmente preferible 60 g/mol a 500 g/mol.

La sustancia de peso molecular bajo puede seleccionarse dentro de un intervalo amplio. Al mismo pertenecen particularmente compuestos que contienen un grupo peróxido, aminoácidos, catalizadores, colorantes y/o pigmentos, vitaminas, monómeros, saborizantes y/o aromatizantes, componentes biológicamente activos, particularmente un medicamento, iniciadores, persulfatos, siliconas, agentes tensioactivos, sílices, silanos, enzimas y coenzimas, disolventes, cargas, reticuladores reactivos, detergentes, tintes para el cabello, aditivos para hormigón o extractos de plantas.

Sorprendentemente, los preparados de la presente invención hacen posible que compuestos químicos particularmente lábiles, por ejemplo iniciadores y/o persulfatos puedan almacenarse y transportarse en condiciones seguras, siendo las condiciones de almacenamiento y transporte esencialmente menos exigentes que las de soluciones o polvos de estas sustancias. De este modo puede reducirse sensiblemente el riesgo de explosiones o inflamación.

A los componentes biológicamente activos preferidos pertenecen particularmente péptidos, vitaminas y precursores de vitaminas, grasas y ácidos grasos, aminoácidos y precursores de aminoácidos, por ejemplo creatina, azúcares y derivados de azúcares, nucleótidos, ácidos nucleicos así como precursores y derivados de los mismos, por ejemplo oligómeros de DNA y RNA.

A las vitaminas pertenecen particularmente vitamina A, vitaminas del Complejo B, por ejemplo vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3 (ácido fólico) y vitamina B12, vitamina C (ácido ascórbico), vitaminas del complejo D, particularmente 7-deshidrocolesterol, lumisterol, calciferol, ergocalciferol, colecalciferol, 22,23-dihidroergocalciferol y sitocalciferol, vitamina E (tocoferol) y vitamina K (filoquinona, menaquinona).

A los aminoácidos preferidos pertenecen particularmente DL-metionina, L-lisina, L-treonina, L-triptófano y L-leucina.

Adicionalmente, los preparados correspondientes a la invención pueden contener como sustancia de peso molecular bajo particularmente agentes saborizantes, agentes aromatizantes, extractos naturales, compuestos intensificadores del sabor, aromatizantes idénticos a los naturales, así como aditivos alimentarios modificados con enzimas.

A los perfumes pertenecen particularmente cetonas, aldehídos, compuestos que contienen azufre, ésteres de ácidos carboxílicos, alcoholes y/o extractos naturales.

A las cetonas a emplear preferiblemente pertenecen, por ejemplo, acetona, acetofenona, 2,6-dimetil-4-heptanona, 3-decen-2-ona, metilamilcetona, metiletilcetona, metilheptilcetona, metilnonilcetona, 4-metil-2-pentanona, metilpropilcetona, 1-metil-4-isopropenil-6-ciclohexen-2-ona (D,L-carvona) y/o propiofenona.

A los aldehídos a emplear preferiblemente pertenecen particularmente acetaldehído, butiraldehído, aldehído cinámico, decanal, dodecanal, heptanal, hexanal, isobutiraldehído, E-2-decenal, E-2-dodecanal, E-2-hexanal, E-2-nonenal, E-2-octenal, 2,4-decadienal, 2,4-dodecadienal, 2,4-heptadienal, 2,4-nonadienal y/o 2,4-octadienal.

A los compuestos que contienen azufre a emplear preferiblemente pertenecen entre otros sulfuros, como por ejemplo disulfuro de dimetilo, trisulfuro de dimetilo, disulfuro de difenilo, disulfuro de dipropilo, trisulfuro de dipropilo, sulfuro de etilmetilo, disulfuro de isopropilo, disulfuro de metilpropilo, trisulfuro de metilpropilo, 2-tiofuroato de metilo, 4-metiltio-2-butanona, 3-metiltio-1-hexilacetato, y 4-(metiltio)4-metil-2-pentanona;

ácidos tiocarboxílicos y derivados de ácidos tiocarboxílicos, particularmente tioésteres, como por ejemplo 3-(metiltio)butirato de etilo, tioacetato de etilo, 3-(metiltio)propionato de metilo, tiobenzoato de metilo, tiobutirato de metilo, tiohexanoato de metilo, tio-isovalerato de metilo, y tioacetato de n-propilo;

mercaptanos, particularmente hexilmercaptano, isoamilmercaptano, isobutilmercaptano y/o

tiocetonas, por ejemplo tiomentona.

A los ésteres de ácidos carboxílicos a emplear preferiblemente pertenecen entre otros acetato de amilo, acetato de isoamilo, acetato de etilo, p-anisato de etilo, formiato de etilo, hexanoato de etilo, octanoato de etilo, ésteres de ácido butírico, acetato de n-hexilo, crotonato de n-hexilo, isovalerato de hexilo, butirato de isoamilo, hexanoato de isoamilo, butirato de isobutilo, propionato de isobutilo, benzoato de metilo, acetato de 2-metilbutilo, cinamato de metilo, decanoato de metilo, isovalerato de metilo, octanoato de metilo, propionato de metilo, acetato de nerilo, isobutirato de nerilo, acetato de n-octilo, acetato de fenetilo, isobutirato de fenetilo, isovalerato de fenetilo, propionato de fenetilo, acetato de fenilpropilo, hexanoato de fenilpropilo, acetato de n-propilo, formiato de n-propilo, y/o isobutirato de n-propilo.

A los alcoholes a emplear preferiblemente pertenecen en particular alcohol anísico, alcohol bencílico, 1-butanol, 1-hexanol, alcohol isoamílico, alcohol isobutílico, nerol, etanol, alcohol fenetílico, propanol, 2-heptanol, 2-octanol, 3-octanol, 2-nonanol y/o 3-hexanol.

A los extractos naturales pertenecen particularmente extractos de plátano, extractos de fresa, extractos de cacao, extractos de vainilla, extractos de café, extractos de té, extractos de nuez, extractos de ron, extractos de frutos cítricos, extractos de almendra, extractos de manzana y extractos de especias. Estos extractos pueden obtenerse en muchos casos comercialmente. A ellos pertenecen particularmente Cocoa Absolute 14620, Cocoa LC 10167, Cocoa P 11197, Cocoa U88; todos los cuales pueden obtenerse de Degussa AG. Extractos naturales son en este contexto extractos que se pueden obtener de fuentes naturales o que exhiben propiedades que son análogas a estos extractos.

Según un aspecto adicional de la presente invención, pueden emplearse extractos naturales como sustancia de peso molecular bajo. Extractos naturales son extractos que se obtienen a partir de materiales naturales. A los extractos naturales preferidos pertenecen composiciones que se obtienen por extracción de piña, manzana, plátano, cerveza, pera, fresa, frutos cítricos, frambuesa, grosella, café, esencia de café, cereza, mango, esencia de naranja, fruto de la pasión, ron, guinda, endrina, y/o malta pura de whisky.

Además, los preparados correspondientes a la invención pueden contener aditivos naturales y sintéticos, como aditivos alimentarios, particularmente 2-acetil-3,5(6)-dimetil-pirazina, 2-acetil-pirazina, 2-acetil-tiazol, 2,3-dietil-5-metil-pirazina, 2,3-dietil-pirazina, 2,3-dimetil-pirazina, 2,5-dimetil-pirazina, 2,6-dimetil-pirazina, 2-etil-3,5-dimetil-pirazina, 2-etilfurano, 2-etil-3-metil-pirazina, 2-etil-5(6)-metil-pirazina, 3-etilpiridina, 2-metoxi-3-isobutil-pirazina, 2-metoxi-3(5),(6)-metil-pirazina, 2-metoxi-pirazina, 2-metil-pirazina, 2-pentilfurano, 2,3,5-trimetil-pirazina y/o el Compuesto 1036 (un sustituto de esencia de coñac conocido generalmente).

Adicionalmente, los preparados correspondientes a la invención pueden contener aditivos dietéticos modificados con enzimas (Enzyme Modified Diary Ingredients; EMDI). Estos aditivos pueden obtenerse para una multiplicidad de alimentos, por ejemplo como saborizantes de queso bajo la designación comercial CPF® Cheese Paste Flavors, NCF® Powder Cheese Flavors, BCF® Liquid Blue Cheese Flavors, FDF® Liquid. Cheese Flavors. Adicionalmente están disponibles EMDI como materiales con sabor de mantequilla, por ejemplo LBO® Butterfat/Cremepaste Flavors; NBF® Powdered Butterfat Flavors; FDF®/DMF® Liquid Butter Flavors. A los compuestos preferidos con un grupo peróxido pertenecen particularmente H_{2}O_{2}, persulfatos y/o peróxidos orgánicos.

A los monómeros pertenecen particularmente olefinas, por ejemplo 1-buteno, 1-hexeno, norborneno;

halogenuros de vinilo, como por ejemplo cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, cloruro de vinilideno y fluoruro de vinilideno;

ésteres vinílicos, como acetato de vinilo;

estireno, estirenos sustituidos con un sustituyente alquilo en la cadena lateral, como p. ej. \alpha-metilestireno y \alpha-etilestireno, estirenos sustituidos con un sustituyente alquilo en el anillo, como viniltolueno y p-metilestireno, estirenos halogenados, como por ejemplo monocloroestirenos, dicloroestirenos, tribromoestirenos y tetrabromoestirenos;

compuestos vinílicos heterocíclicos, como 2-vinilpiridina, 3-vinilpiridina, 2-metil-5-vinilpiridina, 3-etil-4-vinilpiridina, 2,3-dimetil-5-vinilpiridina, vinilpirimidina, vinilpiperidina, 9-vinilcarbazol, 3-vinilcarbazol, 4-vinilcarbazol, 1-vinilimidazol, 2-metil-1-vinilimidazol, N-vinilpirrolidona, 2-vinilpirrolidona, N-vinilpirrolidina, 3-vinilpirrolidina, N-vinilcaprolactama, N-vinilbutirolactama, viniloxolano, vinilfurano, viniltiofeno, viniltiolano, viniltiazol y viniltiazol hidrogenado, viniloxazol y viniloxazol hidrogenado; vinil- e isopreniléteres; ácido maleico y derivados de ácido maleico, como por ejemplo mono- y diésteres del ácido maleico, anhídrido maleico, anhídrido metilmaleico, maleimida, metilmaleimida; ácido fumárico y derivados de ácido fumárico, como por ejemplo mono- y diésteres del ácido fumárico;

dienos, como por ejemplo divinilbenceno;

así como acrilatos y metacrilatos, que se designan en lo sucesivo como (met)acrilatos.

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Éstos comprenden por ejemplo

(met)acrilatos, que se derivan de alcoholes saturados, como (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de n-propilo, (met)acrilato de isopropilo, (met)acrilato de n-butilo, (met)acrilato de terc-butilo, (met)acrilato de pentilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de 2-terc-butiletilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de 3-iso-propilheptilo, (met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de decilo, (met)acrilato de undecilo, (met)acrilato de 5-metilundecilo, (met)acrilato de dodecilo, (met)acrilato de 2-metildodecilo, (met)acrilato de tridecilo, (met)acrilato de 5-metiltridecilo, (met)acrilato de tetradecilo, (met)acrilato de pentadecilo, (met)acrilato de hexadecilo, (met)acrilato de 2-metilhexadecilo, (met)acrilato de heptadecilo, (met)acrilato de 5-iso-propilheptadecilo, (met)acrilato de 4-terc-butiloctadecilo, (met)acrilato de 5-etiloctadecilo, (met)acrilato de 3-iso-propiloctadecilo, (met)acrilato de octadecilo, (met)acrilato de nonadecilo, (met)acrilato de eicosilo, (met)acrilato de cetileicosilo, (met)acrilato de estearileicosilo, (met)acrilato de docosilo y/o (met)acrilato de eicosiltetratriacontilo;

(met)acrilatos de cicloalquilo, como (met)acrilato de ciclopentilo, (met)acrilato de 3-vinilciclohexilo, (met)acrilato de ciclohexilo, (met)acrilato de bornilo;

(met)acrilatos que se derivan de alcoholes insaturados, como (met)acrilato de 2-propinilo, (met)acrilato de alilo, (met)acrilato de vinilo y/o (met)acrilato de oleílo;

(met)acrilatos de arilo, como metacrilato de bencilo o metacrilato de fenilo, donde los restos arilo pueden estar en cada caso insustituidos o contener hasta 4 sustituyentes;

metacrilatos de alcoholes halogenados, como metacrilato de 2,3-dibromopropilo,

metacrilato de 4-bromofenilo,

(met)acrilato de 1,3-dicloro-2-propilo,

metacrilato de 2-bromoetilo,

metacrilato de 2-yodoetilo,

metacrilato de clorometilo.

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Adicionalmente, pueden emplearse sustancias de peso molecular bajo preferidas del intervalo de los detergentes y aditivos, que se emplean en agentes para lavado del cabello y tintes del cabello, por ejemplo acetaminofeno, alcohol lanolínico acetilado, Achillea Millefolium, Aesculus Hippocastanum, Agave Rigida, Aloe Barbadensis, alúmina, clorhidrato de aluminio, formiato de aluminio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, estearatos, particularmente estearato de aluminio y estearato de magnesio, silicato de aluminio, triestearato de aluminio, aminometilpropanol, amoniaco, bicarbonato de amonio, sulfato de amonio, tioglicolato de amonio, tiolactato de amonio, amodimeticona, Anthemis nobilis y Arachis hypogaea.

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A los catalizadores preferidos pertenecen particularmente catalizadores que contienen metales que se emplean en hidrogenación o hidrogenación (sic), por ejemplo para el endurecimiento de ácidos grasos, hidrogenación de nitrilos y polioles, hidrogenación de resinas, compuestos aromáticos y aceites blancos; hidrogenación selectiva de acetilenos y dienos, así como hidrogenación selectiva de AMS a cumeno.

Adicionalmente, pertenecen a ellos catalizadores que se emplean para la oxidación, por ejemplo para la oxidación selectiva a fin de producir óxido de etileno y monómeros de acetato de vinilo; purificación de gases residuales de procesos, por ejemplo para la eliminación de CO y VOCs; purificación de gases residuales que contienen hidrocarburos halogenados; así como los catalizadores para la purificación de gases industriales.

Estos catalizadores contienen por regla general metales, por ejemplo níquel, cobalto, cobre, molibdeno, cromo, hierro, así como metales del grupo del platino, por ejemplo rodio, paladio y platino. Catalizadores de este tipo son conocidos en sí mismos y pueden obtenerse comercialmente en muchos casos. A ellos pertenecen particularmente productos bajo la designación comercial catASium® así como cataXium®, de Degussa.

Ejemplos de estos catalizadores son entre otros

(-)-2,3-bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolanil]anhídrido maleico-(1,5-ciclooctadien)rodio(I)-tetrafluoroborato
(catASium® M(R)Rh);

(-)-2,3-bis[(2R,5% (sic))-2,5-dimetilfosfolanil]ácido maleico-N-metilimida-(1,5-ciclooctadien-rodio(I)-tetrafluoroborato (catASium® MN(R)Rh);

(+)-2,3-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolanil]anhídrido maleico-(1,5-ciclooctadien)rodio(I)-tetra-fluoroborato
(catASium® M(S)Rh);

(+)-2,3-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolanil]ácido maleico-N-metilimida-(1,5-ciclooctadien-rodio-(I)-tetrafluoro-
borato (catASium® MN(S)Rh);

(+)-(3R,4R)-bis(difenilfosfino)-1-bencilpirrolidin-(catASium® D(R));

(+)-(3R,4R)-bis(difenilfosfino)-1-bencilpirrolidin-(1,5-ciclooctadien)-rodio(I)tetrafluoroborato (catASium® D(R)Rh);

butildi-1-adamantilfosfina (cataCXium® A);

bencildi-1-adamantilfosfina (cataCXium® ABn);

trans-di(mu-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II) (cataCXium® C);

N-fenil-2-(diciclohexilfosfino)pirrol (cataCXium® PCy);

N-fenil-2-(di-t-butilfosfino)pirrol (cataCXium® PtB);

1-(metoxifenil)-(diciclohexilfosfino)pirrol (cataCXium® POMeCy);

1-(2,4,6-trimetilfenil)-2-(diciclohexilfosfino)imidazol (cataCXium® PICy).

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En relación con los catalizadores, los preparados correspondientes a la invención hacen posible una inalterabilidad larga y estable de éstos, así como una manipulación particularmente sencilla. Adicionalmente, los catalizadores pueden liberarse a lo largo de un periodo de tiempo particularmente prolongado en la mezcla de reacción.

Las sustancias de peso molecular bajo descritas anteriormente pueden emplearse individualmente o como mezcla de dos, tres o más. En este contexto, las mezclas pueden contener sustancias de peso molecular bajo de la misma clase o de clases diferentes. Así, por ejemplo, una combinación puede comprender como sustancia de peso molecular bajo una mezcla que contiene una vitamina y un agente saborizante.

Para la producción de los preparados correspondientes a la invención, pueden combinarse entre sí los compuestos de peso molecular bajo y los polímeros hiperramificados. Para ello son apropiados diversos métodos, particularmente coacervación, procesos RESS, GAS y/o PGSS, así como procesos que utilizan toberas coaxiales, secado por pulverización, recubrimiento en lecho fluidizado y microencapsulación.

Según procesos preferidos, se utiliza un gas comprimido o se forman al menos dos fases líquidas, conteniendo ambas fases la sustancia de peso molecular bajo, y conteniendo al menos una fase líquida un polímero hiperra-
mificado.

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En el caso del proceso RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution), se expande súbitamente una mezcla que comprende un fluido supercrítico y una sustancia disuelta en el mismo. Una exposición más detallada de este proceso con documentación adicional se expone en Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679.

En el caso del proceso GAS, se añade a una solución diluida de una sustancia de peso molecular bajo en presencia de polímeros hiperramificados un agente de precipitación gaseoso o supercrítico. Preferiblemente, este proceso puede conducirse también de manera continua. Estos procesos han sido expuestos particularmente por Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679 y Tom, J.W.; Lim, G.B.; Debendetti, P.G.; Prod'homme, R.K. Supercritical Fluid Engineering Science, Washington DC 1993: Brennecke, J.F.; Kiran, E.; American Chemical Society: 1993.

En el caso del proceso PGSS, se añade un gas comprimido a una solución o una masa fundida. La mezcla saturada de gas se expande a continuación con una tobera, formándose partículas sólidas. Los procesos PGSS han sido descritos entre otros por Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679; Pérez de Diego, Y. Production of Controlled Drug Delivery Microparticles using Supercritical CO2, 004; y Shariati, A.; Peters, C.J. Recent developments in particle design using supercritical fluids. Current Opinion in Solid State & Materials Science 2003, 7 (4-5), 371-383.

Adicionalmente, el preparado correspondiente a la invención puede obtenerse preferiblemente por el proceso PCA (Precipitation with Compressed Fluid Antisolvent), en el cual una solución disolvente/sólido se pulveriza en una cámara de alta presión, y el contacto entre las fases tiene lugar en la cámara de pulverización entre las gotitas finas y el fluido supercrítico, con lo que se forman las partículas finas (vgl. Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679).

Además, los preparados según la presente invención pueden producirse preferiblemente por el proceso SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids). En el proceso SEDS, se obtiene asimismo una corriente líquida, que contiene la sustancia de peso molecular bajo y el polímero hiperramificado. Esta corriente líquida se pone ya en la tobera en contacto con el fluido supercrítico. Por esta variante del proceso pueden obtenerse partículas particularmente pequeñas (vgl. Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679).

Adicionalmente, los preparados correspondientes a la invención pueden obtenerse o transformarse por el proceso CPF. En el proceso CPF (Concentrated Powder Form) no se produce alteración alguna del tamaño de partícula. El objetivo de este proceso es conseguir una concentración alta de un líquido en un sólido. Los líquidos pueden ponerse en contacto en este caso con un gas apropiado, por ejemplo CO_{2} en un mezclador estático antes de la pulverización, o disolverse en sustancias muy viscosas, con lo cual puede conseguirse una reducción drástica de la viscosidad. Las gotitas finísimas de líquido producidas por medio de una tobera chocan contra el sólido dosificado paralelamente y se adhieren a éste, con lo que pueden formarse aglomerados, que contienen proporciones elevadas de líquido. Adicionalmente, el sólido puede estar impregnado a fondo con este líquido (vgl. Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, páginas 669 a 679).

En los procesos descritos anteriormente, que operan con alta presión, particularmente los procesos RESS, GAS y/o PGSS, la encapsulación puede realizarse ventajosamente a temperaturas comprendidas en un intervalo de -20ºC a 250ºC, preferiblemente 0ºC a 180ºC y de modo particularmente preferido 10ºC a 150ºC. La presión en estos procesos puede variar dentro de un intervalo amplio, pudiendo realizarse estos procesos de alta presión preferiblemente en un intervalo de 0,5 bares a 400 bares, de modo particularmente preferido 1 bar a 200 bares y de modo muy particularmente preferido 1 bar a 100 bares.

En el caso de los procesos de alta presión, la concentración del componente de bajo peso molecular en el polímero hiperramificado está comprendida preferiblemente en el intervalo de 0,5% en peso a 95% en peso, de modo particularmente preferible 1% en peso a 80% en peso y de modo muy particularmente preferible 5% en peso a 50% en peso.

En el caso de la coacervación, las partículas se forman por precipitación a partir de una solución de polímero hiperramificado y sustancia de peso molecular bajo.

Se distingue en general entre coacervación simple y compleja, así como entre separación de fases acuosa y orgánica (R. Arshady, "Microspheres and microcapsules - A survey of manufacturing techniques, Part III: Coacervation", Polymer Engineering and Science 30 (1990) 905 y sigs.). En la coacervación simple se emplea un componente coloidal, v.g. gelatina, empleándose en la coacervación compleja dos componentes coloidales cargados con carga opuesta, v.g. gelatina y goma arábiga. El principio de la coacervación está basado en que p. ej. una solución acuosa de gelatina se transforma por adición de etanol en un sistema bifásico, que se compone de una fase rica en gelatina (coacervato) y una fase pobre en gelatina. Esto es muy análogo a un fraccionamiento del polímero, pero en este caso se forman, con incorporación de fuerzas de cizallamiento, micropartículas con un tamaño medio de 2-5000 micrómetros.

La producción de microcápsulas por coacervación puede subdividirse a menudo en tres pasos: (1) obtención (de tres) fases no miscibles, (2) separación del coloide como vaina de la cápsula y (3) solidificación de la vaina de la cápsula.

Las tres fases no miscibles comprenden un medio externo, un material de núcleo y un material de vaina de la cápsula. El material de vaina de la cápsula está disuelto en el medio externo y el material de núcleo está dispersado en el mismo. Por incorporación de un estímulo externo (temperatura, pH, electrólitos) el material de vaina de la cápsula se vuelve insoluble en el medio externo y se deposita en la superficie límite para dar un material de núcleo dispersado. Después de filtración, la vaina de la cápsula se endurece finalmente por aporte de calor, reticulación o eliminación del disolvente, o se seca por pulverización o liofilización.

Preferiblemente, la coacervación se realiza a temperaturas comprendidas en el intervalo de -20ºC a 150ºC, de modo particularmente preferible 0ºC hasta 100ºc y de modo muy particularmente preferible 10ºC hasta 90ºC.

La presión durante la cual tiene lugar la coacervación no está sujeta a ninguna limitación particular. En muchos casos, la coacervación puede realizarse a una presión comprendida en el intervalo de 10 mbares a 10 bares, preferiblemente 200 mbares a 5 bares y de modo particularmente preferido 500 mbares a 3 bares.

Preferiblemente, la concentración del componente de peso molecular bajo en el polímero vehículo hiperramificado puede estar comprendida en el intervalo de 0,5% en peso a 95% en peso, de modo particularmente preferido 1% en peso a 80% en peso y de modo muy particularmente preferido 5% en peso a 50% en peso, sin que ello deba considerarse en este caso como una limitación.

Este proceso ha sido descrito entre otros por

R. Arshady, "Microspheres and microcapsules - A survey of manufacturing techniques, Part III: Coacervation", Polymer Engineering and Science 30 (1990) 905 y sigs.;

Jain, R.A. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices. Biomaterials 2000, 21 (23), 2475-2490;

Jung, J.; Perrut, M. Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. Journal of Supercritical Fluids 2001, 20 (3), 179-219; y

Subramaniam, B.; Rajewski, R.A.; Snavely, K. Pharmaceutical processing with supercritical carbon dioxide. Journal of Pharmaceutical Sciences 1997, 86 (8), 885-890.

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El secado por pulverización es un proceso susceptible de realización continua para secado de soluciones, suspensiones o composiciones pastosas. Este proceso es muy conocido, pudiendo adquirirse comercialmente plantas para la realización del proceso. Por regla general, el material a secar se incorpora mediante una tobera (que funciona por presión de líquido o aire comprimido o gas inerte) o discos de pulverización rotatorios (4000-50.000 rpm) en una corriente de aire caliente (dependiendo las temperaturas del aparato, hasta 220º), que seca el mismo en fracciones de 1 segundo para dar un polvo fino. El aire caliente puede pasar en la misma dirección de la corriente de pulverización o en sentido contrario a la corriente de pulverización (proceso en paralelo o en contracorriente), dependiendo del tipo de construcción o de la finalidad de utilización. El dispositivo de pulverización se encuentra en la parte superior de una torre de pulverización, y el material seco que desciende se separa en su mayor parte por un separador de ciclón de la corriente de aire y puede retirarse.

Bajo microencapsulación se entiende la inclusión de al menos una sustancia (principio activo) con ayuda de al menos una segunda (material de vaina). En muchos casos, la primera no puede emplearse directamente por diferentes motivos (solubilidad, reactividad, estabilidad, etc.), o deben realizarse acciones determinadas por la microencapsulación (p. ej. curvas de liberación para liberación controlada, características de protección individuales, etc.).

En la práctica existen una serie de enfoques para la microencapsulación, que acaban esencialmente en dos métodos, a saber, la encapsulación en matriz y la encapsulación núcleo-vaina.

Para ambos métodos pueden obtenerse soluciones comerciales. Para ello se utilizan por regla general formulaciones y procesos adaptados individualmente a los principios activos. Un suministrador comercial de estas soluciones es BRACE GmbH, Alzenau.

Según un aspecto preferido de la presente invención, los preparados correspondientes a la invención pueden obtenerse por un proceso que comprende los pasos siguientes:

preparación de una masa fundida de polímero que comprende al menos un polímero hiperramificado y al menos una sustancia de peso molecular bajo,

introducción de la masa fundida de polímero en una segunda fase líquida, en la cual el polímero hiperramificado es difícilmente soluble, teniendo la segunda fase líquida una temperatura de solidificación que es inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado,

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dispersión de la masa fundida de polímero en la segunda fase líquida a una temperatura que es mayor o igual que la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado, y

solidificación de la masa fundida de polímero dispersada en la segunda fase líquida.

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Según el proceso preferido, se produce una masa fundida de polímero. El concepto masa fundida de polímero designa un estado capaz de fluir de una composición, que comprende al menos un polímero hiperramificado y al menos una sustancia de peso molecular bajo. Preferiblemente, la viscosidad de la masa fundida de polímero está comprendida en el intervalo de 50 mPa*s a 5000 Pa*s, de modo particularmente preferido en el intervalo de 100 mPa*s a 1000 Pa*s, pudiendo determinarse esta magnitud por viscosimetría rotatoria. El estado susceptible de fluir depende en este caso, entre otras cosas, de la temperatura. Preferiblemente, los intervalos de viscosidad de la masa fundida de polímero anteriormente mencionados se miden a una temperatura comprendida en el intervalo de 10 a 200ºC, de modo particularmente preferible en el intervalo de 50 a 150ºC. Según un aspecto particular de la presente invención, la viscosidad de la masa fundida del polímero puede estar comprendida en el intervalo de 100 mPa*s a 1000 Pa*s, pudiendo medirse esta magnitud por viscosimetría rotatoria a 110ºC y 30 s^{-1} entre dos planchas
de 20 mm.

La sustancia de peso molecular bajo se distribuye con preferencia finamente en la masa fundida de polímero. Para este fin pueden emplearse dispositivos conocidos, como por ejemplo dispositivos de agitación, que comprenden una caldera de agitación con agitadores de hélice, de discos, de discos dentados, de áncora, de espiral, de paletas, de cuchillas, de paletas oblicuas, de paletas cruzadas, de tornillo, MIG, INTERMIG, ULTRA-TURRAX, de tornillo sin fin, de cinta, de dedo, de cesto, de rodete, así como dispersores y homogeneizadores, que pueden trabajar entre otras cosas con ultrasonidos. Los dispositivos pueden exhibir por regla general al menos un eje, en el cual pueden estar montados a su vez preferiblemente 1 a 5 elementos de agitación.

De este modo puede formarse por ejemplo una solución, una suspensión o una dispersión, pudiendo alcanzar como máximo el tamaño de partícula de la fase dispersa presente preferiblemente 5.000 \mum, de modo particularmente preferido como máximo 1000 \mum, en caso de que la sustancia de peso molecular bajo se encuentre en forma de partículas.

Los parámetros necesarios para ello dependen de los dispositivos descritos anteriormente. Preferiblemente, la velocidad de agitación puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 25.0000 revoluciones por minuto, de modo particularmente preferible en el intervalo de 20 a 10.000 revoluciones por minuto.

La temperatura a la que se produce la masa fundida de polímero, puede estar comprendida asimismo dentro de un amplio intervalo, dependiendo éste entre otras cosas de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Preferiblemente, la temperatura está comprendida en el intervalo de -20ºC a 250ºC, de modo particularmente preferible en el intervalo de 0ºC a 200ºC. Según un aspecto particular de la presente invención, la temperatura durante la producción de la masa fundida de polímero se selecciona de 10ºC hasta 200ºC, de modo particularmente preferido en el intervalo de 15ºC a 150ºC por encima de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. La presión empleada durante la producción de la masa fundida de polímero no es crítica tampoco, dependiendo ésta en dichos casos de la clase de la sustancia de peso molecular bajo y de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por ejemplo, la presión puede seleccionarse dentro del intervalo de 0,1 mbares a 200 bares, preferiblemente en el intervalo de 10 mbares a 100 bares.

Según un aspecto particular de la presente invención, preferiblemente no se añade a la masa fundida de polímero disolvente alguno, particularmente ningún disolvente orgánico, no conteniendo de modo particularmente preferido las masas fundidas de polímero disolvente alguno. Como disolvente orgánico se entiende en este contexto una sustancia, en la cual es soluble el polímero hiperramificado, y que tiene que separarse durante el proceso de producción, dado que este compuesto no debe estar contenido en los preparados. En este contexto, debe entenderse que muchas de las sustancias de peso molecular bajo expuestas anteriormente pueden tener propiedades de disolvente. Sin embargo, estas sustancias son un componente deseado de los preparados, por lo que estos compuestos no representan disolvente alguno en el marco de la presente invención. Por tanto, no es necesaria la utilización de disolventes para la realización del proceso. Por otra parte, algunas sustancias de peso molecular bajo se suministran en forma disuelta, no siendo críticos en general los disolventes utilizados en este caso para la utilización de la sustancia de peso molecular bajo, por lo que éstos son por ejemplo inofensivos desde el punto de vista sanitario, en caso de que la sustancia de peso molecular bajo sea biológicamente activa. Los adyuvantes de este tipo no tienen que separarse necesariamente antes de la producción de la masa fundida de polímero. En muchos casos estas sustancias adyuvantes pueden incorporarse en la masa fundida de polímero.

La masa fundida de polímero descrita anteriormente se conduce según la invención a una segunda fase líquida, en la cual el polímero hiperramificado es difícilmente soluble y que tiene una temperatura de solidificación inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado.

El concepto "difícilmente soluble" significa que la solubilidad del polímero hiperramificado en la segunda fase líquida debe ser lo más pequeña posible. La solubilidad es en muchos casos dependiente de la temperatura. Por consiguiente, las condiciones de dispersión pueden seleccionarse en muchos casos de tal modo que una proporción lo más pequeña posible del polímero hiperramificado se disuelva en la segunda fase líquida. Preferiblemente, el polímero hiperramificado tiene una solubilidad a la temperatura de dispersión según el método del matraz de 20% en peso como máximo, preferiblemente 10% en peso como máximo en la segunda fase líquida.

La segunda fase líquida tiene una temperatura de solidificación inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por regla general, esta temperatura se deduce de la temperatura de fusión o de la temperatura de transición vítrea del constituyente principal de la segunda fase líquida, pudiendo producirse disminuciones del punto de solidificación por medio de adyuvantes o aditivos, o por utilización de mezclas de materiales. Esta magnitud puede obtenerse a partir de medidas DSC, mencionándose los puntos de fusión o puntos de solidificación de los constituyentes habituales principales de la segunda fase líquida en obras de consulta.

Preferiblemente, la segunda fase líquida comprende sustancias inofensivas desde el punto de vista sanitario, que exhiben de modo particularmente preferido una aprobación según el Registro de Aditivos Alimentarios de la Comunidad según la regulación (EC) No. 1831/2003, Rev. 4 Status: publicada el 29 de mayo de 2006 (FDA).

En el caso de la utilización de polímeros hiperramificados hidrófobos, se emplea en la segunda fase líquida preferiblemente al menos una sustancia hidrófila como constituyente principal. A las sustancias hidrófilas, que pueden estar contenidas como constituyente principal en la segunda fase líquida, pertenecen particularmente agua y alcoholes con 1 a 7, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metanol, etanol, propanol y/o butanol.

La segunda fase líquida puede contener además del constituyente principal adyuvantes adicionales, particularmente dispersantes y estabilizadores. Estos adyuvantes son conocidos por los expertos, contrarrestando los dispersantes una agregación de las partículas. A ellos pertenecen particularmente emulsionantes, coloides protectores y agentes tensioactivos, que pueden emplearse en cada caso dependiendo de los polímeros hiperramificados empleados, la sustancia de peso molecular bajo y el constituyente principal de la segunda fase líquida. A los agentes tensioactivos preferidos pertenecen particularmente agentes tensioactivos aniónicos, como lauriletersulfato, agentes tensioactivos catiónicos y agentes tensioactivos no iónicos, como por ejemplo poli(alcoholes vinílicos) y alcoholes grasos etoxilados. Pueden emplearse estabilizadores para una multiplicidad de aplicaciones, obteniendo o estabilizando estos adyuvantes obtienen un estado deseado inestable. A ellos pertenecen particularmente agentes de impedimento de la sedimentación, como pectinas y/o carragenano.

Preferiblemente, la segunda fase líquida comprende 60 a 100% en peso del constituyente principal, por ejemplo las sustancias hidrófilas expuestas anteriormente, como agua o alcoholes con hasta 4 átomos de carbono. Adicionalmente, la segunda fase líquida puede contener 0 a 40% en peso de sustancias adyuvantes, particularmente 0 a 20% en peso de emulsionantes y 0 a 20% de estabilizadores.

La masa fundida de polímero incorporada en la segunda fase líquida se dispersa a una temperatura que es mayor o igual que la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado.

La temperatura de solidificación del polímero hiperramificado designa en el marco de la presente invención la temperatura a la cual se solidifica el polímero hiperramificado, de tal modo que las partículas de polímero ya no se aglomeran a esta temperatura sin influencias externas para formar aglomerados más gruesos. Dependiendo de la constitución y las propiedades de cristalización, la temperatura de solidificación puede venir dada por ejemplo por la temperatura de transición vítrea o la temperatura de fusión del polímero hiperramificado, que puede determinarse por ejemplo por el proceso DSC (Differential Scanning Calorimetry; Calorimetría Diferencial Dinámica).

En este caso, debe tenerse en cuenta que los polímeros parcialmente cristalinos pueden exhibir no sólo una temperatura de transición vítrea sino también una temperatura de fusión, siendo decisiva en este caso la temperatura a la cual las partículas no exhiben aglomeración alguna. En caso de que la superficie sea esencialmente cristalina, entonces es decisivo en muchos casos el punto de fusión de estos constituyentes.

En este contexto, dispersión significa que la masa fundida de polímero que comprende al menos una sustancia de peso molecular bajo está finamente distribuida en la segunda fase líquida continua. La dispersión puede realizarse en este caso con aparatos y dispositivos conocidos, como por ejemplo dispositivos de agitación, que comprenden una caldera de agitación con agitadores de hélice, de discos, de discos dentados, de áncora, de espiral, de paletas, de cuchillas, de paletas oblicuas, de paletas cruzadas, de tornillo, MIG, INTERMIG, ULTRA-TURRAX, de tornillo sin fin, de cinta, de dedo, de cesto, de rodete, así como dispersores y homogeneizadores, que pueden operar entre otras cosas con ultrasonidos. Los dispositivos pueden contener por regla general al menos un eje, en el cual pueden estar montados a su vez preferiblemente 1 a 5 elementos de agitación.

La duración y el aporte de energía del dispersante dependen en este contexto del tamaño de partícula y de la distribución de tamaños de partícula deseados. Por consiguiente, la duración del dispersante puede seleccionarse dentro de un intervalo amplio. Preferiblemente, la dispersión se realiza durante un periodo de tiempo comprendido en el intervalo de 1 segundo a 5 horas, de modo particularmente preferido en el intervalo de 10 segundos a 2 horas.

Según un aspecto adicional, la masa fundida de polímero puede comprender preferiblemente 10 a 99,99% en peso, de modo particularmente preferido 50 a 99,00% en peso y de modo muy particularmente preferido 70 a 90% en peso de polímero hiperramificado. Adicionalmente, la masa fundida de polímero puede comprender preferiblemente 0,01% en peso a 90% en peso, preferiblemente 1% en peso a 50% en peso y de modo muy particularmente preferido 10% en peso a 30% en peso de sustancia de peso molecular bajo.

Según un aspecto particular de la presente invención, el Número de Newton puede estar comprendido durante la dispersión preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 1000, de modo particularmente preferido en el intervalo de 0,4 a 800.

Dependiendo de una forma de realización particular del proceso correspondiente a la invención, el Número de Reynolds durante la dispersión está comprendido preferiblemente en el intervalo de 1 a 10^{7}, de modo particularmente preferido en el intervalo de 10 a 10^{6}.

Los parámetros necesarios para ello dependen de los dispositivos descritos anteriormente. Preferiblemente, la velocidad de agitación puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 25.000 revoluciones por minuto, de modo particularmente preferido en el intervalo de 20 a 10.000 revoluciones por minuto.

En este contexto el Número de Newton empleado o la velocidad de agitación dependen del tamaño de partícula y de la distribución de tamaños de partícula deseados. Cuanto más energía se aporte y sea más prolongado el tiempo de dispersión, pueden obtenerse tamaños de partícula tanto menores. Una distribución estrecha de tamaños de partícula puede obtenerse asimismo por una alta energía de dispersión y un tiempo de dispersión prolongado. Por otra parte, los tiempos de dispersión prolongados y las energías de dispersión elevadas están en muchos casos ligados a cortes adicionales.

La temperatura a la cual se dispersa la masa fundida de polímero en la segunda fase líquida puede asimismo estar comprendida dentro de un intervalo amplio, siendo éste dependiente entre otras cosas de la temperatura de solidificación del polímero pre-ramificado. Preferiblemente, la temperatura está comprendida en el intervalo de -20ºC a 250ºC, de modo particularmente preferido en el intervalo de 0 a 200ºC. La presión empleada en la dispersión de la masa fundida de polímero no es crítica tampoco, dependiendo ésta en muchos casos del tipo de la sustancia de peso molecular bajo y de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por ejemplo, la presión puede seleccionarse en el intervalo de 10 mbares a 200 bares, preferiblemente en el intervalo de 100 mbares a
100 bares.

La temperatura durante la dispersión es mayor o igual que la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Preferiblemente, la temperatura de dispersión está comprendida entre 1ºC y 200ºC, de modo particularmente preferible 5ºC a 150ºC y de modo muy particularmente preferible 10 a 50ºC por encima de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado.

La relación en peso de masa fundida de polímero a segunda fase líquida puede estar comprendida dentro de un intervalo amplio. Preferiblemente, esta relación está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:1000, de modo particularmente preferible 1:1,5 a 1:500.

Durante la dispersión, la composición puede contener por ejemplo 50 a 99% en peso, preferiblemente 70 a 98% en peso de segunda fase líquida y 1 a 50% en peso, preferiblemente 2 a 30% en peso de masa fundida de polímero.

Una vez que la masa fundida de polímero está dispersada en la segunda fase líquida, la masa fundida de polímero dispersada se solidifica. La solidificación puede tener lugar por métodos conocidos, por ejemplo por adición de sales a una temperatura ligeramente superior a la temperatura de solidificación o por enfriamiento. Preferiblemente, la solidificación de la masa fundida de polímero se produce por enfriamiento de la segunda fase líquida a una temperatura inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado.

El tipo de enfriamiento depende entre otras cosas del tamaño de partícula y la distribución de tamaños de partícula deseados. Un enfriamiento rápido puede conducir entre otras cosas a una distribución de tamaños de partícula particularmente uniforme y partículas pequeñas, dado que puede evitarse una agregación. En este caso la formación de agregados es menor para un volumen de enfriamiento grande.

Adicionalmente, la distribución de tamaños de partícula y el tamaño de las partículas pueden verse influidos por adyuvantes, como por ejemplo dispersantes y emulsionantes. Estos aditivos pueden añadirse por ejemplo en la segunda fase, pudiendo realizarse una aditivación de la superficie de las partículas formadas. Esta aditivación puede reducir también una agregación de las micropartículas durante el secado o durante el almacenamiento.

Dependiendo de la aplicación, la composición así obtenida puede transformarse adicionalmente de modo inmediato, sin que se realice una purificación, concentración o separación. Según una forma de realización particular, el presente proceso puede comprender el paso de separación de las micropartículas formadas en la segunda fase
líquida.

La separación puede realizarse por procesos conocidos, particularmente por filtración, centrifugación, sedimentación, separación magnética, flotación, tamizado o decantación, pudiendo emplearse los procesos individualmente o en combinación. En este caso, los compuestos de la segunda fase líquida pueden separarse esencialmente por completo, de tal modo que se obtengan micropartículas secas o las partículas pueden concentrarse, en cuyo caso están contenidas todavía cantidades relativamente grandes de compuestos de la segunda fase líquida del producto final. Preferiblemente, el producto final puede contener al menos 80% en peso de micropartículas, de modo particularmente preferido al menos 95% en peso de micropartículas.

Los dispositivos que pueden utilizarse para la separación o concentración de las micropartículas, denominados en lo sucesivo también separadores, son generalmente conocidos. Así pueden emplearse, entre otros, centrífugas, decantadores, separadores de fuerza centrífuga, filtros, por ejemplo filtros de gravedad, filtros de aspiración (filtros de vacío), filtros de presión, filtros de aspiración-presión, filtros-prensa, filtros de tambor-vacío, filtros de cinta, filtros de discos, filtros planos, filtros-prensa de cámara, filtros-prensa de marco, filtros de cartucho, filtros de hojas, placas filtrantes de membrana y/o prensas de cinta tamizadora.

La temperatura durante la separación o concentración puede estar comprendida asimismo dentro de un intervalo amplio, dependiendo ésta entre otras cosas de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. A fin de evitar una agregación de las partículas, la temperatura seleccionada debería ser inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Preferiblemente, la temperatura está comprendida en el intervalo de -20ºC a 250ºC, de modo particularmente preferible en el intervalo de -10ºC a 100ºC. La presión empleada durante la separación o concentración no es crítica tampoco, dependiendo ésta en muchos casos del tipo de la sustancia de peso molecular bajo y de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por ejemplo, la presión puede seleccionarse dentro del intervalo de 10 mbares a 200 bares, preferiblemente dentro del intervalo de 100 mbares a 100 bares.

Después de la separación, las partículas obtenidas pueden lavarse. A este fin, las partículas pueden tratarse con un líquido de lavado, con objeto de separar de las partículas los restos de aditivos y/o de la sustancia de peso molecular bajo que se encuentran en la superficie de las partículas. Por consiguiente, las partículas, particularmente los polímeros hiperramificados no deberían ser solubles en el líquido de lavado. Por otro lado, la sustancia a separar, por ejemplo la sustancia de peso molecular bajo, debería exhibir una solubilidad lo mayor posible. Entre los líquidos hidrófilos de lavado preferidos se encuentran particularmente agua y/o alcoholes con 1 a 7, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metanol, etanol, propanol y/o butanol. Estos líquidos pueden emplearse también en forma de mezclas de dos, tres o más líquidos.

La temperatura durante el lavado puede encontrarse también dentro de un intervalo amplio, dependiendo éste entre otras cosas de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. A fin de evitar una agregación de las partículas, la temperatura seleccionada debería ser inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Preferiblemente, la temperatura está comprendida dentro del intervalo de -20ºC a 250ºC, de modo particularmente preferido en el intervalo de -10ºC a 100ºC. La presión empleada durante el lavado no es crítica tampoco, siendo ésta dependiente en muchos casos de la clase de la sustancia de peso molecular bajo y de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por ejemplo, la presión durante el lavado puede seleccionarse dentro del intervalo de 10 mbares a 200 bares, preferiblemente en el intervalo de 100 mbares a 100 bares.

Los dispositivos que pueden utilizarse para el lavado de las partículas son conocidos por regla general. Así, pueden emplearse por ejemplo dispositivos que comprenden un depósito mezclador y un separador. Los depósitos mezcladores comprenden preferiblemente los aparatos y dispositivos descritos anteriormente para la dispersión. Adicionalmente, los depósitos mezcladores pueden estar provistos de termorregulación. Por consiguiente, estos depósitos mezcladores pueden incluir elementos calentadores o enfriadores.

En un paso ulterior, las micropartículas obtenidas pueden secarse. Los dispositivos que pueden utilizarse para el secado de las micropartículas son generalmente conocidos. Así, pueden emplearse entre otros secadores de tambor, secadores oscilantes, secadores de plato, secadores de tornillo sin fin, secadores de paletas, secadores de cilindros, secadores de rodillos, liofilizadores, secadores de lecho fluidizado, secadores de pulverización, secadores de suspensión, molinos secadores, secadores de rejilla, secadores de túnel, secadores de vacío y/o secadores vacío-contacto.

La temperatura durante el secado puede estar comprendida asimismo dentro de un intervalo amplio, dependiendo éste entre otras cosas de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. A fin de evitar una agregación de las partículas, la temperatura seleccionada debería ser inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Preferiblemente, la temperatura durante el secado está comprendida en el intervalo de -20ºC a 150ºC, de modo particularmente preferible en el intervalo de -10ºC a 100ºC. La presión empleada durante el secado no es crítica tampoco, dependiendo ésta en muchos casos de la clase de la sustancia de peso molecular bajo y de la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Por ejemplo, la presión puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 mbar a 10 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,2 mbares a 2 bares.

El proceso descrito anteriormente puede realizarse con instalaciones sencillas, que pueden estar constituidas por componentes conocidos en sí mismos. Instalaciones apropiadas comprenden preferiblemente al menos dos depósitos mezcladores y un separador, donde los depósitos mezcladores están unidos entre sí por al menos una conducción y el segundo depósito mezclador está unido al separador. La segunda fase retirada en el separador puede devolverse de nuevo por una conducción de reciclo a un depósito mezclador.

Según una forma de realización preferida, en la tubería comprendida entre el primer depósito mezclador, en el cual se produce la masa fundida de polímero y el segundo depósito mezclador, en el cual se dispersa la masa fundida de polímero en la segunda fase líquida, puede estar provista una bomba, que es adecuada para líquidos muy viscosos. Entre las bombas preferidas se encuentran particularmente bombas de tornillo, por ejemplo bombas de tornillo con 1, 2 ó 3 tornillos, compresores de tornillo, bombas de paletas, bombas de émbolos giratorios, bombas rotatorias, bombas de pistón, bombas de pistón rotatorio y/o bombas de peristálticas.

Según un aspecto particular de la presente invención, la instalación contiene preferiblemente al menos tres depósitos mezcladores, donde al menos dos depósitos mezcladores están unidos por conducciones con al menos un depósito mezclador. En este caso al menos un depósito mezclador sirve para la producción de la masa fundida de polímero, al menos un depósito mezclador para la producción de la segunda fase líquida y al menos un depósito mezclador para la dispersión de la masa fundida de polímero en la segunda fase líquida. La masa fundida de polímero y la segunda fase líquida pueden producirse en depósitos mezcladores separados adicionales por cargas o continuamente, a fin de garantizar una producción continua de micropartículas.

Preferiblemente, la instalación puede contener al menos un secador, que está unido al separador. Adicionalmente, la instalación puede comprender preferiblemente un dispositivo para lavado de las partículas.

La solidificación de la masa fundida de polímero en la dispersión puede realizarse en la instalación por medio de diversas medidas. Por ejemplo, puede enfriarse en el depósito mezclador, en el cual se ha preparado la dispersión. Esto puede realizarse por ejemplo por un enfriamiento externo o por adición de líquidos que tienen preferiblemente la misma composición o una composición análoga a la de la segunda fase líquida. Preferiblemente puede emplearse también para ello un transportador de calor o cambiador de calor, una válvula de mezcla o un depósito mezclador adicional.

La instalación puede comprender bombas, que pueden servir por ejemplo para el transporte de líquidos o para la obtención de sobrepresión o presión subatmosférica. Las bombas apropiadas dependen de la finalidad respectiva. A las bombas preferidas pertenecen por ejemplo bombas impelentes, como por ejemplo elevadores de agua, transportadores de tornillo sin fin, bombas de fuelle, bombas de pistón, bombas de pistón rotatorias, bombas de engranajes con engranajes externos/internos, bombas de membrana, bombas de distribuidor giratorio, bombas centrífugas, bombas peristálticas, bombas de correa dentadas, bombas de husillo helicoidal excéntrico, bombas de tornillo y compresores de tornillo, y/o arietes hidráulicos;

bombas hidráulicas, como por ejemplo bombas centrífugas, bombas axiales, bombas diagonales y/o bombas radiales;

bombas de burbuja, bombas de chorro de agua, bombas de chorro de vapor, sifones de choque (arietes hidráulicos), bombas de caballete (bombas de sondeos);

bombas de vacío, como por ejemplo bombas impelentes, bombas con fluido de arrastre, bombas moleculares, bombas turbomoleculares, bombas criogénicas, bombas de sorción, y bombas de difusión de aceite.

Instalaciones de este tipo se ilustran a modo de ejemplo en las figuras subsiguientes descritas con mayor detalle.

La Figura 1 describe una primera forma de realización de una instalación para la ejecución del proceso de la presente invención.

En la Figura 1, se muestra una primera forma de realización de una instalación para la ejecución del proceso de la presente invención. Esta instalación puede exhibir por ejemplo una, dos o más alimentaciones 1 ó 2, por ejemplo tuberías o tornillos sin fin de alimentación, a través de los cuales se alimentan el uno o más polímeros hiperramificados y/o una o más sustancias de peso molecular bajo a un primer depósito mezclador 3. En el depósito mezclador 3, las sustancias alimentadas pueden transformarse en una masa fundida de polímero, que comprende al menos un polímero hiperramificado y al menos una sustancia de peso molecular bajo. En el depósito mezclador 3 pueden distribuirse finamente los componentes unos en otros. De este modo puede producirse por ejemplo una solución, una dispersión o una suspensión. En muchos casos el polímero hiperramificado forma la fase matriz, en la cual está distribuida la sustancia de peso molecular bajo. Para ello pueden emplearse los dispositivos descritos anteriormente.

La masa fundida de polímero obtenida en el depósito mezclador 3 puede transportarse por ejemplo con una bomba 4 pasando por la conducción 5, por ejemplo una tubería, al depósito mezclador 6.

El depósito mezclador 6 puede presentar una, dos, tres, cuatro o más conducciones adicionales 7, 8, 9, 10, por ejemplo tuberías u órganos transportadores de alimentación, como tornillos o bombas, a través de los cuales pueden añadirse por ejemplo estabilizadores, emulsionantes, agua caliente y/o agua fría. En la descripción de la figura presente se emplea a modo de ejemplo agua como segunda fase líquida. Sin embargo, es evidente para el experto que puede emplearse asimismo cualquier otro compuesto descrito anteriormente como constituyente principal de la segunda fase líquida en lugar de o junto con agua. El agua sirve por tanto exclusivamente como ejemplo para los compuestos descritos anteriormente, que pueden sustituirse convenientemente por las otras sustancias.

Las conducciones de alimentación 7, 8, 9, 10 pueden desembocar todas ellas en el depósito mezclador 6. Adicionalmente, estas conducciones de alimentación pueden reunirse también antes de la entrada en el depósito mezclador 6.

Antes de la alimentación de la masa fundida de polímero en el depósito mezclador 6, puede producirse por ejemplo en las tuberías 7, 8, y 9 una solución que comprende como constituyente principal por ejemplo agua o etanol así como adyuvantes, por ejemplo estabilizadores y emulsionantes. Esta solución puede calentarse a una temperatura superior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado. Adicionalmente, los componentes alimentados pueden poseer ya una temperatura conveniente.

Después de la producción de una solución correspondiente en el depósito mezclador 6, la masa fundida de polímero producida en el depósito mezclador 3 puede alimentarse al depósito mezclador 6. En el depósito mezclador 6, la masa fundida de polímero se dispersa en la solución descrita anteriormente. Para ello, el depósito mezclador 6 dispone de dispositivos para dispersión conocidos. Para ello pueden emplearse los dispositivos descritos anteriormente.

Después que se han obtenido por la dispersión el tamaño y la distribución de tamaños de las gotitas deseados, la masa fundida de polímero presente dispersada en la segunda fase líquida, por ejemplo agua, puede solidificarse. Para ello puede introducirse por ejemplo agua fría en el depósito mezclador 6 por una conducción 10. Adicionalmente, el depósito mezclador 6 puede enfriarse por medio de un fluido refrigerante, que se hace pasar por medio de un transportador de calor o una doble envoltura.

Las partículas así obtenidas pueden separarse de la segunda fase líquida. Para ello, la composición obtenida en el depósito mezclador 6, que contiene las micropartículas solidificadas, puede conducirse por ejemplo con una bomba 11 a través de la tubería 12 al separador 13. El separador 13 sirve para la separación o concentración ulterior de las micropartículas contenidas en la segunda fase líquida, pudiendo emplearse para ello cualquiera de los dispositivos indicados anteriormente. En este caso se separan en el separador las micropartículas de la segunda fase líquida, pudiendo ser suficiente en muchos casos una concentración ulterior. La segunda fase líquida separada, que puede contener por ejemplo agua, emulsionantes y estabilizadores, puede hacerse pasar a través de una conducción de reciclo 14, por ejemplo una tubería, al depósito mezclador 6.

Las micropartículas separadas pueden enviarse al secador 17 por ejemplo con una bomba 15 a través de la concentración de alimentación 16, por ejemplo, una tubería. En el secador 17 pueden eliminarse los restos de la segunda fase líquida, por ejemplo agua. Las micropartículas secas pueden retirarse del secador por la tubería 18.

Las temperaturas durante la carga pueden estar comprendidas dentro de un intervalo amplio. Preferiblemente, la carga se realiza a una temperatura en el intervalo de -10º a 150ºC, de modo particularmente preferido 0ºC a 80ºC.

Los preparados correspondientes a la invención pueden contener una proporción sorprendentemente alta de la sustancia de peso molecular bajo. Según un aspecto particular de la presente invención, la relación en peso de polímero hiperramificado a sustancia de peso molecular bajo puede estar comprendida en el intervalo de 40:1 a 0,5:1, de modo particularmente preferible en el intervalo de 20:1 a 2:1. El grado de carga puede preferiblemente estar comprendido en un intervalo de 1% a 99%, de modo particularmente preferido 5% a 90% y muy particularmente 10 a 30%, viniendo dado el grado de carga por la relación en peso de la sustancia de peso molecular bajo al peso total del preparado.

Las sustancias de peso molecular bajo pueden liberarse de la combinación correspondiente a la invención o del preparado correspondiente a la invención de cualquier manera deseada. Por ejemplo puede emplearse una degradación enzimática para liberar la sustancia de peso molecular bajo. De este modo, el tiempo de liberación puede controlarse por la tasa de degradación.

Adicionalmente, la liberación puede controlarse por un cambio del valor de pH, temperatura, pH, frecuencia de radiación y tipo de medio.

El tipo de medio puede modificarse por ejemplo mediante la adición de disolventes.

Como disolventes para la variación del medio pueden emplearse entre otros agua, alcoholes como etanol o isopropanol, CO_{2} comprimido, propano comprimido, tetrahidrofurano, tolueno, acetona, peróxido de benzoílo, soluciones acuosas de HCl, hexano, ácido acético, etanodiol, diclorometano, dicloroetano o líquidos iónicos.

Dependiendo del grado de funcionalización del polímero hiperramificado y del medio en el que debe liberarse la sustancia de peso molecular bajo, pueden añadirse por tanto los disolventes más diversos, a fin de obtener una liberación lo más retardada posible o lo más rápida posible. En caso de realizarse la liberación de las sustancias de peso molecular bajo encapsuladas en medios polares, la liberación es tanto más lenta cuanto más grupos OH del poliéster de núcleo hiperramificado estén esterificados/funcionalizados con ácidos grasos. Este efecto puede favorecerse por adición de disolventes adecuados.

Adicionalmente, la liberación del principio activo puede controlarse por el espesor de la vaina de polímero de soporte, que rodea la sustancia de peso molecular bajo o el principio activo, y/o por el grado de funcionalización/grado de hidrofobización o el número de hidroxilo del polímero hiperramificado.

El tiempo de liberación es tanto mayor cuanto más gruesa es la vaina de polímero de soporte. El espesor de la vaina de polímero de soporte puede aumentarse particularmente por aumento de la concentración de polímero en la mezcla de partida (constituida por al menos un polímero hiperramificado y una sustancia de peso molecular bajo). En este contexto puede tener influencia el tipo de proceso de encapsulación sobre esta magnitud, pudiendo seleccionar el experto por simples ensayos de rutina el proceso más apropiado para la finalidad deseada de entre los mencionados anteriormente.

Sorprendentemente, se ha encontrado que en el caso de los polímeros de soporte hiperramificados la concentración en la mezcla de partida (constituida por disolvente + polímero de soporte + sustancia de peso molecular bajo) puede elevarse por encima de las concentraciones habituales en la técnica anterior de 10% en peso hasta una concentración de polímero de 70% en peso. La concentración de polímero finalmente deseada es decisiva, junto con el control de la temperatura o la modificación del valor de pH o el poder de disolución del disolvente en cuanto al espesor de la vaina de polímero y por consiguiente en cuanto al tiempo de liberación.

Además del espesor de la vaina de polímero de soporte, el grado de funcionalización o el número de hidroxilo deciden en cuanto al tiempo de liberación. En caso de que la liberación de la sustancia de peso molecular bajo encapsulada se realice en medios polares, la liberación es tanto más lenta cuanto más grupos OH del poliéster de núcleo hiperramificado estén esterificados/funcionalizados con ácidos grasos.

Los preparados de la presente invención pueden emplearse en numerosas aplicaciones. Por ejemplo, los preparados pueden emplearse como endurecedores, como agentes de reticulación, como catalizadores, como antiespumantes, como dispersantes, como aditivos con acción antimicrobiana o antifúngica, como aditivos para aumento de la resistencia al rayado de superficies, como aditivos en revestimientos o adhesivos, como mejoradores de la fluidez y/o como s para hormigón. Adicionalmente, los preparados pueden utilizarse en cosméticos, en medicamentos, en desodorantes, en agentes nutrientes, en piensos, en bebidas, en revestimientos de paredes o suelos, en materiales para juntas, en empaquetaduras y/o en sistemas de barnices.

Según un aspecto particular de la presente invención, el preparado comprende preferiblemente sólo pequeñas cantidades de creatina, ácido fólico o tocoferol, en caso de que se empleen exclusivamente estos materiales como sustancia de peso molecular bajo. De modo particularmente preferido, la cantidad de queratina, ácido fólico o tocoferol está limitada a 10% en peso, de modo particularmente preferible 5% en peso, referida al peso del preparado, en caso de que el preparado no contenga ninguna sustancia adicional de peso molecular bajo. No obstante, se prefieren preparados que contienen combinaciones de creatina, ácido fólico y/o tocoferol entre sí o con sustancias de peso molecular bajo adicionales, pudiendo contener estos preparados más de 10% en peso de creatina, ácido fólico o tocoferol.

A continuación se ilustra con mayor detalle la presente invención por medio de ejemplos, sin que ello deba considerarse como una limitación.

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Ejemplos Ejemplo 1

Con utilización de la instalación representada en la Figura 1 se produjo un preparado correspondiente a la invención, que comprendía DL-metionina y un poliéster hiperramificado.

El poliéster hiperramificado empleado se obtuvo por hidrofobización de un poliéster hiperramificado hidrófilo, que tenía un valor medio ponderado de peso molecular Mw de 3500 g/mol, una temperatura vítrea de aproximadamente 35ºC y un número de hidroxilo de aproximadamente 490 mg KOH/g (disponible comercialmente de la firma Perstorp® bajo la designación Boltorn H30®). La hidrofobización se realizó por esterificación del polímero hidrófilo con una mezcla de ácido eicosanoico y ácido behénico (relación expresada en peso de ácido eicosanoico a ácido behénico = 2 a 3), donde 90% de los grupos hidroxilo del polímero hidrófilo habían reaccionado. El peso molecular Mw era 10.500 g/mol. Otras particularidades para la producción del polímero hidrófilo así como para la esterificación pueden extraerse de los documentos EP-B1-0630389 o WO 93/01760.

Para la producción del preparado se dispersaron 20% en peso del aminoácido DL-metionina (CAS:59-51-8; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; molido, tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 100 \mum) en el polímero fundido a una temperatura de aproximadamente 95ºC con un agitador espiral a 200 revoluciones por minuto en un primer depósito mezclador durante 5 minutos.

En un depósito mezclador adicional se cargó inicialmente una mezcla de agentes tensioactivos constituida por 1% en peso de poli(alcohol vinílico) (M = 6000 g/mol, Polisciences®, Warrington, EE.UU.) y 0,1% en peso de un alcohol graso etoxilado (Tego® Alkanol L4 de la firma Degussa® AG) en agua a 70ºC con agitación.

A continuación, la masa fundida de polímero producida en el primer depósito mezclador, que comprendía además del polímero la sustancia de peso molecular bajo, se transfirió desde el primer depósito mezclador bajo agitación continua con un agitador ULTRA-TURRAX a 2000 revoluciones por minuto al segundo depósito mezclador a 70ºC.

Después de un tiempo de residencia de 0,5 a 10 minutos y un enfriamiento de la composición contenida en el segundo depósito mezclador a una temperatura, que era 15ºC inferior a la temperatura de fusión del polímero, se formaron partículas. Con una bomba peristáltica se envió la suspensión a una centrífuga, en la cual se separaron las partículas del principio activo a 25ºC de la fase continua. A continuación, las partículas del principio activo se secaron en un secador de vacío a 25ºC y 10 mbares durante 100 h.

Estas partículas presentaban una distribución de tamaños de partícula de 200 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 300 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 12% en peso de DL-metionina, referido a la masa de la partícula.

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Ejemplo 2

Se repitió esencialmente el Ejemplo 1, empleándose sin embargo un poliéster hiperramificado, que se había obtenido por hidrofobización de Boltorn H30® con una mezcla de ácido esteárico y ácido palmítico (relación expresada en peso de ácido esteárico a ácido palmítico = 2 a 1), donde el 50% de los grupos hidroxilo del polímero hidrófilo se habían transformado. El peso molecular M_{w} era 7500 g/mol.

Las partículas obtenidas presentaban una distribución de tamaños de partícula de 150 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 300 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 16% en peso de DL-metionina, referido a la masa de la partícula.

Se ensayaron la estabilidad al almacenamiento, la estabilidad al cizallamiento y la degradabilidad enzimática de las micropartículas obtenidas.

La determinación de la estabilidad al almacenamiento se realizó por almacenamiento de las micropartículas secas en un recipiente de vidrio, realizándose el almacenamiento a la temperatura ambiente en una atmósfera que contenía oxígeno (aire). Después de un tiempo de almacenamiento de 6 meses, el contenido de metionina determinado cromatográficamente por HPLC era al menos 98% del valor inicial.

Para el ensayo de la estabilidad al cizallamiento, se produjo una dispersión de las micropartículas obtenidas en un Pharmaöl (aceite de parafina WINOG 100 Pharma de Univar GmbH). Para ello se transformaron las partículas en un Pharmaöl estándar (aceite de parafina WINOG 100 Pharma de la firma Univar® GmbH) con un agitador ULTRA-TURRAX, que se hizo girar durante 1 minuto a 20.000 rpm. Una comparación de la imagen microscópica de las partículas del principio activo antes y después de la transformación en el Pharmaöl estándar indicó que no se apreciaba alteración alguna de la integridad de las partículas y que, por consiguiente, podía mantenerse el efecto protector para el principio biológicamente activo DL-metionina.

La liberación enzimática del principio activo contenido en las micropartículas se realizó con una lipasa. Para ello se suspendieron 0,22 g de micropartículas en 15 ml de solución de la enzima Lipomod 34P (Biocatalyst Lmt., Reino Unido) en tampón de fosfato (pH 5,01) (la concentración de Lipomod 34P era 0,5 mg/ml). La muestra se guardó en un baño de agua a 37ºC sin mezcladura. A intervalos regulares de tiempo se tomó una muestra de 2 ml. La concentración del principio activo se analizó cromatográficamente por HPLC. Después de 24 horas se había liberado aproximadamente el 70% de la metionina encapsulada. Por el contrario, en la solución tampón exenta de enzima se había liberado menos del 20% de la metionina encapsulada al cabo de 24 horas.

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Ejemplo 3

Se repitió esencialmente el Ejemplo 2, excepto que se empleó L-leucina (CAS: 61-90-5; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 10 \mum) en lugar de DL-metionina. En este caso, la masa fundida de polímero se produjo a una temperatura de aproximadamente 85ºC. Adicionalmente, el agitador ULTRA-TURRAX se hizo funcionar durante el paso de la masa fundida de polímero a la segunda fase líquida a 3000 revoluciones por minuto.

Las partículas obtenidas presentaban una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 50 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 16% en peso de L-leucina, referido a la masa de las partículas.

En el estudio de la estabilidad al cizallamiento, estas micropartículas presentaban también una alta estabilidad. Una comparación de la imagen microscópica de las partículas de principio activo antes y después de la incorporación en el Pharmaöl estándar indicó que no podía apreciarse alteración alguna de la integridad de las partículas y por tanto, que el efecto protector para el principio biológicamente activo L-leucina podía mantenerse.

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Ejemplo 4

Se repitió esencialmente el Ejemplo 2, excepto que se empleó L-lisina (CAS: 56-87-1; molida; 50% en peso; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 10 \mum) en lugar de DL-metionina. En este caso, la masa fundida de polímero se produjo a una temperatura de aproximadamente 85ºC.

Las partículas obtenidas exhibían una distribución de tamaños de partícula de 150 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 300 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 8% en peso de L-lisina, referido a la masa de las partículas.

En el estudio de la estabilidad al cizallamiento, estas micropartículas exhibían asimismo una estabilidad alta. Una comparación de la imagen microscópica de las partículas de principio activo antes y después de la incorporación en el Pharmaöl estándar indicó que no podía apreciarse alteración alguna de la integridad de las partículas y por tanto, que el efecto protector para el principio biológicamente activo L-lisina podía mantenerse.

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Ejemplo 5

Se repitió esencialmente el Ejemplo 1, empleándose sin embargo un poliéster hiperramificado, que se había obtenido por hidrofobización de Boltorn H30® con una mezcla de ácido esteárico y ácido palmítico (relación expresada en peso de ácido esteárico a ácido palmítico = 2 a 1), donde el 95% de los grupos hidroxilo del polímero se habían transformado. El peso molecular M_{w} era 10.000 g/mol. Además, se empleó L-triptófano (CAS: 73-22-3; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG); tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 10 \mum) en lugar de DL-metionina como sustancia de peso molecular bajo. En este caso la masa fundida de polímero se produjo a una temperatura de aproximadamente 85ºC. Adicionalmente, el agitador ULTRA-TURRAX se hizo funcionar durante el paso de la masa fundida de polímero a la segunda fase líquida a 3000 revoluciones por minuto.

Las partículas obtenidas exhibían una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 60 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y se componían del poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 16% en peso de L-triptófano, referido a la masa de las partículas.

En el estudio de la estabilidad al cizallamiento estas micropartículas mostraban asimismo una estabilidad alta. Una comparación de las imágenes microscópicas de las partículas del principio activo antes y después de la incorporación en el Pharmaöl estándar, mostró que no podía apreciarse alteración alguna de la integridad de las partículas y por consiguiente, que el efecto protector para el principio biológicamente activo L-triptófano podía mantenerse.

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Ejemplo 6

Se repitió esencialmente el Ejemplo 5, excepto que se empleó una solución de extracto de plátano (20% en peso de extracto de plátano en etanol) en lugar de L-triptófano. En este caso se disolvió 20% en volumen de solución de extracto de plátano en el polímero fundido.

Las partículas obtenidas tenían una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 60 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 3% p de extracto de plátano, referido a la masa de las partículas.

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Ejemplo 7

Se repitió esencialmente el Ejemplo 5, excepto que se empleó una combinación de solución de extracto de fresa (20% en peso de extracto de fresa en etanol) y creatina (Creapure, CAS: 50-00-1, molida, disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 0 \mum a 10 \mum) en lugar de L-triptófano. En este caso se disolvieron 5% en volumen de solución de extracto de fresa y 20% en peso de creatina en el polímero fundido.

Las partículas obtenidas indicaban una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 60 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 0,8% en peso de extracto de fresa y 16% en peso de creatina, referido a la masa de las partículas.

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Ejemplo 8

Se repitió esencialmente el Ejemplo 5, excepto que se empleó una combinación de ácido L(+)-ascórbico (vitamina C, CAS: 50-81-7), molido, disponible comercialmente de la firma AcrosOrganics®, tamaño de partícula d90 en el intervalo de 0 \mum a 10 \mum y creatina (Creapure, CAS: 50-00-1, molida, disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 0 \mum a 10 \mum) en lugar de L-triptófano. En este caso se dispersaron 10% en peso de ácido L(+)-ascórbico y 10% en peso de creatina en el polímero fundido.

Las partículas obtenidas arrojaban una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 50 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 8% en peso de ácido L(+)-ascórbico y 8% en peso de creatina, referido a la masa de las partículas.

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Ejemplo 9

Se repitió esencialmente el Ejemplo 5, excepto que se empleó una combinación de solución de aroma de limón (20% en peso de solución de aroma de limón en etanol) y percarbonato (percarbonato de sodio para detergentes, disponible comercialmente de la firma AcrosOrganics®; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 10 \mum), tamaño de partícula d90 en el intervalo de 0 \mum a 10 \mum) en lugar de L-triptófano. En este caso se disolvieron 5% en volumen de solución de aroma de limón y 20% en peso de percarbonato de sodio en el polímero fundido. Adicionalmente el agitador ULTRA-TURRAX se hizo funcionar durante el paso de la masa fundida de polímero a la segunda fase líquida a 2000 revoluciones por minuto.

Las partículas obtenidas arrojaban una distribución de tamaños de partícula de 10 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 60 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 0,8% en peso de aroma de limón y 16% en peso de percarbonato de sodio, referido a la masa de las partículas.

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Ejemplo 10

Se repitió esencialmente el Ejemplo 2, excepto que se empleó persulfato de amonio (CAS: 7727-54-0; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 200 \mum) en lugar de DL-metionina. En este caso, la masa fundida de polímero se produjo a una temperatura de aproximadamente 70ºC.

Las partículas obtenidas arrojaban una distribución de tamaños de partícula de 250 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 400 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 16% en peso de persulfato de amonio, referido a la masa de las partículas.

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Ejemplo 11

Se repitió esencialmente el Ejemplo 2, empleándose sin embargo L-triptófano (CAS: 73-22-3; disponible comercialmente de la firma Degussa® AG; tamaño de partícula d90 en el intervalo de 1 \mum a 10 \mum) en lugar de DL-metionina. En este caso, la masa fundida de polímero se produjo a una temperatura de aproximadamente 85ºC. Adicionalmente, el agitador ULTRA-TURRAX se mantuvo en operación durante el paso de la masa fundida de polímero a la segunda fase líquida a 1000 revoluciones por minuto.

Las partículas obtenidas acusaban una distribución de tamaño de partícula de 300 \mum < d_{90,part\text{í}cula} < 500 \mum. Las partículas estaban exentas de disolventes indeseables y estaban constituidas por el poliéster hiperramificado modificado con ácidos grasos y aprox. 16% en peso de L-triptófano, referido a la masa de la partícula. Este ejemplo indica que el tamaño de partícula puede ajustarse fácilmente por el proceso correspondiente a la invención a un valor deseado, sin que las partículas gruesas acusen formación alguna de polvo fino.

Claims (34)

1. Preparado en forma de partículas que comprende al menos una sustancia de peso molecular bajo con un peso molecular comprendido en el intervalo de 15 g/mol a 1000 g/mol y al menos un polímero hiperramificado, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño comprendido en el intervalo de 1 \mum a 1000 \mum, la sustancia de peso molecular bajo está incluida en una vaina, que contiene polímero hiperramificado, y el polímero hiperramificado contiene un núcleo hidrófilo con unidades poliéster y grupos extremos hidrófobos, donde el polímero hiperramificado tiene un peso molecular mayor o igual que 6000 g/mol y un número de hidroxilo en el intervalo de 0 a 200 mg KOH/g, estando comprendido el grado de ramificación en el intervalo de 20 a 70% y el polímero hiperramificado tiene una temperatura de fusión de al menos 30ºC.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero hiperramificado tiene un grado de funcionalización de al menos 30%.

3. Preparado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el polímero hiperramificado tiene una solubilidad en agua según el método del matraz a 40ºC de 10% en peso como máximo.

4. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el núcleo hidrófilo contiene al menos 90% en peso de unidades repetitivas, que se derivan de monómeros formadores de poliésteres.

5. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el núcleo hidrófilo posee una unidad central, que se deriva de una molécula iniciadora con al menos dos grupos hidroxi, y unidades repetitivas, que se derivan de monómeros con al menos un grupo carboxilo y al menos dos grupos hidroxi.

6. Preparado según la reivindicación 5, caracterizado porque la molécula iniciadora es un poliol alifático.

7. Preparado según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque la molécula iniciadora se selecciona de ditrimetilolpropano, ditrimetiloletano, dipentaeritrita, pentaeritrita, pentaeritrita alcoxilada, trimetiloletano, trimetilolpropano, trimetilolpropano alcoxilado, glicerina, neopentilalcohol, dimetilolpropano y/o 1,3-dioxano-5,5-dimetanol.

8. Preparado según al menos una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque los monómeros se seleccionan del grupo constituido por ácido dimetilpropiónico,

ácido \alpha,\alpha-bis(hidroximetil)butírico,

ácido \alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)acético,

ácido \alpha,\alpha-bis(hidroximetil)valérico,

ácido \alpha,\alpha-bis(hidroxi)propiónico y/o

ácido 3,5-dihidroxibenzoico.

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9. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los grupos extremos hidrófobos están formados por grupos que se derivan de ácidos carboxílicos con al menos 10 átomos de carbono.

10. Preparado según la reivindicación 9, caracterizado porque los ácidos carboxílicos tienen un punto de fusión de al menos 40ºC.

11. Preparado según la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque al menos una parte de los ácidos carboxílicos se selecciona de ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido eicosanoico, ácido docosanoico y ácido tetracosanoico.

12. Preparado según al menos una de las reivindicaciones 9 a 11 anteriores, caracterizado porque al menos una parte de los grupos extremos hidrófobos están formados por grupos que se derivan de ácidos carboxílicos que tienen como máximo 18 átomos de carbono.

13. Preparado según al menos una de las reivindicaciones 9 a 11 anteriores, caracterizado porque la proporción de ácidos carboxílicos con 12 a 18 átomos de carbono es al menos 30% en peso, referida al peso de los ácidos carboxílicos empleados para la hidrofobización.

14. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero hiperramificado tiene un número de ácido en el intervalo de 0 a 20 mg KOH/g.

15. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero hiperramificado tiene una temperatura de fusión de 57ºC como máximo.

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16. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el núcleo hidrófilo tiene un número de hidroxilo, medido antes de la hidrofobización, comprendido en el intervalo de 400 a 600 mg KOH/g.

17. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un compuesto con un grupo peróxido.

18. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un aminoácido.

19. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un catalizador.

20. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un colorante y/o pigmento.

21. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es una vitamina.

22. Preparado con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un monómero.

23. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un saborizante o aromatizante.

24. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un componente biológicamente activo, particularmente un medicamento, una vitamina, una enzima, una coenzima, y/o un extracto de plantas.

25. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia de peso molecular bajo es un iniciador, una silicona, un agente tensioactivo, una sílice, un silano, un disolvente, una carga, un reticulador reactivo, un detergente, un tinte para el cabello y/o un aditivo para hormigón.

26. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero hiperramificado es enzimáticamente degradable.

27. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos 80% en peso de las partículas están comprendidas dentro de un intervalo de tamaños de 100 \mum o menor.

28. Preparado según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero hiperramificado exhibe a 48ºC en una mezcla 50%/50% con agua exclusivamente equilibrios líquido-líquido, pero no exhibe equilibrio alguno sólido-líquido o sólido-líquido-líquido.

29. Proceso para la producción de preparados según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28 por mezcladura de un polímero hiperramificado y al menos una sustancia de peso molecular bajo.

30. Utilización de un preparado según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28, como agente endurecedor, como agente de reticulación, como catalizador, como antiespumante, como dispersante, como aditivo con acción antimicrobiana o antifúngica, como aditivo para aumento de la resistencia al rayado de superficies, como aditivo en revestimientos o adhesivos, como mejorador de la fluidez y/o como aditivo para hormigón.

31. Utilización de un preparado según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28 en cosméticos, en medicamentos, en desodorantes, en productos alimenticios, en piensos, en bebidas, en revestimientos para paredes o suelos, en materiales para juntas, en empaquetaduras y/o en sistemas de barnices.

32. Proceso para la liberación de sustancias de peso molecular bajo a partir de preparados según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque el polímero hiperramificado se degrada enzimáticamente.

33. Proceso para producción de preparados según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque se utiliza un gas comprimido o se forman al menos dos fases líquidas, conteniendo ambas fases la sustancia de peso molecular bajo y conteniendo al menos una fase líquida un polímero hiperramificado.

34. Proceso para la producción de preparados según al menos una de las reivindicaciones 1 a 28, que comprende los pasos de producción de una masa fundida de polímero que comprende al menos un polímero hiperramificado y al menos una sustancia de peso molecular bajo, incorporación de la masa fundida de polímero en una segunda fase líquida, en la cual el polímero hiperramificado es difícilmente soluble y que tiene una temperatura de solidificación inferior a la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado, dispersión de la masa fundida de polímero en la segunda fase líquida a una temperatura que es mayor o igual que la temperatura de solidificación del polímero hiperramificado, y solidificación de la masa fundida de polímero dispersada en la segunda fase líquida.