ES2350948T3 - Derivado de bencimidazol y su uso. - Google Patents

Abstract

2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.

Description

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de bencimidazol con propiedades superiores como agente farmacéutico, a un método de producción del mismo y a la utilización del mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un profármaco de un derivado de bencimidazol con una estructura específica, que presenta acciones farmacológicas superiores (por ejemplo, una acción hipotensora potente y mantenida, actividad sensibilizante de insulina y similares) y propiedades superiores (p. ej., cristalinidad, estabilidad y similares) y que es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión, cardiopatías (hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco y similares), nefritis, ictus y similares y enfermedades metabólicas, tales como la diabetes y similares, a un método de producción del mismo, a la utilización del mismo y similares.

Técnica anterior

La angiotensina II produce vasoconstricción mediante un receptor de angiotensina II en la membrana celular y eleva la presión sanguínea. Por consiguiente, un antagonista del receptor de angiotensina II puede ser un fármaco terapéutico eficaz para las enfermedades circulatorias tales como para la hipertensión y similares.

Como estructura química preferible para expresar la actividad antagonista fuerte de la angiotensina II se conoce una estructura que tiene un grupo ácido tal como un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo y similares en una cadena lateral de bifenilo, y, como compuesto farmacéutico con dichas características estructurales, se han utilizado clínicamente losartán, eprosartán, candesartán, cilexetilo, olmesartán medoxomilo y similares (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, pág. 625 (1966), documentos JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 y similares). El documento JP-A-5-271228 describe que el ácido 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto A) y un éster metílico del mismo (compuesto B), que son compuestos en los que un grupo ácido en una cadena lateral de bifenilo es el grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3ilo, presenta una fuerte actividad antagonista de angiotensina II y acción hipotensora por administración bucal. Además el documento WO 03/047573 describe que, de los derivados de bencimidazol descritos en el documento JP-A-5-271228, un compuesto específico (ácido 2-etoxi-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1’-bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico: compuesto C) tiene una actividad sensibilizante de insulina además de una actividad antagonística de angiotensina II.

Como uno de los medios para aumentar el uso práctico como agente farmacéutico, se conoce la conversión de un compuesto que tiene una determinada actividad farmacológica para un profármaco. Por ejemplo, como profármaco del ácido carboxílico, se han utilizado extensamente el éster alquilcarboniloximetílico, el éster 1alquilcarboniloxietílico, el éster alquiloxicarboniloximetílico, el éster 1-alquiloxicarboniloxietílico y el éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico (es decir, éster medoxomílico) para un compuesto que presenta insuficiente expresión de actividad por administración bucal en el desarrollo de productos farmacéuticos para la presente. Además, el éster de Farnesol, que es una sustancia liposoluble de indometacina; y el éster etílico de un inhibidor de ACE son conocidos por proporcionar actividad mantenida y similar.

El documento WO 2005/080384 describe el éster medoxomílico del compuesto

C.

A partir de los aspectos de la facilidad de aislamiento y purificación, la estabilidad en la formulación y similares, los compuestos están preferentemente en forma de cristales. Sin embargo, es generalmente impredecible si un compuesto cristaliza, y no se sabe hasta que el compuesto está de hecho sintetizado y aislado. Por otra parte, la cristalización generalmente disminuye la solubilidad de los compuestos, lo que a su vez generalmente degrada la la capacidad de absorción bucal. Por consiguiente no es posible predecir si puede obtenerse un cristal con propiedades superiores (un correcto equilibrio de estabilidad y solubilidad) como compuesto farmacéutico.

Descripción de la invención

La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo compuesto superior como agente farmacéutico para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión o similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares, y similares.

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de hallar un nuevo compuesto con una acción farmacológica superior y propiedades fisicoquímicas superiores a fin de proporcionar un agente farmacéutico más útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión o similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares y similares.

Como resultado, han descubierto que un compuesto profármaco que tiene una estructura específica y capaz de convertir un compuesto A en el cuerpo vivo tienen propiedades sumamente superiores como agente farmacéutico porque tiene propiedades inesperadamente superiores (p. ej., propiedades fisicoquímicas tales como cristalinidad, estabilidad y similares), acción hipotensora inesperadamente fuerte y mantenida y similares, lo que da como resultado la consecución de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a:

1.

2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.

2.

Una sal de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.

3.

Sal potásica de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.

4.

Un solvato de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.

5. Un cristal del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6.

Un método para producir 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar un derivado reactivo del 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, o una sal del mismo, con 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona o una de sus sales.

7.

Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8.

El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un antagonista de angiotensina II.

9.

El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.

10.

Un sensibilizante de insulina que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

11.

Un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12.

Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para antagonizar la angiotensina II en un mamífero.

13.

Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un antagonista de angiotensina II.

14.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para prevenir o tratar enfermedades circulatorias en un mamífero.

15.

Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.

16.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un sensibilizador de insulina.

17.

Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un sensibilizador de insulina.

18.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.

19.

Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.

5 El compuesto de la presente invención presenta un efecto profiláctico o terapéutico en las enfermedades circulatorias tales como la hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares.

Breve descripción de los dibujos

10

La Fig. 1 presenta un modelo de difracción de cristal de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 3.

Mejor modo para la realización de la invención

15

2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (en lo sucesivo a veces se mencionará como compuesto (I)) está representado por la fórmula:

imagen1

En la fórmula, un grupo representado por la fórmula:

imagen1

(grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) incluye tres tautómeros (a’, b’ y c’) 25 representados por las fórmulas:

imagen1

y un grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo comprende todos los a’, b’ y c’ mencionados anteriormente.

Una sal del compuesto (I) puede ser cualquiera a condición de que sea una sal farmacológicamente aceptable. Como tal sal, pueden mencionarse las sales del compuesto (I) con una base inorgánica (p. ej., metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; etc.), una base orgánica (p. ej., aminas orgánicas tales como trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], etanolamina, trimetilamina, trietilamina, terc-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N’-dibenciletilendiamina y similares; aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina y similares, etc.), amoniaco y similares,.

Como sal del compuesto (I), son preferibles las sales de metales alcalinos del compuesto (I). De éstas, es particularmente preferible una sal de potasio.

El compuesto (I) puede estar marcado con un isótopo (p. ej., 3H, 14C, 35S, 125I y similares) y similares.

El compuesto (I) puede ser un cristal, y puede tener forma de un solo cristal o forma de una mezcla de varios cristales. Los cristales pueden producirse por cristalización según un procedimiento de cristalización conocido de por sí.

El compuesto (I) es preferiblemente un cristal y particularmente, es preferible el cristal de forma A que tiene un buen equilibrio de estabilidad y solubilidad y es adecuado para la fabricación industrial.

El compuesto (I) puede ser un solvato (p. ej., hidrato, etc.) y el compuesto (I) comprende tanto el solvato como el no solvato (p. ej., no hidrato, etc.).

Método de producción

El compuesto (I) puede producirse según, por ejemplo, los métodos mostrados a continuación, un método análogo a éste y similares.

Aunque el rendimiento del compuesto (I) obtenido por el método siguiente puede variar dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas, el compuesto (I) puede obtenerse fácilmente con gran pureza por medios convencionales de

separación o purificación (p. ej., recristalización, cromatografía en columna y similares) a partir del producto por dichos métodos. El compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar un derivado reactivo (por ejemplo, un anhídrido ácido mezclado, un haluro ácido y similares) de un

5 compuesto representado por la fórmula (II) (compuesto A) o una de sus sales (en lo sucesivo a veces se mencionará compuesto (II)) con el alcohol (IV) correspondiente (HO-R2) o una de sus sales.

Método a

10

imagen1

en las que X es un átomo de halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.), R2 es un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, R12 es un grupo alquilo (p. ej., un grupo alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, terc-butilo y similares), un grupo alcoxi (p. ej., un grupo

15 alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, isobutiloxi y similares) o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo nitro y similares, y R12 es un grupo alquilo (p. ej., un grupo alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, terc-butilo y similares), o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo nitro y similares.

20 El método a comprende hacer reaccionar el compuesto (II) con el agente acilante (III) en presencia de una base para dar un anhídrido ácido mezclado y hacer reaccionar el anhídrido ácido mezclado con alcohol (IV) (HO-R2) en presencia de una base para permitir la esterificación. El anhídrido ácido mezclado se produce en un disolvente que utiliza

25 aproximadamente 1 a 3 moles de una base y aproximadamente 1 a 3 moles de agente acilante (III), con respecto a 1 mol del compuesto (II). Posteriormente el alcohol (IV) se añade para permitir la reacción o después una vez se filtra la sal (sal de la base con H-X), concentrando el filtrado y diluyendo el residuo con un disolvente, se añaden alcohol (IV) y una base para permitir la reacción, con la cual llevar cabo la esterificación. En la esterificación, la cantidad de alcohol (IV) que va a utilizarse es aproximadamente 1 a 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II), y la cantidad de la base que va a utilizarse es aproximadamente 1 a 3 moles con relación a 1 mol de compuesto (II).

Como base, puede utilizarse trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 4-dimetiaminopiridina, hidruro sódico, terc-butóxido de potasio, carbonato potásico, carbonato sódico y similares.

Como agente acilante (III), se utilizan cloruro de pivaloílo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, o haluros ácidos tales como cloruro de 2,4,6triclorobenzoílo, cloruro de 2,4-diclorobenzoílo, cloruro de 2,4,6-tribromobenzoílo, cloruro de 2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoílo y similares; haluros de sulfonilos tales como cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo y similares, que están descritos en el Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, págs. 1989-1993 (1979).

Como disolvente, puede utilizarse, generalmente, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona, etilmetilcetona, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares.

Aunque las condiciones de reacción para producir el anhídrido ácido mezclado varían dependiendo de la combinación de la base, el agente acilante (III) y el disolvente que va a utilizarse, la reacción se lleva a cabo preferentemente a aproximadamente -30ºC hasta la temperatura ambiente durante 1 a 10 h. Aunque las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación del anhídrido ácido mezclado producido y el disolvente que va a utilizarse, la reacción se lleva a cabo en general preferentemente a aproximadamente -30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 1 a 10 h.

Método b en las que R2 es como se definió anteriormente.

imagen1

El método b comprende hacer reaccionar el compuesto (II) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un catalizador tal como DMF y similares para dar un cloruro ácido, y hacer reaccionar el cloruro ácido con alcohol (IV) (HO-R2) en presencia de una base para permitir la esterificación.

El cloruro ácido se produce utilizando aproximadamente 1 a 3 moles de cloruro tionilo o cloruro de oxalilo con relación a 1 mol del compuesto (II) en presencia de una cantidad catalítica de DMF, en un disolvente cuando sea necesario. Después de la ulterior concentración, se añade un disolvente y a continuación se añaden alcohol (IV) y la base para permitir que la reacción lleve a cabo la esterificación. En la esterificación, la cantidad de alcohol (IV) que va a utilizarse es aproximadamente 1 a 3 moles con relación a 1 mol del compuesto (II), y la cantidad de la base que va a utilizarse es aproximadamente 1 a 3 moles con relación a 1 mol del compuesto (II).

Como base, se utilizan las similares a las bases utilizadas en el Método a y similares.

Como disolvente, se utilizan los similares a los disolventes utilizados en el Método a y similares.

Aunque las condiciones de reacción para producir el cloruro ácido varían dependiendo del disolvente que va a utilizarse, la reacción se lleva a cabo en general preferentemente a aproximadamente -30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 10 min. hasta 5 h. Las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación del cloruro ácido producido y el disolvente que va a utilizarse, la reacción se lleva a cabo en general preferentemente a aproximadamente -30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 1 a 10 h.

Método c

imagen1

en la que X’ es un átomo de halógeno (cromo, bromo, yodo, etc.) y R2 es como se 5 definió anteriormente.

El Método c comprende hacer reaccionar el compuesto (II) (cuando es una sal, preferentemente una sal con un metal alcalino tal como sodio, potasio y similares; una sal con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y similares; y similares) con el agente alquilante (V) (X’-R2) en presencia de una base para permitir la

10 esterificación.

La esterificación se lleva a cabo en un disolvente utilizando aproximadamente 1 a 3 moles de una base y aproximadamente 1 a 3 moles de agente alquilante (V), con relación a 1 mol del compuesto (II).

Como base, se utilizan las similares a las bases utilizadas en el Método a y 15 similares. Como disolvente, se utilizan los similares a los disolventes utilizados en el Método a y similares. Aunque las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de la combinación de la base, del agente alquilante (V) y del disolvente que va a

20 utilizarse, la reacción se lleva a cabo en general preferentemente a aproximadamente 30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 30 min. a 10 h.

25

Método d

imagen1

en la que R2 es como se definió anteriormente. 5 El Método d comprende hacer reaccionar el compuesto (II) con alcohol (IV) (HO-R2) en presencia de un agente condensador para realizar la esterificación.

La esterificación se lleva a cabo en un disolvente utilizando aproximadamente 1 a 3 moles del agente condensador y aproximadamente 1 a 3 moles de alcohol (IV), con relación a 1 mol del compuesto (II).

10 Como agente condensador se utilizan DCC, WSC, reactivos de Mitsunobu y similares. Como disolvente se utilizan los similares a los disolventes utilizados en el Método a y similares. Aunque las condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo

15 de la combinación del agente de condensación y del disolvente que va a utilizarse, la reacción se lleva a cabo en general preferentemente a aproximadamente -30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 30 min. a 24 h. El compuesto (II) puede producirse según el método descrito en el documento JP-A-5-271228 y similares.

20 Cuando el compuesto (I) se obtiene como forma libre, puede convertirse en una sal objetivo según un método conocido por sí mismo o un método análogo a éste. A la inversa, cuando se obtiene como sal, puede convertirse en una forma libre o una sal objetivo diferente según un método conocido por sí mismo o un método análogo a éste.

25 Cuando el compuesto (I) se obtiene como amorfo, puede cristalizarse según el método de cristalización conocido por sí mismo o un método análogo a éste.

La forma A cristalina del compuesto (I) puede producirse recristalizando el compuesto (I) en un solo disolvente de un disolvente aprótico de bajo peso molecular

(p. ej., acetonitrilo, acetona y similares) o un disolvente mixto de los mismos con agua para dar un solvato cristalino del compuesto (I), y secando el solvato cristalino a temperatura ambiente hasta aproximadamente 150ºC, con preferencia aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 120ºC, durante 5 h hasta 3 días, preferiblemente 8 h hasta 15 h, a presión reducida.

El compuesto (I) y una sal del mismo (denominada a veces en lo sucesivo el compuesto de la presente invención) así producido presentan menor toxicidad y son seguros (en otras palabras, más superior como agente farmacéutico desde los aspectos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductora, toxicidad cardíaca, interacción del fármaco, carcinogenicidad y similares), y se convierten rápidamente en el compuesto A en el cuerpo vivo de un animal, particularmente un mamífero (p. ej., hombre, mono, gato, cerdo, caballo, ganado bovino, ratón, rata, cobaya, perro, conejo, etc.).

El compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo tiene actividad sensibilizante de insulina.

La sal del compuesto A puede ser cualquiera, siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable, y pueden mencionarse las similares a las sales ilustradas para el compuesto (I).

Un profármaco del compuesto A es un compuesto que se convierte en el compuesto A debido a la reacción por enzimas, ácido gástrico y similares en las condiciones fisiológicas en el cuerpo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto A por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares, y un compuesto que se convierte en el compuesto A por hidrólisis y similar mediante el ácido gástrico y similares.

Ejemplos de profármacos del compuesto A incluyen un compuesto en el que un grupo amino del compuesto A está acilado, alquilado o fosforilado (p. ej., un compuesto donde un grupo amino del compuesto A esta eicosanoilado, alanilado, pentilaminicarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o terc-butilado, y similares); un compuesto en el que un grupo hidroxi del compuesto A está acilado, alquilado, fosforilado o boratado, (p. ej., un compuesto en el que un grupo hidroxi del compuesto A está acilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado, y similares); un compuesto en el que un grupo carboxilo del compuesto A está esterificado o amidado (p. ej., un compuesto en el que un grupo carboxilo del compuesto A está esterificado con etilo, esterificado con fenilo, esterificado con carboximetilo, esterificado con dimetiaminometilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con etoxicarboniloxietilo, esterificado con ftalidilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, esterificado o metilamidado con ciclohexiloxicarboniletilo o metilamidado, y similares) y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto A según un método conocido por sí mismo.

Un profármaco del compuesto A puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto A en condiciones fisiológicas tal como se describió en Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

Como profármaco del compuesto A, es preferible un compuesto en el que un grupo carboxilo del compuesto A está esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo (es decir, el compuesto (I)).

Cuando un profármaco del compuesto A contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un isómero de posición o un isómero de rotación, están también comprendidos en un profármaco del compuesto A. Por ejemplo, cuando un profármaco del compuesto A tiene un isómero óptico, un isómero óptico resuelto procedente de un compuesto racémico está también comprendido en un profármaco del compuesto A. Estos isómeros pueden obtenerse como un producto aislado según el método de síntesis y el método de separación conocidos por sí mismo (p. ej., concentración, extracción, cromatografía en columna, recristalización y similares).

Un profármaco del compuesto A puede ser un cristal, y puede tener forma de un solo cristal o forma de una mezcla de varios cristales. Los cristales pueden producirse por cristalización según un procedimiento conocido por sí mismo.

Ya que el compuesto A normaliza el mecanismo de transducción de señal de la insulina intracelular, lo que principalmente produce resistencia a la insulina, reduciendo de este modo la resistencia a la insulina y potenciando la acción de la insulina, y tiene una acción de mejora de la tolerancia de la glucosa. Por consiguiente, el compuesto A, una de sus sales o uno de sus profármacos que contiene el compuesto de la presente invención puede utilizarse para mamíferos (p. ej., hombre, mono, gato, cerdo, caballo, ganado bovino, ratón, rata, cobaya, perro, conejo, etc.) como agente mejorador o un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades en las que está implicada la resistencia a la insulina. Como tales enfermedades, pueden mencionarse por ejemplo, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada; diabetes tal como la diabetes no insulino-dependiente, diabetes tipo II, diabetes tipo II asociada a la resistencia a la insulina, diabetes tipo II asociada a la tolerancia a la glucosa alterada, etc.; varias complicaciones tales como la hiperinsulinemia, hipertensión asociada a la resistencia a la insulina, hipertensión asociada a la tolerancia a la glucosa alterada, hipertensión asociada a la diabetes (p. ej., diabetes tipo II, etc.), asociación de la hipertensión con la hiperinsulinemia, resistencia a la insulina que se presenta en asociación con la hipertensión, tolerancia a la glucosa alterada que se presenta en asociación con la hipertensión, diabetes que se presenta en asociación con la hipertensión, hiperinsulinemia que se presenta en la asociación con la hipertensión, complicaciones diabéticas [p. ej., microangiopatía, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (p. ej., enfermedad respiratoria infecciosa, síndrome urinario infeccioso, enfermedad digestiva infecciosa, enfermedad infecciosa del tejido dérmico blando, enfermedad infecciosa de la extremidad inferior, etc.), gangrena diabética, xerostomía, sentido del oído disminuido, trastorno cerebrovascular diabético, trastorno hematógeno periférico diabético, hipertensión diabética y similares], caquexia diabética y similares; y similares. El compuesto A, una de sus sales o uno de sus profármacos pueden utilizarse para tratar pacientes con presión sanguínea normal elevada que desarrollaron diabetes.

Ya que el compuesto A tiene una potente actividad antagonista de angiotensina II, el compuesto de la presente invención, es útil como agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades (o enfermedades cuyo comienzo está estimulado) desarrolladas por la contracción o el crecimiento de vasos sanguíneos o el trastorno orgánico, que se expresa mediante un receptor de angiotensina II o debido a la presencia de angiotensina II o un factor inducido por la presencia de angiotensina II en mamíferos (p. ej., hombre, mono, gato, cerdo, caballo, ganado bovino, ratón, rata, cobaya, perro, conejo, etc.).

Como tales enfermedades, por ejemplo, pueden mencionarse hipertensión, anomalía en el ritmo circadiano de la presión sanguínea, cardiopatías (p. ej., hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva, la vasodilatación alterada, la miopatía cardíaca, la angina de pecho, la miocarditis, la fibrilación auricular, la arritmia, la taquicardia, el infarto cardíaco, etc.), trastornos cerebrovasculares (p. ej., trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral temporal, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensora, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, trastorno circulatorio cerebral, recaída y secuelas de trastornos cerebrovasculares (p. ej., síntoma neurótico, síntoma psíquico, síntomas subjetivos, trastorno en las actividades de la vida diaria, etc.), trastorno isquémico de la circulación periférica, isquemia miocárdica, insuficiencia venosa, evolución de la insuficiencia cardíaca después del infarto cardíaco, enfermedades renales (p. ej., nefritis, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, vasculopatía trombótica, complicación de diálisis, disfunción orgánica incluyendo la nefropatía por daños por radiación, etc.), arteriosclerosis incluyendo la aterosclerosis (p. ej., aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u obliteración y trastornos orgánicos tras la intervención

(p.

ej., angioplastia coronaria transluminal percutánea, endoprótesis vascular, angioscopia coronaria, ecocardiografía intravascular, terapia trombolítica dounce, etc.), reobliteración vascular y restenosis después de la derivación, policitemia, hipertensión, trastorno orgánico e hipertrofia después del trasplante, rechazo después del trasplante, enfermedades oculares (p. ej., glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, trastorno orgánico múltiple, disfunción endotelial, acúfenos hipertensores, otras enfermedades cardiovasculares (p. ej., trombosis en venas profundas, trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis obliterante, tromboangeitis obstructiva, trastorno circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger, etc.), trastornos metabólicos y/o nutricionales (p. ej., obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperpotasiemia, hipernatriemia, etc.), enfermedades nerviosas degenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer, síndrome de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía del SIDA, etc.), trastornos del sistema nervioso central (p. ej., hemorragia cerebral, infarto cerebral, sus secuelas y complicaciones, traumatismo craneoencefálico, traumatismo medular, edema cerebral, disfunción sensitiva, trastorno funcional sensitivo, trastorno del sistema nervioso autónomo, disfunción del sistema nervioso autónomo, esclerosis múltiple, etc.), demencia, defectos de la memoria, trastornos del conocimiento, amnesia, síntoma de ansiedad, síntoma catatónico, estado mental de desasosiego, psicopatías (p. ej., depresión, epilepsia, alcoholismo, etc.), enfermedades inflamatorias

(p.

ej., artritis tal como artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide, periostitis, etc.; inflamación tras la operación y traumatismo; remisión de la hinchazón; faringitis; cistitis; neumonía; dermatitis atópica; enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.; meningitis; enfermedad inflamatoria ocular; enfermedades inflamatorias pulmonares tales como neumonía,

silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades alérgicas (p. ej., rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polenosis, anafilaxia, etc.), neumopatía obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonía por Pneumocystis carinnii , enfermedades del colágeno (p. ej., lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, panarteritis, etc.), enfermedades hepáticas (p. ej., hepatitis incluyendo la hepatitis crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión portal, trastornos del sistema digestivo (p. ej., gastritis, úlcera gástrica, cáncer gástrico, trastorno gástrico posoperativo, dispepsia, úlcera de esófago, pancreatitis, pólipos en el colon, colelitiasis, hemorroides, roturas de varices del esófago y estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o mielopoyéticas (p. ej., eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de coagulación intravascular diseminado, mielopatía múltiple, etc.), enfermedades óseas (p. ej., fracturas, refracturas, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad ósea de Paget, mielitis esclerosante, artritis reumatoide, osteoartritis de rodilla y disfunción del tejido de la articulación y similares producidas por enfermedades similares a éstas, etc.), tumor sólido, tumores (p. ej., melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos (p. ej., de estómago, de intestino, etc.) etc.), cáncer y caquexia después del cáncer, cáncer con metástasis, endocrinopatía (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedades del órgano urinario y/o genital masculina (p. ej., cistitis, hipertrofia prostática, cáncer de próstata, enfermedad sexual infecciosa, etc.), trastornos femeninos (p. ej., trastorno climatérico, gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad de los ovarios, enfermedad de mama, enfermedad sexual infecciosa, etc.), enfermedades relacionadas con factores ambientales y laborales (p. ej., riesgo por radiaciones, riesgo por rayos ultravioleta, infrarrojos o láser, mal de altura, etc.), enfermedades respiratorias (p. ej., resfriado, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar y embolismo pulmonar, etc.), enfermedades infecciosas (p. ej., enfermedades infecciosas víricas con citomegalovirus, virus de la gripe, virus del hérpes, etc.), rickettsiosis, enfermedad bacteriana infecciosa, etc.), toxemias (p. ej., septicemia, choque séptico, choque de endotoxinas, septicemia Gram-negativa, síndrome del choque tóxico, etc.), enfermedades otorrinolaringológicas (p. ej., síndrome de Meniere, acúfenos, disgeusia, vértigo, desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (p. ej., queloide, hemangioma, psoriasis, etc.), hipotensión intradialítica, miastenia grave, enfermedades generalizadas tales como el síndrome de la fatiga crónica y similares.

Ya que el compuesto de la presente invención puede mantener una acción hipotensora constante tanto de día como de noche, la reducción de la dosis y la frecuencia es posible en comparación con la administración del compuesto A. Además, puede suprimir eficazmente en particular el aumento problemático en la presión sanguínea antes y después de aparecer en pacientes con hipertensión.

Además, mediante la supresión mantenida a plazo más largo de la acción de la angiotensina II, el compuesto de la presente invención mejora el trastorno o anomalía

o suprime el estímulo de la misma en la biofunción y acción fisiológica, lo que produce trastornos en el adulto y varias enfermedades ligadas al envejecimiento y similares, lo que a su vez conduce a la profilaxis primaria y secundaria de las enfermedades o de las afecciones clínicas producidas por ésta o a la supresión de la evolución de ésta. Como trastorno o anomalía en la biofunción y en la acción fisiológica, por ejemplo, el trastorno o la anomalía en la capacidad de control automática de la circulación cerebral y/o de la circulación renal, el trastorno de la circulación (p. ej., periférica, cerebral, microcirculación, etc.), el trastorno de la barrera sangre-cerebro, la sensibilidad a las sales, el estado anormal de coagulación y del sistema de la fibrinólisis, el estado anormal de la sangre y de los componentes de los glóbulos

(p. ej., la acentuación de la actividad de aglomeración de plaquetas, la deformación de eritrocitos, la acentuación de la adhesividad de los leucocitos, el aumento de la viscosidad de la sangre, etc.), la producción y acentuación de la función del factor de crecimiento y de citocinas (p. ej., PDGF, VEGF, FGF, interleucina, TNF-�, MCP-1, etc.), la acentuación de la proliferación e infiltración de células inflamatorias, la acentuación de la producción de radicales libres, acentuación de la lipoesteatosis, trastorno funcional del endotelio, disfunción del endotelio, de las células y órganos, edema, cambio de la morfogenia de la célula del músculo liso, etc. (morfogenia a tipo de proliferación, etc.), producción y acentuación de la función de la sustancia vasoactiva y de los inductores de trombosis (p. ej., endotelina, tromboxano A2, etc.), constricción anormal de vasos sanguíneos, etc., trastorno metabólico (p. ej., anomalías de los lípidos del suero, disglucemia, etc.), crecimiento anómalo de las células, etc., angiogenia (incluyendo la vasculogenia anormal durante la formación anormal reticular capilar en la capa adventicia de la arteriosclerosis) y similares pueden mencionarse. De éstas, la presente invención puede utilizarse como agente para la profilaxis primaria y secundaria o el tratamiento de trastornos orgánicos asociados a varias enfermedades (p. ej., el trastorno cerebrovascular y el trastorno orgánico asociado a éste, el trastorno orgánico asociado a la enfermedad cardiovascular, el trastorno orgánico asociado a la diabetes, el trastorno orgánico tras la intervención, etc.). En particular, ya que el compuesto A tiene una actividad de inhibir la proteinuria, el compuesto de la presente invención puede utilizarse como agente para la protección de los riñones. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede utilizarse ventajosamente cuando los pacientes con resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes o hiperinsulinemia han desarrollado simultáneamente las enfermedades o afecciones clínicas mencionadas anteriormente.

Ya que el compuesto A tiene una actividad de inhibir la ganancia de peso corporal, el compuesto de la presente invención puede utilizarse como inhibidor de la ganancia de peso corporal para mamíferos. Los mamíferos objetivo pueden ser algunos mamíferos cuya ganancia de peso corporal debe evitarse. Los mamíferos pueden tener riesgo de ganancia de peso corporal genéticamente o pueden padecer enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como, la diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia, etc. La ganancia de peso corporal puede producirse por alimentación excesiva o dieta sin equilibrio de nutrientes, o puede proceder de la combinación de fármacos, por ejemplo, sensibilizantes de insulina que tienen actividad agonística de PPAR� tales como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, etc., y similares. Además, la ganancia de peso corporal puede ser preliminar a la obesidad, o puede ser ganancia de peso corporal de pacientes con obesidad. En la presente, la obesidad se define que el IMC (índice de masa corporal; peso corporal (kg)/[altura(m)] 2) es al menos veinticinco para los japoneses (criterio de la Japan Society for the Study of Obesity), o al menos treinta para los occidentales (criterio de OMS).

La Japan Diabetes Society publicó un informe sobre los nuevos criterios diabéticos en 1999.

Según este informe, la diabetes es una enfermedad en la que la concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma venoso) es menor de 126 mg/dl, el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) es menor de 200 mg/dl, o la concentración casual de glucosa en sangre (concentración de glucosa del plasma venoso) es menor de 200 mg/dl. Además, una afección que no está comprendida en la diabetes mencionada anteriormente, y que no es una afección en la que la concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma venoso) es menor de 110 mg/dl o del valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia de la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) es menor de 140 mg/dl (tipo normal) se denomina un “tipo límite”.

Además, respecto a los criterios de diagnóstico para la diabetes se publicaron nuevos criterios de diagnóstico por ADA (The American Diabetes Association) en 1997 y por la OMS en 1998.

Según estos informes, la diabetes es una enfermedad en la que la concentración de glucosa en ayunas (concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl y el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g no es inferior a 200 mg/dl.

Además, según los informes anteriores la tolerancia a la glucosa alterada es una afección en la que la concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma venoso) es inferior a 126 mg/dl y el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa bucal de 75 g no es inferior a 140 mg/dl, y el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa bucal de 75 g no es inferior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl. Además, según el informe de la ADA, una afección en la que la concentración de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl, se denomina IFG (glucosa alterada en ayunas). Por otra parte, según el informe de la OMS de las afecciones de IFG (glucosa en ayunas inalterada), una afección en la que el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba de tolerancia de glucosa bucal de 75 g es inferior a 140 mg/dl, se denomina IFG (glucemia alterada en ayunas).

El compuesto de la presente invención puede utilizarse como un agente mejorador o un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, tipo límite, de la tolerancia a la glucosa alterada IFG (glucosa alterada en ayunas) e IFG (glucemia inalterada en ayunas) definidas por los nuevos criterios de diagnóstico mencionados anteriormente. Además, el compuesto de la presente invención puede utilizarse también como agente terapéutico para la hipertensión de pacientes hipertensos que presentan una concentración no inferior a los criterios de diagnóstico mencionados anteriormente (p. ej., concentración de glucosa en sangre en ayunas de 126 mg/dl). Además, el compuesto de la presente invención puede utilizarse también para impedir la evolución del tipo límite, de la tolerancia a la glucosa inalterada IFG (glucosa inalterada en ayunas) o de IFG (glucemia alterada en ayunas) a la diabetes.

El compuesto de la presente invención es útil como agente para la supresión o mejora de la depresión cardíaca, la evolución de la reestructuración cardíaca y el agravamiento de los síntomas, o un agente para la supresión de la disminución en la tasa de supervivencia, de los pacientes con cardiopatías (p. ej., hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva, vasodilatación alterada, miopatía cardíaca, angina de pecho, miocarditis, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, infarto cardíaco, etc.) junto con la diabetes. El compuesto de la presente invención es eficaz para la prevención del comienzo de las enfermedades cardíacas (p. ej., hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva, vasodilatación alterada, miopatía cardíaca, angina de pecho, miocarditis, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, infarto de miocardio, etc.) y los trastornos cerebrovasculares ( p. ej., trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral temporal, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensora, infarto cerebral, etc.) de pacientes diabéticos.

El compuesto de la presente invención es útil como agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico. Debido a que los pacientes con síndrome metabólico presentan una frecuencia elevada en extremo de las enfermedades cardiovasculares en comparación con los pacientes con enfermedades relacionadas con un único estilo de vida, la profilaxis o el tratamiento del síndrome metabólico es muy importante para prevenir las enfermedades cardiovasculares.

Los criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico fueron anunciados por OMS en 1999, y por NCEP en 2001. Según el criterio de la OMS, los pacientes con al menos dos de entre la obesidad abdominal, dislipidemia (triglicéridos altos en el suero o colesterol HDL bajo), hipertensión además de hiperinsulinemia o glucosa en sangre en ayunas, se diagnostican como síndrome metabólico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Ginebra, 1999). Según el criterio del Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program, que es un indicador para dirigir las enfermedades cardíacas isquémicas en América, los pacientes con al menos tres de entre obesidad abdominal, triglicéridos altos, colesterol HDL bajo, hipertensión y glucosa en sangre en ayunas, se diagnostican como síndrome metabólico (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National

Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).

El compuesto de la presente invención puede utilizarse para tratar pacientes de presión sanguínea alta con síndrome metabólico.

Dado que el compuesto A tiene una acción inflamatoria, el compuesto de la presente invención puede utilizarse como agente inflamatorio para impedir o tratar enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen las enfermedades inflamatorias debidas a varias enfermedades tales como la artritis

(p. ej., artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide, artritis gotosa, sinovitis), asma, enfermedades alérgicas, arteriosclerosis incluyendo la aterosclerosis (aneurisma, esclerosis coronaria, esclerosis arterial cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), enfermedad del aparato digestivo tal como la enfermedad inflamatoria de los intestinos (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), complicación diabética (trastorno diabético en los nervios, trastorno diabético vascular), dermatitis atópica, neumonía obstructiva crónica, lupus eritematoso diseminado, enfermedad inflamatoria de las vísceras (nefrítica, hepatitis), anemia hemolítica autoinmunitaria, psoriasis, enfermedad nerviosa degenerativa (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía del SIDA), trastorno del sistema central (p. ej., trastorno cerebrovascular tal como hemorragia cerebral e infarto cerebral, traumatismo craneal, traumatismo medular, edema cerebral, esclerosis múltiple), meningitis, angina de pecho, infarto cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia vascular u oclusión y trastorno del órgano después de la intervención (plastia coronaria transdérmica, endoprótesis permanente, endoscopia coronaria, ecocardiografía intravascular, trombólisis intracoronaria, etc.); reoclusión vascular o restenosis tras la operación de derivación, trastorno funcional endotelial, otras enfermedades circulatorias (claudicación intermitente, trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis obstructiva, angitis trombótica obstructiva, trastorno circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Leiner, enfermedad de Buerger), enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad inflamatoria pulmonar (p. ej., neumonía crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar), endometritis, toxemia (p. ej., septicemia, choque séptico, choque de endotoxinas, septicemia, gram-negativa, síndrome del choque de toxinas), caquexia (p. ej., caquexia debida a infección, caquexia carcinomatosa, caquexia debida a síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cáncer, enfermedad de Addison, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, infección vírica (p. ej., infección de virus tales como citomegalovirus, virus de la gripe, del herpes, etc.), coagulación intravascular diseminada.

Además, como el compuesto A tiene una acción analgésica, el compuesto de la presente invención puede utilizarse también como agente analgésico para el impedimento o el tratamiento del dolor. Ejemplos de enfermedades con dolor, incluyen el dolor agudo debido a inflamación, dolor asociado a la inflamación crónica, dolor asociado a la inflamación aguda, dolor posoperatorio (dolor de incisión, dolor agudo, dolor orgánico, dolor crónico posoperatorio, etc.), dolor muscular (dolor muscular asociado a la enfermedad de dolor crónica, rigidez del hombro, etc.), artralgia, dolor de muelas, artralgia mandibular, cefalea (jaqueca, cefalea catatónica, cefalea asociada a fiebre, cefalea asociada a hipertensión), dolor orgánico (dolor cardíaco, dolor de angina de pecho, dolor abdominal, dolor renal, dolor ureteral, dolor vesical), dolor en el quirófano de partos (dolor pélvico intermenstrual, dismenorreico, dolores del parto), neuralgia (hernia discal, dolor en la raíz del nervio, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino), dolor carcinomatoso, atrofia simpática refleja, síndrome del dolor local complejo y similares. El compuesto de la presente invención es eficaz para aliviar directa y rápidamente varios dolores tales como dolor de nervio, dolor carcinomatoso y dolor inflamatorio, y presenta el efecto analgésico particularmente excelente para pacientes y patologías en las que se reduce el umbral sensible del dolor.

El compuesto de la presente invención es particularmente útil como agente analgésico para el dolor asociado a la inflamación crónica o el dolor asociado a la hipertensión, o como agente para impedir o tratar la enfermedad inflamatoria o el dolor debido a (1) arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, (2) hipertrofia vascular, oclusión

o trastorno orgánico después de la intervención, (3) reoclusión, restenosis o trastorno funcional endotelial después de la operación de derivación, (4) claudicación intermitente, (5) trastorno circulatorio periférico oclusivo, (6) arteriosclerosis oclusiva.

El compuesto de la presente invención puede utilizarse como agente farmacéutico seguro en mamíferos (p. ej., hombre, mono, gato, cerdo, caballo, ganado bovino, ratón, rata, cobaya, perro, conejo y similares) en forma del compuesto tal cual

o en una composición farmacéutica después de mezclar un vehículo farmacológicamente aceptable según un método conocido por sí mismo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, como vehículo farmacológicamente aceptable, pueden utilizarse varias sustancias de vehículo orgánico o inorgánico como materiales para las preparaciones. Por ejemplo, excipiente, lubricante, aglutinante y disgregador para preparaciones sólidas; disolvente, adyuvantes de disolución, agentes de suspensión, agente isotónico y tampón para preparaciones líquidas; y similares. Cuando sea necesario, pueden utilizarse también aditivos para preparación, tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes y similares.

Ejemplos preferibles de excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, pullulán, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, aluminometasilicato de magnesio y similares.

Ejemplos preferibles de lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.

Ejemplos preferibles de aglutinante incluyen almidón pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pullulán, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polividona y similares.

Ejemplos preferibles de disgregador incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, almidón de carboximetilsódico, anhídrido silícico ligero, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y similares.

Ejemplos preferibles de disolvente incluyen agua para inyectables, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semillas de algodón y similares.

Ejemplos preferibles de coadyuvantes de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, salicilato sódico, acetato sódico y similares.

Ejemplos preferibles de agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato sódico, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol, etc.; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polividona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.; polisorbatos, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno y similares.

Ejemplos preferibles de agentes isotónicos incluyen cloruro sódico, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucosa y similares.

Ejemplos preferibles de tampón incluyen tampones tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc., y similares.

Ejemplos preferibles de conservante incluyen p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.

Ejemplos preferibles de antioxidante incluyen sulfito, ascorbato y similares.

Ejemplos preferibles de agentes colorantes incluyen colorantes de brea comestibles solubles en agua (p. ej., colorantes alimentarios tales como los rojos alimentarios nº 2 y nº 3, amarillos alimentarios nº 4 y nº 5, azules alimentarios nº 1 y nº 2, etc.), colorantes de laca insolubles en agua (p. ej., sales de aluminio de los colorantes de brea comestibles solubles en agua mencionados anteriormente, etc.), colorantes naturales (p. ej., �-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo, etc.) y similares.

Ejemplos preferibles de agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, stevia y similares.

La forma farmacéutica de la composición farmacéutica incluye, por ejemplo, agentes bucales tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsula blanda y microcápsula), gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, suspensiones, preparación de liberación mantenida y similares, que pueden administrarse cada uno por vía oral de manera segura.

La composición farmacéutica puede prepararse por métodos convencionales en el campo de la técnica de preparación farmacéutica, tales como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa, y similares. Los métodos de producción específicos para dichas preparaciones se describen más adelante con detalle.

Por ejemplo, se produce un comprimido añadiendo, por ejemplo, un excipiente

(p. ej., lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol, etc.), un disgregador (p. ej., carboximetilcelulosa cálcica, etc.), un aglutinante (p. ej., almidón pregelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polividona, etc.), un lubricante (p. ej., talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.) y similares, al ingrediente activo, compresión-apresto, y, cuando sea necesario, aplicar un revestimiento por un método conocido por sí mismo utilizando una base de recubrimiento conocida por sí misma con el fin de conseguir el enmascaramiento de sabor, la disolución entérica o la liberación mantenida.

La cápsula puede prepararse como una cápsula dura rellena con un polvo o un agente farmacéutico granular, o como una cápsula blanda rellena con un líquido o suspensión líquida. La cápsula dura se produce mezclando y/o granulando un ingrediente activo, p. ej., con un excipiente (p. ej., lactosa, sacarosa, almidón, celulosa cristalina, D-manitol y similares), un disgregador (hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa cálcica, almidón de maíz, croscarmelosa sódica y similares), un aglutinante (hidroxipropilcelulosa, polividona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), un lubricante (estearato de magnesio y similares) y similares, y rellenando la mezcla o el gránulo en una cápsula formada por la gelatina mencionada anteriormente, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. La cápsula blanda se produce disolviendo o poniendo en suspensión el ingrediente activo en una base (aceite de soja, aceite de semillas de maíz, triglicérido de ácido graso de cadena media, cera de abejas y similares) y sellando la solución preparada o la suspensión en una lámina de gelatina utilizando, por ejemplo, una máquina rotativa de llenado y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es una sal y es preferible evitar el contacto del compuesto de la presente invención en forma de sal con agua, el compuesto de la presente invención se mezcla en seco preferiblemente con un excipiente y similar para dar una cápsula dura.

El contenido del compuesto de la presente invención en una composición farmacéutica es en general aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99,9% en peso, con preferencia aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, con relación a la preparación completa.

La dosis del compuesto de la presente invención se determina en consideración de la edad, peso corporal, estado sanitario general, sexo, dieta, duración de la administración, método de administración, índice de eliminación, combinación de fármacos, nivel de enfermedad para el que el paciente está bajo tratamiento entonces, y otros factores.

Aunque la dosis varía dependiendo de la enfermedad objetivo, de la enfermedad, del paciente de administración, del método de administración y similares, para la administración bucal como agente terapéutico para la hipertensión esencial en el adulto, la dosis diaria de 0,1 a 100 mg se administra preferiblemente en una sola dosis o en 2 o 3 fracciones.

Además, debido a que el compuesto de la presente invención es superior en seguridad, puede administrarse durante un largo periodo.

El compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con agentes farmacéuticos tales como un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, un agente contra la hiperlipidemia, un agente antiarteriosclerótico, un agente anti-hipertensor, un agente contra la obesidad, un diurético, un agente contra la gota, un agente antitrombótico, un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico un agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente contra la demencia, un agente de mejora de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para la incontinencia urinaria/frecuencia urinaria y similares (en lo sucesivo se abreviará como fármaco de combinación). En tales ocasiones, el programa de administración del compuesto de la presente invención y el de la combinación farmacéutica no está limitado, siempre que el compuesto de la presente invención y la combinación farmacéutica estén combinados. Como modo de dicha administración puede mencionarse, por ejemplo, (1) la administración de una sola preparación obtenida mediante formulación simultánea del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidos por la formulación por separado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, por una sola vía de administración, (3) administración alternada en el tiempo de dos tipos de preparaciones obtenidos por formulación por separado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, por la misma vía de administración, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulaciones por separado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, por vías de administración diferentes, (5) administración alternada en el tiempo de dos tipos de preparaciones obtenidas por formulación por separado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, por diferentes vías de administración, tales como la administración en orden del compuesto de la presente invención y a continuación la combinación de fármacos, o administración en orden inverso, y similares. La dosis del fármaco de combinación puede determinarse de manera apropiada basándose en la dosis clínicamente empleada. La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y la combinación de fármacos puede seleccionarse de manera apropiada según el paciente para la administración, la vía de administración, la enfermedad objetivo, estado, combinación, y otros factores. En los casos en los que el paciente para la administración es un ser humano, por ejemplo, la combinación farmacéutica puede utilizarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención.

Como agente terapéutico para la diabetes pueden mencionarse, por ejemplo, preparaciones de insulina (por, ej., preparaciones de insulina de animales extraídas del páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas por una técnica de ingeniería genética utilizando E. coli o una levadura y similares), otros sensibilizadores de insulina (p. ej., hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), inhibidores de �-glucosidasa (p. ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (p. ej., fenformina, metformina, buformina, etc.), segretágogos de insulina [p. ej., sulfonilureas (p. ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoxamida, glicilpiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, o su sal cálcica hidratada, GLP1, etc.], agonistas de amirina (p. ej., pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p. ej., ácido vanádico, etc.), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (p. ej., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, etc.), agonistas de �3 (p. ej, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), inhibidores de gluconeogenia (p. ej., inhibidor de glucógeno-fosforilasa, inhibidor de glucosa-6fosfatasa, antagonista de glucagón, etc.), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (p. ej., T-1095, etc.) y similares.

Como agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas pueden mencionarse, por ejemplo, los inhibidores de aldosa-reductasa (p. ej., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), factores neurótrofos (p. ej., NGF, NT-3, BDNF, etc.), inhibidores de PKC (p. ej., LY-333531, etc.), inhibidores de AGE (p. ej., ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, etc.), antioxidantes de oxígeno activo

(p. ej., ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiaprida, mexiletina, etc.) y similares.

Como agentes contra la hiperlipidemia, pueden mencionarse, por ejemplo, los compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis del colesterol (p. ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales (p. ej., sal sódica, etc.) etc.), inhibidores de la síntesis del escualeno (p. ej., TAK-475, etc.), compuestos de fibratos con un efecto reductor de triglicéridos (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofobrato, etc.), EPA, DHA y similares.

Como agentes antiarteriosclerósicos pueden mencionarse, por ejemplo, un inhibidor de acil-coenzima A colesterol-aciltransferasa (ACAT) (p. ej., melinamida, CS-505, etc.), un agente regresivo de la placa rica en lípidos (p. ej., los compuestos descritos en los documentos WO 02/06264, WO 03/059900, etc.) y similares.

Como agentes antihipertensores pueden mencionarse, por ejemplo, inhibidores de la enzima conversora en angiotensina (p. ej., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (p. ej., candesartán cilexetil, candesartán, losartán, losartán potásico, eprosartán, valsartán, termisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, olmesartán medoxomil, etc.), antagonistas del calcio (p. ej., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), �-bloqueador (p. ej., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol, etc.), clonidina y similares.

Como agentes contra la obesidad pueden mencionarse, por ejemplo, el agente de acción central contra la obesidad (p. ej., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenipropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (p. ej., orlistat, etc.), agonista de

�3 (p. ej., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anoréxicos (p. ej., leptina, CNTF (factor ciliar), etc.), agonistas de colescistocinina (p. ej., lintitript, FPL-15849, etc.) y similares.

Como diuréticos, pueden mencionarse, por ejemplo, derivados de xantina

(p. ej., teobromina y salicilato sódico, teobromina y salicilato cálcico, etc.), preparaciones de tiazida (p. ej., etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones anti-aldosterona (p. ej., espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencenosulfonamida (p. ej., clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.

Como agentes contra la gota pueden mencionarse, por ejemplo, alopurinol, probenecid, colquicina, benzobromarona, febuxostat, citrato y similares.

Como agentes antitrombóticos pueden mencionarse, por ejemplo, agentes anticoagulantes [p. ej., heparina sódica, heparina potásica, warfarina potásica (warfarina), inhibidor del factor X de la coagulación sanguínea activado (p. ej., los compuestos descritos en el documento WO 2004/048363, etc.)], agente trobolítico

[p. ej., tPA, urocinasa], agente antiplaquetario [p. ej., aspirina, sulfinpirazona (Anturán), dipiridamol (Persantin), ticlopirina (Panaldina), cilostazol (Pletal), antagonista de GPIIb/IIIa (ReoPro), clopidogrel, etc.] y similares.

Como agentes anti-inflamatorios pueden mencionarse, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, tales como acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, diclofenac sódico, loxoprofeno sódico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, hidrocloruro de tiaramida, zaltoprofeno, gabexato mesilato, mesilato de camostat, ulinastatina, colquicina, probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona, alopurinol, tiomalato sódico de oro, hialuronato sódico, salicilato sódico, hidrocloruro de morfina, ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, ketoprofeno, naproxeno, oximorfona y sus sales, etc., y similares.

Como agentes quimioterapéuticos pueden mencionarse, por ejemplo, agentes alquilantes (p, ej., ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (p. ej., metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos anticancerosos (p. ej., mitomicina, adriamicina, etc.), agentes anticancerosos procedentes de plantas (p. ej., vincristina, vindesina,, taxol, etc.), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. De éstos, son preferibles, furtulón, neofurtulón, etc.), que son derivados de 5-fluorouracilo, y similares.

Como agentes inmunoterapéuticos, pueden mencionarse, por ejemplo, componentes de microorganismos o de bacterias (p. ej., derivado de dipéptido muramilo, picibanilo, etc.), polisacáridos con actividad inmunoestimulante (p. ej., lentinan, esquizofilan, krestin, etc.), citocinas obtenidas por técnicas de modificación genética (p. ej., interferón, interleucina (IL), etc.), factor estimulante de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares, con preferencia para IL-1, IL-2, IL-12 y similares.

Como agentes terapéuticos para la osteoporosis pueden mencionarse, por ejemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, alendronato sódico hidratado, incadronato disódico y similares.

Como agentes contra la demencia, pueden mencionarse, por ejemplo, tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina y similares.

Como agentes para la mejora de la disfunción eréctil pueden mencionarse, por ejemplo, apomorfina, citrato de sildenafilo y similares.

Como agentes terapéuticos para la incontinencia urinaria/frecuencia urinaria pueden mencionarse, por ejemplo, hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina y similares.

Además, los agentes farmacéuticos que poseen un efecto mejorador de la caquexia reconocido en modelos animales y situaciones clínicas, que incluyen los inhibidores de ciclooxigenasa (p. ej., indometacina, etc.) [Cancer Research, vol. 49, págs. 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (p. ej., acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, págs. 213-225, 1994], glucoesteroides (p. ej., dexametasona, etc.), agentes farmacéuticos de metoclopramida, agente farmacéutico de tetrahidrocannabinol (las publicaciones son las mismas que las anteriores), agente mejorador del metabolismo de grasas (p. ej., ácido eicosapentanoico, etc.) [British Journal of Cancer, vol. 68, págs. 314-318, 1993], hormona del crecimiento, IGF-1 y anticuerpos contra TNF-�, LIF, IL-6 y oncostatina M, que inducen caquexia, y similares, pueden utilizarse también en combinación con el agente farmacéutico de la presente invención.

La combinación farmacéutica incluye preferentemente un diurético, una preparación de insulina, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de �-glucosidasa, un agente de biguanida, un secretágogo de insulina (preferiblemente agente de sulfonilurea) y similares. En particular, son preferibles un diurético tal como hidroclorotiazida y similares y sensibilizadores de insulina tal como hidrocloruro de pioglitazona y similares.

La combinación farmacéutica mencionada anteriormente, puede ser una combinación de dos o más tipos de los mismos combinados en relaciones apropiadas.

Dado que el compuesto A aumenta la actividad hipoglucémica de otros sensibilizadores de insulina, un uso combinado del compuesto A, una sal del mismo o un profármaco del mismo (particularmente el compuesto de la presente invención) y otros sensibilizadores de insulina, (preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona) mejora notablemente un efecto profiláctico y/o terapéutico contra las enfermedades en la que está implicada la resistencia a la insulina, tal como la diabetes II y similares.

Ejemplos

La presente invención se explica con detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Ejemplos Experimentales. Sin embargo, estos Ejemplos son meras realizaciones prácticas y no limitan la presente invención. La presente invención puede modificarse siempre que no desvíe el alcance de la invención.

La elución por cromatografía en columna en los Ejemplos se realizó bajo observación por TLC (cromatografía en capa fina). En la observación por TLC, se utilizó 60F254 (fabricado por Merck) como placa de TLC, el disolvente utilizado como disolvente de elución en la columna cromatográfica se utilizó como disolvente de revelado, y se utilizó detector de UV para la detección. Como gel de sílice para la cromatografía en columna, se utilizó Kieselgel 60 (70-230 mesh) o Kieselgel 60 (230400 mesh) fabricado por Merck. Como gel de sílice básico, se utilizó Chromatorex (NH) (100-200 mesh) fabricado por FUJI SILSIA CHEMICAL LTD. El espectro de NMR se midió con Bruker AVANCE 300 (300 MHz) utilizando tetrametilsilano como patrón interno o externo, y el desplazamiento químico se expresa en valor � y la constante de acoplamiento se expresa en Hz. La difracción del cristal de rayos X en polvo se midió utilizando RINT2100 Ultima+/PC [rayos CuK� (�=1,5418 Å)] fabricado por Rigaku Corporation. Los símbolos en los Ejemplos significan lo siguiente.

s

: singlete

d

: doblete

t

: triplete

q

: cuarteto

dd

: doblete doble

m

: multiplete

j

: constante de acoplamiento

THF

: tetrahidrofurano

DMF

: N, N-dimetilformamida

DMSO

: sulfóxido de dimetilo

DBU

: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno

DMAP

: 4-dimetilaminopiridina

JP1

: Solución 1 de la prueba de desintegración de la Farmacopea de

Japón (décimocuarta edición).

JP2 : Solución 2 de la prueba de desintegración de la Farmacopea de Japón (décimocuarta edición).

GCDC /JP2: Solución 2 de la prueba de desintegración de la Farmacopea de Japón que contiene ácido glucoquenodesoxicólico.

Ejemplo de Referencia 1

1-[(2’-cianobifenil-4-il)metil]-2-ciclopropil-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo

imagen1

Se disolvió 3-amino-2-{[(2’-cianobifenil-4-il)metil]amino}benzoato de metilo (42 g) en acetato de etilo (420 ml) y se añadió trietilamina (19,7 ml). Se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (12,2 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 6 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica

5 sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se disolvió el residuo en etanol (380 ml) y a continuación se añadió ácido clorhídrico concentrado (42 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 h. Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico, para neutralizar la mezcla, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó

10 sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Los cristales obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (46,2 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) � ppm 1,05 -1,14 (m, 2 H), 1,22 -1,30 (m, 2 H), 1,93 -2,05 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 5,97 (s, 2 H), 7,06 (d, J=8,48 Hz, 2 H), 7,19 – 7,29 (m, 1 H),

15 7,38 – 7,50 (m, 4 H), 7,57 – 7,69 (m, 2 H), 7,72 – 7, 78 (m, 1 H), 7,89 (dd, J=7,91, 1,13 Hz, 1 H).

Ejemplo de Referencia 2

2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H20 bencimidazol-7-carboxilato de metilo

imagen1

Hidrocloruro de hidroxilamina (78,8 g) se disolvió en DMSO (500 ml), y se añadió bicarbonato sódico (114 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 50 min. Se 25 añadió el compuesto (46,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 12 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se disolvió en THF (436 ml), y se añadieron carbonildiimidazol (19,3 g) y DBU (11,9 ml) y se agitó la mezcla durante

30 min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice básico para dar el compuesto del título (44,0 g, 83%).

5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 0,99 -1,12 (m, 4 H), 2,20 – 2,32 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 5,86 (s, 2 H), 6,96 (d, J=8,10 Hz, 2 H), 7,18 – 7,29 (m, 3 H), 7,44 – 7,59 (m, 3 H), 7,62 – 7,71 (m, 2 H), 7,79 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 12,39 (s, 1 H).

Ejemplo de Referencia 3

10 Ácido 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxílico

imagen1

El compuesto (31,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 se disolvió en

15 solución acuosa (0,4 N) de hidróxido sódico (673 ml), y se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 h. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 N (270 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (30,8 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 0,95 -1,08 (m, 4 H), 2,17 – 2,30 (m, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 6,99 (d, J=8,29 Hz, 2 H), 7,19 – 7,26 (m, 3 H), 7,43 – 7,70 (m, 5 H), 7,76 (dd,

20 J=7,91 Hz, 1,13 Hz, 1 H).

Ejemplo 1

2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H

bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.

25

imagen1

El compuesto (4,20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se disolvió en THF (42 ml), y se añadieron trietilamina (1,42 ml) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (1,52 ml), y la mezcla se agitó durante 12 h. Se separaron los materiales insolubles por

5 filtración, y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano (42 ml), y se añadieron alcohol medoxomílico (1,45 g) y DMAP (1,36 g) y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el

10 compuesto del título (3,08 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 0,97 -1,10 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 – 2,31 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,96 (d, J=8,29 Hz, 2 H), 7,18 – 7,31 (m, 3 H), 7,44 – 7,71 (m, 5 H), 7,82 (dd, J=8,01 Hz, 1,04 Hz, 1 H), 12,38 (s, 1 H).

15 Ejemplo 2

3-{4’-[(2-ciclopropil-7-{[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi]carbonil}-1H-bencimidazol

1-il)metil]bifenil-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-ato de potasio

imagen1

El compuesto (1,00 g) obtenido en Ejemplo 1 se disolvió en acetona (20 ml), y se añadió 2-etilhexanoato de potasio (0,323 g) y se agitó la mezcla durante 4 h y

30 min. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (0,581 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) � ppm 1,08 (d, 4 H, J=6,2 Hz) – 2,15 (s, 3 H), 2,25 – 2,34 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,82 (d, 2 H, J=8,3 Hz), 7,18 – 7,28 (m, 4 H),

5 7,29 – 7,42 (m, 2 H), 7,45 – 7,50 (m, 1 H), 7,53 (dd, 1 H, J=7,5, 1,1 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J=7,9, 1,1 Hz).

Ejemplo 3

Cristal de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}10 1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

El compuesto obtenido en Ejemplo 1 se recristalizó en acetonitrilo para dar el cristal solvato que contiene acetonitrilo. Éste se secó durante la noche a 100ºC a presión reducida para dar la forma A de cristal, que es estable al calor y práctico. El cristal obtenido presentó un modelo de difracción de cristal de rayos X en polvo

15 mostrado en la Fig. 1, y aproximadamente los ángulos de difracción siguientes.

Tabla 1

Ángulo de difracción (2 �)

Intensidad relativa

5,08

34

10,10

62

11,52

38

11,62

38

14,76

50

15,56

41

15,68

59

17,10

100

17,20

76

19,74

46

21,00

59

21,18

60

21,30

63

23,50

51

23,82

41

23,94

50

24,12

63

24,20

44

25,02

43

25,44

60

25,76

42

25,86

51

Ejemplo 4

Cristal de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}5 1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

Se disolvió ácido 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico (1 kg) en N,N-dimetilacetamida (10 l) y se añadió 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (345 g). Después de enfriar a no

10 más de 10ºC, se añadieron cloruro de p-toluensulfonilo (463 g), 4-dimetilaminopiridina (54 g) y carbonato potásico (397 g) y se agitó la mezcla a no más de 20ºC durante aproximadamente 3 h. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N para ajustar el pH a 4, y se añadió agua (10 l) para permitir la cristalización. Se recogieron los cristales precipitados por filtración a presión reducida y se lavó sucesivamente con N,N

15 dimetilacetamida (2 l) y acetona que contenía 70% de agua (2 l). Los cristales aislados se pusieron suspensión en acetona que contenía 14% de agua (6 l) y se disolvió la suspensión calentando a 50ºC. Se añadió carbón activado (30 g) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se separó el carbón activado por filtración y se lavó con acetona que contenía 14% de agua (1 l). Se enfrió el filtrado a aproximadamente 25ºC para permitir

20 la precipitación de cristales, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió agua (13 l) y la mezcla se continuó agitando durante 1 h. Se enfrió la mezcla a no más de 10ºC y se agitó más durante 1 h. Los cristales precipitados se aislaron y lavaron con acetona que contenía 70% de agua (6 l) para dar un cristal del solvato que contiene acetona. El cristal se secó a 90ºC a presión reducida para dar un

25 cristal en forma A (903 g, rendimiento: 80%).

Ejemplo 5

Cristal de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

Se disolvió ácido 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico (15,00 kg) en N,N-dimetilacetamida (150 l) y se añadió 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (5,18 kg). Después de enfriar a no más de 10ºC, se añadieron cloruro de p-toluensulfonilo (6,95 kg), 4-dimetilaminopiridina (0,81 kg) y carbonato potásico (5,96 kg) y se agitó la mezcla a no más de 20ºC durante aproximadamente 3 h. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N para ajustar el pH a 4, y se añadió agua (150 l) para permitir la cristalización. Se recogieron los cristales de solvato cristalizado por filtración a presión reducida y se lavaron sucesivamente con N,N-dimetilacetamida (30 l) y acetona que contenía 70% de agua (30 l). Los cristales aislados se pusieron suspensión en acetona que contenía 40% de agua (225 l) y se disolvió la suspensión calentando a 50ºC. Se descontaminó la solución por filtración y se lavó con acetona que contenía 50% de agua (30 l). Se enfrió el filtrado a aproximadamente 25ºC para permitir la precipitación de cristales, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió agua (45 l) y la mezcla se agitó más durante 1 h. Se enfrió la mezcla a no más de 10ºC y se agitó más durante 1 h. Los cristales precipitados se aislaron y lavaron con acetona que contenía 50% de agua (30 l) para dar un cristal del solvato que contiene acetona. El cristal se secó a 95ºC a presión reducida para dar un cristal en forma A (15,73 kg, rendimiento: 84%).

Ejemplos de formulación

Cuando el compuesto de la presente invención debe ser utilizado como agente terapéutico para enfermedades circulatorias, tales como hipertensión, cardiopatía, ictus, nefritis y similares, puede utilizarse por ejemplo la formulación siguiente.

En la siguiente formulación, como componentes (aditivos), aparte del ingrediente activo, pueden utilizarse los relacionados en la Farmacopea Japonesa, los productos parafarmacéuticos de la Farmacopea Japonesa o el aditivo de producto farmacéutico convencional y similares.

1. Comprimido

(1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 4

10 mg

(2) Lactosa

35 mg

(3) Almidón de maíz

150 mg

(4) Celulosa microcristalina

30 mg

(5) Estearato de magnesio

5 mg

1 comprimido 230 mg

(1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de (5) se mezclan y granulan. Se añaden a esto el resto (4) y (5) y se comprime la mezcla para dar comprimidos.

2. Cápsula 5 1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 2 10 mg

(2)

Lactosa 69,5 mg

(3)

Anhídrido silícico ligero 0,2 mg

(4)

Estearato de Magnesio 0,3 mg

10 1 cápsula 80 mg (1), (2), (3) y (4) se mezclaron en seco y se rellenaron en cápsula de HPMC (nº 1)

3. Comprimido

15 Se mezclaron uniformemente el compuesto (I) (17,24 g), manitol (3342 g) y celulosa microcristalina (663 g) en un secador de granulación de lecho fluidizado, y la mezcla se granuló en el secador pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132,6 g) y se secó en éste. Los gránulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz perforado de 1,5 mm � utilizando un molino eléctrico para

20 dar un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño (3788 g) se añadieron closcarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201,5 g) y estearato de magnesio (40,3 g) y se mezclaron para dar gránulos para la elaboración de comprimidos. Los gránulos se comprimieron con una máquina de elaboración de comprimidos con una perforación de 7,0 mm � para dar comprimidos planos que pesaban 130 mg por

25 comprimido. Una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida dispersando óxido de titanio y óxido férrico amarillo y disolviendo polietilenglicol 8000 se atomizó sobre los comprimidos planos obtenidos en una máquina de recubrimiento de película para dar aproximadamente 25000 comprimidos recubiertos con película que tienen la formulación teórica mostrada en la Tabla 2, que contienen 0,5 mg del compuesto (I)

30 por comprimido.

35

Tabla 2

Composición Cantidad añadida (mg)

Compuesto (I) 0,5 Manitol 98,3 Celulosa microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulosa 3,9 Croscarmelosa sódica 6,5 Estearato de magnesio 1,3

Comprimido plano 130

Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3,735 Polietilenglicol 8000 0,75 Óxido de titanio 0,5 Óxido férrico amarillo 0,015

Total 135

4. Comprimido Se mezclaron uniformemente el compuesto (I) (172,4 g), manitol (3187 g) y

5 celulosa microcristalina (663 g) en un secador de granulación de lecho fluidizado, y la mezcla se granuló en el secador pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132,6 g) y se secó en éste. Los gránulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz perforado de 1,5 mm � utilizando un molino eléctrico para dar un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño (3788 g) se

10 añadieron closcarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201,5 g) y estearato de magnesio (40,3 g) y se mezclaron para dar gránulos para la elaboración de comprimidos. Los gránulos se comprimieron con una máquina de elaboración de comprimidos con una perforación de 7,0 mm � para dar comprimidos planos que pesaban 130 mg por comprimido. Una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida dispersando

15 óxido de titanio y óxido férrico amarillo y disolviendo polietilenglicol 8000 se atomizó sobre los comprimidos planos obtenidos en una máquina de recubrimiento de película para dar aproximadamente 25000 comprimidos recubiertos con película que tienen la formulación teórica mostrada en la Tabla 3, que contienen 5 mg del compuesto (I) por comprimido.

20

Tabla 3

Composición Cantidad añadida (mg)

Compuesto (I) 5 Manitol 93,8 Celulosa microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulosa 3,9 Croscarmelosa sódica 6,5 Estearato de magnesio 1,3

Comprimido plano 130

Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3,735 Polietilenglicol 8000 0,75 Óxido de titanio 0,5 Óxido férrico amarillo 0,015

Total 135

5. Comprimido Se mezclaron uniformemente el compuesto (I) (689,7 g), manitol (2670 g) y

5 celulosa microcristalina (663 g) en un secador de granulación de lecho fluidizado, y la mezcla se granuló en el secador pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (132,6 g) y se secó en éste. Los gránulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz perforado de 1,5 mm � utilizando un molino eléctrico para dar un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño (3788 g) se

10 añadieron closcarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) (201,5 g) y estearato de magnesio (40,3 g) y se mezclaron para dar gránulos para la elaboración de comprimidos. Los gránulos se comprimieron con una máquina de elaboración de comprimidos con una perforación de 7,0 mm � para dar comprimidos planos que pesaban 130 mg por comprimido. Una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida dispersando

15 óxido de titanio y óxido férrico amarillo y disolviendo polietilenglicol 8000 se atomizó sobre los comprimidos planos obtenidos en una máquina de recubrimiento de película para dar aproximadamente 25000 comprimidos recubiertos con película que tienen la formulación teórica mostrada en la Tabla 4, que contienen 20 mg del compuesto (I) por comprimido.

20

Tabla 4

Composición Cantidad añadida (mg)

Compuesto (I) 20 Manitol 78,8 Celulosa microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulosa 3,9 Croscarmelosa sódica 6,5 Estearato de magnesio 1,3

Comprimido plano 130

Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3,735 Polietilenglicol 8000 0,75 Óxido de titanio 0,5 Óxido férrico amarillo 0,015

Total 135

6. Comprimido Se mezclaron uniformemente el compuesto (I) (3,4 g), lactosa (311,4 g) y

5 almidón de maíz (88,4 g) en un secador de granulación de lecho fluidizado, y la mezcla se granuló en el secador pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (13,26 g) y se secó en éste. Los gránulos obtenidos se pulverizaron con un tamiz perforado de 1,5 mm � utilizando un molino eléctrico para dar un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño (306,3 g) se añadieron closcarmelosa sódica

10 (Ac-Di-Sol) (16,25 g) y estearato de magnesio (2,5 g) y se mezclaron para dar gránulos para la elaboración de comprimidos. Los gránulos se comprimieron con una máquina de elaboración de comprimidos con una perforación de 7,0 mm � para dar comprimidos planos que pesaban 130 mg por comprimido. Una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 obtenida dispersando óxido de titanio y óxido férrico

15 amarillo y disolviendo polietilenglicol 8000 se atomizó sobre los comprimidos planos obtenidos en una máquina de recubrimiento de película para dar aproximadamente 900 comprimidos recubiertos con película que tienen la formulación teórica mostrada en la Tabla 5, que contienen 1 mg del compuesto (I) por comprimido.

20

Tabla 5

Composición Cantidad añadida (mg)

Compuesto (I) 1 Lactosa 91,6 Almidón de maíz 26 Hidroxipropilcelulosa 3,9 Croscarmelosa sódica 6,5 Estearato de magnesio 1

Comprimido plano 130

Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3,735 Polietilenglicol 8000 0,75 Óxido de titanio 0,5 Óxido férrico amarillo 0,015

Total 135

Ejemplo Experimental 1

Efecto inhibidor del compuesto de la presente invención sobre la acción vasopresora 5 provocada por angiotensina II (AII) en rata

Ratas SD macho de 11 semanas de vida (JCL: SD, CLEA Japan, Inc.) se anestesiaron con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), se aislaron la arteria femoral y la vena femoral y se colocó en ésta un tubo de polietileno relleno con solución salina fisiológica

10 que contenía heparina (200 U/ml). El catéter se fijó por vía subcutánea en la parte trasera del cuello. Después del período de recuperación, las ratas se sometieron a la prueba.

El catéter arterial se conectó a un transductor de presión (2238, Nec San-ei Instruments) y se registraron las señales en un registro de pluma (RECTI-HORIZ 8K, 15 Nec San-ei Instruments) mediante un amplificador para presión sanguínea. Una vez estabilizada la acción vasopresora de AII (100 ng/kg, i.v.), se administró un compuesto de ensayo en una dosis equimolar a la del compuesto A. Después de 24 h, se administró AII, se midió un aumento en la presión sanguínea, y se calculó una tasa de inhibición con respecto al valor antes de la administración de fármacos. Todos los

20 componentes se pusieron en suspensión en metilcelulosa al 0,5% y se administraron por vía oral a un volumen de 2 ml/kg.

Los resultados se presentan en media ±SEM (Tabla 6). La significación entre el

grupo de administración del compuesto (I) y otro grupo de administración del

compuesto se determinó por la prueba de la t de Student (**: p < 0,01, *: p < 0,025).

Tabla 6

Tasa de supresión a 24 h después de la administración

Compuesto (I) [0,12 mg/kg, p.o. (n=5)]

20,2 ± 3,2 %

Compuesto (A) [0,10 mg/kg, p.o. (n=5)]

-6,0 ± 3,5 % **

Compuesto (B) [0,10 mg/kg, p.o. (n=5)]

2,6 ± 4,8 % *

Como es evidente a partir de los resultados, el compuesto de la presente invención, presenta una acción farmacológica mantenida y fuerte por administración 10 bucal.

Ejemplo Experimental 2

Efecto potenciador del compuesto de la presente invención sobre la sensibilidad de insulina en ratas

15 Se utilizaron ratas macho espontáneamente hipertensoras de 24 semanas de vida (SLC: SHR/Izm, Japon SLC, Inc.). Se midió el peso corporal, la presión sanguínea sistólica, la concentración de glucosa en la sangre en ayunas, la concentración de insulina en el plasma y la concentración de triglicéridos en el plasma de las ratas, y las ratas se dividieron en un grupo de administración de vehículo (solución al 0,5% de

20 metilcelulosa) y grupos de administración del compuesto (I) (0,12, 0,37 y 1,23 mg/kg) utilizándolos como índices. El compuesto (I) se puso en suspensión al 0,5% de metilcelulosa y se administró por vía oral a un volumen de 2 ml/kg durante 2 semanas. La sensibilidad de la insulina se evaluó por la técnica del cepo de glucosa. Para ser específico, las ratas después del ayuno toda la noche se anestesiaron con

25 pentobarbital sódico (inyección de Nembutal, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 50 mg/kg i.p.), y catéteres (SP45, Natume Seisakusho Co., Ltd.) para toma de muestras de sangre, infusión de insulina (novolin R-100, Novo Nordisk Pharma Co., Ltd.) e infusión de glucosa (Otsuka Glucose Injection 50%, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) se colocaron cada uno en la arteria carótida común derecha, la vena femoral

izquierda y la vena femoral derecha. Después de una sola inyección intravenosa de 25 mU/kg de insulina, se mantuvo por infusión el estado alto de insulina utilizando una bomba de infusión (KDS100, KDS) a un ritmo de inyección de 4 mU/kg/min. Además, se infundió glucosa por vía intravenosa en una cantidad necesaria para mantener la 5 concentración normal de glucosa en sangre utilizando una bomba de infusión diferente (KDS100, KDS). La inyección intravenosa de glucosa se inició desde 10 min después del comienzo de la inyección de insulina, y la tasa de inyección de glucosa se cambió después de realizar la medición de glucosa en sangre cada 5 min. La concentración de glucosa en sangre se midió rápidamente a continuación utilizando un aparato sencillo

10 de medición de glucosa en sangre (ACCU-CHEK Comfort, Roche diagnostics). Se infundió glucosa durante 90 min., el valor medio de la cantidad de inyección de glucosa se calculó durante 40 min (de 50 min a 90 min después del comienzo de la inyección) y se utilizó como índice (valor M) de sensibilidad de insulina. Los resultados se presentan como media± SEM(Tabla 7). Para comparación

15 del grupo de administración de vehículo y del grupo de administración del compuesto

(I) se utilizó la prueba de Williams (*: p< 0,025).

Tabla 7

Valor M

Grupo de administración de vehículo (n=11)

6,7 ± 0,7

Compuesto (I) [0,12 mg/kg, p.o. (n=12)]

8,2 ± 0,8

Compuesto (I) [0,37 mg/kg, p.o. (n=12)]

9,0 ± 0,6 *

Compuesto (I) [1,23 mg/kg, p.o. (n=11)]

9,8 ± 0,8 *

20

Como es evidente de los resultados, el compuesto de la presente invención presenta una acción potenciadora fuerte de la sensibilidad de la insulina por administración oral.

25 Ejemplo Experimental 3 Evaluación de la solubilidad y de la permeabilidad de la membrana mediante el test de penetración de la membrana artificial (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay; PAMPA).

(1) Solubilidad

30 Se pusieron en suspensión aproximadamente 2 mg de muestras en 2 ml de JP1, JP2 y 20 mmoles/l de GCDC/JP2. La suspensión se equilibró a 37ºC durante 2 h y se filtró. La concentración en las soluciones se determino por HPLC en las condiciones siguientes. Condiciones de la HPLC

5 Detector: UV 254 nm Columna: CAPCELLPAK C18 MG 75x4,6 mm Fase A móvil 0,05 mol/l de tampón de formiato amónico (pH3)/MeCN = 9:1 Fase B móvil 0,05 mol/l de tampón de formiato amónico (pH3)/MeCN = 1:9 Programa de gradiente: 0�10min 0�100% B)

10 10�15 min 100% B)

15,1�20min 0%B) Temp. de la columna: 40ºC Caudal: 1 ml/min Vol. punto de inyección: 10 µl

15

(2) Permeabilidad de la membrana La permeabilidad con la membrana artificial se determinó por PAMPA en las

20

siguientes condiciones. membrana lipídica: longitud de onda de la medición: duración de la incubación: modo GIT (pION) 250-400 nm 3 h

25

temperatura de incubación: Donante: pH: concentración del compuesto: 25ºC tampón que contiene 10% de DMSO 3 puntos de 7,4, 6,0, 5,5 50 µmol/l

Los resultados de la solubilidad y permeabilidad del compuesto X (forma A cristalina del compuesto (Y)), el compuesto A y el compuesto B se muestran en la Tabla 8.

30 Tabla 8

T-No.

Solubilidad (µg/ml) PAMPA (nm/s)

JP1

JP2 GCDC/JP2 pH 7,4 pH 6,2 pH 5,5

Compuesto X

27 8,3 52 95 190 210

Compuesto A

130 470 680 0 6,3 130

Compuesto B

160 2,8 27 89 200 460

En comparación con el compuesto X, el compuesto A fue más soluble pero menos permeable y el compuesto B fue más permeable pero menos soluble. El compuesto A se considera que produce poca absorción oral debido a la baja

5 permeabilidad. El compuesto B se considera también que produce poca absorción oral debido a la cantidad que limita la baja solubilidad. Por consiguiente, cabe esperar que el compuesto X consiga absorción oral mayor en comparación al compuesto A y al compuesto B.

10 Aplicación industrial El compuesto de la presente invención es útil como fármaco para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión y similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares, y similares.

15

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.

2. 2.

   Una sal de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.

3. 3.

   Sal potásica de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.

4. 4.

   Un solvato de 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.

5. 5. Un cristal del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. 6.

   Un método para producir 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar un derivado reactivo del 2-ciclopropil-1-{[2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, o una sal del mismo, con 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona o una de sus sales.

7. 7.

   Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. 8.

   El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un antagonista de angiotensina II.

9. 9.

   El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.

10. 10.

    Un sensibilizante de insulina que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

11. 11.

    Un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12. 12.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para antagonizar la angiotensina II en un mamífero.

13. 13.

    Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un antagonista de angiotensina II.

14. 14.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para prevenir o tratar enfermedades circulatorias en un mamífero.

15. 15.

    Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.

16. 16.

    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un sensibilizador de insulina.

17. 17.

    Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un sensibilizador de insulina.

18. 18.

    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.

19. 19.

    Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.