ES2352071T3

ES2352071T3 - Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.

Info

Publication number: ES2352071T3
Application number: ES05714787T
Authority: ES
Inventors: Song Li; Wu Zhong; Xinbo Zhou; Hongying Liu; Hao Cui; Zhibing Zheng; Lili Wang; Cuifang Lin; Cheng Xu; Chengmai Ruan; Junhai Xiao; Yunde Xie
Original assignee: Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-03-02
Publication date: 2011-02-15
Anticipated expiration: 2025-03-02
Also published as: EP1757596B1; ATE482937T1; CN1702070A; CN100344618C; US7781468B2; EP1757596A4; WO2005115999A1; US20080300286A1; EP1757596A1; DE602005023865D1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)**en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada; 10 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado; Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar 15 no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de tirosina sustituidos con N-acriloílo o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agonistas dej receptor de peroxisoma activado por proliferador (abreviadamente PPAR), en particular como agonistas dobles de PPARγ y PPARα, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes e hiperlipidemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los documentos WO 00/08002A1 WO 02/100403A1 se refieren a procedimientos para tratar la diabetes y una enfermedad cardiovascular usando un agonista de PPARγ en combinación con un agonista de PPARα, o un compuesto que activa PPARγ y PPARα, en los que se dan a conocer algunos compuestos que contienen ácido 3-fenilpropanoico sustituido con 2-(3-oxo-3-fenilprop-1-enilamina) y 2-alquil/alcoxi.

Los receptores de peroxima activados por proliferador (PPAR), a diferencia de receptores de glucocorticoides, receptores de tretinoína y receptores de tiroides son factores de transcripción dependientes de ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores intranucleares. Los PPAR se pueden dividir en tres subtipos: PPARα, PPARγ y PPARδ (también conocido como PPARβ y NUC1) que son codificados por diferentes genes. Además, PPARγ tiene también dos isomorfos, esto es, PPARγ1 y PPARγ2. Estas dos proteínas difieren en sus 30 aminoácidos en el extremo NH2, que resultan del uso alternativo de promotor y el ensamblado diferencial del ARNn (Vidal-Puig, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

El PPARα se expresa principalmente en tejidos, tales como el tejido adiposo pardo que tiene una alta capacidad catabólica para lípidos, seguido de riñon, corazón y músculos esqueléticos (Endocrinology, 1995, 137, 354). Puede controlar positiva o negativamente la expresión de genes relacionados con el metabolismo y el transporte intracelular de ácido graso (por ejemplo, la acil CoA sintetasa, proteína de unión de ácido graso y lipoproteinlipasa) y de genes de apolipoproteína (Al, All, CIII) relacionados con los metabolismos de colesterol y lípidos neutros. El PPARγ se encuentra a altos niveles en el tejido adiposo y a bajos niveles en los músculos esqueléticos, hígado, colon, retina y sistema inmunitario. Recientemente se ha encontrado, a altos niveles de macrófagos, incluida la célula de espuma ateroesclerótica. De la cual se expresó específicamente PPARγ2 predominantemente en el tejido adiposo. A diferencia, PPARγ1 tenía un amplia expresión en tejidos y se expresó al nivel máximo en riñón, intestinos y corazón. PPARγ actúa como regulador clave en la diferenciación de adipocitos y la expresión de genes sensibles a la insulina (J. Lipid Res., 1996, 37, 907).

PPARδ se expresa ubícuamente en los tejidos de organismos con células nerviosas en el centro. Actualmente se desconoce el significado fisiológico de PPARδ.

Los fármacos de tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona y rosiglitazona, han demostrado clínicamente ser capaces de intensificar la acción de la insulina y reducir la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2. Se ha dado cuenta de que las tiazolidindionas son activantes de PPARγ potentes y selectivos y de unirse directamente a un receptor PPARγ

(J. M. Lehmann y otros, J. Biol. Chem. 2953-12956, 270 (1995)).

Los fibratos se usaron ampliamente como una clase de fármacos para tratar la hiperlipidemia, que puede rebajar en 20-50% los triglicéridos en suero, rebajar LDLc en 10-15% y aumentar HDLc en 10-15%. Evidencia experimental ha indicado que los efectos de los fibratos han sido mediados por activación de PPARα. Véase, por ejemplo, B. Staels y otros, Curr. Pharm. Des., 7-14, 3(1), 1997). La activación de PPARα dio por resultado la transcripción de enzimas que aumentaron el catabolismo de ácidos grasos y disminuyeron la resíntesis de ácidos grasos en el hígado (conduciendo a una disminución de la síntesis de triglicéridos y la producción/secreción de VLDL). Además, la activación de PPARα disminuyó la producción de apoC-lll. La reducción de la producción de apoC-lll (un inhibidor de la actividad de LPL) aumentó el aclaramiento de VLDL (J. Auwerx y otros, Atherosclerosis, J59-S37, 124 (supl.), 1996)).

Los resultados de la tecnología existente han demostrado que un agonista dual de PPARα y PPARγ tiene la ventaja adicional de reducir otra anomalía, en particular un contenido incrementado de triglicéridos, concomitante con la diabetes. Véase, por ejemplo, patente U.S. 5.478.852, documento WO 98/05331.

CONTENIDO DE LA INVENCIÓN

Es objetivo de la presente invención la búsqueda y el desarrollo de un compuesto de molécula pequeña como agonista de PPARα y PPARγ, compuesto que sea eficaz para tratar enfermedades, factores de riesgo o trastornos mediados por PPARα y/o PPARγ. Tras la investigación, la presente invención descubre que el compuesto que tiene la fórmula general I siguiente es un agonista de PPARα y PPARγ y, por tanto, es eficaz para prevenir y/o tratar enfermedades o síntomas, por ejemplo diabetes o hiperglucemia, asociadas con PPARα y PPARγ. Los inventores han descubierto además que el compuesto de fórmula I también tiene un excelente efecto reductor de lípidos.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, racematos, isómeros ópticamente activos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos

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en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4

lineal o ramificado;

10 Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 átomos de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

15 o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que

comprende como mínimo un compuesto de fórmula I, o uno de sus racematos, isómeros 20 ópticamente activos o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I 25 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades, factores de riesgo o afecciones mediadas por PPARα y/o PPARγ.

Entre las enfermedades, los factores de riesgo o las afecciones mediadas por hPPARα y/o hPPARγ figuran hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo II, incluida la dislipidemia diabética asociada, la diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, enfermedad cardiovascular incluida ateroesclerosis, regulación del apetito e ingestión de alimento en sujetos que sufren afecciones tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.

Específicamente, en una realización la presente invención se refiere a compuestos de la

fórmula general I, a sus racematos, isómeros ópticamente activos o sales o solvatos

farmacéuticamente aceptables

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10 en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4

lineal o ramificado; Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o

15 heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino;

20 Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4. En una realización preferente, los compuestos de fórmula I son isómeros de

configuración S de fórmula II, o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables

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en la que:

el átomo de carbono unido a COOR está en la configuración S;

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado;

Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o bromo. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan entre: ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fenil-acriloilamino)

propiónico; ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-fenil-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico; ácido (2S)-2-[3-(4-fluorofenil)acriloilamino)-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi)fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-2-(3-(2-trifluorometil)fenil)acriloilamino)-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3-clorofenil)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(3-trifluorometil)-fenil)acriloilamino]-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico;

ácido (2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico; ácido (2S)-2-(3-furan-2-il)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico; 5 ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-p-tolilacriloilamino)-propanoico; ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico; ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(2,4-difluoro10 3-fenil)acriloilamino)-propanoico; ácido (2S)-3-(3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico,

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables

15

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en la que R1, R2, R3, Ar , Y y n son lo definido antes para la fórmula I, se pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III

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en la que Y, n y R1 son lo definido antes para la fórmula I y Ph es fenilo, con un compuesto de fórmula X

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en la que Ar, R2 y R3 son lo definido antes para la fórmula I. El compuesto de fórmula III, una de las materias primas, se puede preparar por el procedimiento siguiente:

5 (1) se someten benzamida, que es asequible comercialmente, y un compuesto de fórmula IV a una reacción de cierre de anillo, obteniéndose un compuesto de fórmula V; se reduce el compuesto de fórmula V con hidruro de aluminio litio (LiALH4), obteniéndose un compuesto de fórmula VI; el compuesto de fórmula IV se puede preparar según lo indicado en Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(7), 2840-51 y J. Med. Chem. (1992), 35(14), 2617-26;

10

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(2) se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII (en la que Y y n son lo definido antes para la fórmula I; preferiblemente, Y es hidrógeno, o n es 1 e Y es Br en la posición orto del grupo hidroxi), con R1OH (en el que R1 es lo definido antes para la fórmula I;

15 preferiblemente, R1 es metilo) y cloruro de tionilo (SOCl2) y seguidamente se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo (BOC2O), obteniéndose un compuesto de la fórmula VIII (en la que R1, Y y n son lo definido antes para la fórmula I); el compuesto de la fórmula VII, en la que n es 1 e Y es Br en la posición orto del grupo hidroxi se puede preparar por reacción de tirosina con bromo;

20

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(3) se hace reaccionar el compuesto de fórmula VI obtenido en la etapa (1) con el compuesto de fórmula VIII obtenido en la etapa (2), resultando un compuesto de la fórmula IX

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en la que R1, Y y n son lo definido antes para la fórmula I; y luego se desprotege el compuesto de fórmula IX con ácido trifluoroacético, obteniéndose el compuesto de fórmula III:

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en la que R1, Y y n son lo definido antes para la fórmula I.

10 A no ser que se indique lo contrario, otra materia prima, el compuesto de fórmula X, se adquiere de Aldrich Company, USA. Si se desea, un compuesto de fórmula I se puede convertir en otro compuesto de fórmula I diferente. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto de la fórmula I en la que R1 representa hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en la que R1

15 representa alquilo C1-4 lineal o ramificado, con un hidróxido de un metal alcalino. Más concretamente, los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar mediante la siguiente ruta: Etapa 1

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Un compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con benzamida (comprada a Beijing Chemical Reagent Co.) durante 6-30 h a reflujo en tolueno, a lo que sigue concentración y purificación por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc como eluyente), obteniéndose un compuesto de fórmula V como un aceite marrón. El compuesto de

5 fórmula V se hace reaccionar con LiAlH4 (comprado de Huanwei Fine Chemicals Co., Tianjin) en Et2O a temperatura ambiente durante 1-24 h, añadiéndose sucesivamente a la mezcla cuidadosamente agua, solución acuosa de NaOH y MgSO4 anhidro, agitándose seguidamente durante 0,1-1 hora. La solución resultante se filtra y luego se concentra el filtrado, que se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc como

10 eluyente), obteniéndose un compuesto de fórmula VI como un sólido blanco. El gel de sílice usado aquí es gel de sílice para cromatografía en columna convencional con un tamaño de partícula de 10-40 µm.

Etapa 2

15

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en las que Y, n y R1 son lo definido antes para la fórmula I. Un compuesto de fórmula VII (en la que, preferiblemente, Y es hidrógeno o n es 1 e Y es Br en la posición orto del grupo hidroxi) se mantiene a reflujo durante 1 a 10 horas con 20 R1OH (en el que preferiblemente R1 es CH3) y SOCl2, a lo que sigue la concentración de la mezcla resultante. El residuo obtenido se hace reaccionar con BOC2O durante 1-8 h a temperatura ambiente en CH3CN anhidro con trietilamina como catalizador, antes de concentrar. El producto obtenido se disuelve en diclorometano, se lava sucesivamente con solución acuosa de NaHSO4, solución acuosa saturada de carbonato sódico y salmuera 25 saturada y luego se seca. Después de concentración y recristalización con etil éter, se obtiene un compuesto de fórmula VIII como un sólido blanco. El compuesto de la fórmula VIII en la que n es 1 e Y es Br en la posición orto del grupo hidroxi se puede preparar por reacción de tirosina y bromo en ácido acético glacial a entre –20ºC y 110ºC durante 0,5 a 48 horas.

30

Etapa 3

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III

5 en las que Y, R1 y n son lo definido antes para la fórmula I.

Se hace reaccionar, de acuerdo con el procedimiento de tipo Mitsunobu, un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VIII en presencia de trifenilfosfina (PPh3) y un éster de un ácido azodicarboxílico, tal como el éster dietílico del ácido azodicarboxílico, en un disolvente orgánico tal como THF a entre –20ºC y 150ºC (por ejemplo a 20ºC) durante 1 a 40

10 horas, a lo que sigue concentración y purificación por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc como eluyente), obteniéndose un compuesto de fórmula IX. El compuesto de fórmula IX se hace reaccionar con ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico tal como CH2Cl2 a entre –20ºC y 40ºC durante 1-40 h. La mezcla de reacción se neutraliza con solución acuosa de NaOH. La fase orgánica se seca, se concentra y luego se

15 purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (usando CHCl3/MeOH como eluyente), obteniéndose el compuesto de fórmula III.

Etapa 4

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en las que R1, R2, R3, Ar, Y y n son lo definido antes para la fórmula I.

Se hace reaccionar un compuesto de fórmula X con cloruro de tionilo (SOCl2) a 0-80ºC y seguidamente se evapora el cloruro de tionilo. El residuo resultante se disuelve en diclorometano anhidro, que luego se vierte a entre –20ºC y 40ºC a una solución anhidra de diclorometano que contiene un compuesto de fórmula III y trietilamina, y luego se agita a temperatura ambiente durante 0,1–20 h. La solución de reacción se concentra y se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc como eluyente), obteniéndose el compuesto de fórmula I.

Si se desea, un compuesto de fórmula I se puede convertir en otro compuesto de fórmula I diferente. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto de la fórmula I en la que R1 representa hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-4 lineal o ramificado, con un hidróxido de un metal alcalino a temperatura ambiente o a reflujo durante 0,1-40 h, antes del tratamiento.

Los expertos en la técnica apreciarán que el compuesto de fórmula I tiene un centro estérico. Cuando se desea un compuesto de fórmula I como enantiómero individual, se prepara usando en el procedimiento, siempre que sea posible, reactantes en su forma enantiómera individual, o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiómera individual, o por resolución de la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales. Entre los procedimientos preferidos figuran el uso de la resolución microbiana para resolver las sales diastereómeras formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, cuando sea aplicable,

o con bases quirales tales como brucina, alcaloides de cinchona y sus derivados, y similares. Se dan procedimientos comúnmente usados en Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981), según recapitulación de Jacques y otros. Más específicamente, el compuesto de fórmula I se puede convertir en una mezcla 1:1 de amidas diastereómeras por tratamiento con aminas, aminoácidos o aminoalcoholes quirales derivados de aminoácidos; un ácido se puede convertir en una amida usando condiciones de reacción convencionales; los diastereómeros se pueden separar por cristalización fraccionada o por cromatografía y los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I se pueden separar por hidrólisis de amidas diastereómeramente puras.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula I se puede usar para el tratamiento o la prevención de enfermedades, factores de riesgo o afecciones mediadas por hPPARγ y/o hPPARα. Entre las enfermedades, los factores de riesgo o las afecciones mediadas por hPPARγ y/o hPPARα figuran hiperglucemia, hiperlipidemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo II incluida dislipidemia diabética asociada, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, enfermedad cardiovascular incluida la ateroesclerosis, regulación del apetito y la ingestión de alimento en sujetos que sufren afecciones tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa. En particular, el compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento o prevención de hiperglucemia, dislipidemia y diabetes mellitus de tipo II, incluida dislipidemia diabética asociada.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en sí o en forma de sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Entre las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I figuran sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Entre los ejemplos específicos de sales de adición de ácido figuran las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, pamoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Se pueden usar otros ácidos tales como el ácido oxálico, que no son en sí farmacéuticamente aceptables, para preparar sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos específicos de sales básicas adecuadas figuran las sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Las referencias de un compuesto de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de fórmula I y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los presentes compuestos se pueden usar solos o en forma de composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. El vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona, no limitativamente, entre un intercambiador de iones, óxido de aluminio, estearato de aluminio, lecitina, proteína sérica (por ejemplo proteína de suero humano), sustancia tampón (por ejemplo fosfato), glicerol, ácido sórbico, sorbato potásico, mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sal o electrolitos (por ejemplo, sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sal de zinc), óxido de silicio coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilato, cera de abeja y lanolina.

La composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la invención se puede administrar oralmente, por pulverización para inhalación, rectalmente, nasalmente, bucalmente, tópicamente, parenteralmente (como puede ser por inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal e intracraneal), o mediante un depósito nodriza implantado; preferiblemente oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente.

Cuando se administra oralmente, el compuesto de la invención se puede producir en cualesquiera formas de formulación oralmente aceptables que comprenden, no limitativamente, comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas o suspensiones acuosas. Típicamente, entre los vehículos utilizados para comprimidos figuran lactosa y almidón de maíz. Además también pueden añadirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico. Usualmente, entre los diluyentes usados para cápsulas figuran lactosa y almidón de maíz desecado. Generalmente, las formulaciones de suspensión acuosa incluyen una mezcla de agentes suspensivos y emulsivos adecuados con el ingrediente activo. Si se desea, las formas de formulación oral pueden comprender además agentes edulcorantes, saboreadores o colorantes.

Cuando se administran tópicamente, en especial cuando las afecciones a tratar implican zonas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica, incluidas afecciones neurológicas del ojo, piel o tracto intestinal inferior, los compuestos de la invención se pueden preparar en diferentes formulaciones de administración tópica de acuerdo con las zonas u órganos.

Para aplicación tópica en los ojos, los compuestos de la invención se pueden formular como suspensiones o soluciones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, los compuestos se pueden formular también en una pomada tal como vaselina.

Para aplicaciones tópicas sobre la piel, los compuestos se pueden formular en una pomada, loción o crema adecuada en la que el ingrediente activo está en suspensión o disuelto en uno o varios vehículos. Entre los vehículos adecuados para pomada figuran, no limitativamente, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsiva y agua; y entre los vehículos adecuados para loción o crema figuran, no limitativamente, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, Tween 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de preparados estériles para inyección, por ejemplo, como suspensiones o soluciones estériles acuosas u oleaginosas para inyección. Entre los vehículos y disolventes aceptables figuran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además también se pueden usar como medios disolventes o suspensivos aceites estériles fijados tales como monoglicéridos o diglicéridos.

Además, el nivel de dosificación y el procedimiento de uso dependen de varios factores, entre ellos la edad, el peso corporal, el género, el estado de salud general y el estado nutricional del sujeto, la actividad del compuesto específico empleado, el momento de administración, la velocidad de metabolismo, la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando y el criterio subjetivo del médico en cuanto a la diagnosis. Se prefieren niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo/kg de peso corporal/día, si bien los niveles de dosificación óptimos son de 5 mg a 10 mg del ingrediente activo/peso corporal/día.

MODO DE LLEVAR A LA PRÁCTICA LA INVENCIÓN

Los ejemplos siguientes son ejemplos ilustrativos preferentes de la invención.

Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de puntos de fusión RY-3 y las temperaturas están sin corregir. Los espectros de RMN 1H se registrroan con un espectrómetro Bruker ARX NMR o con un espectrómetro US Varian Ulity Inova 600 NMR. Los espectros de masas BAR se registraron con un espectrómetro de masas magnético de alta resolución Zabspect.

Ejemplo 1 de preparación 2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etanol (intermedio 1)

Se disolvieron en 160 ml de tolueno 4-bromo-3-pentanoato de metilo (23,2 g, 0,11 mol) y benzamida (20,1 g, 0.17 mol) y la solución se calentó a reflujo durante 20 h. Después de concentrar la solución, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc 6/1 como eluyente), obteniéndose 5,6 g de éster metílico del ácido (5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-acético como un aceite claro con un rendimiento de 22%.

El éster metílico del ácido (5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-acético (2,3 g, 10 mmol) se disolvió en 16 ml de Et2O y luego se añadió a gotas a 0ºC a una suspensión de LiAlH4 (0,38 g, 10 mmol) en Et2O (4 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a ella se añadieron sucesiva y cuidadosamente 4 ml de H2O, 0,4 ml de solución de NaOH al 15%, 1,2 ml de H2O y una cucharada de MgSO4 anhidro. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado, obteniéndose 1,6 g de 2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etanol como un sólido de color jazmín con un rendimiento de 80%.

EM[M]+ = 231,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,78 (m, 2H), 7,43-7,42 (m, 3H), 3,94 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 2A de preparación Éster metílico del ácido (2S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico (intermedio 2A)

Se añadió a gotas a 0ºC cloruro de tionilo (8 ml, 0,41 mmol) a una solución de metanol (100 ml) que contenía L-tirosina (17,9 g, 0,1 mmol) antes de mantenimiento a reflujo durante 3

h. La solución resultante se concentró y se añadieron a ella trietilamina (15 ml) y acetonitrilo (150 ml), añadiendo seguidamente dicarbonato de di-t-butilo (BOC2O) (23,3 ml, 0,11 mmol). Se agitó seguidamente la mezcla durante 1,5 h a temperatura ambiente. Después de concentrar, la mezcla se disolvió en clorometano (200 ml) y luego se lavó sucesivamente con solución acuosa 1M de NaHSO4 (200 ml), una pequeña cantidad de solución acuosa saturada de carbonato sódico y agua. Luego se secó sobre MgSO4 anhidro la capa orgánica y seguidamente se concentró, obteniéndose 26,0 g de éster metílico del ácido (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico como un sólido blanco con un rendimiento de 90%. EM[M]+ = 295,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,98-6,90 (m, 2H), 6,78-6,73 (m, 2H), 4,604,50 (m, 1H). 3,70 (s, 3H), 3,08-2,93 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Ejemplo 2B de preparación Éster metílico del ácido (2S)-3-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico (intermedio 2B)

A 0ºC se añadió a gotas una solución de bromo (0,9 g, 5,5 mmol) en ácido acético glacial (8 ml) a una suspensión de L-tirosina (1,0 g, 5,5 mmol) en ácido acético glacial (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se secó la torta de filtración, obteniéndose 1,7 g de un sólido amarillo, que se usó directamente en la reacción siguiente.

La reacción se realizó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 2A de preparación. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columa con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc 4/1 como eluyente), obteniéndose 0,8 g del intermedio 2B como un sólido blanco con un rendimiento de 38,6%. EM[M]+= 374,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (d, 1H), 7,10-7,05 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52-2,50 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Ejemplo 3A de preparación Éster metílico del ácido (2S)-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico (intermedio 3A )

Se disolvieron el intermedio 1 (10,1 g, 0,05 mol), el intermedio 2A (14,7 g, 005 mol) y trifenilfosfina (14,41 g, 0,055 mol) en THF seco (180 ml) y a esta solución se añadió a gotas una solución de azodicarboxilato de dietilo (DIAD, 0,14 mmol) en tolueno (74 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc 3/1 como eluyente), obteniéndose 16,8 g de éster metílico del ácido (2S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[2-(5-metil-2fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico como un aceite amarillo claro con un rendimiento de 67%:

Se mezclaron con agitación a temperatura ambiente durante la noche éster metílico del ácido (2S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico (16,8 g, 0,035 mol), ácido trifluoroacético (34 ml) y diclorometano (340 ml). La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaOH al 0,5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (usando como eluyente CHCl3/MeOH 80/1), obteniéndose 10,6 g del intermedio 3A como un aceite marrón claro con un rendimiento de 80%. EM[M]+=380,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92-7,89 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,75 (s, 2H).

Ejemplo 3B de preparación Éster metílico del ácido (2S)-2-amino-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}propiónico (intermedio 3B)

Siguiendo los procedimientos descritos en la preparación del intermedio 3A, se uso el intermedio 2B en vez del intermedio 2A para obtener el éster metílico del ácido (2S)-2-amino-3{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico EM[M]+ = 459,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92-7,89 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,10-7,05 (dd, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52-2,50 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,802,65 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,76 (s, 2H).

Ejemplo 1 Ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fenil-acriloilamino)-propiónico

Se calentaron a reflujo durante 3 h ácido cinámico (0,44 g, 3,0 mmol, comprado a Beijing Chemical Reagent Co.) y cloruro de tionilo (2 ml) y seguidamente se evaporó el cloruro de tionilo. El residuo resultante se disolvió en 3 ml de diclorometano anhidro. En otro matraz de reacción se disolvió el intermedio 3A (1,20 g, 3,1 mmol, preparado en el laboratorio) y trietilamina (0,30 g, 3 mmol) en diclorometano (5 ml), añadiéndose a gotas a esta solución la solución anterior a 0ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y seguidamente se concentró y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (usando n-hexano/EtOAc 3/1 como eluyente), obteniéndose 0,30 g de (2S)-2cinamamido-3-(4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi)fenil)propanoato de metilo como un sólido blanco con un rendimiento de 20%.

El sólido blanco preparado (0,30 g) se disolvió en THF (5 ml) y a esta solución se añadió solución 1 N de LiOH (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se acidificó con HCl 2 N y seguidamente se sometió a extracción con CHCl3. La capa orgánica se secó, se concentró y se recristalizó en acetona, obteniéndose el ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fenil-acriloilamino)-propiónico (0,27 g)como un sólido blanco con un rendimiento de 96% y un p.f. de 207-209ºC. EM[M]+ = 496,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 10H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,06-2,82 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 2 Ácido (2S)-3-(2-fluoro-3-fenil-1,3-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 2-fluoro-3-fenilacético en vez de ácido cinámico, obteniéndose el ácido (2S)-3-(2-fluoro-3-fenil-1,3acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como un sólido blanco con un rendimiento de 21% y un p.f. de 174-176ºC. EM[M]+ = 514,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s a, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,52-7,36 (m, 6H), 7,19-7,17 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,866,84 (m, 3H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13-2,97 (m, 2H), 2,91-2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 3 Ácido (2S)-2-(3-(4-fluorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 4-fluorocinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose el ácido (2S)-2-(3-(fluorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoico como un sólido blanco con un rendimiento de 29% y un p.f. de 188-190ºC. EM[M]+ = 514,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (1H, d), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,15-7,13 (d, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,08-2,84 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 4 Ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-(2-(trifluorometil)-fenil)acriloil-amino)propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 2(trifluorometil)cinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 29% el ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-(2-(trifluorometil)-fenil)-acriloilamino)propanoico como un sólido blanco con un p.f. de 170-172ºC EM[M]+ = 564,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (s a, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,0), 7,89 (m, 2H), 7,81-7,44 (m, 8H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86-6,75 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,08-2,82 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 5 Ácido (2S)-2-[3-(3-clorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 3-clorocinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 30% el ácido (2S)-2-[3-(3clorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoico como un sólido blanco con un p.f. de 204-206ºC EM[M]+ = 530,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 7H), 7,13-6,78 (m, 2H), 6,86 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,28 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,34 (s, 3H). Ejemplo 6 Ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(3-(trifluorometil)fenil-acriloilamino)-propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 3(trifluorometil)cinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 24% el ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(3-(trifluorometil)fenil-acriloilamino)propanoico como un sólido blanco con un p.f. de 214-216ºC EM[M]+ = 564,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31-8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,90-7,84 (m, 4H), 7,44-7,63 (m, 4H), 7,54-7,42 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,10-2,82 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 7 Ácido (2S)-2-[3-(3,4-difluorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 3,4-difluorocinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 34% el ácido (2S)-2-[3-(3,4difluorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoico como un sólido blanco con un p.f de 204-206ºC. EM[M]+ = 532,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s a, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,6-7,60 (m, 1H), 7,50-7,33 (m, 6H), 7,15-7,13 (d, 2H), J = 8,6 Hz), 6,85-6,83 (d, 2H, J =8,6 Hz), 6,70-6,66 (d, 1H, J=15,6 Hz), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,072,83 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 8 Ácido (2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 2,4difluorocinamico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 26% el ácido (2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propanoico como un sólido blanco con un p.f de 199-201ºC. EM[M]+ = 532,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,55-7,30 (m, 5H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,88-6,70 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 9 Ácido (2S)-2-(3-(furan-2-il)-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó ácido 3-furil-2-il-acrílico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 28% el ácido (2S)-2-(3-(furan-2il)-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoico como un sólido blanco con un p.f de 199-201ºC. EM[M]+ = 486,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s a, 1H), 8,37-8,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,19-7,13 (m, 3H), 6,85-6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,75-6,74 (m, 1H, J = 3,3 Hz), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,49-6,45 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,49-4,48 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,91-2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,86-2,82 (q, 1H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 10 Ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-p-tolilacriloilaminopropanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó el intermedio 3B en vez del intermedio 3A y se usó ácido 4-metilcinámico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 24% el ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-2-(3-p-tolilacriloilamino-propanoico como un sólido blanco cuyo punto de fusión es de 243-245ºC. EM[M]+ = 486,2 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s a, 1H, J = 8,1 Hz), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,77-7,76 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 5H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,07-7,05 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,55 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 3H), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 11 Ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-3-fenil-acriloil amino)-propiónico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó el intermedio 3B en vez del intermedio 3A y se usó ácido α-fluorocinámico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 28% el ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-2-(2-fluoro-3-fenil-acriloilamino)-propiónico como un sólido blanco cuyo punto de fusión es de 243-245ºC. EM[M]+ = 593,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s a, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 7H), 7,21-7,19 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 2,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,75 (d, 1H, J = 38,7 Hz), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,13-2,94 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 12 Ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-(2,4-difluorofenil)acriloilamino)-propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó el intermedio 3B en vez del intermedio 3A y se usó ácido 2,4-difluorocinámico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 31% el ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-2-(3-(2,4-difluorofenil)-acriloilamino)-propanoico como un sólido blanco cuyo punto de fusión es de 221-223ºC. EM[M]+ = 611,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s a, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,51-7,28 (m, 6H), 7,06-7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,766,72 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,07-3,02, 2,88-2,83 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 13 Ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-3-fenil)acriloilamino)-propanoico

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, se usó el intermedio 3B en vez del intermedio 3A y se usó ácido 2-fluoro-3-fenil-acrílico en vez de ácido cinámico, obteniéndose con un rendimiento de 25% el ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluorofenil)-acriloilamino)-propanoico como un sólido blanco cuyo punto de fusión es de 243-245ºC. EM[M]+ = 593,4 m/e. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s a, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,49-7,35 (m, 7H), 7,21-7,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz, J = 2,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,75 (d, 1H, J = 38,7 Hz), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,13-2,94 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,33 (s, 3H).

Ejemplo 14 Ensayo de actividad de compuestos sobre la activación de PPARα y PPARγ humanos

Los compuestos se exploraron respecto a su efecto funcional de transfección instantánea en células 293-T de manera que se determinó su capacidad de activar los subtipos de PPAR. Se usó un sistema receptor quimérico previamente establecido para comparar la influencia de subtipos de receptor sobre la actividad de transcripción del mismo gen diana, con Rluc como control interno para reducir la influencia endógena. Se fusionaron dominios de unión de ligando de PPARα y PPARγ respectivamente con dominios de unión de GAL4ADN de factor de transcripción de levadura y luego se unieron al factor de expresión pM de mamífero para construir así dos plásmidos pM-hPPARα/GAL4 y pM-PPARγ/GAL4. La zona de unión de GAL4ADN se unió a pB4-tk-luc, construyéndose así pB4-RES-tk-luc (un gen informador de luciferasa de luciérnaga que comprende el sitio de unión GAL4ADN). Se usó pRL-CMC-Rluc como control interno para normalizar la eficiencia de transfección y la influencia endógena.

5 Se incubaron células 293-T en una placa de 48 pocillos a una densidad de células de (2-4) x 104/pocillo usando un medio 1640 de fenol exento de rojo y exento de antibiótico que contenía suero fetal de ternera desengrasado al 10% (FCS). Después de cultivar durante 48 h, el medio se reemplazó con un medio 1640 de fenol exento de rojo y exento de antibiótico de contenia FCS desengrasado al 5% y luego se cotransfectaron en las células 293-T

10 respectivamente tres plásmidos pM-hPPAR/GAL4, pB4-RES-tk-luc y PRL-CMC-RIuc que pertenecen a dos subtipos. Se midió la fuerza de la luciferasa después de 24 h de administración, con DMSO al 0,2% como control blanco.

Efecto de los compuestos (10 µM) sobre la activación de PPARα y valor de CE50

15

Compuesto: Número de fotones (x 104) Múltiplo de incremento frente a control CE50 (µM)

Control Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10: 2,1 8,6 18,8 9,8 - 4,1 8,9 4,7 - 4,97 0,77

Efecto de los compuestos (10 µM) sobre la activación de PPARγ y valor de CE50

Control Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10: 1,4 29,0 27,6 23,7 24,1 20,7 19,7 16,9 17,2 1,16 0,074

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada; 10 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado;

Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar 15 no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4.

20

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un isómero con la configuración S de fórmula II

imagen1

en la que

el átomo de carbono unido a COOR1 está en la configuración S;

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada,

: o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o bromo;

: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre el grupo constituido por: ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fenil-acriloilamino)propiónico; ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-fenil-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico; ácido (2S)-2-[3-(4-fluorofenil)acriloilamino)-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi)fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-2-(3-(2-trifluorometil)fenil)acriloilamino)-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3-clorofenil)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(3-trifluorometil)-fenil)acriloilamino]-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico; ácido (2S)-2-(3-furan-2-il)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico;

ácido (2S)-3-{3-bromo-4[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-p-tolilacriloilamino)-propanoico;

ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico; ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(2,4-difluorofenil)acriloilamino)-propanoico; 5 ácido (2S)-3-(3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico,

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un

10 racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamenet aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que

comprende: 15 (1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,:

imagen1

en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto de 20 fórmula X:

imagen1

en la que Ar, R2 y R3 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I:

imagen1

en la que R1, R2, R3, Ar, Y y n son lo definido anteriormente en la reivindicación 1.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula III se puede preparar mediante las etapas de:

(1): someter un compuesto de fórmula IV y benzamida a una reacción de cierre de anillo, obteniéndose así un compuesto de fórmula V; reducir el compuesto de fórmula V con hidruro de litio aluminio (LiAlH4) para obtener un compuesto de fórmula VI:

(2): hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII, en la que Y y n son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, con R1OH, siendo R1 lo definido anteriormente en la reivindicación 1, y SOCl2, y hacerlo reaccionar seguidamente con BOC2O, obteniéndose un compuesto de fórmula

imagen2

15 VIII en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1;

imagen1

(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI obtenido en la etapa (1) con el compuesto de

fórmula VIII obtenido en la etapa (2), obteniéndose un compuesto de fórmula IX en la que Y, n 20 y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1:

imagen1

y luego desproteger el compuesto de fórmula IX con ácido trifluoroacético, obteniéndose el compuesto de fórmula III:

imagen1

en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1.

: 10 7. El procedimiento de la reivindicación 5, que además comprende: hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I, en la que R1 representa alquilo C1-4 lineal o ramificado, con un hidróxido de un metal alcalino, obteniéndose un compuesto de la fórmula I en la que R1 representa hidrógeno.

: 15 8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, factores de riesgo o afecciones mediadas por hPPARγ y hPPARα seleccionadas entre hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo II incluida dislipidemia diabética asociada, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión,

20 enfermedad cardiovascular incluida ateroesclerosis, regulación del apetito y la ingestión de alimento en sujetos que sufren afecciones seleccionadas entre obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.