ES2352231T3

ES2352231T3 - Compuestos furilo.

Info

Publication number: ES2352231T3
Application number: ES03746523T
Authority: ES
Inventors: Hui-Fang Chang; Eifion Phillips; Yan Li
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2023-04-15
Also published as: ZA200408333B; SE0201186D0

Abstract

Un compuesto que tiene la formula: **fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posicion 2 o 3; en donde dicho benzofurilo esta sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparicion entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2; n es 0, 1 o 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno o alquilo C1-4; R se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halogeno.

Description

1

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas novedosas o a sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una variedad de trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, 10 analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se ha discutido en McDonald y col., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 de Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, págs. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams y col., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", "Drug News & Perspectives", vol. 7205

15 223 El documento WO 99/03 859 describe algunas aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, como ligandos potentes para receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

20 Esta invención comprende compuestos que son potentes ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).

Los compuestos de la invención son aquellos de acuerdo con la fórmula I:

imagen1

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

25 Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posición 2 ó 3; en donde dicho benzofurilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o alquilo C1-4;

R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno.

Otros compuestos particulares de la invención son aquellos en los que R es hidrógeno y Ar es un anillo de benzofurilo ligado en posición 2 ó 3, que se encuentra sin sustituir

: o que porta un único sustituyente, y dicho sustituyente se selecciona entre metilo, etilo

: o halógeno.

Los compuestos particulares de la invención incluyen:

(2'R)-5'-(benzofurano-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(2'R)-5'-(benzofurano-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina].

En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I y a su uso en terapia, y a composiciones que los contienen.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I en la que uno o más átomos están marcados con un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I está marcado con tritio.

En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto particular de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de los receptores nicotínicos de acetilcolina �7.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe anteriormente, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico �7 sea beneficiosa.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, en función del compuesto usado, del modo de administración y del tratamiento deseado. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la invención a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Dichas dosis pueden administrarse en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.

Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos del 80% y más preferiblemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

5 Son ejemplos de diluyentes y vehículos:

para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;

para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;

para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;

para supositorios: ceras o aceites naturales o endurecidos.

10 Se proporciona también un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una de las 15 enfermedades o afecciones mencionadas a continuación; y un método de tratamiento

o profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20 Los compuestos según la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Sin pretender establecer una teoría, se cree que los agonistas del subtipo

�7 de nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) deberían ser útiles en el tratamiento

o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y deberían presentar ventajas frente a compuestos que son, o que también son, agonistas del 25 subtipo �4 de nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son selectivos al subtipo �7 de nAChR. Los compuestos de la invención están indicados como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de

30 trastornos de deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles como analgésicos en el tratamiento del dolor (que incluye el dolor crónico) y en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden estar además indicados para el tratamiento o la profilaxis del desfase horario, para su uso en la inducción del

5 abandono del tabaquismo, el deseo compulsivo y para el tratamiento o la profilaxis de la adicción a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina).

Se cree también que los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis la colitis ulcerosa.

10 Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4 " designa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal, ramificada o cíclica.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4 halogenado" designa un grupo alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4 oxigenado" designa 15 un grupo hidroxialquilo C1-4 o alcoxialquilo C1-4.

Métodos de preparación

Los métodos que pueden usarse para la síntesis de compuestos de fórmula I incluyen el método expuesto en el Esquema 1. A menos que se indique otra cosa, Ar y R en el Esquema 1 son como se han definido anteriormente para la fórmula I.

imagen2

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, en la que X representa un sustituyente halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula III en presencia de un catalizador organometálico y de un disolvente adecuados. Los compuestos adecuados de fórmula 25 III incluyen ácidos borónicos en los que M representa B(OH)2, ésteres de ácido borónico en los que M representa B(OY)2, en donde Y representa un grupo alquilo

acíclico o cíclico o un arilo adecuado, y compuestos de organoestaño en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-nbutilestannilo. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula III es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los demás reactivos. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.

Algunos compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa hidrógeno mediante reacción con un agente de halogenación adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes de halogenación adecuados incluyen bromo. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura de 0-25 ºC. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante los métodos descritos en la solicitud WO99/03859.

Los compuestos de fórmula II en los que X representa OSO2CF3 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa OH mediante reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente de trifluorometanosulfonilación, en presencia de una base y un disolvente adecuados. Las bases adecuadas incluyen piridina y 2,6-di-terc-butilpiridina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -78 y 120ºC, y más preferiblemente a una temperatura entre -78 y 0ºC.

Los compuestos de fórmula III se encuentran disponibles comercialmente, se describen en la bibliografía de la química orgánica sintética, o pueden prepararse mediante métodos conocidos por el especialista en la técnica de la química orgánica sintética. Por ejemplo, los compuestos de fórmula III en los que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos aromáticos adecuados que tengan grupos hidrógeno o halógeno, mediante su conversión en los correspondientes compuestos arillitio o arilmagnesio y posterior reacción con trialquilborato, seguido de una hidrólisis del éster de borato resultante. De forma similar, pueden convertirse compuestos aromáticos adecuados que tengan grupos hidrógeno o halógeno en compuestos de fórmula III en la que M representa un grupo trialquilestannilo mediante conversión en los correspondientes compuestos de arillitio o arilmagnesio seguida de reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. La formación del compuesto de arillitio o arilmagnesio se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Como alternativa, pueden convertirse compuestos aromáticos adecuados que tienen halógeno u OSO2CF3 en compuestos de fórmula III en la que M representa B(OH)2, mediante reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguida de hidrólisis del éster borato resultante, o en compuestos de fórmula III en la que M representa un grupo trialquilestannilo mediante reacción con un bis(trialquilestaño) apropiado en presencia de un catalizador organometálico adecuado. La reacción se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y el catalizador organometálico adecuado incluye, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Para procedimientos típicos para efectuar dichas conversiones, véanse, por ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; y J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

En el Esquema 2 se muestra una síntesis alternativa de compuestos de fórmula I. A menos que se indique otra cosa, Ar, R, M y X en el Esquema 2 son como se han definido anteriormente para el Esquema 1, y Ar y R son como se han definido en la fórmula I. Las condiciones para efectuar la preparación descrita en el Esquema 2 serían similares a aquellas en que se efectuarían las preparaciones descritas en el Esquema 1 con los grupos M y X correspondientes.

imagen1

Los compuestos de fórmula IV en la que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante conversión en los correspondientes compuestos de arillitio o arilmagnesio seguida de reacción con borato de trialquilo y posterior hidrólisis del éster borato resultante. De forma similar, los compuestos de fórmula IV en la que M representa SnR33 y R3 representa un grupo alquilo C1-C6 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante conversión en los correspondientes compuestos de arillitio o arilmagnesio seguida de reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. Se efectúa la formación del compuesto de arillitio o arilmagnesio en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano y, como alternativa, los compuestos de fórmula IV en la que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguida de hidrólisis del éster borato resultante, y los compuestos de fórmula IV en la que M representa SnR33 y R3 representa un grupo alquilo C1-C6 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con un bis(trialquilestaño) apropiado R33SnSnR33 en presencia de un catalizador organometálico adecuado. La reacción se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y el catalizador organometálico adecuado incluye, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Para procedimientos típicos para efectuar dichas conversiones, véanse, por ejemplo Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; y J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

Otro aspecto de la invención se refiere, por lo tanto, a compuestos intermedios. Tales compuestos intermedios son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I, y de otros compuestos que se unan a receptores de acetilcolina nicotínicos. Son intermedios particularmente útiles los compuestos de la siguiente fórmula IV:

imagen1

en la que:

M representa B(OH)2, B(OR3)2 o SnR33;

R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno.

5 R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

Los compuestos concretos que son intermedios útiles incluyen:

(2'R)-5'-trimetilestannil-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].

El especialista en la técnica apreciará que se pueden introducir algunos sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la invención empleando reacciones de 10 sustitución aromática o transformaciones de grupo funcional para modificar un sustituyente existente, o una combinación de ambos. Dichas reacciones se pueden efectuar antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y están incluidas como parte del aspecto del procedimiento de la invención. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son 15 conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos que se pueden emplear incluyen, aunque sin limitación, la funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo mediante nitración, halogenación o acilación; la transformación de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo mediante reducción, tal como por hidrogenación catalítica; la acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amino o

20 hidroxilo; la sustitución de un grupo amino por otro grupo funcional mediante conversión en una sal de diazonio intermedia, seguido de sustitución nucleófila o por radicales libres de la sal de diazonio; o la sustitución de un halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo mediante reacciones de sustitución nucleófila o catalizadas por un organometálico.

25 Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3ª edición (1999) de Greene y Wuts.

Las reacciones anteriormente descritas, a menos que se indique lo contrario, se realizan habitualmente a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 3

30 atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente 1 atmósfera o 101,3 kPa).

A menos que se indique otra cosa, las reacciones anteriormente descritas se realizan en una atmósfera inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos de la invención y los productos intermedios se pueden aislar de sus mezclas de reacción mediante técnicas habituales.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo, las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, p. ej., agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede retirar a vacío o por liofilización. La reacción puede ser un procedimiento metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula I y IV existen en formas tautoméricas o enantioméricas, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC quiral. Como alternativa, se pueden preparar los enantiómeros individuales mediante reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causen racemización.

Farmacología

La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir usando los ensayos expuestos a continuación:

Ensayo A -Ensayo de afinidad en el subtipo �7 de nAChR

Unión de [125I]-� -Bungarotoxina (BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de los constituyentes (mM): tris(hidroximetil)aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Se centrifugó el homogeneizado durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el líquido sobrenadante y se volvió a extraer el sedimento. Se centrifugó el conjunto de los sobrenadantes durante 20 minutos a 12000 g, se lavó y se volvió a suspender en HB. Las membranas (30-80 µg) se incubaron con [125I]�-BTX 5 nM, BSA 1 mg/mL (albúmina de suero bovino), fármaco de ensayo y CaCl2 2 mM o EGTA 0,5 mM [etilenglicol-bis(�aminoetiléter)] durante 2 horas a 21ºC, y después se filtraron y se lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un recolector de células Brandel. El tratamiento previo de los filtros durante 3 horas con (BSA/0,01% de PEI (polietilenimina)) al 1% en agua, fue crítico para los blancos de filtro bajos (0,07% de los recuentos por minuto totales). La unión no específica se describió mediante (-)-nicotina 100 µM, y la unión específica normalmente fue del 75%.

Ensayo B -Ensayo de afinidad en el subtipo �4 de nAChR

Unión de [3H]-(-)-nicotina. Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol. Pharm. (1987) 31: 169-174), se homogenizó cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de unión de [125I]�-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces y después se volvió a suspender en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo 100 µM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron las membranas (aproximadamente 0,5 mg) con [3H]-(-)-nicotina 3 nM, medicamento de ensayo, atropina 1 µM, y CaCl2 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 hora a 4ºC, y después se filtraron con filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (previamente tratados durante 1 hora con PEI al 0,5%) usando un recolector de células Brandel. La unión no específica se describió mediante carbacol 100 µM, y la unión específica típicamente fue del 84%.

Análisis de los datos de unión para los ensayos A y B

Se calcularon los valores de CI50 y los pseudocoeficientes de Hill (nH) usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P. J. y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Se ajustaron las curvas de saturación a un modelo de un sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), dando valores KD de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos [125I]�-BTX y [3H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los valores de Ki se calcularon usando la ecuación general de Cheng-Prusoff:

imagen1

en la que se usó un valor de n=1 siempre que nH< 1,5; y se usó un valor de n=2 cuando nH� 1,5. Se ensayaron las muestras por triplicado y típicamente fueron ±5%. Los valores de Ki se determinaron usando 6 ó más concentraciones de medicamento. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión (Ki) inferiores a 1000 nM, tanto en el ensayo A como el ensayo B, lo que indica que se espera que tengan actividad terapéutica útil.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de actuación más prolongada, tener un intervalo de actividad 5 más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.

Ejemplos

Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Se usó n-butillitio en forma de una disolución en hexano. Se registraron los espectros de masas utilizando un 10 sistema de HPLC-MS que emplea un HPLC HP-1100 y un Espectrómetro de Masas Micromass LCZ que usa APCI como técnica de ionización, un sistema de HPLC-MS que emplea un HPLC HP-1100 y un detector selectivo de masas de serie HP-1100 que usa APCI como técnica de ionización, o un sistema de GC-MS que emplea un cromatógrafo de gases HP-6890 y un detector selectivo de masas HP-5973 que 15 emplea ionización de impacto de electrones, y se refirieron como m/z para el ión molecular parental. Temperatura ambiente designa 20-25ºC. Se preparó 5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y otros precursores como se describe en la solicitud de patente internacional WO 99/03859. Las formas radiomarcadas de los ejemplos son útiles para la búsqueda de compuestos 20 medicinales novedosos que se unan y modulan la actividad, mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo, del receptor nicotínico de acetilcolina �7. Dichos compuestos radiomarcados se sintetizan incorporando materiales de partida radiomarcados o, en el caso del tritio, mediante intercambio del hidrógeno por tritio empleando métodos conocidos. Los métodos conocidos incluyen (1) halogenación

25 electrófila, seguida de reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo mediante hidrogenación con gas de tritio en presencia de un catalizador de paladio, o (2) intercambio de hidrógeno por tritio efectuado en presencia de gas de tritio y un catalizador organometálico adecuado (por ejemplo de paladio).

30

Preparación 1 (2'R)-5'-(Furano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3.2'(3'H')-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

Se dispusieron en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno (2'R)-5'-bromoespiro[1

5 azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (0,70 g, 2,37 mmol), ácido 3-furilborónico (0,39 g, 3,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (131 mg, 0,11 mmol) y carbonato de sodio (0,75 g, 7,1 mmol). Se añadieron agua (3 mL), etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (12 mL). Después la mezcla se calentó a 70ºC y se agitó en nitrógeno durante 24 h. Luego se evaporó la mezcla a vacío y el residuo de la

10 evaporación se repartió entre hidróxido de sodio acuoso diluido y cloroformo, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. El extracto de cloroformo se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa en una columna Waters Novapak-HR C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua de 0-70% (conteniendo cada disolvente

15 ácido trifluoroacético al 0,1 % como tampón) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron, después el residuo se disolvió en metanol. Se añadió ácido clorhídrico concentrado en exceso, y la disolución se evaporó para dar la sal dihidrocloruro del compuesto del título (489 mg) en forma de un sólido incoloro; p.f. 223-225 ºC (descomp.); m/z 283 (100MH+).

20 Ejemplo 1

(2'R)-5'-(Benzofurano-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación de (2'R)-5'-(furano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] de la

Preparación 1 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina] y ácido benzofurano-2-borónico. El compuesto se purificó mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo y se obtuvo en forma de un sólido pálido; m/z 333 (100MH+).

Ejemplo 2 (referencia)

(2'R)-5'-(2-Bromofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

Se agitó con bromo (65 mg, 0,41 mmol) la (2'R)-5'-(furano-3-il)espiro[1

10 azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (102 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente durante 1h. Se aplicó vacío, y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, y se lavó con hidróxido sódico acuoso, a continuación se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía flash utilizando un gradiente

15 de metanol amoniacal en cloroformo para dar el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido pálido; m/z 361, 363 (MH+).

Ejemplo 3 (referencia)

(2'R)-5'-(5-Metilfurano-2-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

20 Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación de (2'R)-5'(furano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] de la Preparación 1 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina] y ácido 5-metilfurano-2-borónico. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 297 (MH+).

Ejemplo 4 (referencia) (2'R)-5'-(5-Fluorofurano-2-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

5 (a) 5-Fluoro-2-tri-n-butilestamilfurano

Se agitó ácido 5-bromo-2-furoico (300 mg, 1,57 mmol) y bicarbonato sódico (316 mg, 3,76 mmol) en 3,5 mL de pentano/agua (2:5) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 1-clorometil-4-fluoro-4-diazobiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) ("Selectfluor®)" (668 mg, 1,88 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 otra hora a temperatura ambiente. La capa de pentano que contenía 5-bromo-2fluorofurano se separó de la mezcla, se secó (MgSO4) y se usó directamente para la siguiente etapa. La disolución en pentano de 5-bromo-2-fluorofurano se diluyó con 3 mL de éter anhidro, y se enfrió hasta -78 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butillitio (1,6M, 0,25 mL, 0,39 mmol), y se agitó la disolución a -78ºC durante 15 10 minutos. A continuación se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (127 mg, 0,39 mmol), y se dejó que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otros 20 minutos. La desactivó la mezcla y se lavó con hidróxido sódico 1N, a continuación se separó la capa orgánica, se secó a través de MgSO4, se filtró y a continuación se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del subtítulo

20 (155 mg) en forma de aceite marrón, que fue usado para la siguiente etapa sin purificación adicional.

(b) (2'R)-5'-(5-Fluorofurano-2-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

Se mezcló (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

25 (80 mg, 0,27 mmol), 2-tri-n-butilestannil-5-fluorofurano (102 mg, 0,27 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0,027 mmol) con 1 mL de tolueno y se selló en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 120ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. A continuación la mezcla se dejó enfriar y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4, se filtró, y después se evaporó el disolvente. Se purificó el compuesto mediante cromatografía flash usando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo, seguido de HPLC en fase inversa en una columna Waters Novapak-HR C18 usando un gradiente de 0 -65% de acetonitrilo/agua

5 (conteniendo cada disolvente un 0,1% de ácido trifluoroacético como tampón) como eluyente. Se evaporaron las fracciones recogidas que contenían producto. Se disolvió el residuo en metanol, se añadió después ácido clorhídrico 1 N en exceso y se evaporó el disolvente, dando la sal de dihidrocloruro del compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido incoloro; m/z 301 (MH+).

10 Ejemplo 5 (referencia)

(2'R)-5'-(5-Metilfurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3.2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

(a) (2'R)-5'-Trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

Se mezcló (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

15 (690 mg, 2,34 mmol), hexametildiestaño (1,225 g, 0,27 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (266 mg, 0,027 mmol) con 10 mL de tolueno y se sellaron en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 120ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. A continuación la mezcla se dejó enfriar y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con

20 bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4, se filtró, y después se evaporó el disolvente. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del título en forma de un sólido pálido (780 mg); m/z 377 379 381 (MH+). El compuesto se usó en la etapa (c) sin ninguna purificación adicional.

25 (b) 4-Bromo-2-metilfurano

Se agitó 4-bromo-2-furaldehído (220 mg, 1,26 mmol) e hidrazina (161 mg, 5,03 mmol) en 3 mL de éter anhidro a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se añadió cloruro de calcio (168 mg, 1,51 mmol) y se agitó la mezcla durante 1h. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en 2 mL de etanol anhidro y se añadió etóxido sódico (685 mg, 10,1 mmol). La reacción se calentó a 90 ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla con un gran cantidad de agua, y se extrajo con pentano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó a través de MgSO4. Debido a que el producto era muy volátil, la disolución que contenía el producto se usó en la

5 etapa (c) sin evaporar para purificar adicionalmente; m/z 160, 162 (M+).

(c) (2'R)-5'-(5-Metilfurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

Se mezcló (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (125 mg, 0,23 mmol), 4-bromo-2-metil-furano (1,2 mL de la disolución procedente de la 10 etapa (b) anterior) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23mg, 0,02 mmol) con 2 mL de tolueno y se selló en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 120 ºC durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4, se filtró, y después se evaporó el disolvente. El 15 compuesto se purificó mediante cromatografía flash seguida de HPLC en fase inversa en una columna Waters Novapak-HR C18 utilizando un gradiente acetonitrilo/agua de 0 -65% (conteniendo cada disolvente ácido trifluoroacético al 0,1 % como tampón) como eluyente. Se evaporaron las fracciones recogidas que contenían producto. Se disolvió el residuo en metanol, se añadió después ácido clorhídrico 1 N en exceso y se

20 evaporó el disolvente, dando la sal dihidrocloruro del compuesto del título (3 mg) en forma de un sólido incoloro; m/z 297 (MH+).

Ejemplo 6 (referencia)

(2'R)-4-{Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furano-2carboxaldehído

imagen1

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 5 a partir de (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 4-bromo-2-furaldehído, y purificado mediante cromatografía flash usando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo para dar el compuesto del título en forma de aceite marrón; m/z 311 (MH+).

Ejemplo 7 (referencia) (2'R)-5'-(5-Hidroximetilfurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3.2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

Se agitó (2'R)-4-{espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furan2-carboxaldehído (180 mg, 0,41 mmol) y CeCl3 (181 mg, 0,49mmol) en 2 mL de etanol a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución se enfrió hasta 0 ºC y se añadió 10 borohidruro sódico (62 mg, 1,64 mmol), y se continuó con la agitación a 0 ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con una gran cantidad de cloroformo, y a continuación se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó a través de MgSO4, se filtró y a continuación se evaporó el disolvente. Tras aplicar cromatografía flash usando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo, se obtuvo el compuesto del título (64 mg) en forma

15 de sólido pálido; m/z 313 (MH+).

Ejemplo 8 (referencia)

(2'R)-4-{Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3.2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furano-2

carbonitrilo

imagen1

20 (a) 4-Bromofurano-2-carbonitrilo

Se disolvió 4-bromofurano-2-carboxaldehído (3,70 g, 21,15 mmol) en 150 mL de metanol/diclorometano (1:4 en volumen). Se añadieron secuencialmente piridina (3,4 mL, 42,30 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,50 g, 21,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras 2 h, el disolvente se evaporó de la mezcla de reacción. El residuo fue disuelto en diclorometano (180 mL) y se añadió piridina (3,4 mL, 42,30 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC, después se añadió dicloruro fenilfosfónico (8,46 g, 42,30 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó a través de MgSO4, y el disolvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del título en forma de un sólido pálido (2,85 g).

(b): 4-Tri-n-butilestannil-furano-2-carbonitrilo

Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 3,7 mL, 5,93 mmol) a una disolución de 4-bromofuran-2carbonitrilo (850 mg, 4,94 mmol) en éter anhidro (15 mL) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (1,61 g, 4,94 mmol), se dejó calentar después la disolución hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO4 y se evaporó después el disolvente dando un residuo oleaginoso marrón. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (1,0 g).

(c): (2'R)-4-{Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furano2-carbonitrilo

Método A

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 5 a partir de (2'R)-S'-trimetilestannil-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 4-bromofurano-2-carbonitrilo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 308 (MH+).

Método B

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 4 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-tri-n-butilestannilfuran-2-carbonitrilo.

Ejemplo 9 (referencia) (2'R)-5-{Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furano-2carbonitrilo

imagen1

5 (a) 5-Bromofurano-2-carbonitrilo

Preparado mediante un método análogo al descrito antes para la preparación de 4-bromofurano-2-carbonitrilo a partir de 5-bromofurano-2-carboxaldehído y obtenido en forma de un sólido marrón.

(b) (2'R)-5-{Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}furano10 2-carbonitrilo

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 5 a partir de (2'R)-5-S'-trimetilestannil-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 5-bromofurano-2-carbonitrilo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 308.3 (MH+).

15 Ejemplo 10

(2'R)-5'-(Benzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

(a) 3-Tri-n-butilestannilbenzofurano

Se añadió lentamente una disolución de bromo (4,49 g, 28,09 mmol) en cloroformo

20 (5 mL) a una mezcla agitada de benzofurano (1,58 g, 13,38 mmol) y acetato potásico (2,69 g, 27,42 mmol) en cloroformo (20 mL) a temperatura ambiente. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC y se agitó a dicha temperatura durante 5 h. Entonces se dejó enfriar la disolución, y se lavó con NaHSO3 al 5%, luego con salmuera y después se secó a través de MgSO4, se filtró y se evaporó para dar trans-2,3-dihidro-2,3-dibromo-benzofurano en forma de sólido amarillo pálido (2,88 g). El sólido amarillo pálido (2,18 g, 7,84 mmol) se disolvió en etanol anhidro (20 mL) y entonces se añadió etóxido sódico (1,33 g, 19,60 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC y se agitó a dicha temperatura durante 5 h. Se dejó enfriar la disolución, se añadió entonces salmuera, y se extrajo la disolución con éter. Se lavó la capa de éter con agua y salmuera, se secó a través de MgSO4, y se evaporó el disolvente para dar un residuo oleaginoso marrón. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio 3-bromo-benzofurano en forma de un aceite amarillo claro (1,50 g). En atmósfera de nitrógeno, se disolvió a continuación el 3-bromobenzofurano (450 mg, 2,28 mmol) en éter anhidro, (10 mL) y se agitó a -78 ºC. Se añadió n-butillitio (1,6M, 2,3 mL, 3,65 mmol), y se continuó con la agitación a -78 ºC. Después de 15 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (668 g, 2,05 mmol), se dejó calentar la disolución hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó a través de MgSO4, y se evaporó después el disolvente dando un residuo oleaginoso marrón. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo como eluyente dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (570 mg).

(b) (2'R)-5'-(Benzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 4 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-tri-n-butilestannilbenzofurano. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 333 (MH+).

Ejemplo 11

(2'R)-5'-(2-Fluorobenzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

(a): 2-Fluoro-3-trietilestanniyl-benzofurano

Se añadió clorometil-4-fluoro-1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano bis-(tetrafluoroborato) ("Selectfluor®") (13,11 g, 37,01 mmol) a una mezcla de ácido benzofuran-2-carboxílico (5,0 g, 30,84 mmol) y bicarbonato sódico (6,22 g, 74,0 mmol), se agitó en 70 mL de pentano / agua (2:5 en volumen) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se separó de la mezcla la capa de pentano que contenía el 2-fluorobenzofurano, y se extrajo la capa acuosa con pentano. El extracto orgánico combinado se secó a través de MgSO4, y a continuación se evaporó el disolvente para dar 2-fluorobenzofurano (1,70 g) en forma de aceite amarillo. Se agitó el 2-fluorobenzofurano (850 mg, 6,24 mmol) con acetato de potasio (1,29 g, 13,11 mL) en cloroformo (3,5 mL) a temperatura ambiente, y se añadió a la mezcla de reacción lentamente una disolución de bromo (2,05 g, 12,80 mmol) en cloroformo (1 mL). Tras agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con NaHSO3 al 5%, después con salmuera, se secó a través de MgSO4, y se evaporó el disolvente para dar trans-2-fluoro-3-hidro2,3-dibromo-benzofurano en forma de aceite marrón claro (1,70 g). Se disolvió trans-2fluoro-3-hidro-2,3-dibromo-benzofurano (1,66 g, 5,62 mmol) en etanol anhidro (11 mL), y se añadió etóxido sódico (420 mg, 6,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación se añadió salmuera, y la disolución fue extraída con pentano. Se lavó la capa de pentano con agua y salmuera, se secó a través de MgSO4, y a continuación se evaporó el disolvente para dar 3-bromo-2fluorobenzofurano en forma de aceite marrón claro (950 mg). En atmósfera de nitrógeno se disolvió 3-bromo-2-fluorobenzofurano (465 mg, 2,16 mmol) en éter anhidro (5 mL), y se agitó a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butillitio (1,6M, 1,50 mL, 2,38 mmol) seguido, a los 5 minutos, de bromuro de trietilestannilo (680 mg, 2,38 mmol). Entonces se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó a través de MgSO4, y a continuación se evaporó el disolvente para dar el compuesto del subtítulo en forma de aceite marrón (370 mg), que se usó directamente sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.

(b): (2'R)-5'-(2-Fluorobenzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina]

Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 4 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

y 2-fluoro-3-trietilestannilbenzofurano. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 351 (MH+).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

imagen1

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posición 2 ó 3; en donde dicho

benzofurilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos

sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4,

alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 10 halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o

alquilo C1-4;

R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 15 oxigenado o halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: (2'R)-5'-(benzofurano-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(benzofurano-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

o 20 (2'R)-5'-(2-Fluorobenzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal

farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, y un diluyente o 25 vehículo farmacéuticamente aceptable.
4.

La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico �7.
5.

La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
6.

La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
7.

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
8.

El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o de trastornos de deterioro intelectual.
9.

El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
10.

El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
11.

El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.
12.

El uso de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
13.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
14.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente

5 aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, un trastorno neurodegenerativo en el que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

10 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno o más de los átomos es un radioisótopo del elemento.

15 17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el radioisótopo es tritio.
18. El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 17, en una búsqueda de compuestos medicinales novedosos que se unen y modulan la actividad, mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo

20 del receptor nicotínico de acetilcolina �7.
19. Un compuesto de fórmula IV:

imagen1

en la que: M representa B(OH)2 , B(OR3)2 ó SnR33;

25 R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno, y R3 representa un grupo alquilo C1-C6.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].