ES2352520T3 - Utilización de la (s)-roscovitina para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurológicas. - Google Patents
Utilización de la (s)-roscovitina para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurológicas. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de la 6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%, o al menos de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido por: - las enfermedades neurodegenerativas; - las demencias; y - las enfermedades desmielinizantes; y las enfermedades neurológicas agudas elegidas del grupo constituido por: - la epilepsia; - el estado del mal epiléptico; - el accidente vascular cerebral; - las hemorragias cerebrales; - las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos; - los traumatismos craneales, y - las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global.
Description
Utilización de la
(S)-roscovitina para la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades neurológicas.
La presente invención se refiere al sector del
tratamiento y de la prevención de enfermedades neurológicas
especialmente asociadas a las lesiones neurológicas ligadas
especialmente al fenómeno de la excitotoxicidad. Se refiere muy
particularmente a una nueva aplicación terapéutica de la
S-roscovitina, cuya denominación química es
6-(bencilamino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina).
La excitotoxicidad corresponde a una acumulación
de aminoácidos excitadores que activan excesivamente los receptores
del glutamato conduciendo a una muerte neuronal (Olney JW e Ishimaru
MJ. 1999; Excitotoxic cell death. Cell death and diseases of the
nervous system. Humana Press Inc: 197-219). Los
aminoácidos excitadores representan un grupo de sustancias
estructurales análogas al glutamato, que comprenden numerosos
miembros de los que el aspartato, el kainato y algunos de sus
derivados son conocidos por representar potentes excitadores
neuronales. El glutamato es incuestionablemente el aminoácido
excitador mejor caracterizado. El efecto de los aminoácidos
excitadores es transmitido por los receptores de glutamato
metabotrópicos e ionotrópicos de tipo NMDA, AMPA y kainato.
La excitotoxicidad juega así un gran papel en el
desarrollo de lesiones neurológicas asociadas a numerosas
enfermedades neurológicas, especialmente agudas y crónicas (Choi,
1988, Trends Neurosci., vol 11, páginas 465-459:
Coyle y Puttfarcken, 1993, Science, vol. 262, páginas
689-695; Lipton y Roseberg, 1994, New Engl. J.
Med., vol. 330, páginas 613-622).
Por tanto, es interesante identificar y
caracterizar los compuestos neuroprotectores que permiten prevenir
y/o tratar las lesiones neurológicas ligadas especialmente al
fenómeno de la excitotoxicidad.
La utilización del isómero R y de la mezcla
racémica de la roscovitina en el tratamiento de la apóptosis
neuronal fue descrita anteriormente en la patente europea EP 0 874
847. Esta patente pone de manifiesto las propiedades antimitóticas
de la roscovitina y, especialmente, su acción inhibidora sobre
diferentes proteínas quinasas dependientes de ciclinas (cdk)
implicadas en el ciclo de la división celular o apóptosis, En base a
estos resultados y en apoyo sobre las relaciones conocidas entre el
ciclo de la división celular y la apóptosis (Vermeulen et
al., Cell Prolif. 2003, vol. 36(3), páginas
131-49), los autores de esta patente han sugerido
un eventual efecto de la roscovitina sobre la apóptosis
neuronal.
La utilización del isómero R de la roscovitina
como inhibidor selectivo de los Cdc2, Cdk2 y Cdk5 en el tratamiento
de enfermedades asociadas a la apóptosis, especialmente las
enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como la enfermedad
de Alzheimer, de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica, fue
descrita anteriormente en la Solicitud de Patente Europea EP 0 911
634.
La utilización del isómero R de la roscovitina,
como inhibidor de la cdk5, en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer fue descrita anteriormente en la Solicitud Internacional
WO 97/20842.
La utilización del isómero R de la roscovitina,
como inhibidor de quinasas dependientes de las ciclinas, en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas a lesiones
neurales agudas excitotóxicas, especialmente la epilepsia y la
isquemia cerebral, fue descrita anteriormente en la Solicitud
Internacional WO 01/70231.
La utilización de la roscovitina, como inhibidor
de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9, en el tratamiento de enfermedades
asociadas a los anticuerpos antinucleares, especialmente las
enfermedades reumáticas auto-inmunes tales como el
lupus eritematoso diseminado, fue descrita anteriormente en la
Solicitud Internacional WO 2006/021803.
Aunque ciertos compuestos se hayan utilizado ya
para tratar las lesiones neurológicas, éstos pueden presentar
efectos secundarios, como una cierta toxicidad o una eficacia
insuficiente.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de
compuestos que presenten propiedades mejoradas para tratar las
lesiones neurológicas.
De manera sorprendente, los inventores han
descubierto que el isómero S de la roscovitina permite resolver
total o parcialmente los problemas mencionados anteriormente, y que
presenta una mejor eficacia neuroprotectora que la del isómero R.
Así, los inventores han identificado y caracterizado ahora un
compuesto particular, la (S)-roscovitina, la cual
permite prevenir y/o tratar eficazmente las lesiones neurológicas
ligadas especialmente al fenómeno de la excitotoxicidad.
Este efecto neuroprotector de la
(S)-roscovitina es particularmente inesperado. En
efecto, la (S)-roscovitina inhibe más débilmente
diferentes proteínas quinasas dependientes de ciclinas (cdk)
implicadas en el ciclo de la división celular o la apóptosis que la
(R)-roscovitina. Especialmente, la actividad
inhibidora de la (S)-roscovitina sobre las
proteínas quinasas cdk-5,
cdk-1/ciclina B y cdc2/ciclina B es menos elevada
que la de la (R)-roscovitina (De Azevedo et
al., Eur. J. Biochem. 243, 518-526, 1997; Bach
et al., The Journal of Biochemical Chemistry, 280, 35,
31208-31219). Así pues, estas proteínas quinasas,
especialmente la cdk-5 y la cdc2/ciclina B son
conocidas por su papel en la muerte neuronal (Dhavan y Tsai, 2001;
Busser et al., 1998).
Según un primer aspecto, la invención tiene por
objeto la utilización de la (S)-roscovitina o
6-(bencilamino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina)
en un exceso enantiomérico superior o igual a 90% o, al menos, de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de
enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido
por:
- -
- las enfermedades neurodegenerativas;
- -
- las demencias; y
- -
- las enfermedades desmielinizantes;
y las enfermedades neurológicas agudas elegidas
del grupo constituido por:
- -
- la epilepsia;
- -
- el estado del mal epiléptico;
- -
- el accidente vascular cerebral;
- -
- las hemorragias cerebrales;
- -
- las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos;
- -
- los traumatismos craneales; y
- -
- las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global.
Por "(S)-roscovitina" se
entiende el compuesto de la fórmula siguiente:
6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina)
en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%, especialmente
superior o igual a 95%, muy particularmente superior o igual a 99%,
incluso superior o igual a 99,5%.
El exceso enantiomérico se puede definir por la
fórmula
((S)-roscovitina-(R)-roscovitina/(S)-roscovitina
+ (R)-roscovitina)\ x\
100.
La (S)-roscovitina se puede
obtener por técnicas bien conocidas por el experto en la materia,
por ejemplo por una síntesis en tres etapas a partir de la
2,6-dicloropurina tal como se describe por Havlicek
et al., (J. Med. Chem. 1997, 40, 408) y por Wang et
al. (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2891).
La (S)-roscovitina se puede
disponer igualmente en Alexis Corporation bajo la referencia
ALX-350-293-M001.
Por "sales farmacéuticamente aceptables" se
entienden sales apropiadas para una utilización farmacéutica. Como
ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables se pueden citar el
bencenosulfonato, el bromohidrato, el clorhidrato, el citrato, el
etanosulfonato, el fumarato, el gluconato, el yodato, el isetionato,
el maleato, el metanosulfonato, el
metilen-bis-b-oxinaftoato,
el nitrato, el oxalato, el pamoato, el fosfato, el salicilato, el
succinato, el sulfato, el tartrato, el acetato de teofilina y el
p-toluenosulfonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
(S)-roscovitina se pueden obtener por técnicas bien
conocidas por el experto en la materia.
Por "enfermedad neurológica" se entienden
generalmente enfermedades caracterizadas por "lesiones
neurológicas". Por "lesiones neurológicas" se entiende una
alteración estructural del sistema nervioso en sus caracteres
anatómicos y fisiológicos. La lesión puede ser microscópica o
macroscópica. La lesión puede ser de origen traumático o estar
causada por una enfermedad, particularmente por enfermedades
neurológicas agudas o crónicas. Estas lesiones neurológicas pueden
afectar diferentes tipos celulares, las neuronas, los astrocitos,
los oligodendrocitos, la microglía y los progenitores de estas
células.
En ciertos casos, las lesiones neurológicas
están ligadas al fenómeno de la excitotoxicidad.
Muy particularmente, la prevención y/o el
tratamiento de las lesiones neurológicas está ligada a la actividad
de neuro-protección de la
(S)-roscovitina.
Por "neuroprotección" se entiende la
capacidad de un compuesto para prevenir la muerte de células
neurales sanas y/o enfermas. Por células neurales se entienden las
células del sistema nervioso y especialmente del cerebro. Estas
células neurales se pueden elegir especialmente entre las neuronas,
los astrocitos y los oligodendrocitos.
La neuroprotección es particularmente
interesante en el caso de las enfemedades neurológicas especialmente
agudas o crónicas. En efecto, estas enfermedades pueden estar
asociadas a una degenerescencia de las células neurales que las
lleva a su muerte. Por tanto, esto puede hacer posible la
utilización de compuestos que permitan prevenir y/o retardar la
muerte de estas células neurales o, al menos, de una parte de estas
células neurales, sanas y/o enfermas.
Por ejemplo, después de un accidente vascular
cerebral ciertas células neurales mueren inmediatamente o casi
inmediatamente, definiendo una zona denominada "corazón
necrótico". Sin embargo, existe igualmente una zona denominada
de "penumbra" colindante al corazón necrótico, en la cual las
células pueden verse progresivamente afectadas antes de acabar en
la muerte celular.
La utilización de ciertos agentes terapéuticos
neuroprotectores puede permitir evitar la evolución de al menos una
parte de estas células hacia una muerte neural.
Por "enfermedades neurológicas crónicas" se
entienden enfermedades neurológicas cuyos síntomas pueden estar
inicialmente poco marcados, que pueden evolucionar después
progresivamente y agravarse, por ejemplo, durante varios años.
Entre las enfermedades neurológicas crónicas se
pueden citar:
- -
- las enfermedades neurodegenerativas (Adams y Victor; tercera edición; Mc-Graw-Hill book company; 1985) que comprenden:
- -
- las enfermedades con síndrome extrapiramidal, especialmente la enfermedad de Parkinson, la parálisis supranuclear progresiva (enfermedades de Steel-Richardson y Olzewski), la atrofia multisistematizada y la degenerescencia estriato-nígrica;
- -
- las demencias, especialmente la enfermedad de Alzheimer, las demencias vasculares, la enfermedad con cuerpos de Lewy, las demencias fronto-temporales, la degenerescencia cortico-basal, la corea de Huntington, y
- -
- las demás enfermedades neurodegenerativas, especialmente la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (Choi, 1988; Coyle y Puttfarcken, 1993; Lipton y Rosenberg, 1994);
- -
- las enfermedades desmielinizantes, especialmente la esclerosis en placas, la encefalitis alérgica aguda diseminada, la enfermedad de Devic (neuromielopatía) y las enfermedades genéticas con afección de la mielina, especialmente la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.
Por "enfermedades neurológicas agudas" se
entienden enfermedades neurológicas cuyos síntomas y signos clínicos
pueden estar inicialmente muy marcados y que se pueden estabilizar
rápidamente, por ejemplo después de algunos días.
Las enfermedades neurológicas agudas
comprenden:
- -
- la epilepsia;
- -
- el estado del mal epiléptico;
- -
- el accidente vascular cerebral especialmente isquémico;
- -
- las hemorragias cerebrales;
- -
- las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos;
- -
- los traumatismos craneales; y
- -
- las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global que sobrevienen especialmente en el transcurso de circulaciones extracorporales, particularmente después de intervenciones cardíacas y/o vasculares y de la cirugía de las carótidas.
Por hemorragias cerebrales se entienden las
hemorragias intraparenquimatosas y las hemorragias meníngeas.
Después de una hemorragia meníngea puede sobrevenir una isquemia en
relación con el vasoespasma. La S-roscovitina
podría prevenir o disminuir la isquemia cerebral consecutiva de una
hemorragia meníngea.
Muy particularmente, ciertas hemorragias
cerebrales se pueden ligar a la utilización de un agente
trombolítico, especialmente el activador tisular de plasminógeno
(t-PA). En efecto, los agentes trombolíticos
utilizados en las primeras horas del transcurso del accidente
vascular cerebral isquémico pueden provocar hemorragias cerebrales.
Estas hemorragias cerebrales representan un efecto secundario mayor
de la trombolisis en el transcurso del accidente isquémico. Por
tanto, la S-roscovitina podría ser interesante en
asociación de un agente trombolítico para disminuir el riesgo de
sobrevenir una hemorragia cerebral protegiendo la barrera
hematoencefálica. La S-roscovitina podría actuar
como agente anti-apoptótico contra las células
endoteliales cerebrales. Las células endoteliales cerebrales son
uno de los componentes mayores de la barrera hematoencefálica.
El medicamento según la invención puede
comprender, además, al menos un agente
anti-neurodegenerativo, en particular un agente
destinado a luchar y/o prevenir las enfermedades: neurológicas
crónicas y/o agudas y, más particularmente, el accidente vascular
cerebral isquémico.
Por "agente
anti-neurodegenerativo" se entiende un compuesto
que permite luchar y/o prevenir la degenerescencia del sistema
nervioso. Como ejemplos de agente
anti-neurodegenerativo se pueden citar los
inhibidores de la acetilcolinesterasa como el donepezil, la
selegilina, la rivastigmina, la galantamina, los antiglutamatérgicos
como la memantina y el riluzol. Así, la
S-roscovitina se puede utilizar en asociación de un
medicamento anticolinesterásico (donepezil, rivastigmina,
galantamina) o anti-glutamatérgico (memantina) en la
enfermedad de Alzheimer o en otras demencias, como la demencia
vascular, la enfermedad con cuerpos de Lewi, las demencias
fronto-temporales, la degenerescencia
cortico-basal, la corea de Huntington, la demencia
parkinsoniana... La S-roscovitina se podría
utilizar en asociación de riluzol en la esclerosis lateral
amiotrófica.
La (S)-roscovitina y el agente
anti-neurodegenerativo se pueden administrar
simultáneamente, separadamente o de manera escalonada en el
tiempo.
La (S)-roscovitina y el agente
anti-neurodegenerativo pueden estar presentes en el
medicamento según la invención, según una relación molar que va de
10/1 hasta 1/10.
El medicamento según la invención puede
comprender, además, al menos un agente trombolítico.
Por "agente trombolítico" se entiende una
sustancia capaz de lisar los coágulos de sangre tal como el
activador del tejido plasminogénico (t-PA), la
estreptoquinasa, la uroquinasa y la desmoteplasa.
La (S)-roscovitina y el agente
trombolítico se pueden administrar simultáneamente, separadamente o
de manera escalonada en el tiempo.
La (S)-roscovitina y el agente
trombolítico pueden estar presentes en el medicamento según la
invención, según una relación molar que va de 100/1 hasta
1/100.
Los agentes trombolíticos pueden presentar
efectos secundarios, pueden provocar por ejemplo hemorragias
cerebrales. La utilización de (S)-roscovitina en
asociación de al menos un agente trombolítico, especialmente
t-PA, puede permitir disminuir algunos de estos
efectos secundarios, en particular el riesgo de una hemorragia
cerebral.
El medicamento según la invención puede
comprender, además, al menos un agente antiagregante
plaquetario.
Como "agente antiagregante plaquetario" se
pueden citar el ácido acetilsalicílico, el clorhidrato de
ticlopidina, el clopidogrel, el dipiridamol, el abciximab, el
flurbiprofen.
La S-roscovitina se puede
utilizar en asociación de un agente antiagregante plaquetario en el
accidente vascular cerebral isquémico.
La S-roscovitina y el agente
antiagregante plaquetario se pueden administrar simultáneamente,
separadamente o de manera escalonada en el tiempo.
La (S)-roscovitina y el
antiagregante plaquetario pueden estar presentes en el medicamento
según la invención, según una relación molar que va de 10/1 hasta
1/10.
Dichos medicamentos según la invención se pueden
administrar por diferentes vías. Como ejemplos de vías de
administración utilizables para los medicamentos según la invención
se pueden citar la vía oral, rectal, cutánea, pulmonar, nasal,
sublingual, la vía parenteral especialmente intradérmica,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial,
intraraquídea, intraarticular, intrapleural, intraperitoneal.
En particular, cuando las enfermedades
neurológicas son enfermedades neurológicas agudas, las vías de
administración preferidas para los medicamentos según la invención
son la vía intravenosa, intramuscular, sublingual, cutánea, muy
preferentemente la vía intravenosa y la vía intramuscular y, de modo
preferido entre todas, la vía intravenosa.
Particularmente, cuando las enfermedades
neurológicas son enfermedades neurológicas crónicas, la vía de
administración preferida para los medicamentos según la invención
es la vía oral.
Los medicamentos según la invención se pueden
administrar en una o varias veces o en forma de liberación continua,
preferentemente en perfusión continua.
Los medicamentos según la invención se pueden
presentar bajo diferentes formas, en particular en una forma
elegida del grupo que comprende comprimidos, cápsulas de gelatina,
grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados,
emulsiones, microesferas y soluciones inyectables, preferentemente
comprimidos, soluciones inyectables, esprais sublinguales y parches
cutáneos.
Estas diferentes formas se pueden obtener por
técnicas bien conocidas por el experto en la materia.
Las formulaciones apropiadas para una
administración por vía parenteral, los vehículos farmacéuticamente
aceptables apropiados para esta vía de administración y las
técnicas de formulación y de administración correspondientes pueden
ser realizadas según métodos bien conocidos por el experto en la
materia, en particular las descritas en el manual Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co, Easton, Pa, 20.
edición, 2000).
Según otro modo particular de realización, el
6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina
o al menos una de sus sales farmacéutica mente aceptables se
presenta en el medicamento en una cantidad que va desde 50 mg a 5
mg por unidad de toma, en particular de 100 mg a 2 g.
El medicamento según la invención se puede
administrar en una o varias tomas por día, preferentemente en 1 a 4
tomas por día.
Ventajosamente, la
(S)-roscovitina se puede administrar en una cantidad
que va desde 1 a 200 mg/kg por día.
Ventajosamente, el medicamento comprende una
cantidad de
6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina)
o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables que va
desde 50 mg hasta 5 g.
Según otro modo de realización particular de
dicha utilización según la invención, dicho medicamento comprende,
además, un soporte farmacéuticamente aceptable.
Por "soporte farmacéuticamente aceptable"
se entiende todo material que sea apropiado para una utilización en
un producto farmacéutico.
Como ejemplos de soporte farmacéuticamente
aceptable se pueden citar la lactosa, el almidón eventualmente
modificado, la celulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa, el manitol, el sorbitol, el xilitol, la
dextrosa, el sulfato de calcio, el fosfato de calcio, el lactato de
calcio, los dextratos, el inositol, el carbonato de calcio, la
glicina, la bentonita, la polivinilpirrolidona y sus mezclas.
El medicamento según la invención puede
comprender un contenido en soporte farmacéuticamente aceptable que
va desde 5 a 99% en peso, especialmente desde 10 a 90% en peso y, en
particular, desde 20 a 75% en peso con relación al peso total de la
composición.
Otras ventajas y características de la invención
surgirán a la vista de las figuras y de los ejemplos siguientes.
Las figuras y los ejemplos siguientes se indican
a título ilustrativo.
- La Figura 1 ilustra en forma de un histograma
el efecto neuroprotector de la (S)-roscovitina en un
modelo in vitro de excitotoxicidad: un cultivo neural mixto
(astrocitos, neuronas, oligodendrocitos) de células del hipocampo
expuesto a kainato (**p<0,05; *p<0,01 con un ensayo t de
Student).
- La Figura 2 ilustra en forma de una gráfica la
concentración de neuroprotección (CN50) de la
(S)-roscovitina en un cultivo neural mixto del
hipocampo expuesto a kainato.
- La Figura 3 ilustra en forma de un histograma
el efecto de la (S)-roscovitina a diferentes tiempos
de incubación en un cultivo neural mixto de células de hipocampo
expuesto a kainato (**p<0,05; *p<0,01 con un ensayo t de
Student).
- La Figura 4 (A y B) ilustra el efecto
neuroprotector de la (S)-roscovitina en un modelo
in vitro complejo de excitotoxicidad: un cultivo de
secciones organotípicas de hipocampo de rata. (A) Observación de la
muerte celular en la región CA3 del hipocampo de rata después de
ser marcado con yoduro de propidio e incubación con, bien DMSO y
H_{2}O (control), o bien kainato, o bien kainato y
(S)-roscovitina. (B) Representación en forma de
histograma de la muerte neuronal relativa (MNR) en la región CA3 del
hipocampo de rata después de ser marcado con yoduro de propidio e
incubación con, bien DMSO y H_{2}O (control), o bien kainato, o
bien kainato y (S)-roscovitina (*p<0,01 con un
ensayo t de Student).
- La Figura 5 (A y B) ilustra la caracterización
de las regiones del "corazón necrótico" y de la "zona de
penumbra" en cerebros de ratones en un modelo in vivo de
isquemia focal permanente. (A) Fotografía de cortes coronarios de
un cerebro de ratón adulto, coloreados con
2,3,5-cloruro de trifenil-tetrazolio
(TTC), 3 horas después MCAo. Se pueden identificar y delimitar tres
regiones coronarias en función de su intensidad de coloración:
"el corazón necrótico", "la zona de penumbra" y el tejido
sano. (B) Medición, con ayuda del programa informático Image J, de
las intensidades de coloración relativas del "corazón
necrótico", de la "zona de penumbra" y del tejido sano
coloreados con 2,3,5-TTC, 3 horas después MCAo_{
}(*p<0,01 con un ensayo t de Student).
- La Figura 6 (A y B) ilustra en forma de
histogramas el efecto neuroprotector de la
(S)-roscovitina en un modelo in vivo murino
de isquemia focal permanente. La (S)-roscovitina fue
administrada por vía intra-cerebroventricular (IVC)
(A) o por vía sistémica (IP) (B). La muerte celular se evaluó por
medición de las intensidades relativas de coloración en el corazón
necrótico y en la zona de penumbra (*p<0,01 con un ensayo t de
Student).
- La Figura 7 ilustra la comparación del índice
de neuroprotección (IN) de la (S)-roscovitina y de
la (R)-roscovitina en un modelo in vitro de
excitotoxicidad: un cultivo neural mixto de células de hipocampo
expuesto a kainato.
- La Figura 8 ilustra la muerte neuronal
selectiva inducida por el kainato a partir de cultivos mixtos de
hipocampos:
- (a-c):
- células de hipocampos aisladas de embrión de rata E18 y cultivados durante 10 y 15 días fueron caracterizadas por inmunocitoquímica con anticuerpos específicos de diferentes tipos celulares y registro patch-clamp.
- (a)
- Fotografía de microscopio de contraste de fase de células mantenidas en cultivo durante 10 días.
- (b)
- Fotografía de microscopio confocal de fluorescencia de células mantenidas en cultivo durante 10 días y marcadas con los anticuerpos anti-GFAP (rojo), anti-beta-tubulina de clase III (verde) y anti-04 (azul). Los cultivos de hipocampos contienen a la vez células neuronales y gliales.
- (c)
- Trazado que muestra los registros en voltaje-pinza (clamp) en una configuración celular entera de neuronas mantenidas en cultivo durante 10 días (traza de arriba) y 15 días (traza de abajo).
- (d)
- Un modelo de excitotoxicidad neuronal fue desarrollado con ayuda de cultivos mixtos de hipocampo de 10 días sometidos a un tratamiento con kainato. Fotografía de microscopio de fluorescencia de cultivos en condición controlada (a la izquierda) o tratados con kainato 200 \muM (a la derecha) e inmunomarcados con anticuerpos anti-beta-tubulina de clase III (arriba) o con el marcador de muerte celular, yoduro de propidio (Pl; abajo). Nótese la disminución de la densidad celular caracterizada por la beta-tubulina y el aumento de células marcadas con el yoduro de propidio en los cultivos tratados con el kainato, en comparación con los cultivos controlados.
- (e)
- Porcentaje relativo de células que expresan la beta-tubulina de clase III en los cultivos controlados o los tratados con kainato.
- (f)
- Excitotoxicidad neuronal dependiente de la dosis de kainato. En nuestras condiciones, el tratamiento con kainato 200 \muM durante 5 horas es necesario para obtener aproximadamente 50% de muerte neuronal (p<0,01, ensayo t).
Este modelo corresponde a un cultivo mixto de
células neuronales y gliales obtenidas previamente a partir del
hipocampo de ratas embrionarias de 18 días (E18), y expuesto a
kainato (KA), una sustancia análoga al glutamato. Este sistema de
cultivo mixto se ha preferido a un sistema de cultivo exclusivo de
neuronas, con el fin de reflejar mejor el entorno de las células
in vivo. En estas condiciones de cultivo, los astrocitos y
los oligodendrocitos no fueron afectados por el tratamiento con
kainato. La figura 8 ilustra la muerte neuronal que así ha podido
ser observada en un modelo celular complejo de excitotoxicidad
estrictamente neuronal.
El kainato, un antagonista glutamatérgico fue
elegido in vitro como agente excitotoxico en los presentes
experimentos. Esta elección se funda, entre otras, en los estudios
in vivo que mostraron que el kainato induce una muerte
celular programada, en comparación con los agonistas NMDA que
inducen una muerte de tipo necrótico
(Portera-Cailliau; 1997). Esta muerte programada es
también visible en las enfermedades neurológicas agudas y crónicas.
La importancia y la relevancia del glutamato fueron señaladas
recientemente por el hecho de que los medicamentos
anti-glutamatérgicos comerciales se utilizan
actualmente en el caso del ser humano en la enfermedad de Alzheimer
(memantina, Reisberg 2003; N. Eng. J. Med.; 348:
1333-1341) y en la esclerosis lateral amiotrófica
(Riluzol).
Cultivos de células de hipocampo se prepararon a
partir de ratas Wistar embrionarias de 18 días de edad (E18) tal
como se describe en Medina et al., (1994, J. Neurophysiol.,
72, 456-465). Después de 10 días de cultivo in
vitro, las células se incubaron en presencia de kainato y/o de
(S)-roscovitina. Los cultivos fueron expuestos
durante 5 horas a una concentración de kainato 200 \muM. Estas
condiciones permiten obtener la muerte de 40% a 50% de las neuronas
en cultivo. La (S)-roscovitina fue ensayada a cinco
concentraciones diferentes (0,05 \muM; 0,1 \muM; 0,5 \muM; 1
\muM y 5 \muM), sola o en combinación con el kainato. La
(S)-roscovitina se añadió a las células en cultivo,
bien simultáneamente con el kainato, o bien a diferentes tiempos
antes (1 hora) o después (1, 2 o 3 horas) de la adición del
kainato.
Las células en cultivo se incubaron durante 5
horas con kainato y/o con los compuestos a ensayar, antes de
observar la muerte neuronal. Los testigos se incubaron únicamente
con los vehículos DMSO y H_{2}O.
La muerte neuronal fue evaluada por observación
al microscopio de contraste de fase y por la utilización de yoduro
de propidio (IP), que es un marcador de la muerte celular. El yoduro
de propidio es un marcador rojo, que se une específicamente a los
ácidos nucleicos de las células muertas. Las neuronas de campos
representativos fueron descontadas. A partir de 3 cultivos
independientes fueron examinados al menos 5 campos por condición
(siendo el número total de neuronas aproximadamente 150).
Para cada condición experimental, el porcentaje
de muerte neuronal se expresó por la relación entre el número de
neuronas marcadas con yoduro de propidio y el número total de
neuronas visualizadas con el microscopio de contraste de fase.
Con el fin de determinar el efecto
neuroprotector de los compuestos ensayados, se calculó la muerte
neuronal relativa (MNR) y el índice de neuroprotección (IN) se
definió como sigue:
MNR = %\ de\
muerte\ neuronal\ (KA\ +\ compuestos\ a\ ensayar)\ - %\ de\ muerte\
neuronal\ (testigo)/ %\ de\ muerte\ neuronal\ (KA) - %\ de\
muerte\ neuronal\ (testigo),\
y
IN = 100% -
MNR.
Por definición, el porcentaje de muerte neuronal
relativa (MNR) en las células tratadas con kainato sólo era de 100%
y el índice de neuroprotección (IN) era 0.
La concentración de compuestos tratados
necesaria para obtener un índice de neuroprotección (IN) de 50% se
designó CN50: concentración de neuroprotección.
El efecto de la (S)-roscovitina
sobre la muerte neuronal, presentado en la Figura 1, fue evaluado
cuando la (S)-roscovitina se había añadido al medio
de cultivo al mismo tiempo que el kainato. Mientras que el
porcentaje de muerte neuronal (MNR) era de 100% en el grupo tratado
con kainato, aquel era respectivamente de 81,5%, 50,8%, 27,9%,
21,6% y 15,3% en presencia de S-roscovitina 0,05
\muM, 0,1 \muM; 0,5 \muM; 1 \muM y 5 \muM.
El índice de neuroprotección (IN) tal como se ha
definido anteriormente era respectivamente de 18,5%, 49,2%, 72,1%,
78,4% y 84,7% para dosis de S-roscovitina 0,05
\muM, 0,1 \muM; 0,5 \muM; 1 \muM y 5 \muM.
El efecto neuroprotector de la
(S)-roscovitina es por tanto dependiente de la
dosis.
La concentración de neuroprotección tal como se
ha definido anteriormente se determinó con
(S)-roscovitina 0,19 \muM (Figura 2).
La ventana terapéutica del efecto neuroprotector
de la (S)-roscovitina, presentada en la figura 3, se
determinó midiendo su capacidad para proteger las neuronas cuando
el compuesto se había añadido al medio de cultivo, bien al mismo
tiempo, o bien a diferentes tiempos antes (1 hora,
T-1) o después (1 hora, 2 horas o 3 horas; T+1,
T+2, T+3) de la adición de kainato. Fueron estudiadas diferentes
concentraciones de (S)-roscovitina (0,5 \muM; 1
\muM y 5 \muM). Mientras que el porcentaje de muerte neuronal
(MNR) era de 100% en los grupos tratados con kainato, ensayados a
diferentes tiempos, éste era respectivamente de 23,3%, -10,4%,
-14,4% a T-1, 27,9%, 21,6%, 15,3% a T0, 64,9%,
30,7%, 19,5% a T+1, 66,4%, 44,8%, 14,7% a T+2 y de 71,0%, 71,7%,
65,3% a T+3 en presencia de (S)-roscovitina 0,5
\muM, 1 \muM y 5 \muM.
El índice de neuroprotección (IN) tal como se ha
definido anteriormente era respectivamente de 76,6%, 110,4%, 114,4%
a T-1, 72,1%, 78,4%, 84,7% a T0, 35,1%, 69,3%, 80,5%
a T+1, 33,6%, 55,2%, 85,3% a T+2 y de 29,0%, 28,3%, 34,7% a T+3
para dosis de (S)-roscovitina 0,5 \muM, 1 \muM y
5 \muM.
El efecto neuroprotector de la
(S)-roscovitina se observó cuando el compuesto se
había añadido a los cultivos hasta 2 horas después del agente
tóxico. Además, el efecto de la (S)-roscovitina es
dependiente de la dosis. Aparte de esto, la
(S)-roscovitina tiene un efecto preventivo sobre la
muerte neuronal inducida por el kainato.
Los cultivos organotípicos son explantes de
órganos puestos en cultivo. Estos cultivos tienen la ventaja de
asociar el control de las condiciones in vitro con la
complejidad del tejido que se aproxima al entorno in situ.
En efecto, la arquitectura organotípica del tejido nervioso se
mantiene en estos cultivos (Stoppini et al., 1991, J.
Neurosci Methods, vol. 37, páginas 173-182). Los
cultivos se extienden considerablemente, pero permanecen siendo
tridimensionales y se conserva la morfología típica de las neuronas
piramidales. La organización sináptica y los transcursos de las
fibras hipocámpicas intrínsecas se desarrollan de una manera
similar a la situación in vivo. Además, los procesos de
maduración y de formación de sinapsias en los cultivos reflejan los
descritos in vivo (Muller et al., 1993, Dev Brain
Res, vol 71, páginas 93-100; Buchs et al.,
1993, Dev Brain Res, vol 71, páginas 81-91).
Los cultivos organotípicos se realizaron a
partir de hipocampos de ratas con 2 días de edad (P2) utilizando el
método de Stoppini et al., (1991), J. Neurosci. Methods, vol
37, páginas 173-182). Las ratas se sacrifican por
decapitación. El cerebro se disecó en medio de disección (PBS IX,
glucosa 5,85 g/l) a 4ºC. Con ayuda de un "tissue chopper" (Mc
IIwain) se efectúan cortes transversales con un grosor de 400
\mum. Una vez separadas las secciones se ponen en cultivo sobre
insertos de membranas porosas (0,4 \mum) y transparentes (de 30
mm de diámetro), en un medio de cultivo (MEM 1X, 2% de suero de
caballo, 1 mg/l de insulina). El medio de cultivo íntegro se
reemplaza cada dos días. Los cultivos se mantienen a 37ºC en una
incubadora cuya atmósfera se ha enriquecido en CO_{2} (5%) y
humedad.
Después de 17 días de cultivo, el medio de
cultivo que contiene el suero se reemplaza por medio reciente
desprovisto de suero y en presencia de yoduro de propidio (IP; 7,5
\muM). 24 horas después de la adición de IP, el medio se
reemplaza por medio reciente desprovisto de suero que contiene IP y
kainato (5 \muM) y/o (S)-roscovitina (20 \muM).
Los testigos se incubaron únicamente con los vehículos (DMSO y
H_{2}O). Los cultivos se fijan al cabo de 24 horas con una
solución de paraformaldehído al 4%.
La muerte celular se cuantifica con el programa
informático ImageJ (NIH) con ayuda de una marcación con yoduro de
propidio. La intensidad del PI se mide en la región CA3 para cada
condición de tratamiento.
El efecto neuroprotector se examina determinando
la muerte neuronal relativa como parámetro (MNR) tal como se ha
definido en el párrafo precedente (I.1.1.).
La intensidad de fluorescencia del PI ha
disminuido muy acusadamente en la región CA3 de los cultivos
tratados a la vez con kainato y (S)-roscovitina, en
relación a los tratados únicamente con kainato (Figura 4A). La
muerte celular inducida por el kainato fue cuantificada igualmente
con ayuda del programa informático ImageJ. Nuestros resultados han
puesto de manifiesto que el MNR es de 30,7% en presencia de
KA/(S)-roscovitina, mientras que es arbitrariamente
de 100% en presencia únicamente de KA (Figura 4B).
Estos resultados pusieron de manifiesto, de una
parte la ausencia de efecto tóxico de la
(S)-roscovitina sobre los cultivos organotípicos de
hipocampo de rata y, de otra parte, el efecto neuroprotector de la
(S)-roscovitina sobre la muerte neuronal.
Este modelo consiste en la oclusión unilateral
por electrocoagulación de la arteria cerebral media en el caso del
animal adulto (MCAo); método modificado de Tamura et al.,
1981, J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 1, páginas
53-60). En el ratón, este modelo provoca un daño
casi exclusivo del cortex temporo-parietal del
hemisferio ipsi-lateral. Estas lesiones son
visibles 3 horas después del MCAo y su tamaño se extiende con el
tiempo para alcanzar un máximo a las 24 horas (Guegan et
al., 1998, Exp Neurol, vol. 154, páginas
371-380). En este estado, la mayor parte de las
células localizadas en las regiones isquemizadas presentan las
características morfológicas y bioquímicas de las células
apoptóticas (Guegan et al., 1998, Exp Neurol, vol 154,
páginas 371-380; Guegan et al., 1998, Mol
Brain Res, vol. 55, páginas 133-140).
Las isquemias se realizaron en ratones C57b/6
macho con 60 día de edad y que pesaban entre 20-25
g, según el protocolo modificado de Tamuya et al., (1981, J
Cereb Blood Flow Metab, vol.1, páginas 53-60)
(Guegan et al., 1998, Exp Neurol, vol 154, páginas
371-380). Los animales fueron anestesiados con
hidrato de cloral (500 mg/kg). La arteria cerebral media (ACM) fue
expuesta quirúrgicamente y, después, electrocoagulada con ayuda de
una pinza bipolar. La temperatura corporal de los animales se
mantuvo a 37ºC durante toda la cirugía. Los animales fueron
sacrificados por dislocación cervical 3 horas después de la oclusión
de la ACM.
La (S)-roscovitina ha sido
administrada según dos modos: intracerebroventricular y sistémico.
Por vía intracerebroventricular (ICV), la
(S)-roscovitina se administró a la concentración de
500 \muM en una solución de Kreb's Ringer con ayuda de una
microbomba osmótica (Alzet) implantada 48 horas antes de la oclusión
de la MCA en el ventrículo lateral derecho del animal, en las
coordenadas estereotáxicas siguientes:
antero-posterior = 0, lateral = -0,8, profundidad =
2 (con relación a Bregma). Por la vía sistémica (IP), la
(S)-roscovitina fue administrada a la concentración
de 25 mg/kg en una solución de HCl 0,05M realizando 2 inyecciones
intraperitoneales 15 minutos antes y 1 hora después de la oclusión
de la MCA. Los animales testigo recibieron únicamente los vehículos
(DMSO al 1% para la ICV y HCl 0,05M para la IP).
El volumen de las lesiones cerebrales fue
estimada gracias a una coloración por el
2,3,5-cloruro de trifenilo tetrazolio (TTC). Esta
coloración se basa en el buen funcionamiento de los enzimas
mitocondriales. La intensidad de la coloración refleja el número de
mitocondrias funcionales. Esta coloración permite, así, diferenciar
las regiones lesionadas de las regiones sanas. Los animales fueron
sacrificados por dislocación cervical 3 horas después de la
oclusión de la MCA. Los cerebros fueron disecados y seccionados en
secciones coronarios de 1 mm de grosor. Las secciones se colorearon
a continuación con una solución de TTC al 1% durante 10 minutos y
se analizaron con ayuda del programa informático NIH ImageJ. A las 3
horas se pudieron determinar tres regiones basadas en la intensidad
de la coloración TTC: un corazón necrótico incoloro, una zona de
penumbra ligeramente coloreada y un tejido sano fuertemente
coloreado (figura 5). Así fueron determinados los volúmenes del
corazón necrótico, de la zona de penumbra y la lesión total
(corazón+penumbra).
Los resultados se presentan en la Figura 6. La
administración de la (S)-roscovitina por vía
intracerebroventricular (ICV) ha provocado una reducción del 27,7%
del volumen total de la lesión 3 horas después de la oclusión de la
MCA, en relación con el control (18,74 mm^{3} para el grupo de
control y 13,54 mm^{3} para el grupo que ha recibido la
(S)-roscovitina). Mientras que el volumen del
corazón necrótico permanece inalterado en los 2 grupos (6,06
mm^{3} para el grupo control y 5,39 mm^{3} para el grupo que ha
recibido (S)-roscovitina), se observó una fuerte
reducción (35,8%) del tamaño de la zona de penumbra para el grupo
que ha recibido (S)-roscovitina en relación al
grupo control (12,68 mm^{3} para el grupo control y 8,14 mm^{3}
para el grupo que ha recibido (S)-roscovitina)
(Figura 6A).
La administración de la
(S)-roscovitina por vía sistémica (IP) ha provocado
una reducción de 30,7% del volumen total de la lesión 3 horas
después de la oclusión de la MCA, en relación con el control (20,34
mm^{3} para el grupo de control y 14,10 mm^{3} para el grupo
que ha recibido la (S)-roscovitina). Mientras que el
volumen del corazón necrótico permanece inalterado en los 2 grupos
(5,03 mm^{3} para el grupo control y 4,88 mm^{3} para el grupo
que ha recibido (S)-roscovitina), se observó una
fuerte reducción (38,9%) del tamaño de la penumbra para el grupo
que ha recibido (S)-roscovitina en relación al grupo
control (15,31 mm^{3} para el grupo control y 9,22 mm^{3} para
el grupo que ha recibido (S)-roscovitina) (Figura
6B).
Estos resultados muestran que la
(S)-roscovitina tiene un efecto neuroprotector sobre
el volumen de la lesión en un modelo severo de isquemia focal
permanente en el ratón. La (S)-roscovitina actúa
sobre el volumen de la zona de penumbra y no sobre el corazón
necrótico de la lesión. Además, estos resultados muestran que la
(S)-roscovitina es eficaz después de una
administración sistémica del compuesto, sugiriendo que la
(S)-roscovitina es capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica.
El efecto de la (S)-roscovitina
sobre la muerte neuronal se comparó con el de la
(R)-roscovitina en el sistema de estudio in
vitro tal como se ha definido anteriormente en I.1.
El porcentaje de muerte neuronal (MNR) en
presencia de la (R)-roscovitina se presenta en la
Figura 7.
La (S)-roscovitina a una
concentración 0,5 \muM permite obtener una MNR de 27,9%, mientras
que una concentración de 0,5 \muM de
(R)-roscovitina permite obtener una MNR de 62%. Así,
en estas condiciones, la (S)-roscovitina permite
prevenir la muerte de 2 veces más de neuronas que la
(R)-roscovitina.
La concentración de neuroprotección (CN50) de la
(R)-roscovitina es de 0,65 \muM, mientras que es
de 0,19 \muM para la (S)-roscovitina. Por tanto,
hace falta más de tres veces más de (R)-roscovitina
que de (S)-roscovitina para prevenir la muerte de
un mismo número de neuronas.
Estas experiencias bien muestran que el efecto
neuroprotector de la (S)-roscovitina es más
importante que el de la (R)-roscovitina.
Claims (14)
1. Utilización de la
6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina)
en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%, o al menos de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de
enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido
por:
- -
- las enfermedades neurodegenerativas;
- -
- las demencias; y
- -
- las enfermedades desmielinizantes;
y las enfermedades neurológicas agudas elegidas
del grupo constituido por:
- -
- la epilepsia;
- -
- el estado del mal epiléptico;
- -
- el accidente vascular cerebral;
- -
- las hemorragias cerebrales;
- -
- las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos;
- -
- los traumatismos craneales, y
- -
- las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dichas enfermedades neurodegenerativas
se han elegido del grupo constituido por las enfermedades con
síndrome extrapiramidal, la esclerosis lateral amiotrófica y la
enfermedad de Creutzfeld-Jacob.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque dichas enfermedades con síndrome
extrapiramidal se han elegido del grupo constituido por la
enfermedad de Parkinson, la parálisis supranuclear progresiva,
especialmente las enfermedades de Steel-Richardson y
Olzewski, la atrofia multisistematizada y la degenerescencia
estriato-nígrica.
4. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dichas demencias se han elegido del
grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, las demencias
vasculares, la enfermedad con cuerpos de Lewy, las demencias
fronto-temporales, la degenerescencia
cortico-basal, la corea de Huntington.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dichas enfermedades desmielizantes se
han elegido del grupo constituido por la esclerosis en placas, la
encefalitis alérgica aguda diseminada, la enfermedad de Devic y las
enfermedades genéticas con afección de la mielina.
6. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque las hemorragias cerebrales están ligadas
a la utilización de un agente trombolítico.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque el agente trombolítico es el activador
tisular del plasminógeno.
8. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho
medicamento comprende, además al menos un agente
anti-neurodegenerativo elegido del grupo que
comprende el donepezil, la selegilina, la rivastigmina, la
galantamina, la memantina y el riluzol.
9. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho
medicamento comprende, además, al menos un agente trobolítico
elegido del grupo que comprende el activador del tejido
plasminógeno, la estreptoquinasa, la uroquinasa y la
desmoteplasa.
10. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque dicho
medicamento comprende, además, al menos un agente antiagregante
plaquetario elegido del grupo que comprende la aspirina, la
ticlopidina, el clopidogrel, la persantina, el abciximab y el
flurbiprofen.
11. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque dicho
medicamento es administrable por vía oral, rectal, cutánea,
pulmonar, nasal, sublingual, la vía parenteral especialmente
intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial,
intraraquídea, intraarticular, intrapleural, intraperitoneal.
12. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque dicho
medicamento se presenta bajo una forma elegida del grupo que
comprende comprimidos, cápsulas de gelatina, grageas, jarabes,
suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones,
microesferas, soluciones inyectables, esprais sublinguales y
parches cutáneos.
13. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque dicho
6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina)
o una de sus sales famacéuticamente aceptables está presente en
dicho medicamento en una cantidad que va desde 100 mg a 5 g por
unidad de toma, de preferencia desde 100 mg a 2 g.
14. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque dicho
medicamento comprende, además, un soporte farmacéutico
aceptable.
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