ES2353128T3 - Utilización de agomelatina para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de la leucomalacia periventricular. - Google Patents

Abstract

Utilización de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, o uno de sus hidratos, formas cristalinas, así como de sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la leucomalacia periventricular.

Description

La presente invención se refiere a la utilización de agomelatina, o N-[2-(7metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):

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así como de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, para la obtención de medicamentos

10 destinados al tratamiento de la leucomalacia periventricular.

La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y especialmente en el

15 tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a los desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.

La agomelatina, su preparación, así como su utilización en terapéutica, se describen en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.

20 La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina, o N-[2-(7-metoxi1-naftil)etil]acetamida, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, tiene propiedades interesantes que permiten su utilización en el tratamiento de la leucomalacia periventricular.

25 La leucomalacia periventricular es la causa más frecuente de parálisis cerebral en niños prematuros. Esta afección neonatal precoz se debe a la formación de lesiones únicas o múltiples del anillo de la sustancia blanca periventricular que surge durante la vida prenatal o neonatal, entre las semanas 20 y 34 postconcepción, incluso excepcionalmente hasta alcanzar el término. La leucomalacia periventricular es responsable de la mayoría de las secuelas motoras de la prematuridad. Sin embargo, se pueden observar otras secuelas neurológicas o complicaciones, aunque menos frecuentes, que demuestran el alcance de las lesiones más allá de la sustancia blanca periventricular: anomalías de crecimiento del perímetro craneal, demostrando esencialmente anomalías de proliferación y/o regresión de las dendritas; déficit intelectual, secundario a una lesión cortical asociada; trastornos específicos del desarrollo relativos a un niño de cada dos o tres con edad de entrar en el año preparatorio de primaria (es decir, 7 años); déficits sensoriales, excepcionales en efecto, secundarios a lesiones por radiaciones auditivas o visuales; frecuencia aumentada de la muerte súbita del bebé. Al dolor de los padres que tienen que hacer frente al problema de las secuelas neurológicas o al fallecimiento de su hijo, se añade el desconcierto de un equipo médico totalmente desprevenido frente a la aparición de una leucomalacia periventricular amplia en los recién nacidos, a veces indemnes a cualquier otra complicación de la prematuridad: en efecto, ninguna estrategia terapéutica permite, hoy día, prevenir o limitar la extensión de tales lesiones. Además, el aumento de la frecuencia de embarazos múltiples así como los límites siempre aplazados de la viabilidad de los grandes prematuros tienen como consecuencia un incremento destacado de la incidencia de leucomalacia periventricular, principal reto de los neonatológos. Recientemente se han establecido las causas de la enfermedad como multifactoriales: factores preconcepcionales, prenatales y perinatales pueden estar implicados en la sobrevenida de lesiones durante el desarrollo del cerebro. Entre estos factores se mencionan episodios de hipoxia-isquemia, desequilibrios endocrinos, factores genéticos, trastornos ligados a factores de crecimiento, infecciones maternas que resultan en un exceso de producción de citoquinas, exposición a agentes proinflamatorios, etc. Estos múltiples factores de riesgo tienen incidencias moleculares comunes, en particular un aumento de la liberación de aminoácidos excitadores, así como una mayor producción de especies de oxígeno reactivas.

La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina posee un efecto neuroprotector que consiste en favorecer los mecanismos de reparación de las lesiones secundarias de la sustancia blanca periventricular. La agomelatina constituye así una nueva vía de tratamiento de la leucomalacia periventricular. Además, la agomelatina tiene la particularidad de ser muy bien tolerada y de no presentar problemas de interacciones medicamentosas, de ello resulta un tratamiento particularmente bien adaptado en esta indicación.

Por tanto, la invención se refiere a la utilización de agomelatina, así como de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la leucomalacia periventricular.

En particular, la invención se refiere a la utilización de agomelatina obtenida en la forma cristalina II descrita en la solicitud de patente EP 1 564 202, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la leucomalacia periventricular.

Las composiciones farmacéuticas se presentan convenientemente para la administración por las vías oral, parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual y especialmente en forma de preparaciones inyectables, comprimidos, comprimidos sublinguales, gotas sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.

Además de la agomelatina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos seleccionados de entre diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc.

A modo de ejemplo y de forma no limitativa, se pueden mencionar:

 como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa,

glicerina,

 como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y

de calcio, polietilenglicol,

 como ligantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina,

goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y

polivinilpirrolidona,

 como desintegrantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas

efervescentes.

La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y de tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 1 mg y 50 mg de agomelatina cada 24 horas.

Preferentemente, la dosis diaria de agomelatina será de 25 mg por día, pudiendo aumentar a 50 mg al día.

Composición farmacéutica

Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados a 25 mg: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida...............................................................25 g Lactosa monohidrato........................................................................................62 g

5 Estearato de magnesio....................................................................................1,3 g Povidona.............................................................................................................9 g Sílice coloidal anhidra......................................................................................0,3 g Glicolato de celulosa-sodio...............................................................................30 g Ácido esteárico................................................................................................2,6 g

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Estudio farmacológico

Se han observado los efectos neuroprotectores de la agomelatina sobre crías de ratón de 5 días en los que se indujeron lesiones de la sustancia blanca del cerebro mediante inyección intracerebral de ibotenato. Inmediatamente

15 después de haber recibido 10 μg de ibotenato, se inyectan vía i.p., en un volumen final de 5 μl, de 0,005 a 5 mg/kg de agomelatina, 10 mg/kg de fluoxetina utilizada como antidepresivo convencional como control o disolvente solo (PBS: Solución Salina Tamponada con Fosfato). En un segundo experimento, la inyección i.p. después de la inyección intracerebral de ibotenato

20 se realiza 2 horas, 4 horas u 8 horas más tarde.

Resultados: Las crías de ratón que han recibido el ibotenato desarrollan lesiones corticales y lesiones en la sustancia blanca periventricular. La coadministración de agomelatina se traduce por una reducción dosis-dependiente de las lesiones de la sustancia blanca que alcanzan el 59% de

25 reducción con una administración de 5 mg/kg. No se observa ningún efecto significativo en las lesiones de la sustancia blanca durante la coadministración de fluoxetina o de disolvente solo.

La neuroprotección observada con la agomelatina disminuye cuando la administración después de la inyección de ibotenato se realiza entre 0 y 4 horas, 30 después se restaura una neuroprotección significativa cuando la administración

se realiza 8 horas después de la inyección de ibotenato. Se muestran los resultados a continuación:

Tamaño de las lesiones en la sustancia blanca

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agomelatina 5mg/kg

Los animales que recibieron el ibotenato desarrollan lesiones cuyo

10 tamaño aumentaba durante las primeras 24 horas después de la inyección, y después se estabilizaban. En los animales co-tratados con agomelatina (concomitantemente o después de 8 horas), se observaron las mismas lesiones durante las primeras 24 horas y después una regresión muy importante en los 4 días siguientes.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Utilización de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, o uno de sus hidratos, formas cristalinas, así como de sus sales de adición de

   5 un ácido o una base farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la leucomalacia periventricular.
2. 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.

   10 3. Composiciones farmacéuticas que contienen agomelatina o uno de sus hidratos, formas cristalinas, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, sola o en combinación con uno

   o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, para su utilización en el tratamiento de la leucomalacia periventricular.

   15 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.

3. 5. Agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, o uno de sus hidratos, formas cristalinas, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, para su utilización en el

   20 tratamiento de la leucomalacia periventricular.
4. 6. Forma cristalina II de la agomelatina para su utilización en el tratamiento de la leucomalacia periventricular.