ES2353221T3 - Implantes de gestiã“n de flujo de fluidos de resistencia a oclusiã“n mejorada. - Google Patents

Abstract

Un implante de gestión de flujo de fluidos que comprende: a) un catéter de drenaje antimicrobiano o elución de fármaco, que comprende un extremo proximal y uno distal; caracterizado por que b) un agente antimicrobiano o un fármaco que evita o minimiza el crecimiento del tejido se recubre sobre dicho catéter o se impregna en dicho catéter; y c) una punta de potenciación de distribución de flujo (10) se proporciona en el extremo distal del catéter, en el que la punta de potenciación de distribución de flujo (10) comprende un extremo distal que está sellado y una pluralidad de aperturas de entrada (12) localizadas entre los extremos distal y proximal de la punta (10) y las aperturas de entrada (12) aumentan progresivamente en el área de sección transversal desde la apertura de entrada más próxima a la apertura de entrada más distal.

Description

1.

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a dispositivos de gestión de flujo de fluidos y, en particular, a derivaciones de hidrocefalia que contienen un antibiótico y/o fármaco para minimizar el riesgo de bloqueo u obstrucción dentro del catéter, mientras que mejoran la protección frente a la colonización de bacterias gram positivas y/o la proliferación de tejidos cuando los dispositivos se combinan con puntas de potenciación de flujo de fluido uniforme.

2.

Técnica Relacionada

La hidrocefalia es una afección neurológica que está provocada por la acumulación anormal de líquido cefalorraquídeo (CSF) dentro de los ventrículos o cavidades del cerebro. El CSF es un fluido transparente, incoloro, que se produce principalmente por el plexo coroideo, y rodea el cerebro y la médula espinal. El CSF circula constantemente a través del sistema ventricular del cerebro y finalmente se absorbe en el torrente circulatorio. El CSF ayuda en la protección del cerebro y la médula espinal. Debido a que el CSF mantiene el cerebro y la médula espinal flotando, actúa como un cojín protector o “absorbedor de choque” para evitar lesiones en el sistema nervioso central.

La hidrocefalia, que afecta a niños y adultos, surge cuando el drenaje normal de CSF en el cerebro se bloquea de alguna manera. Dicho bloqueo puede estar provocado por numerosos factores incluyendo, por ejemplo, predisposición genética, hemorragia intraventricular o intracraneal, infecciones, tales como meningitis, traumatismo craneal o similares. El bloqueo del flujo de CSF, en consecuencia, crea un desequilibrio entre la cantidad de CSF producido por el plexo coroideo y la velocidad a la que el CSF se absorbe en el torrente circulatorio, aumentando de esta manera la presión en el cerebro, lo que provoca que los ventrículos se dilaten.

Algunos de estos problemas pueden tratarse por retrolavado, que es un proceso que usa el CSF presente en el sistema de derivación para retirar la materia obstructora. Este proceso puede ser ineficaz, sin embargo, debido al pequeño tamaño de los poros del catéter ventricular y debido a la pequeña cantidad de líquido de lavado disponible en el sistema de derivación. Otros sistemas de derivación se han diseñado para incluir un mecanismo para el lavado del sistema de derivación. Por ejemplo, algunos sistemas de derivación incluyen un dispositivo de bombeo dentro del sistema, que provoca que el fluido en el sistema fluya con una presión y velocidad considerables, lavando de esta manera el sistema. Como con el proceso de retrolavado, usar un mecanismo de inclusión para lavar el sistema de derivación puede fallar para retirar la obstrucción debido a factores tales como el tamaño de los poros y el grado de extensión al que los poros se han atascado.

Los catéteres ventriculares ocluidos pueden repararse también por cauterización del catéter, para retirar el tejido bloqueado, reabriendo de esta manera los poros existentes que han quedado ocluidos. Como alternativa, pueden crearse nuevos poros en el catéter. Estas reparaciones, sin embargo, pueden ser incapaces de retirar las obstrucciones del catéter ventricular, dependiendo de la localización de los poros atascados. Adicionalmente, la extensión del crecimiento del tejido hacia el interior de y alrededor del catéter puede impedir también la creación de poros adicionales, por ejemplo en situaciones donde el crecimiento de tejido cubre una parte sustancial del catéter ventricular. Otra desventaja de crear nuevas aperturas para reparar un catéter ventricular ocluido es que este método falla a la hora de prevenir o reducir el riesgo de obstrucciones repetidas.

Debido a que los intentos de lavado o reparación de un catéter ventricular bloqueado a menudo son vanos e ineficaces, la oclusión se trata más a menudo sustituyendo el catéter. Aunque esto puede conseguirse simplemente retirando el catéter obstruido del ventrículo, el crecimiento del plexo coloideo y otros tejidos alrededor del catéter y hacia los poros puede impedir la retirada y sustitución del catéter. Debe tenerse cuidado de evitar el daño al plexo coloideo, que puede provocar lesión grave al paciente, tal como por ejemplo hemorragia. Estos procedimientos no sólo suponen un riesgo significativo de lesión para el paciente, también pueden ser muy costosos, especialmente cuando la obstrucción de derivación es un problema recurrente.

El documento US 4.917.686, describe dispositivos médicos implantados (tales como catéteres, válvulas, piezas moldeadas, etc. e incluye derivaciones de hidrocefalia y catéteres venosos centrales) que se han tratado con agentes antimicrobianos para combatir el problema de colonización de bacterias,

particularmente en las superficies interiores del dispositivo.

El documento US 2003/0216710, describe un catéter que tiene uno o más orificios de entrada a lo largo de la longitud del catéter, con lo que las áreas de sección transversal de los orificios de entrada sucesivos disminuyen, ocurriendo en primer lugar la disminución en el orificio de entrada inmediatamente después del orificio de entrada más próximo. Dicho diseño supone alterar el flujo de entrada típico del fluido hacia el catéter, de manera que un volumen desproporcionadamente de alto de fluido no entra más en el orificio de entrada más próximo. La disminución en el flujo de entrada en la entrada más próxima da como resultado una menor deposición de residuos dentro del catéter en esta posición.

Lin et al., en “Computational and Experimental Study of Proximal Flow Ventricular Catheters”, (J. Neurosurgery 99: 426-431, 2003), describen y demuestran que la geometría del orificio de drenaje, de hecho, es un factor para conseguir patrones de flujo uniformes dentro de los catéteres ventriculares. La Figura 2 de Lin demuestra drásticamente la mejora en la distribución de flujo cuando se modifica la geometría del orificio del catéter. El problema abordado por Lin se refiere a agentes de obstrucción tales como coágulos sanguíneos, agrupaciones celulares y tejido normal como causa de oclusión del catéter en su extremo proximal. No se mencionan dispositivos médicos implantables antimicrobianos o basados en fármacos, tales como catéteres o derivaciones, en un intento de aliviar la oclusión del lumen del catéter provocada por la formación de biopelícula a través de colonización bacteriana u oclusión mediante proliferación del tejido.

Por consiguiente, existe una necesidad de implantes de gestión de flujo de fluidos, tal como derivaciones y sistemas de derivación de catéter que minimizan o eliminan el riesgo de bloqueo u obstrucción en el implante, y reducen la posibilidad de biopelícula bacteriana u oclusión de tejidos dentro de los lúmenes y superficies internas de los implantes.

El documento WO2004/073768 describe una derivación de gestión de flujo de fluido, que comprende un catéter de drenaje de elución de fármaco.

El documento EP-A-1364628 describe un recubrimiento de elución de fármaco que puede aplicarse a un amplio intervalo de dispositivos médicos, incluyendo derivaciones para hidrocefalia.

El documento US-A-2004/0054351 describe un catéter de inyección para el suministro uniforme de un medicamento. El catéter tiene una punta de potenciación de la distribución de flujo que tiene aperturas de salida que aumentan progresivamente en el área de la sección transversal, desde la apertura de salida más proximal a la apertura de salida más distal.

El documento US-A-4950232 describe un catéter para un drenaje de líquido cefalorraquídeo que tiene una punta de drenaje en la que los orificios están protegidos frente a la oclusión en un surco, permitiendo un flujo de fluido sin alteraciones.

El documento US-B-6533763 describe catéteres mejorados para la retirada y/o suministro de fluidos a un paciente, en particular para hemodiálisis. El catéter puede tener aperturas de salida que aumentan progresivamente en el área de sección transversal desde la apertura de entrada más proximal a la apertura de entrada más distal.

El documento WO94/07549 describe un catéter para el suministro de fármaco a vasos sanguíneos remotos. El catéter puede tener aperturas de salida que aumentan progresivamente en el área de la sección transversal desde la apertura de entrada más proximal a la apertura de entrada más distal.

La presente invención proporciona un implante de gestión de flujo de fluido que comprende: (a) un catéter de drenaje de elución de fármaco o antimicrobiano que comprende un extremo proximal y uno distal; caracterizado por que (b) un agente antimicrobiano o un fármaco que evita o minimiza el crecimiento de tejido está recubierto sobre dicho catéter o impregnado en dicho catéter; y (c) se proporciona una punta de potenciación de la distribución de flujo en el extremo distal del catéter, en el que la punta de potenciación de la distribución de flujo comprende un extremo distal que está sellado y una pluralidad de aperturas de entrada localizadas entre los extremos distal y proximal de la punta, y las aperturas de entrada aumentan progresivamente en el área de sección transversal desde la apertura de entrada más proximal a la apertura de entrada más distal.

La invención se describirá ahora con más detalle, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1a representa una primera etapa en la formación de biopelícula de estafilococos, que es la adhesión de células de estafilococos a una superficie.

La Figura 1b representa la segunda etapa en la formación de biopelícula de estafilococos, que es la multiplicación de células y producción de una matriz de lodo.

Las Figura 2a y 2b representan una comparación que muestra los beneficios percibidos de la liberación de antibiótico o fármaco para un catéter con una distribución de flujo de fluido uniforme a través de los orificios del catéter, comparado con una distribución de flujo de fluido no uniforme.

La Figura 3 representa una realización de una punta de distribución de potenciación de flujo de fluido.

La presente invención se refiere a implantes de gestión de flujo de fluidos tales como dispositivos de drenaje de catéter, preferiblemente derivaciones de hidrocefalia, que contienen antibióticos, para evitar o reducir el riesgo de infección y formación de lodo en las superficies interiores del catéter, y/o un fármaco para evitar o minimizar el crecimiento de tejido, combinado con una punta de potenciación de distribución de flujo. Este dispositivo de combinación minimizará potencialmente el riesgo de bloqueo u obstrucción de los lúmenes y superficies internas de los implantes debido a la formación de biopelícula o crecimiento interno de tejido y permitirá una mayor oportunidad de fluido no interrumpido que, a su vez, reducirá la probabilidad de cirugía o procedimientos de revisión costosos.

Lundberg et al.: Presence of vitronectin and activated complement factor C9 on ventriculoperitoneal shunts and temporary ventricular drainage catheters. J Neurosurg 1999, 90: 101-108 y Bayston & Penny:

Excessive production of mucoid substance by Staphylococcus SIIA: a possible factor in colonization of Holter shunts. Dev Med Child Neurol 1972: 14 Supl 27: 25-28 reconocía que la adhesión de bacterias a la superficie de un implante es una etapa inicial crítica en el desarrollo de infecciones centradas en biomaterial. También, F. Gotz y G. Peters: Colonization of Medical Devices by Coagulase-Negative Staphylococci, in: Infections Associated with Indwelling Medical Devices. F.A. Waldvogel y A.L. Bisno eds., ASM Press, Washington, DC, 2000, p. 69 informa de que los cultivos de CSF ventricular en pacientes con síntomas de infección por derivación frecuentemente son negativos y los cultivos de derivación son positivos, indicando que la colonización de derivación es un elemento clave de las infecciones relacionadas con derivación. El acontecimiento de adhesión primario está mediado por proteínas de unión en la superficie bacteriana.

Los catéteres Bactiseal están diseñados específicamente para proporcionar

una protección prolongada frente a la colonización de la superficie de

silicona mediante bacterias coagulasa-negativas, tales como S epidermidis.

Las Figuras 1a y 1b describen el modelo de dos etapas descrito anteriormente para la formación de la biopelícula. La Figura 1a muestra la primera etapa de formación de la biopelícula, que es la adherencia de las células bacterianas 2 a una superficie 1. En la Figura 1b, la segunda etapa es el embebido de las células 2 en la matriz de lodo gruesa (biopelícula) 3.

La punta de potenciación de distribución de flujo posibilita patrones de flujo uniformes dentro del dispositivo médico. Las expresiones “patrón de flujo uniforme” o “distribución de flujo uniforme” pretenden describir una punta que mejora el flujo de fluidos respecto a las puntas que no están diseñadas de esta manera. Proporcionando un flujo de fluido más uniforme en los implantes, particularmente en los lúmenes de los catéteres y derivaciones de hidrocefalia, se consigue una liberación más uniforme de los agentes antimicrobianos y fármacos, que a su vez proporciona una resistencia mejorada a la oclusión de flujo provocada por las biopelículas bacterianas y la proliferación de tejidos.

Las Figuras 2a y 2b representan el beneficio percibido de una punta de potenciación de flujo usada en combinación con agentes antimicrobianos y/o fármacos, en comparación con agentes antimicrobianos y/o fármacos no combinados con una punta de potenciación de flujo.

Con referencia a la Figura 2a, la punta 10 se muestra con aperturas 12 de área de sección transversal variable. Según se avanza desde el extremo distal al extremo proximal de la punta 10, el área de la sección transversal de las aperturas 12 disminuye. Esta geometría de apertura ayuda a promover el flujo uniforme, que a su vez se espera que promueva la liberación uniforme de agentes antimicrobianos o fármacos 14.

En contraste, y haciendo referencia ahora a la Figura 2b, la punta convencional 10 se muestra con las aperturas 12 de área de sección transversal constante. El flujo de fluido que entra a través de las aperturas 12 no producirá un flujo uniforme con la punta 10 y, de esta manera, no se espera que la liberación de los agentes antimicrobianos o fármacos 14 sea uniforme.

Los ejemplos de puntas de potenciación de distribución de flujo adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en el documento US 2003/0216710 y en Lin, supra.

Más específicamente, Lin, supra, describe datos teóricos y experimentales que muestran que más del 80% de la masa fluida total fluye hacia el interior de los dos orificios más proximales de una derivación de hidrocefalia. Los catéteres con orificios de tamaño variable, estando el más grande situado en la punta del catéter, redistribuirán el flujo más uniformemente a lo largo de toda la longitud del catéter. Por lo tanto, cambios favorables en la geometría del catéter proximal pueden alterar significativamente la dinámica de fluidos del catéter, que por sí mismos pueden conducir finalmente a una disminución en la velocidad de la obstrucción de catéter proximal y, cuando está acoplado con agentes antimicrobianos y/o fármacos, puede proporcionar una liberación más uniforme de los agentes antimicrobianos y/o fármacos, para combatir más eficazmente las biopelículas bacterianas y/o la proliferación de tejidos. De esta manera, la presente invención utiliza una geometría de orificio como se representa en la Figura 3, en la que el tamaño de los orificios aumenta progresivamente en el área de sección transversal desde el orificio de entrada más proximal al orificio de entrada más distal.

En una realización, la punta de potenciación de flujo puede comprender, adicionalmente, un dispositivo poroso que se incorpora en o sobre la punta, para reducir la probabilidad de bloqueo debido al crecimiento hacia el interior del tejido. El dispositivo puede usarse también para dializar el fluido que rodea el catéter. Se prevé que los poros sean menores de 5 μm en su dimensión más larga y, preferiblemente, menores de 1 μm, para evitar que las estructuras de tejido y un suministro de sangre de soporte crezcan hacia el interior del espacio luminal. El dispositivo puede fijarse a la superficie exterior del catéter, o puede insertarse en el lumen. Como alternativa, el dispositivo puede integrarse en el material de catéter de tal manera que produzca una estructura compuesta.

El dispositivo poroso puede tener tamaños de poro de porosidad sub-, nano-o micrométrica, para excluir selectivamente los vasos sanguíneos, células, residuos biológicos o moléculas de un tamaño específico del lumen del catéter. El propósito del aspecto poroso del dispositivo es también prevenir la obstrucción del catéter debido al crecimiento hacia el interior del tejido. El dispositivo puede usarse también para dializar el fluido que rodea el catéter.

El dispositivo poroso puede fijarse a las superficies interior y/o exterior de todo o parte del catéter. El dispositivo puede incorporarse en el material de catéter o puede comprender un manguito que se ajusta sobre una punta del catéter. El tamaño de poro idealmente es menor de 1 μm, para evitar la migración celular al lumen del catéter y el desarrollo de estructuras de tejido y un suministro de sangre de soporte. El dispositivo poroso descrito en esta invención puede usarse también para evitar el bloqueo en el extremo proximal

o distal de un catéter para hidrocefalia, o en la salida de un catéter de suministro de fármaco, o en el extremo de otro catéter de gestión de fluido. El tamaño de poro del dispositivo puede elegirse también de manera que sólo se permita pasar a las moléculas de un intervalo de tamaño específico al interior del catéter.

El dispositivo poroso puede fabricarse de metal, cerámico, un polímero a granel seleccionado o una película polimérica. Los poros pueden crearse mediante procesos de fabricación que incluyen, aunque sin limitación, perforación con láser, ataque químico, sinterización controlada, o incorporando aditivos lixiviables o agentes de formación de poros.

La descarga de fluido desde los dispositivos de esta invención puede ser en áreas seleccionadas dentro o fuera del cuerpo humano.

Las áreas de descarga seleccionadas típicas dentro del cuerpo humano incluyen el peritoneo, la aurícula derecha del corazón, la cavidad pleural y la vejiga. Las áreas de descarga seleccionadas habitualmente fuera del cuerpo humano incluyen cámaras de recogida de fluidos tales como bolsas de drenaje.

Como se usa en este documento, los agentes antimicrobianos pretenden abarcar aquellos agentes que evitan o minimizan la colonización bacteriana y pretenden incluir, aunque sin limitación, antibióticos, antisépticos y desinfectantes.

Los ejemplos de antibióticos adecuados incluyen tetraciclinas (por ejemplo, minociclina), rifamicinas (por ejemplo, rifampina), macrólidos (por ejemplo, eritromicina), penicilinas (por ejemplo, nafcilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefazolina), otros antibióticos de beta-lactama (por ejemplo, imipenem, aztreonam), aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina), cloranfenicol, sufonamidas (por ejemplo, sulfametoxazol), glucopéptidos (por ejemplo, vancomicina), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina), ácido fusídico, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, mupirocina, polienos (por ejemplo, anfotericina B), azoles (por ejemplo, fluconazol) e inhibidores de beta-lactama (por ejemplo, sulbactama).

Los ejemplos de antibióticos preferidos incluyen minociclina, rifampina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico, esparfloxacina, pefloxacina, amifloxacina, enoxacina, fleroxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sulbactama, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, cetoconazol y nistatina.

Los ejemplos de antisépticos y desinfectantes son hexaclorofeno, bisguanidas catiónicas (por ejemplo, clorhexidina, ciclohexidina), yodo y yodóforos (por ejemplo, povidona-yodo), para-cloro-meta-xilenol, triclosán, preparaciones médicas de furano (por ejemplo, nitrofurantoína, nitrofurazona), metenamina, aldehídos (glutaraldehído, formaldehído) y alcoholes.

Los antimicrobianos más preferidos son rifampina y clorhidrato de clindamicina. Juntos proporcionan una penetración superior y una actividad antimicrobiana persistente en los dispositivos tratados. La actividad antimicrobiana cubre la mayoría de cepas de bacterias gram-positivas, provocando la mayoría de infecciones en dispositivos médicos tales como derivaciones de hidrocefalia.

Como se usa en este documento, el término fármacos pretende abarcar fármacos que evitan o minimizan el crecimiento de tejido cuando los fármacos son fármacos citostáticos o fármacos citotóxicos.

Los ejemplos no limitantes de fármacos incluyen agentes terapéuticos y farmacéuticos que incluyen: agentes anti-proliferativos/antimitóticos incluyendo productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas, (por ejemplo, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios, tales como inhibidores de G(GP) 11b/111a y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimicóticos, tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos-busulfano, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos/antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptourina, tioguanida, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno de tejido, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretorios (breveldina); antiinflamatorios: tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6α-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos derivados de ácido salicílico; aspirina; derivados de para-aminofenol, por ejemplo, acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéticos (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenaco y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos micofenólicos, ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxipentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil micofenolato); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueadores del receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligionucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR e inhibidores de quinasa de transducción de señal del receptor del factor de crecimiento; retenoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de la co-enzima reductasa HMG (estatinas); e inhibidores de proteasa.

Un fármaco citostático preferido es sirolimus (rapamicina), particularmente en combinación con ácido micofenólico.

Un fármaco citotóxico preferido es paclitaxel.

Los ejemplos no limitantes de implantes de control de flujo de fluido incluyen derivaciones y derivaciones de hidrocefalia.

Aunque pueden usarse muchos tipos de métodos para combinar un agente antimicrobiano o fármaco con el sistema de control de flujo de fluido de la presente invención, tal como mediante recubrimiento o impregnación, se prefiere la impregnación cuando se trata con dispositivos médicos hechos de materiales poliméricos, tales como elastómeros de silicona.

La Patente de Estados Unidos 4.917.686 describe un método preferido de incorporación de agentes antimicrobianos dentro los dispositivos médicos.

El agente y/o fármaco antimicrobiano puede recubrirse también sobre las superficies interior y/o exterior de todo o parte el implante. El fármaco puede incorporarse en el material de catéter de manera que se difunda desde la superficie interior y/o exterior de la punta del catéter en la región donde están localizados los orificios de drenaje del fluido. Como alternativa, un manguito poroso o de otro tipo, hecho de un material que contiene fármaco o fármacos, puede ponerse sobre el exterior y/o en el lumen interior de la punta proximal del catéter en la región donde están localizados los orificios de drenaje del fluido.

El proceso de impregnación puede alterarse para dejar un agente antimicrobiano y/o fármaco sobre la superficie. Se está explorando también un recubrimiento superior que puede usarse para modular el perfil de elución de la superficie o el volumen del catéter y/o localizar el efecto del fármaco. El recubrimiento superior puede variar de una monocapa a una capa gruesa de polímero sintético o proteína, carbohidrato o glucoproteína. Los recubrimientos pueden comprender combinaciones de las clases previas de moléculas. Además, las moléculas injertadas que consisten en combinaciones de polímeros sintéticos y naturales pueden usarse en forma de dendrímeros, copolímeros de estrella, peine o bloque. El recubrimiento superior puede contener fármaco o puede estar libre de fármaco. Pueden usarse polímeros sintéticos tanto hidrófilos como hidrófobos. Por ejemplo, los sistemas de polímero basado en óxido de polietileno se han usado ampliamente como recubrimientos puesto que tienen polímeros y copolímeros fluorados. Los sistemas laminares pueden proporcionar beneficios especiales. Los sistemas de polímero basados en heparina, así como otros sistemas de proteoglicano (tales como sulfato de condroitina), se han usado también ampliamente como recubrimientos. Se contemplan también recubrimientos superiores que consisten en capas laminadas de estos constituyentes. Dichos recubrimientos superiores pueden usarse para reducir la velocidad de elución de fármaco o proporcionar un estallido inmediato de los fármacos particulares.

Los recubrimientos superiores espacialmente no homogéneos se describen también aquí. Estos sistemas pueden consistir en capas de recubrimiento superior más gruesas en las proximidades de los orificios de drenaje o tener diferentes materiales impresos en las capas sobre diferentes puntos, a lo largo de la superficie de la punta del catéter. Además, diferentes fármacos o diferentes concentraciones de fármacos pueden situarse en diferentes puntos a lo largo de la superficie de la punta del catéter. El objetivo sería producir efectos locales en los orificios en la punta del catéter, y puede ser ventajoso cuando se están usando fármacos muy caros o materiales poliméricos.

Los agentes o fármacos antimicrobianos pueden estar tanto atrapados físicamente como injertados covalentemente en las capas de recubrimiento superior. Los fármacos injertados covalentemente inhibirían la fijación de las células por interferencia con la función de la membrana celular o se liberarían lentamente por escisión de uniones inestables. La escisión podría ser química

o por mecanismos proteolíticos.

Pueden usarse numerosos procesos para depositar fármaco o recubrimientos junto con esta invención. Más simplemente, el agente o agentes y/o el fármaco o fármacos antimicrobianos se impregnan en el grueso del catéter por combinación con el fármaco cuando se moldea el catéter (si el fármaco es estable en este proceso) o impregnando el catéter con el fármaco después del moldeo. La impregnación puede conseguirse usando un sistema de disolvente o co-disolvente para hinchar el polímero y difundir los agentes/fármacos antimicrobianos, seguido de la evaporación de los disolventes para atrapar el agente/fármaco antimicrobiano. También se describe la impregnación con fluidos supercríticos o fluidos co-disolvente de fluido orgánico supercrítico, para reducir la cantidad de disolvente orgánico necesario. La ventaja aquí es principalmente ecológica (reducción de contaminantes tóxicos), aunque también son posibles microestructuras de fármaco-polímero y perfiles de liberación únicos. Limitando el tiempo de exposición del catéter al agente/fármaco antimicrobiano-solución de disolvente, puede conseguirse un agente/fármaco antimicrobiano con perfil de carga que varía a través del espesor del recubrimiento. Ese tipo de proceso puede proporcionar mayores concentraciones superficiales de los agentes/fármacos antimicrobianos. Además de depositar los agentes/fármacos antimicrobianos

en el grueso del catéter, los agentes/fármacos antimicrobianos pueden incluirse también en un recubrimiento superior pulverizado sobre el recubrimiento o recubierto por inmersión. Los recubrimientos variables de la superficie pueden conseguirse enmascarando los implantes, tales como catéteres, en un proceso 5 de pulverización o pulverizando selectivamente sólo ciertas áreas. Pueden añadirse capas de material selectivas acumulando secuencialmente diferentes capas. Finalmente, los recubrimientos pueden aplicarse o modificarse usando deposición química en fase vapor o procesos de recubrimiento con plasma. Esto puede ser deseable también para evitar el deslaminado de los

10 recubrimientos laminados.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un implante de gestión de flujo de fluidos que comprende: a) un catéter de drenaje antimicrobiano o elución de fármaco, que comprende un extremo proximal y uno distal; caracterizado por que

   b) un agente antimicrobiano o un fármaco que evita o minimiza el crecimiento del tejido se recubre sobre dicho catéter o se impregna en dicho catéter; y

   c) una punta de potenciación de distribución de flujo (10) se proporciona en el extremo distal del catéter, en el que la punta de potenciación de distribución de flujo (10) comprende un extremo distal que está sellado y una pluralidad de aperturas de entrada (12) localizadas entre los extremos distal y proximal de la punta (10) y las aperturas de entrada (12) aumentan progresivamente en el área de sección transversal desde la apertura de entrada más próxima a la apertura de entrada más distal.

2. 2.

   El implante de la reivindicación 1, en el que el implante es una derivación.

3. 3.

   El implante de la reivindicación 2, en el que el implante es una derivación de hidrocefalia.

4. 4.

   El implante de la reivindicación 1, en el que el catéter está recubierto o impregnado con agentes antimicrobianos seleccionados entre el grupo que consiste en tetraciclinas, rifamicinas, macrólidos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos de beta-lactama, aminoglucósidos, cloramfenicol, sulfonamidas, glucopéptidos, quinolonas, ácido fusídico, trimetroprim, metronidazol, clindamicinas, mupirocina, polienos, azoles, inhibidores de betalactama y mezcla de los mismos.

5. 5.

   El implante de la reivindicación 4, en el que el agente antimicrobiano se selecciona entre el grupo que consiste en isminociclina, rifampina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina,

   norfloxacina, ácido nalidíxico, esparfloxacina, pefloxacina, amifloxacina, enoxacina, fleroxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sulbactama, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, nistatina y mezclas de los mismos.

6. 6.

   El implante de la reivindicación 4, en el que el agente antimicrobiano se selecciona entre el grupo que consiste en rifampina, clorhidrato de clindamicina y mezclas de los mismos.

7. 7.

   El implante de la reivindicación 1, en el que el fármaco recubierto o impregnado en el catéter de elución del fármaco comprende un fármaco seleccionado entre el grupo que consiste en alcaloides de la vinca, paclitaxel, epidipodofilotoxinas, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas; agentes antiplaquetarios; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos; antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos; complejos de coordinación de platino; hormonas; anticoagulantes; agentes fibrinolíticos; esteroides anti-inflamatorios, agentes no esteroideos; derivados de para-aminofenol; ácidos indol e indeno acéticos, ácidos heteroaril acéticos, ácidos micofenólicos, ácidos enólicos, nabumetona, compuestos de oro; inmunosupresores; sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil micofenolato); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueadores del receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR, e inhibidores de quinasa de transducción de señal del receptor del factor de crecimiento; retenoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de reductasa de co-enzima HMG (estatinas); inhibidores de proteasas y mezclas de los mismos.

8. 8.

   El implante de la reivindicación 7, en el que el fármaco comprende paclitaxel.

9. 9.

   El implante de la reivindicación 7, en el que el fármaco comprende una combinación de sirolimus y ácido micofenólico.

10. 10.

    El implante de la reivindicación 7, en el que el fármaco comprende sirolimus.