ES2353309T3

ES2353309T3 - Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa.

Info

Publication number: ES2353309T3
Application number: ES05717953T
Authority: ES
Inventors: Gerard Hugh Thomas; Thomas Martin Krulle; Martin James Procter; Robert John Rowley; Ana Valdes; Revathy Perpetua Jeevaratnam; Stuart Edward Bradley
Original assignee: Prosidion Ltd
Current assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2004-03-08
Filing date: 2005-03-08
Publication date: 2011-03-01
Anticipated expiration: 2025-03-08
Also published as: JP2007527904A; ATE483708T1; EP1725555B1; DE602005023965D1; US20080269277A1; WO2005085245A8; WO2005085245A1; EP1725555A1; US7884112B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en el que: uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C; Y es -C(O)-, -S(O)2-, o -C(NH)-; Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -NR- , -(CH2)mNR-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mS(O)2-, o un enlace; m es 1, 2, 3 ó 4; R es alquilo C0-4, alquil C0-4-arilo, o alquil C0-4hetarilo; R 1 y R 1' son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C0-4, alcoxi C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, o etinilo; R 2 es alquilo C0-4, COOR 6 , COR 6 , alcoxi C1-4-alquil C1-4-, hidroxi-alquil C1-4-, cicloalquil-alquil C0-4-, arilalquil C0-4-, o hetaril-alquil C0-4-, en el que cualquiera de los anillos arilo o hetarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0- 4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluoro- metilo independientes; R 3 es hidrógeno, -COO-alquilo C0-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-tio-, -alquil C0-4-arilo, -alquil C0-4-hetarilo, -alquil C0-4-cicloalquilo, o -alquil C0-4- heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -alquil C0-4-NHC(O)O(alquilo C1-4), - alquil C0-4-NR 7 R 8 , -C(O)R 9 , alcoxi C1-4-alquil C0-4-, - COO-alquilo C0-4, -alquil C0-4-NHC(O)R 9 , -alquil C0-4- C(O)N(R 10 )2, -alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C0- 4-, -NHSO2R 10 , -SO2(alquilo C1-4), -SO2NR 11 R 12 , heterociclilo de 5 a 6 miembros, fenil-alcoxi C0-2, o fenilalquilo C0-2 independientes, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo independientes, o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); o R 3 es -NR 4 (-alquil C0-4-R 5 ); R 4 es alquilo C0-3, -alquil C2-3-NR 7 R 8 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C0-4- opcionalmente sustituido además con hidroxi, alcoxi C1-2alquilo C2-4-, o alquilo C1-2-S(O)n-alquilo C2-3-; n es 0, 1, ó 2; R 5 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-3-, alcoxi C1-2alquilo C0-4-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en el que un anillo R 5 que contiene un nitrógeno heterocíclico está opcionalmente mono-sustituido en el nitróge- no anular con alquilo C1-4, bencilo, benzoilo, alquilo C1-4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), alcoxi C1-4-carbonilo, o aril(alcoxi C1-4)carbonilo; y en el que los anillos R 5 están opcionalmente mono-sustituidos en un carbono anular con halógeno, ciano, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, -N(alquilo C0- 4)(alquilo C0-4), hidroxi-alquilo C0-4-, o alquil C0-4carbamoilo-, con la condición de que no se incluya ningún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); R 6 es alquilo C1-4, arilo, o hetarilo; R 7 y R 8 son independientemente alquilo C0-4, cicloalquilo C3-6, o CO(alquilo C1-4); R 9 es alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; R 10 es alquilo C0-4, o cicloalquilo C3-6; y R 11 y R 12 son independientemente alquilo C0-4, o, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 a 6 miembros; con la condición de que no hayan enlaces nitrógenooxígeno, nitrógeno-nitrógeno, oxígeno-oxígeno o nitrógeno-halógeno en el agrupamiento -Y-Z-R 3 .

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico. En particular, la pre-sente invención se refiere a hidrazidas del ácido pirrolo-piridin-2-carboxílico que son inhibidores de glucógeno fos-forilasa.

La diabetes de tipo I dependiente de insulina y la diabetes de tipo II no dependiente de insulina continúan presentando dificultades de tratamiento incluso aunque existen regímenes clínicamente aceptados que incluyen di-eta, ejercicio, agentes hipoglucémicos, e insulina. El tra-tamiento depende del paciente; por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos agentes hipoglucémicos, particular-mente aquellos que se pueden tolerar mejor con unos pocos efectos adversos.

El hígado y algunos otros órganos producen glucosa (elevando de ese modo el nivel de azúcar en sangre) rom-piendo el glucógeno o sintetizando glucosa a partir de mo-léculas precursoras pequeñas. La ruptura del glucógeno está catalizada por la enzima glucógeno fosforilasa. En conse-cuencia, la inhibición de la glucógeno fosforilasa (“GP”) puede reducir los niveles elevados de azúcar en sangre en pacientes diabéticos.

De forma similar, la hipertensión y sus patologías asociadas, tales como, por ejemplo, aterosclerosis, lipide-mia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, se han asociado con niveles elevados de insulina (hiperinsulinemia), que pueden conducir a niveles anormales de azúcar en sangre. Además, se puede producir isquemia del miocardio. Tales en-fermedades se pueden tratar con agentes hipoglucémicos, in-cluyendo compuestos que inhiben la glucógeno fosforilasa. En consecuencia, se acepta que los compuestos que inhiben la glucógeno fosforilasa (véase, por ejemplo, la patente U.S. nº 6.297.269) son útiles en el tratamiento de diabe-tes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerosis o isquemia del miocardio. No obstante, sería deseable obtener otros nuevos compuestos que inhibiesen la glucógeno fosforilasa.

R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medici-nal Chem., 10:99-121(2003) describen “Prospects for Pharma-cologic Inhibition of Hepatic Glucose Production”. R. Kuru-kulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10: 123-153(2003) describen “Potential Drug Targets and Pro-gress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production”.

La patente U.S. nº 6.297.269 y la patente europea nº EP 0832066 describen N-(indol-2-carbonil)amidas sustitui-das, y derivados, como inhibidores de glucógeno fosforila-sa. Las patentes U.S. nos 6.107.329 y 6.277.877 describen N-(indol-2-carbonil)glicinamidas sustituidas, y derivados, como inhibidores de glucógeno fosforilasa. La patente U.S. nº 6.399.601 describe pirrolilamidas bicíclicas como in-hibidores de glucógeno fosforilasa. La Publicación de Pa-tente Internacional nº WO 03/037864 describe derivados de indol como inhibidores de glucógeno fosforilasa. Las Soli-citudes de Patentes Europeas nos EP 0978276 y EP 1136071 describen inhibidores de glucógeno fosforilasa humana y su uso. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/68055 describe inhibidores de glucógeno fosforilasa. La patente U.S. nº 5.952.322 describe un método para reducir el daño del tejido isquémico no cardiaco usando inhibidores de glu-cógeno fosforilasa.

La Solicitud de Patente Europea nº EP1177791 describe el uso de inhibidores de glucógeno fosforilasa para inhibir el crecimiento celular anormal, por ejemplo en el trata-miento de cáncer y trastornos hiperproliferativos.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 04/104001 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente Solicitud) describe inhibidores de glucógeno fos-forilasa de tipo amida de ácido pirrolopiridin-2-carboxílico.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 04/113345 publicada después de la fecha de prioridad de la presente Solicitud) describe compuestos pirrólicos conden-sados como inhibidores de glucógeno fosforilasa.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/55146 describe arilamidinas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/62775 describe péptidos antiarrítmi-cos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/96346 describe compuestos tricíclicos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/16314 describe compuestos poliamíni-cos sustituidos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/20475 describe inhibidores de la actividad de serina proteasa. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/40469 describe antagonistas del receptor de bombesina. La Publicación de Patente Internacional nº WO 02/46159 des-cribe derivados de guanidina y amidina. La Publicación de Patente Internacional nº WO 00/69815 describe derivados amínicos cíclicos sustituidos con ureido.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 00/43384 describe compuestos heterocíclicos aromáticos. Las Publicaciones de Patentes Internacionales nos WO 02/26697 y WO 00/76970 describen derivados aromáticos. La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/32622 describe indoles. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1101759 describe com-puestos de fenilazol. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1179341 describe compuestos amínicos cíclicos. La patente U.S. nº 6.037.325 describe compuestos heterocíclicos susti-tuidos. La patente U.S. nº 5.672.582 describe derivados ci-clohexilamínicos sustituidos en la posición 4. La Solicitud de Patente Europea nº EP 1201239 describe antagonistas de CCR3 amínicos cíclicos. La Publicación de Patente Interna-cional nº WO 98/25617 describe arilpiperazinas sustituidas. La patente U.S. nº 5.756.810 describe la preparación de compuestos de 3-nitrobenzoato.

La patente U.S. nº 5.710.153 describe compuestos de tetrazol. Las patentes U.S. nos 6.174.887 y 6.420.561 des-criben compuestos amídicos. S.P. Hiremath et al., Acta Ciencia Indica, XVIII:397(1992) describen la síntesis y ac-tividades biológicas de indoliltiosemicarbazidas y semicar-bazidas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 96/36595 describe fenilsulfonamidas 3,4-disustituidas. La patente U.S. nº 5.618.825 describe librerías de sulfonami-das combinatorias. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0810221 describe derivados heterocíclicos que contienen oxígeno. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0345990 des-cribe compuestos polipeptídicos. La Solicitud de Patente Europea nº EP 0254545 describe compuestos diamínicos.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/31016 describe inhibidores de procesos mediados por SH2. La patente U.S. nº 6.034.067 describe inhibidores de serina proteasas. La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/17985 y la patente U.S. nº 6.107.309 describen compues-tos hemorreguladores. La patente U.S. nº 6.432.921 describe inhibidores de trombina. La Solicitud de Patente del Reino Unido nº GB 2292149 describe inhibidores peptídicos de la enzima conversora de pro-interleucina-1. La patente U.S. nº 5.821.241 describe antagonistas del receptor de fibrinó-geno.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/02424 describe compuestos peptídicos del ácido borónico. Las patentes U.S. nos 6.001.811, 5.869.455 y 5.618.792 des-criben peptoides oxadiazólicos, tiadiazólicos y triazóli-cos. Las patentes U.S. nos 5.885.967, 6.090.787 y 6.124.277 describen derivados peptídicos que inhiben la trombina. La patente U.S. nº 6.455.529 describe antagonistas del recep-tor de adhesión. La patente U.S. nº 6.410.684 describe in-hibidotes de serina proteasas.

La Publicación de Patente Internacional nº WO 01/94310 describe alcaloides bis-heterocíclicos. La Publi-cación de Patente U.S. nº 20030004162A1, la Solicitud de Patente Europea nº EP 0846464 y la Publicación de Patente Internacional nº WO 96/39384 describen inhibidores de glu-cógeno fosforilasa. La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/28798 describe derivados de pirrolidina. La paten-te U.S. nº 5.346.907 describe análogos de aminoácidos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de fórmula (I):

o sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de glucógeno fosforilasa, y son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hi-pertensión, aterosclerosis o isquemia tisular, por ejemplo isquemia del miocardio, y como cardioprotectores o inhibi-dores del crecimiento celular anormal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en el que:

uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C;

Y es -C(O)-, -S(O)2-, o -C(NH)-;

Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -NR-, -(CH2)mNR-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mS(O)2-, o un enlace

m es 1, 2, 3 ó 4;

R es alquilo C0-4, alquil C0-4-arilo, o alquil C0-4-hetarilo;

R1 y R1’ son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C0-4, alcoxi C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, o etinilo;

R2 es alquilo C0-4, COOR6, COR6, alcoxi C1-4-alquil C1-4-, hidroxi-alquil C1-4-, cicloalquil-alquil C0-4-, aril-alquil C0-4-, o hetaril-alquil C0-4-, en el que cual-quiera de los anillos arilo o hetarilo están opcional-mente sustituidos con 1-2 sustituyentes halógeno, cia-no, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluoro-metilo independiente

R3 es hidrógeno, -COO-alquilo C0-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-tio-, -alquil C0-4-arilo, -alquil C0-4-heterarilo, -alquil C0-4-cicloalquilo, o –alquil C0-4-heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluorometilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, -alquil C0-4-NHC(O)O(alquilo C1-4), -alquil C0-4-NR7R8, -C(O)R9, alcoxi C1-4-alquil C0-4-, -COO-alquilo C0-4, -alquil C0-4-NHC(O)R9, -alquil C0-4-C(O)N(R10)2, -alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C0-4-, -NHSO2R10, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NR11R12, hetero-ciclilo de 5 a 6 miembros, fenil-alcoxi C0-2, o fenil-alquilo C0-2 independientes, en el que fenilo está op-cionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo independientes, o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyen

o R3 es -NR4(-alquil C0-4-R5);

R4 es C-alquilo C0-3, -alquil C2-3-NR7-R8, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C0-4- opcionalmente sustituido además con hidroxi, alcoxi C1-2-alquilo C2-4-, o alquilo C1-2-S(O)n-alquilo C2-3-;

n es 0, 1, ó 2;

R5 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-3-, alcoxi C1-2-alquilo C0-4-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en el que un anillo R5 que contiene un nitrógeno heterocí-clico está opcionalmente mono-sustituido en el nitróge-no anular con alquilo C1-4, bencilo, benzoilo, alquilo C1-4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), alcoxi C1-4-carbonilo, o aril(alcoxi C1-4)carbonilo; y en el que los anillos R5 están opcio-nalmente mono-sustituidos en un carbono anular con halógeno, ciano, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi-alquilo C0-4-, o alquil C0-4-carbamoilo-, con la condición de que no se incluya nin-gún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcional-mente un sustituy

R6 es alquilo C1-4, arilo, o hetarilo;

R7 y R8 son independientemente alquilo C0-4, cicloalqui-lo C3-6, o CO(alquilo C1-4);

R9 es alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;

R10 es alquilo C0-4, o cicloalquilo C3-6; y

R11 y R12 son independientemente alquilo C0-4, o, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 a 6 miembros;

con la condición de que no hayan enlaces nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno, oxígeno-oxígeno o nitró-geno-halógeno en el agrupamiento -Y-Z-R3.

El peso molecular de los compuestos de fórmula (I) es preferiblemente menor que 800, más preferiblemente me-nor que 600.

X3 es preferiblemente N.

Y es preferiblemente -C(O)- o -S(O)2-.

Z es preferiblemente alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -NR- o un enlace. Más preferiblemente, Z es un enlace.

R es preferiblemente alquilo C0-4.

R1 y R1’ son preferiblemente cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o ciano. Más preferiblemente, uno de R1 y R1’ es hidrógeno y el otro es halógeno, por ejemplo cloro. Más preferiblemente, uno de R1 y R1’ es hidrógeno y el otro es 5-cloro.

R2 es preferiblemente alquilo C0-4. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno.

R3 es preferiblemente hidrógeno, -NR4(-alquil C0-4-R5), arilo, hetarilo, o heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para la fórmula (I).

R4 es preferiblemente hidrógeno.

Los compuestos específicos de la invención que se pueden mencionar son aquellos incluidos en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Aunque los grupos preferidos para cada variable se han enumerado generalmente antes de forma separada para ca-da variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada variable en la fórmula (I) se selecciona de los grupos preferidos, más preferidos, muy preferidos, enunciados especial o particu-larmente para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferi-dos, más preferidos, muy preferidos, especial y particular-mente enunciados.

Como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, “alquilo”, así como otros grupos que tienen el prefi-jo “alqu”, tales como, por ejemplo, alcoxi, alquenilo, al-quinilo, y similares, significa cadenas de carbono que pue-den ser lineales o ramificadas, o sus combinaciones. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. “Alquenilo”, “alquinilo” y otros tér-minos similares incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace carbono-carbono insaturado.

Como se usa aquí, por ejemplo, “alquilo de C0-4” se usa para decir un alquilo que tiene 0-4 carbonos – esto es, 0, 1, 2, 3 ó 4 carbonos en una configuración lineal o rami-ficada. Un alquilo que no tiene carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbono es un enlace directo cuando el alquio es un grupo formador de puentes (conector).

El término “cicloalquilo” significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye carbociclos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas condensados y en puente. Tales sistemas anulares condensados pueden in- cluir un anillo que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo bencénico, para formar sistemas anulares condensados, tales como carbociclos benzocondensados. Ci-cloalquilo incluye sistemas anulares condensados tales como los sistemas anulares espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo y anillos carbocíclicos incluyen cicloalquilo C3-7, por ejemplo cicloalquilo C3-8, tales como ciclopropi-lo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y decahidronaf-taleno, adamantano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.

El término “halógeno” incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término “arilo” es bien conocido por los químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, especial-mente fenilo.

El término “hetarilo” es bien conocido por los quími-cos. El término incluye anillos heteroarílicos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos escogidos de oxí-geno, azufre, y nitrógeno, en los que el oxígeno y el azu-fre no están próximos entre sí. Los ejemplos de tales ani-llos heteroarílicos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazo-lilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazo-lilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. El término “hetarilo” incluye anillos hetaríli-cos con sistemas anulares carbocíclicos condensados que es-tán parcial o totalmente insaturados, tales como un anillo bencénico, para formar un hetarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofura-no, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, y similares.

Excepto que se establezca de otro modo, las expresio-nes “anillo heterocíclico” y “heterociclo” son equivalen- tes, e incluyen anillos de 4-8 miembros saturados o par-cialmente saturados que contienen uno o dos heteroátomos escogidos de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los heteroátomos azufre y oxígeno no están directamente unidos entre sí. Cualesquiera heteroátomos de nitrógeno en el anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4. Los ejem-plos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tie-tano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahi-drotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, pi-peridina, N-metilpiperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, mor-folina, tiomorfolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y simila-res. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De es-te modo, 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de te-trahidrotiofeno, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1-óxido de tetrahidrotiopirano, 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano, 1-óxido de tiazolidina, y 1,1-dióxido de tiazolidina también se consideran anillos hete-roíclicos. El término “heterocíclico” también incluye sis-temas anulares condensados, y puede incluir un anillo car-bocíclico que está parcial o totalmente saturado, tal como un anillo bencénico, para formar heterociclos benzoconden-sados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahi-droquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares.

Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar origen a isómeros ópticos y diastereómeros. La presente invención incluye todos los posibles diastereómeros así como sus mez-clas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La fórmula (I) anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posi-ciones. La presente invención incluye todos los estereoisó-meros de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente acepta-bles. Además, también se incluyen mezclas de estereoisóme-ros, así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o al usar procedimientos de ra-cemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

Cuando existe un tautómero del compuesto de fórmula (I), la presente invención incluye cualesquiera tautómeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas, excepto cuando se dibujen específicamente o se es-tablezca de otro modo.

Cuando el compuesto de fórmula (I) y sus sales farma-céuticamente aceptables existen en forma de solvatos o for-mas polimórficas, la presente invención incluye cualesquie-ra solvatos y formas polimórficas posibles. El tipo de di-solvente que forma el solvato no está particularmente limi-tado en tanto que el disolvente sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, se puede usar agua, etanol, propa-nol, acetona o similar.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases in-orgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, cal-cio, cobre (cúprica y cuprosa), férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, mag-nesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sa-les de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sus-tituidas de origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar sales incluyen arginina, betaí-na, cafeína, colina, N’,N’-dibenciletilendiamina, dietila-mina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolami-na, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glu-camina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilami-na, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperi-dina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es bási-co, su sal correspondiente se puede preparar conveniente-mente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente acep-tables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenesulfó-nico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosul-fónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y simi-lares.

Puesto que los compuestos de fórmula (I) están desti-nados al uso farmacéutico, se proporcionan preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pu-ros, más adecuadamente al menos 75% puros, especialmente al menos 98% puros (los % se expresan en base de peso sobre peso).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se representa en el Esquema 1 a continuación, en el que R1, R1’, R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y, y Z son como se definen ante-riormente para la fórmula (I):

Esquema 1

Según el Esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar acoplando el ácido pirrolopiridin-2-carboxílico apropiado de fórmula (II) con la hidrazida apropiada de fórmula (III), en la que Y = C(O). Los com-puestos de fórmula (II) se pueden obtener mediante la sín-teisis descrita en el Esquema 7 más abajo. Los compuestos de fórmula (III) generalmente están disponibles comercial-mente, o se preparan fácilmente mediante técnicas conoci-das.

Típicamente, el compuesto de fórmula (II) se combina con los compuestos de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados son hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (EDCl/HOBt), 1,1-carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcar- bodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HOBt), tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989,30, 1927-1930) y car-bodiimida-1-hidroxibenzotriazol soportado por polímero (pa-ra procedimientos representativos, véase, por ejemplo, Ar-gonaut Technical Note 501, disponible de Argonaut Technolo-gies, Inc., Foster City, California).

Los acoplamientos se llevan a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico a una tempe-ratura de alrededor de 0ºC a alrededor de 45ºC durante al-rededor de 1 a 72 h en presencia de una base amínica ter-ciaria tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilami-na. Disolventes ejemplares incluyen acetonitrilo, clorofor-mo, diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de disolventes y temperaturas son cono-cidos por los expertos en la técnica, o se pueden determi-nar fácilmente a partir de la bibliografía. Estas y otras condiciones ejemplares útiles para acoplar ácidos carboxí-licos se describen en Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, ed., G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, y M. Bo-dansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984 y The Peptides Analysis, Synthesis and Biology (ed., E. Gross y J. Meinhofer), Vols. 1-5, Academic Press, NY 1979-1983.

Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es C(O), también se pueden preparar según el Esquema 2 acoplando la hidrazida apropiada de fórmula (IV) con el ácido carboxíli-co apropiado de fórmula (V). Los ejemplos de agentes y con-diciones de acoplamiento apropiados son como se describen anteriormente. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden ob-tener mediante la síntesis descrita en el Esquema 9 más abajo. Los compuestos de fórmula (V) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante técnicas co-nocidas.

Esquema 2

Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es C(O) o –SO2-, se pueden preparar según el Esquema 3 mezclando la hidrazida apropiada de fórmula (IV) con el cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo apropiado de fórmula (VI) en piridi-na a temperatura ambiente, o, como alternativa, en presen-cia de una base de amina terciaria, por ejemplo diisopropi-letilamina, en un disolvente tal como 1,4-dioxano o THF a temperatura ambiente. Los cloruros de ácidos o cloruros de sulfonilo de fórmula (VI) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante técnicas conocidas.

Esquema 3

Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es C(O) y Z es NH, se pueden preparar según el Esquema 4 calentando la hidrazida apropiada de fórmula (IV) con el isocianato apropiado de fórmula (VII) a reflujo en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un disolvente tal como 1,4-dioxano o tolueno.

Esquema 4

Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es C(O), y Z es oxígeno, se pueden preparar según el Esquema 5 mez-clando la hidrazida apropiada de fórmula (IV) con el cloro-formiato apropiado de fórmula (VIII) en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano.

Esquema 5

Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es C(NH), se pueden preparar según el Esquema 6 mezclando la hidrazi-da apropiada de fórmula (IV) con el tioimidato apropiado de fórmula (XV) en un disolvente tal como etanol o dimetilfor-mamida.

Esquema 6

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar se-gún el Esquema 7. Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar mediante condensación de nitrocompuestos orto-metílicos de fórmula (IX) con un éster de oxalato en un di-solvente tal como éter dietílico en presencia de una base tal como etóxido potásico o DBU. Los compuestos de fórmula (XI) se preparan a partir de compuestos de fórmula (X) en condiciones reductoras, tales como hierro en polvo y cloru-ro de amonio en etanol a alrededor de 70ºC, o mediante hidrogenación en etanol usando catálisis con paladio a al-rededor de 20ºC. Los compuestos de fórmula (XI) sufren una hidrólisis del éster, usando álcali acuoso en condiciones estándar, para dar ácidos pirrolopiridin-2-carboxílicos de fórmula (II).

Esquema 7

Este proceso de tres etapas es similar a la síntesis indólica de Reissert (Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030). Las condiciones para lograr esta secuencia y las referencias a ellas se describen en Kermack et al., J. Chem, Soc., 1921, 119, 1602; Cannon et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 23 8; y Julian et al., en Heterocyclic compounds, Vol. 3 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, Ed. p 18).

Como alternativa, los compuestos de fórmula (XI), en la que X2 es nitrógeno, se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 8.

Esquema 8

La desprotonación de compuestos de Fórmula (XVI) con un organolitio tal como n-butil-litio en un disolvente ade-cuado tal como THF, seguido de la paralización con yoduro de metilo da compuestos de fórmula (XVII). Tales compuestos pueden sufrir una desprotonación posterior con terc-butil-litio, en un disolvente adecuado tal como THF, seguido de la paralización con oxalato de dietilo y del calentamiento subsiguiente del intermedio a reflujo en ácido clorhídrico, para dar compuestos de fórmula (XI).

En el documento WO04/104001 y en sus ejemplos se pue-den encontrar detalles adicionales para la preparación de compuestos de fórmula (II).

Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar como se describe en el Esquema 9 acoplando ácidos carboxí-licos de fórmula (II) con hidrazinas de fórmula (XII), en las que PG es un grupo protector, por ejemplo Boc. Los ejemplos de agentes y condiciones de acoplamiento adecuados son como se describe anteriormente para el Esquema 1. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar entonces eli-minando el grupo protector, por ejemplo cuando PG es Boc, en condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido trifluo-roacético en diclorometano a temperaturas de alrededor de 25ºC. Los compuestos de fórmula (II) se obtienen como se describe anteriormente (Esquema 7) o están comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula (XII) están comer-cialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante técnicas conocidas.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV), en la que R2 es hidrógeno, se pueden preparar (Esquema 9) ca-lentando un éster etílico de fórmula (XI) con compuestos de fórmula (XIV), en la que R2 es hidrógeno, en un disolvente tal como etanol a reflujo durante un período de 3 a 24 h.

Esquema 9

En los ejemplos se encuentran detalles adicionales para la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar in-dividualmente o como librerías de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, y más prefe-riblemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerí-as de compuestos se pueden preparar mediante un enfoque combinatorio de “división y mezclamiento”, o mediante sín-tesis múltiple en paralelo usando química en disolución o en fase sólida, usando procedimientos conocidos por los ex-pertos en la técnica.

Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), se pueden proteger los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino. Los compuestos de fórmula (II) y (IV) se pueden proteger en la posición 1, por ejemplo con un grupo arilme-tilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo o sililo. Los gru-pos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), o pueden estar presentes en el compuesto final de fórmula (I). Una expli-cación detallada de las formas en las que se pueden prote- ger los diversos grupos funcionales lábiles, y los métodos para romper los derivados protegidos resultantes, se da en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición.

Cualesquiera nuevos intermedios como se definen ante-riormente también están incluidos en el alcance de la in-vención.

La invención también proporciona un compuesto de fór-mula (IV):

en la que R1, R1’, R2, X1, X2, X3 y X4 son como se define an-teriormente para la fórmula (I), o un derivado protegido del mismo.

Como se indica anteriormente, los compuestos de fór-mula (I) son útiles como inhibidores de glucógeno fosfori-lasa, para el tratamiento de afecciones tales como diabe-tes, particularmente diabetes de tipo II. Para tal uso, los compuestos de fórmula (I) se administrarán en forma de una composición farmacéutica.

La invención también engloba una composición farma-céutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la invención también proporciona una composi-ción farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad in-hibiendo la glucógeno fosforilasa, dando como resultado el tratamiento profiláctico o terapéutico de diabetes, hiper-glucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipi-demia, hipertensión, aterosclerosis o isquemia tisular, por ejemplo isquemia del miocardio, cardioprotección o inhibi-ción del crecimiento celular anormal, que comprende un ve-hículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéu-ticamente eficaz, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender op-cionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para la admi-nistración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular, e intraveno-sa), aunque la vía más adecuada dependerá en cualquier caso del hospedante particular, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las cuales está siendo administrado el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pue-den presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar por cualquiera de los méto-dos bien conocidos en la técnica de farmacia.

En la práctica, los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo far-macéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede adoptar una gran variedad de formas, dependiendo de la for- ma de preparación deseada para administración, por ejemplo administración oral o parenteral (incluyendo la intraveno-sa).

Así, las composiciones farmacéuticas se pueden pre-sentar como unidades discretas, adecuadas para administra-ción oral, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, con-teniendo cada una una cantidad predeterminada del ingre-diente activo. Adicionalmente, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una disolu-ción, como una suspensión en un líquido acuoso, como un lí-quido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o co-mo una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar también por me-dios y/o dispositivos de suministro de liberación controla-da. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En gene-ral, las composiciones se preparan mezclando uniforme e ín-timamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. El producto se puede conformar luego convenientemente en la presenta-ción deseada.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéu-ticamente aceptables, también se pueden incluir en composi-ciones farmacéuticas en combinación con uno o más compues-tos terapéuticamente activos.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, yeso, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe azuca-rado, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitró-geno.

Al preparar las composiciones para la forma de dosi-ficación oral, se puede emplear cualquier medio farma-céutico conveniente. Por ejemplo, se puede usar agua, gli-coles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conser-vantes, agentes colorantes, y similares, para formar prepa-raciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y disoluciones; mientras que se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, dilu-yentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, para formar preparacio-nes sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimi-dos. Debido a su facilidad de administración, los comprimi-dos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas, con lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Un comprimido que contiene la composición de esta in-vención se puede preparar por compresión o moldeo, opcio-nalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes adiciona-les. Los comprimidos prensados se pueden preparar compri-miendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, di-luyente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado mojado con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente desde alrededor de 0,05 mg hasta alrededor de 5 g del ingrediente activo, y cada saquito o cápsula contiene preferiblemente desde alrededor de 0,05 mg hasta alrededor de 5 g del ingrediente activo.

Por ejemplo, una formulación destinada a la adminis-tración oral a seres humanos puede contener desde alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 5 g del agente activo, mezcla-do con una cantidad apropiada y conveniente de material ve-hículo, que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrede-dor de 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán por regla general entre alrededor de 1 mg y alrededor de 2 g del ingrediente acti-vo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la presente inven-ción adecuadas para la administración parenteral se pueden preparar como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un agente tensioactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también en glicerol, polie-tilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, se puede incluir un conservante para preve-nir el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente inven-ción adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Adicionalmente, las compo-siciones pueden encontrarse en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y ser eficazmente fluida para la administración fácil con una jeringuilla. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; así, preferi-blemente las mismas deberían conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hon-gos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de disper-sión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líqui-do), aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente inven-ción pueden encontrarse en una forma adecuada para uso tó-pico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo para espolvoreo, o similar. Adicionalmente, las composiciones pueden encontrarse en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formu-laciones se pueden preparar, usando un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vía métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se prepara mezclando un material hidrófilo y agua, junto con alrededor de 5% en peso a alrededor de 10% en peso del compuesto, a fin de producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden encontrarse en una forma adecuada para la adminis-tración rectal en la cual el vehículo es un sólido. Es pre-ferible que la mezcla forme supositorios de dosificación unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios se pueden preparar convenientemente mezclando en primer lugar la composición con el o los vehículos re-blandecidos o fundidos, seguido del enfriamiento y confor-mación en moldes.

Además de los ingredientes vehículo mencionados ante-riormente, las formulaciones farmacéuticas descritas ante- riormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículo adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes ten-sioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (inclu-yendo antioxidantes) y similares. Adicionalmente, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer la formulación isotóni-ca con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o sales farma-céuticamente aceptables del mismo, se pueden preparar tam-bién en forma de concentrado en polvo o líquido.

Generalmente, en el tratamiento de las afecciones in-dicadas anteriormente, son útiles niveles de dosificación del orden de 0,01 mg/kg a alrededor de 150 mg/kg de peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor de 0,5 mg a alrededor de 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la diabetes y la hiperglucemia se pueden tratar eficazmente medainte la administración de alrededor de 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor de 0,5 mg a alrededor de 3,5 g por paciente por día. Análogamente, la hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, ateroesclerosis o isque-mia del miocardio se pueden tratar eficazmente, o se puede lograr una cardioprotección o inhibición del crecimiento celular anormal, mediante la administración de alrededor de 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor de 0,5 mg a alrede-dor de 3,5 g por paciente por día.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis espe-cífico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso corpo-ral, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la ve- locidad de excreción, la combinación de fármacos y la gra-vedad de la enfermedad particular sometida a terapia.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales la glucógeno fosforilasa desempeña un papel.

De este modo, la invención también proporciona un mé-todo para la preparación de un medicamento para el trata-miento de una enfermedad o afección en la cual la glucógeno fosforilasa desempeña un papel, que comprende una etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Enfermedades o afecciones en las cuales la glucógeno fosforilasa desempeña un papel incluyen diabetes (incluyen-do Tipo I y Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, re-sistencia a insulina y complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía y cataratas), hiperglu-cemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipide-mia, hipertensión, ateroesclerosis, isquemia tisular, por ejemplo isquemia de miocardio, cardioprotección y creci-miento celular anormal, por ejemplo cáncer o trastornos hiperproliferativos.

La invención también proporciona un método para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiper-glucemia o diabetes, particularmente diabetes de tipo II, que comprende una etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona un método para la fabricación de un medicamento para la prevención de diabe-tes en un ser humano que demuestra hiperglucemia prediabé-tica o tolerancia alterada a la glucosa, que comprende una etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una canti-dad profiláctica eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el tratamiento de diabetes, por ejemplo diabetes de tipo II, los compuestos de la invención son particular-mente adecuados para la dosificación durante la noche, op-cionalmente en combinación con otro agente antidiabético.

La invención también proporciona un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiper-colesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hiperten-sión, aterosclerosis o isquemia tisular, o para lograr car-dioprotección o inhibición del crecimiento celular anormal, que comprende una etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona el uso de un com-puesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepta-ble del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección como se define anteriormente.

En los métodos de la invención, el término “trata-miento” incluye tanto el tratamiento terapéutico como el profiláctico.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéu-ticamente aceptables, se pueden administrar solos o en com-binación con uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden ser para el tratamiento de la misma enfermedad o afección como los compuestos de fórmula (I), o una enferme-dad o afección diferente. Los compuestos terapéuticamente activos se pueden administrar simultánea, secuencial o se-paradamente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar con otros compuestos activos para el tratamiento de diabe-tes, por ejemplo insulina y análogos de insulina, sulfonil-ureas y análogos, biguanidas, agonistas de 2, inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, inhibidores de -glucosidasa, -agonistas, inhibidores de fosfodiesterasas, agentes reductores de lípidos, agentes contra la obesidad, antagonistas de amilinas, inhibidores de lipoxigenasas, análogos de somastatinas, activadores de glucocinasas, an-tagonistas de glucagón, agonistas de la señalización de in-sulina, inhibidores de PTP1B, inhibidores de la gluconeogé-nesis, agentes antilipolíticos, inhibidores de GSK, agonis-tas del receptor de galanina, agentes anorexígenos, agonis-tas del receptor de CCK, leptina, agonistas de CRF o pro-teínas de unión a CRF.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden admi-nistrar en combinación con compuestos tiromiméticos, in-hibidores de aldosa reductasas, antagonistas del receptor de glucocorticoides, inhibidores de NHE-1 o inhibidores de sorbitol deshidrogenasas.

Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limi-tarse a, patentes y Solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual se indicase específica e in-dividualmente para ser incorporada aquí como referencia co-mo se expone completamente.

La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que son para fines ilustrativos y no se deben de interpretar como una limitación del alcan-ce de la presente invención.

EJEMPLOS

Materiales y métodos:

La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre SiO2 (malla 40-63). Los datos de LCMS se obtuvieron usando una columna C18 Waters Symmetry 3,5 (2,1 x 30,0 mm, caudal = 0,8 ml min-1) eluyendo con una disolución de (5% de MeCN en H2O)-MeCN que contiene 0,1% de HCO2H du-rante 6 min., y una detección de UV a 220 nm. Informa-ción del gradiente: 0,00-1,2 min.: 100% (5% de MeCN en H2O); 1,2-3,8 min.: elevar hasta 10% de (5% de MeCN en H2O)-90% de MeCN; 3,8-4,4 min.: mantener a 10% de (5% de MeCN en H2O)-90% de MeCN; 4,4-5,5 min.: elevar hasta 100% de MeCN; 5,5-6,0 min.: volver a 100% de (5% de MeCN en H2O). Los espectros de masas se obtuvieron em-pleando una fuente ionización mediante electropulveri-zación en el modo de ión positivo (ES+). La purifica-ción mediante masas se llevó a cabo en un Micromass Platform LC con un voltaje de cono de 30V, empleando una fuente de ionización mediante electropulverización en el modo de ión positivo (ES+), un detector de con-junto de fotodiodos Waters 996 (210-390 nm), columnas C18 5  19x50 mm Xterra Prep MS, y una fase móvil de MeCN + 0,1 % de ácido fórmico/H2O + 5% de MeCN + 0,1% de ácido fórmico. Los espectros de RMN se adquirieron a 27ºC en un espectrómetro Varian Mercury 400 que funcio-na a 400 MHz, o en un espectrómetro Bruker AMX2 500 que funciona a 500 MHz.

Abreviaturas y acrónimos:

CDI: 1,1-carbonildiimidazol; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida; GP: glucógeno fosforilasa; Glc: glucosa; G6P: glucosa-6-fosfato; G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; HATU: hexa-fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; PS: so-portado en polímero; rt: temperatura ambiente; RT: tiempo de retención; THF: tetrahidrofurano.

INTERMEDIOS:

Preparación 1: 6-Metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona

El compuesto del título se preparó según el método de Baumgarten y Su., (J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3828). H (DMSO d6): 2,62 (3H, s), 6,28 (1H, d), 8,10 (1H, d).

Preparación 2: 2-Cloro-6-metil-4-nitropiridina

Una suspensión de 6-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona (Preparación 1, 3,53 g, 22,9 mmoles) en oxicloruro fosforo- so (20 ml) se calentó hasta 115ºC durante 3 h y después se dejó enfriar hasta rt. El oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío, y el residuo se vertió en agua con hielo (100 ml). La mezcla se paralizó mediante adición de disolución de bi-carbonato de sodio saturada, y después la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. H (CDCl3): 2,86 (3H, s), 7,36 (1H, d), 8,27 (1H, d).

Preparación 3: Éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-6-il)-2-oxopropiónico

A una disolución de etóxido de potasio (134 mg, 1,59 mmoles) en éter dietílico (5 ml) y etanol (1 ml) se añadió oxalato de dietilo (218 l, 1,59 mmoles) en una porción, y la disolución resultante se agitó durante 30 min. a rt. Se añadió 2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (Preparación 2, 250 mg, 1,45 mmoles) como una suspensión en éter dietílico (2 ml), y la agitación se continuó durante 17 h a rt. La mez-cla se filtró en un filtro poroso, lavando con éter dietí-lico frío. El precipitado recogido se disolvió en ácido acético glacial y después se evaporó hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del título. H (CDCl3): 1,40 (3H, t), 4,38 (2H, q), 7,33 (1H, d), 7,37 (1H, s), 8,40 (1H, d).

Preparación 4: Éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

A una disolución de éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-6-il)-2-oxopropiónico (Preparación 3, 1,53 g, 5,6 mmoles) en THF (65 ml) y etanol (30 ml) se aña-dió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (30 ml), y la suspensión se agitó vigorosamente a rt. Se añadió polvo de hierro (1,95 g, 34,8 mmoles) en porciones, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después se dejó enfriar antes de filtrar a través de un tapón de celita, y se lavó con THF tibio. La mezcla se concentró a presión re-ducida para dar una suspensión acuosa, que se filtró a tra-vés de un filtro poroso, lavando con agua. El sólido húmedo se lavó con metanol y se secó. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó vía cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:19) para dar el compuesto del título. H (CD3OD): 1,42 (3H, t), 4,42 (2H, q), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,89 (1H, d); m/z (ES+) = 225,03 [M + H]+, RT = 3,32 min.

Preparación 5: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

A una disolución agitada de éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (Preparación 4, 151 mg, 0,67 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió hidróxido sódico (0,35 ml, 2M), y la disolución agitada se calentó hasta 70ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y se dejó reposar durante 16 h. El pH se ajustó hasta 4 mediante adición de ácido acético gla-cial, y los disolventes se eliminaron a vacío para dar un sólido blanco, que se suspendió en diclorometano y se fil-tró a través de un filtro poroso, lavando con diclorometano adicional. La torta del filtro se lavó después con acetato de etilo (3 x 30 ml) y se secó para dar el compuesto del título. H (CD3OD): 6,97 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,83 (1H, d); m/z (ES+) = 197 [M + H]+; RT = 2,82 min.

Preparación 6: Éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico

A una disolución de etóxido de potasio (1,46 g, 17,4 mmoles) en éter dietílico (80 ml) y etanol (10 ml) en una atmósfera de argón se añadió oxalato de dietilo (2,4 ml, 17,4 mmoles), y la mezcla se agitó a rt durante 30 min. Se añadió una disolución de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (3,0 g, 17,4 mmoles) en éter dietílico (20 ml) dando como resultado la formación de un precipitado verde oscuro. La reacción se agitó a rt durante 15 h, se enfrió hasta 0ºC, se filtró y se lavó con éter dietílico frío para dar un só-lido verde oscuro. El sólido se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó hasta pH 4 con ácido acético para dar un pre-cipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó pa-ra dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 273 [M + H]+.

Preparación 7: Éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico

Se disolvió éster etílico del ácido 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico (Preparación 6, 3,0 g, 11,0 mmoles) en etanol (100 ml) y THF (50 ml). Se añadieron polvo de hierro (3,7 g, 66,0 mmoles) y disolución de cloru-ro de amonio saturada (50 ml), y la mezcla se calentó a re-flujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celita y se lavó varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título. H (CD3OD): 1,42 (3H, t), 4,44 (2H, q), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,59 (1H, s); m/z (ES+) = 225 [M + H]+.

Preparación 8: Ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- carboxílico

A una disolución de éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 7, 1,78 g, 7,9 mmoles) en etanol (70 ml) se añadió una disolución de hidróxido sódico (5,2 ml, 2M, 10,3 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el sólido se disolvió en agua (150 ml) y se aci-dificó hasta pH 4 con ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido que se aisló mediante filtración. H (CD3OD): 7,13 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,58 (1H, s); m/z (ES+) = 197 [M + H]+.

Preparación 9: Ácido tetrahidropiran-4-carboxílico

Este compuesto se preparó mediante hidrólisis del és-ter metílico según el método de Spiegler y Goetz, Gen. Of-fen. (1987), documento DE 3536956 A1.

Preparación 10: Hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico

Ruta 1

Se suspendió hidrazida del ácido N’-(terc-butiloxicarbonil)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (EJEMPLO 25, 930 mg, 2,99 mmoles) en una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (1:1, 20 ml). Después de 2 h, la mezcla se concentró a vacío, y el resi-duo oleoso se disolvió en agua (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se concentró a va-cío para dar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético. H (DMSO d6) 7,36 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,3-10,8 (3H, br s), 11,8-12,2 (1H, br s), 12,6 (1H, s); m/z (ES+) = 211 [M + H]+; RT = 0,42 min.

Ruta 2

A una disolución de éster etílico del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 7, 880 mg, 3,91 mmoles) en etanol (30 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (4,0 ml, 78,22 mmoles). La disolución resultante se puso a reflujo a 90ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt, y el precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 211 [M + H]+; RT = 1,65 min.

EJEMPLO 1

N’-(Tiofen-2-il-aminocarbonil)hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico

Se añadieron DIPEA (53 l, 0,31 mmoles) e isocianato de tienilo (40 l, 0,32 mmoles) a una suspensión de sal del ácido trifluoroacético de la hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 10 - ruta 1, 101 mg, 0,31 mmoles) en una mezcla de tolueno y 1,4-dioxano (10 ml, 1:1). Después de agitar la mezcla a 100ºC durante 12 h, la reacción se dejó enfriar hasta rt, y el disolvente se eliminó. El residuo oleoso restante se pu-rificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sí-lice (tolueno/acetona: 2/1) para dar el compuesto del títu-lo. H (CDCl3): 6,60 (1H, d), 6,78 (1H, m), 6,84 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,61 (2H, m), 9,97 (1H, s); m/z (ES+) = 336 [M + H]+; RT = 2,97 min.

EJEMPLO 2

N’-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido tiofeno-3-carboxílico

A una disolución de la sal del ácido trifluoroacético de la hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 10 - ruta 1, 0,110 g, 0,34 mmo-les) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (170,0 l, 1,02 mmoles). A la disolución agitada, se añadieron HOBt (0,046 g, 0,34 mmoles), EDCI (0,078 g, 0,41 mmoles), DIPEA (120,0 l, 0,68 mmoles) y ácido tiofen-3-carboxílico (0,044 g, 0,34 mmo-les). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h, y después se concentró a vacío para dar un aceite. Al añadir acetato de etilo al aceite, precipitó un sólido. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 321 [M + H]+; RT = 2,84 min.

El acoplamiento del ácido carboxílico apropiado con la hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, esquematizado en el EJEMPLO 2, se empleó tam-bién para preparar los compuestos enumerados en la Tabla 1 más abajo.

Tabla 1

Ej.: Estuctura Nombre RT m/z (ES+)

3: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido furan-3-carboxílico 2,75 305

4: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico 2,59 309

5: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 1H-pirrol-2-carboxílico 2,77 304

6: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido benzoico 3,02 315

EJEMPLO 7

N’-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico

A una disolución de hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 10 - ruta 2, 0,100 g, 0,48 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió HOBt (0,064 g, 0,48 mmoles), EDCI (0,110 g, 0,58 mmoles), DIPEA (200 l, 0,96 mmoles) y ácido piperonílico (0,079 g, 0,48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (75 ml) y se extra-jo con acetato de etilo (2 x 150 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con cloruro de sodio saturado (75 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar un sólido. El sólido obtenido se purificó mediante recristalización en metanol para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 359 [M + H]+; RT = 2,92 min.

El acoplamiento del ácido carboxílico apropiado con la hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, esquematizada antes en el EJEMPLO 7, se empleó también para preparar los compuestos enumerados en la Tabla 2 más abajo.

Tabla 2

Ej.: Estructura Nombre RT m/z (ES+)

8: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido tetrahidropi-ran-4-carboxílico 2,49 323

9: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido ciclopropan-carboxílico 2,42 279

10: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 4-metilbenzoico 2,95 329

11: Éster terc-butílico del ácido 2(S)-[N’-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)-hidrazinocarbo-nil]pirrolidin-1-carboxílico 3,01 408

12: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido pirrolidin-2(S)-carboxílico 0,65 308

13: Éster terc-butílico del ácido 3(S)-N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)-hidrazinocarbo-nil]pirrolidin-1-carboxílico 3,32 408

14: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido pirrolidin-3(S)-carboxílico 2,27 308

EJEMPLO 15

N’-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido piridin-3-carboxílico

A una disolución de hidrazida del ácido nicotínico (35 mg, 0,25 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió trietilamina (884, 0,64 mmoles), ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 8, 50 mg, 0,25 mmoles), HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y EDCI (50 mg, 0,28 mmoles). La mezcla se dejó agitar a rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y ace-tato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 9/1) para dar el compuesto del tí-tulo. m/z (ES+) = 316 [M + H]+; RT = 2,62 min.

EJEMPLO 16

N’-fenilacetilhidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico

A una disolución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 8, 50 mg, 0,25 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió DIPEA (894, 0,51 mmoles), HOBt (34 mg, 0,25 mmoles), EDCI (63 mg, 0,33 mmoles) e hidrazida del ácido fenilacético (38 mg, 0,25 mmoles), y la mezcla se agitó a rt durante 72 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Los or-gánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se se-caron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con meta-nol/diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título. m/z (ES+) = 329 [M + H]+; RT = 3,07 min.

El acoplamiento de la hidrazida apropiada con ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, esquemati-zado en el EJEMPLO 16, se empleó también para preparar los compuestos enumerados en la Tabla 3 más abajo.

Tabla 3

Ej.: Estructura Nombre RT (min) m/z (ES+)

17: N’-(4-clorofenilaminocarbo-nil)hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico 3,30 364

18: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 3,4-diclorobenzoico 3,40 385

19: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-carboxílico 2,95 329

20: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 2-clorofenoxiacético 3,30 379

21: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico 2,95 321

22: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido furan-2-carboxílico 2,88 305

23: N’-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico 3,05 318

EJEMPLO 24

N’-(5-Cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carbonil)hidrazida del ácido 3,4-diclorobenzoico

A una disolución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (Preparación 5, 20,0 mg, 0,10 mmo-les) en DMF (5 ml) se añadió hidrazida del ácido 3,4-diclorobenzoico (23 mg, 0,11 mmoles), DIPEA (19,5 l, 0,11 mmoles) y HOBt (14,0 mg, 0,10 mmoles). La disolución resul-tante se agitó durante 5 min. antes de la adición de EDCI (23 mg, 1,20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó duran-te 16 h a rt, y después se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml) en un material sinterizado hidrófobo. La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de di-clorometano (30 ml), y los orgánicos combinados se concen-traron a vacío. La trituración del residuo resultante con acetato de etilo/diclorometano dio el compuesto del título. H (DMSO d6): 12,25 (1H, s), 10,83 (2H, d), 8,17 (1H, s), 7,55 - 7,97 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,26 (1H, d); m/z (ES+) = 383 [M + H]+; RT = 3,37 min.

EJEMPLO 25

N’-(terc-butiloxicarbonil)hidrazida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico

A una disolución de ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 8, 2,05 g, 10,4 mmo-les) en DMF (30 ml) se añadieron sucesivamente carbazato de terc-butilo (1,38 g, 10,4 mmoles), DIPEA (3,5 ml, 20,4 mmoles), HOBt (1,58 g, 10,3 mmoles) y EDCI (2,54 g, 13,3 mmoles). La disolución resultante se agitó durante 12 h a rt antes de añadir agua y salmuera (1:1, 200 ml). La diso-lución se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico diluido (1 N, 50 ml), disolución de hidróxido sódico dilui-da (1 N, 50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar un residuo sólido, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:3) para dar el compuesto del título. H (CDCl3): 1,42 (9H, s), 7,19 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,28 (1H, br s).

La actividad biológica de los compuestos de la inven-ción se puede ensayar en los siguientes sistemas de ensayo:

Actividad de GP in vitro

Materiales

El -D-glucosa-1-fosfato (sal disódica), el glucóge-no, la D-glucosa, el hidrocloruro de verde de malaquita, el molibdato de amonio tetrahidratado, la BSA, el HEPES y la fosforilasa a de músculo de conejo (P1261) se adquirieron de Sigma. Todos los otros reactivos tuvieron grado analíti-co.

Método

Ensayo de glucógeno fosforilasa in vitro:

Se desarrolló un ensayo para determinar la actividad de glucógeno fosforilasa en la dirección opuesta basado en el método descrito por Engers et al., Can. J Biochem., 1970, 48, 746-754]. Se reconstituyó una glucógeno fosfori-lasa a de músculo de conejo (Sigma) a una concentración ma-dre de 100 g/ml en 25 mM de Tris/HCl. El pH se midió en una placa de 96 pocillos en un volumen final de 100 l que contiene 50 mM de Hepes pH 7,2, 7,5 mM de glucosa, 0,5 mM de glucosa-1-fosfato y 1 mg/ml de glucógeno. Tras incubar a 30ºC durante 30 min, el fosfato inorgánico liberado del glucosa-1-fosfato se midió añadiendo 150 l de disolución de verde de malaquita/molibdato, preparada según lo si-guiente: 5 ml de molibdato de amonio al 4,2% en HCl 4N, 15 ml de verde de malaquita al 0,045%, 50 l de Tween 20. Des-pués de 30 min de incubación a rt, la absorbancia se midió a 620 nm. Para la determinación de IC50, se añadieron a ca-da reacción, por duplicado, 10 l de una dilución en serie del compuesto (100 M hasta 0,004 M) en DMSO, con la con-centración equivalente de DMSO añadida a la reacción no in-hibida del control. Entonces se obtuvieron curvas de dosis frente a respuesta representando gráficamente el % de in-hibición frente al log10 de la concentración del compuesto. La IC50 se define como la concentración del compuesto que logra una inhibición del 50% en las condiciones descritas del ensayo.

Los ejemplos de los compuestos de la presente inven-ción demostraron eficacia en el ensayo anterior, con resul-tados de IC50 en el intervalo mejor que 100 M.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en el que:

uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C;

Y es -C(O)-, -S(O)2-, o -C(NH)-;

Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -NR-, -(CH2)mNR-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mS(O)2-, o un enlace

m es 1, 2, 3 ó 4;

R es alquilo C0-4, alquil C0-4-arilo, o alquil C0-4-hetarilo;

R1 y R1’ son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C0-4, alcoxi C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo, o etinilo;

R2 es alquilo C0-4, COOR6, COR6, alcoxi C1-4-alquil C1-4-, hidroxi-alquil C1-4-, cicloalquil-alquil C0-4-, aril-alquil C0-4-, o hetaril-alquil C0-4-, en el que cual-quiera de los anillos arilo o hetarilo están opcional-mente sustituidos con 1-2 sustituyentes halógeno, cia-no, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluoro-metilo independiente

R3 es hidrógeno, -COO-alquilo C0-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-tio-, -alquil C0-4-arilo, -alquil C0-4-hetarilo, -alquil C0-4-cicloalquilo, o –alquil C0-4-heterociclilo, en el que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halóge-no, ciano, alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -alquil C0-4-NHC(O)O(alquilo C1-4), -alquil C0-4-NR7R8, -C(O)R9, alcoxi C1-4-alquil C0-4-, -COO-alquilo C0-4, -alquil C0-4-NHC(O)R9, -alquil C0-4-C(O)N(R10)2, -alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alquilo C0-4-, -NHSO2R10, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NR11R12, heteroci-clilo de 5 a 6 miembros, fenil-alcoxi C0-2, o fenil-alquilo C0-2 independientes, en el que fenilo está op-cionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo independientes, o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcionalmente un sustituyen

o R3 es -NR4(-alquil C0-4-R5);

R4 es alquilo C0-3, -alquil C2-3-NR7R8, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C0-4- op-cionalmente sustituido además con hidroxi, alcoxi C1-2-alquilo C2-4-, o alquilo C1-2-S(O)n-alquilo C2-3-;

n es 0, 1, ó 2;

R5 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C2-3-, alcoxi C1-2-alquilo C0-4-, o arilo, hetarilo, o heterociclilo; en el que un anillo R5 que contiene un nitrógeno heterocí-clico está opcionalmente mono-sustituido en el nitróge-no anular con alquilo C1-4, bencilo, benzoilo, alquilo C1-4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-4, -SO2N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), alcoxi C1-4-carbonilo, o aril(alcoxi C1-4)carbonilo; y en el que los anillos R5 están opcio-nalmente mono-sustituidos en un carbono anular con halógeno, ciano, alquilo C1-4-C(O)-, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), hidroxi-alquilo C0-4-, o alquil C0-4-carbamoilo-, con la condición de que no se incluya nin-gún nitrógeno cuaternizado; o dos enlaces en un carbono anular del grupo heterociclilo pueden formar opcional-mente un sustituy

R6 es alquilo C1-4, arilo, o hetarilo;

R7 y R8 son independientemente alquilo C0-4, cicloalqui-lo C3-6, o CO(alquilo C1-4);

R9 es alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;

R10 es alquilo C0-4, o cicloalquilo C3-6; y

R11 y R12 son independientemente alquilo C0-4, o, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 a 6 miembros;

con la condición de que no hayan enlaces nitrógeno-oxígeno, nitrógeno-nitrógeno, oxígeno-oxígeno o nitró-geno-halógeno en el agrupamiento -Y-Z-R3.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es N.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es -C(O)- o -S(O)2-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi- caciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es alquileno C1-4, oxígeno, -(CH2)mO-, -NR- o un enlace.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones anteriores 1, o una sal farmacéuticamente acepta-ble del mismo, en el que R1 y R1’ son cada uno independien-temente hidrógeno o halógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de R1 y R1’ es hidrógeno y el otro es 5-cloro.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno, -NR4R5, -NR4(-alquilo C1-4-R5), arilo, hetarilo, o heterociclilo, en el que cual-quiera de los anillos está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindica-ción 1 tal como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual la glucógeno fosforilasa desempeña un papel.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperglucemia o diabetes.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en un ser humano que demues-tra hiperglucemia prediabética o tolerancia alterada a la glucosa.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperinsuline-mia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o isque-mia tisular, o para lograr cardioprotección o inhibición del crecimiento celular anormal.
16. Un compuesto de fórmula (IV):

en la que R1, R1’, R2, X1, X2, X3 y X4 son como se define en la reivindicación 1, o un derivado protegido del mismo.