ES2353444T3 - Aripiprazol amorfo y procedimiento para su preparación. - Google Patents

Aripiprazol amorfo y procedimiento para su preparación. Download PDF

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ES2353444T3 ES08150576T ES08150576T ES2353444T3 ES 2353444 T3 ES2353444 T3 ES 2353444T3 ES 08150576 T ES08150576 T ES 08150576T ES 08150576 T ES08150576 T ES 08150576T ES 2353444 T3 ES2353444 T3 ES 2353444T3
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Abstract

Una composición que comprende aripiprazol amorfo y al menos como primer agente estabilizador un polimetacrilato, y como segundo agente estabilizador un polietilenglicol.

Description

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones orales que contienen aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que tiene capacidades de disolución aumentadas. Otro aspecto de la invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas que contienen aripiprazol amorfo estabilizado que se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos psicóticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro carboestirilo o 7-{4-[4(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)quinolinona, es un agente antipsicótico atípico útil para el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un tipo común de psicosis caracterizada por delusiones, alucinaciones y apartamiento extenso de otros. La preparación de aripiprazol y otros derivados de carboestirilo está descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.734.416 y la patente de Estados Unidos nº 5.006.528. Estos procedimientos no tienen como resultado la formación de formas de aripiprazol bien definidas y reproducibles.
El aripiprazol se conoce en varias formas polimórficas. Las Actas del 4º Simposio Japonés-Coreano sobre Tecnología de la Separación (6-8 de octubre, 1996) declaran que los cristales de anhídrido de aripiprazol existen como cristales de tipo I anhidros (anhídrido convencional), cristales de tipo II anhidros e hidrato de tipo III (hidrato convencional); los cristales de tipo I de anhídrido de aripiprazol (anhídrido convencional) se pueden preparar por recristalización de una solución de aripiprazol en etanol o calentando hidrato de aripiprazol a 80°C. Los cristales de tipo II de anhídrido de aripiprazol se pueden preparar calentando anhídrido convencional a 130° hasta 140°C durante 15 horas. Los cristales de tipo III (hidrato convencional) se recristalizaron de disolvente alcohólico que contenía hasta 20% (v/v) de agua.
La higroscopicidad de los cristales de anhídrido convencional les hace difíciles de manejar puesto que se tienen que tomar medidas costosas y pesadas con el fin de asegurarse de que no estén expuestos a la humedad durante la preparación y formulación. Cuando se exponen a la humedad, las formas anhidras convencionales de aripiprazol absorben agua y se convierten en formas hidratadas, tales como el monohidrato. Las formas hidratadas de aripiprazol tienen la desventaja de ser menos solubles que las formas anhidras. Además, la variación en la cantidad de aripiprazol hidratado frente al anhidro de carga a carga hace difícil satisfacer las especificaciones establecidas por las autoridades reguladoras de los fármacos. Además, la solubilidad del aripiprazol depende del pH, que influye en la velocidad de disolución.
Para vencer estas desventajas se han hecho numerosos intentos.
Para asegurar la disolución apropiada de los fármacos malamente solubles, los fármacos se usan comúnmente en tamaños de partículas menores que 50 µm. Los pequeños tamaños de partículas se obtienen normalmente por procedimientos que implican energía, como molienda extensa, micronización o trituración.
Los documentos EP 1 330 249 y EP 1 419 776 describen modificaciones polimórficas de aripiprazol que se dice que tienen higroscopicidad reducida, tal como anhídrido B. El anhídrido B se puede obtener moliendo hidrato convencional para dar hidrato A intermedio (tamaño de partículas menor que 50 µm), que se convierte en la forma B del aripiprazol calentando hasta 90-125°C durante 3 hasta 50 horas. El anhídrido B se puede convertir en un estado vítreo calentando hasta alrededor de 170°C y enfriando hasta temperatura ambiente. La forma vítrea del anhídrido de aripiprazol forma cristales de anhídrido de aripiprazol de forma G en el almacenamiento. Además del hidrato A y los anhídridos B y G, están descritos cristales de anhídrido de aripiprazol de las formas C a F.
El documento EP 1 606 262 describe dos formas cristalinas de aripiprazol y cuatro formas cristalinas de hidrocloruro de aripiprazol que se dice que son estables con el tiempo y que son reproducibles.
El documento WO 2005/009990 describe formas cristalinas de aripiprazol, metanolato de aripiprazol y solvato de dicloruro dd etileno de aripiprazol. Se dice que estas formas cristalinas de aripiprazol no son higroscópicas y no tienen tendencia a convertirse en otras formas.
El documento WO 2004/106322 describe la preparación de formas polimórficas II, III y IV de aripiprazol. La forma II está descrita como que tiene un punto de fusión de 133 a 135°C, la forma III de 122 a 125°C y la forma IV de 146 a 149°C.
El documento WO 2005/058835 describe las formas cristalinas de aripiprazol anhidras I, II, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX y XX y métodos para preparar las mismas. Se dice que estas formas de aripiprazol son no higroscópicas y que mantienen la estabilidad del compuesto durante el almacenamiento. Se pueden preparar directamente suspendiendo sin calentar una forma de cristal hidratado preexistente.
El documento EP 1 398 040 describe una composición medicinal preparada disolviendo o dispersando un fármaco como el aripiprazol y un polímero insoluble en agua, independiente del pH, en una sustancia de punto de fusión bajo similar a cera o similar a éster de glicerina o ácido graso o dispersando un fármaco en una mezcla de ambos.
Ninguna de las anteriores formas de aripiprazol es completamente satisfactoria. Por ejemplo, durante la aprobación de comprimidos de aripiprazol en Europa y los Estados Unidos, los comprimidos de 20 y 30 mg tuvieron que ser rediseñados porque exhibían una disolución menos que completa y más lenta que otras concentraciones de comprimido de aripiprazol a pH 1,2 (véase www.fda.gov/cder/foi/nda/ 2002/21-436_Abilify_biopharmr_P2). A pesar de este esfuerzo, el fabricante tuvo que retirar varias cargas de comprimidos debido a fallo de disolución (FDA, Enforcement Report 25.08.2004 y 06.07.2005).
El documento EP 1 880 714, que entra bajo el Art. 54(3) del EPC y es por eso no relevante para la cuestión de la etapa inventiva, se refiere a aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado y a procedimientos para preparar el mismo.
Como se puede ver de lo anterior, existe una fuerte necesidad por aripiprazol que tenga una morfología estable y que muestre velocidades de disolución definidas y estables. Además, debido al mal comportamiento de lo productos comercializados, es altamente deseado el desarrollo de una formulación estable y biodisponible de forma reproducible de comprimidos de aripiprazol. Ninguna de las formas o formulaciones anteriormente mencionadas ha demostrado suficiente biodisponibilidad.
Es un objeto de la invención crear aripiprazol en forma morfológicamente estable con buena solubilidad en sistemas acuosos que se pueda preparar fácilmente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones orales que contienen aripiprazol amorfo morfológicamente estable que tiene capacidades de disolución aumentadas.
La invención crea aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma amorfa estabilizada. La preparación del aripiprazol amorfo de la presente invención no requiere trituración, el uso de condiciones exentas de agua o el uso de formas polimórficas especiales como materiales de partida. La velocidad de disolución del aripiprazol amorfo estabilizado de la presente invención no está influida por la formación de hidratos durante el almacenamiento y, por lo tanto, no requiere protección frente a la humedad durante el almacenamiento.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que se pueden usar, p. ej., para el tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos psicóticos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para preparar aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado.
Los anteriores objetos se consiguen mediante composiciones farmacéuticas que comprenden aripiprazol amorfo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de aripiprazol estabilizado con polietilenglicol (Macrogol 6000) y polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) según el ejemplo 1 (comparativo). Los picos observados son debidos sólo a la matriz (compárese la Figura 2).
La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de aripiprazol estabilizado con polietilenglicol (Macrogol 6000) y polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) según el ejemplo 1 (comparativo), el patrón de di-fracción de rayos X de polvo de una mezcla de polietilenglicol (Macrogol 6000) y polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) sin aripiprazol y el espectro diferencia del primer y segundo espectro.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de aripiprazol estabilizado con polietilenglicol (Macrogol 4000) y un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH (Eudragit EPO) en presencia de ácido tartárico, según el ejemplo 3. Los picos observados son debidos al ácido tartárico cristalino.
La Figura 4 muestra el perfil de disolución de los comprimidos descritos en el ejemplo 4.
La Figura 5 muestra el resultado de un bioestudio con los comprimidos del ejemplo 4 (perfil logarítmico de la media).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención por primera vez crea aripiprazol amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es morfológicamente estable, así como una composición farmacéutica que comprende aripiprazol amorfo morfológicamente estable o una sal del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen al menos dos agentes estabilizadores, es decir, agentes que estabilizan el aripiprazol en su forma amorfa e impiden su cristalización. En lo que sigue, estas mezclas de aripiprazol amorfo con agentes estabilizadores también se referirán como aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado o aripiprazol amorfo estabilizado.
El aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado de la presente invención puede comprender cantidades menores de aripiprazol cristalino. Preferiblemente, el aripiprazol amorfo de la invención comprende menor que 20% en peso de aripiprazol cristalino, más preferiblemente menor que 10% en peso, incluso más preferiblemente menor que 5% en peso, p. ej., menor que 2% en peso, basado en la cantidad total de aripiprazol. Lo más preferiblemente, el aripiprazol estabilizado de la presente invención no comprende sustancialmente aripiprazol cristalino.
El aripiprazol estabilizado de la presente invención comprende preferiblemente aripiprazol y agentes estabilizadores en una relación en peso de 1:20 hasta 5:1. Según una realización preferida de la presente invención, las composiciones comprenden 4,8 hasta 83,3% en peso de aripiprazol, basado en el peso total de la composición. Se prefiere además que las composiciones comprendan 3,8 hasta 66,7% en peso de aripiprazol amorfo, es decir, la cantidad de aripiprazol cristalino está dentro de un intervalo de 0 hasta 16,6% en peso, basado en el peso total de la composición.
Se encontró sorprendentemente que el aripiprazol amorfo estabilizado de la presente invención es mejor soluble en sistemas acuosos que las formas cristalinas conocidas de aripiprazol. Se puede almacenar durante prolongados periodos de tiempo sin cambiar su estructura morfológica, es decir, sin cristalización. Fue particularmente sorprendente encontrar que la estabilidad al almacenamiento no está perjudicada por la presencia de cantidades menores de aripiprazol cristalino que hubiera sido esperado que indujese la cristalización de todo el material. Incluso después del almacenamiento, el aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado de la presente invención no muestra cambio significativo en las capacidades de disolución.
Sorprendentemente, una formulación farmacéutica que contiene aripiprazol morfológicamente estabilizado según la invención muestra propiedades biofarmacéuticas ventajosas. Preferiblemente, una formulación oral que contiene aripiprazol amorfo estabilizado según la invención se puede caracterizar por una biodisponibilidad con una cmax promedio mayor que 25 ng/ml de aripiprazol, un tmax promedio por debajo de 4 horas y un AUC∞ promedio mayor que 1500 ng.h/ml.
Como consecuencia de la biodisponibilidad observada en voluntarios sanos, la invención crea por lo tanto una composición farmacéutica que comprende aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que se puede usar, p. ej., para el tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos psicóticos.
Según la presente invención, el aripiprazol se estabiliza en forma amorfa mediante mezcla con al menos dos agentes estabilizadores que se seleccionan del grupo que consiste en materiales de incrustación y/o solubilizadores.
Los agentes estabilizadores preferidos son polivinilpirrolidona, polimetacrilato, poli(acetato ftalato de vinilo), alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, polietilenglicol, aceite de ricino polietilenado, ácido graso de sorbitán y polietilenglicol, polietilenpolipropilenglicol, poli(óxido de etileno), polioxietilen-alquil-éter, estearato de polioxietileno y derivados de estas sustancias, y sus mezclas.
Los agentes estabilizadores más preferidos se seleccionan de polivinilpirrolidona, polimetacrilato, polietilenglicol, aceite de ricino polietilenado, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, ácido graso de sorbitán y polietilenglicol, estearato de polioxietileno y sus mezclas.
Los agentes estabilizadores particularmente preferidos se seleccionan de polietilenglicol que tenga un peso molecular promedio dentro del intervalo de 190 hasta 10.000, monooleato de sorbitán polioxietilenado, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, aceite de ricino polioxil 35, 15-hidroxiestearato de polietilenglicol, polimetacrilatos solubles en agua dependientes del pH, tales como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo.
Los agentes estabilizadores más preferidos se seleccionan de polietilenglicol que tenga un peso molecular promedio dentro del intervalo de 190 hasta 10.000, polimetacrilatos solubles en agua dependientes del pH, tales como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo.
Los agentes estabilizadores se pueden usar adicionalmente en combinación con un compuesto ácido, preferiblemente un ácido orgánico, tal como ácido tartárico o ácido cítrico.
La expresión “polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH”, como se usa en esta invención, se refiere a un polimetacrilato en el que la solubilidad en solución acuosa depende del pH de dicha solución. Se prefieren los polimetacrilatos que son solubles en solución acuosa hasta pH 5,0. Los polimetacrilatos solubles en agua dependientes del pH particularmente preferidos son copolímeros de metacrilato que tengan grupos amino terciarios, tales como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, p. ej., Eudragit E 100 o Eudragit EPO.
El aripiprazol amorfo estabilizado de la presente invención comprende dos o más agentes estabilizadores. Se prefiere el uso de 2 hasta 5, y en particular 2 hasta 3, agentes estabilizadores.
Las composiciones según la invención comprenden al menos dos agentes estabilizadores diferentes. Los agentes estabilizadores se seleccionan preferiblemente de materiales de incrustación y/o solubilizadores. Más preferiblemente, al menos un agente estabilizador se selecciona del grupo de materiales de incrustación y al menos un agente estabilizador se selecciona del grupo de solubilizadores.
Según la invención, los materiales de incrustación se entiende que son una clase de material de matriz o soporte. Los materiales de incrustación preferibles son polímeros o copolímeros fisiológicamente aceptables basados en compuestos de vinilo. Los compuestos de polivinilo pueden estar opcionalmente funcionalizados. Están sustituidos preferiblemente con grupos pirrolidona, alquilo, éter, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amonio, éster de ácido carboxílico, ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico y/o acetato. Adicionalmente, los materiales de incrustación se pueden seleccionar de alquilcelulosa o hidroxialquilcelulosa.
Según la invención, se entiende que los solubilizadores son tensioactivos o agentes potenciadores de la solubilidad, que solubilizan o codisolventes para el aripiprazol o una sal del mismo. Los solubilizadores preferidos son polímeros o copolímeros de etilenglicol fisiológicamente aceptables. Los compuestos de polietileno pueden estar opcionalmente funcionalizados. Están preferiblemente sustituidos con sustituyentes seleccionados de grupos ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, aceites de ricino, éteres, alcoholes superiores, alquilo, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino o polialcohol.
El primer agente estabilizador se selecciona de polimetacrilatos y sus mezclas.
Más preferiblemente, el primer agente estabilizador se selecciona de copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de éster de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de alquilamonio y sus mezclas.
Particular y preferiblemente, el primer agente estabilizador se selecciona de polimetacrilatos solubles en agua dependientes del pH, tales como copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y sus mezclas.
Según una realización particularmente preferida, es primer agente estabilizador es un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH, tal como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, en combinación con un compuesto ácido, preferiblemente un ácido orgánico, tal como ácido tartárico o ácido cítrico. Preferiblemente, el polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH y el compuesto ácido se usan en una relación en peso de 50:1 hasta 10:1, más preferiblemente 25:1 hasta 15:1.
El segundo agente estabilizador se selecciona de polietilenglicol y sus mezclas. Preferiblemente, el segundo agente estabilizador se selecciona de solubilizadores. Más preferiblemente, el agente estabilizador se selecciona de compuestos que producen una disminución del punto de fusión de un compuesto de incrustación y, adicionalmente, tienen la propiedad de un solubilizador.
Más preferiblemente, en segundo agente estabilizador se selecciona de polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio dentro del intervalo de 190 hasta 10.000, y sus mezclas.
El aripiprazol amorfo estabilizado de la presente invención comprende preferiblemente 15 hasta 95% en peso, más preferiblemente 25 hasta 93% en peso, y lo más preferiblemente 45 hasta 91% en peso de uno o más agentes estabilizadores, basado en el peso total de aripiprazol y los agentes estabilizadores.
Además del aripiprazol o una sal del mismo y los agentes estabilizadores, las composiciones de la invención comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen preferiblemente la forma de formas de dosificación oral, tales como gránulos, pelets, cápsulas, y, en particular, comprimidos, tales como comprimidos de fusión instantánea, comprimidos dispersables orales, comprimidos de liberación sostenida y comprimidos de liberación inmediata.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden preferiblemente: 1 hasta 99,5% en peso, más preferiblemente 5 hasta 75% en peso y lo más preferiblemente 20 hasta 65% en peso de aripiprazol amorfo estabilizado, y 0,05 hasta 99% en peso, más preferiblemente 25 hasta 95% en peso, y lo más preferiblemente 35 hasta 80% en peso de excipientes adicionales.
Las composiciones contienen preferiblemente hasta 200 mg, más preferiblemente 1 hasta 100 mg, y lo más preferiblemente 1 hasta 30 mg de aripiprazol por dosis unitaria.
Los excipientes farmacéuticos conocidos se pueden usar para preparar las formulaciones farmacéuticas de la invención, tales como cargas, lubricantes, adyuvantes de desintegración, agentes humectantes, agentes para mejorar el comportamiento de flujo, antioxidantes, aromas, agentes enmascaradores del sabor, pigmentos, colorantes, lubricantes y otros aditivos, p. ej., como los descritos en “Die Tablette”, W. A. Ritschel y A. Bauer-Brandl, 2ª ed., editores ECV-Edition Cantor, 2002.
Las cargas preferidas son celulosa y derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina, celulosa nativa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, azúcares, tales como lactosa, fructosa, sacarosa, glucosa, maltosa, alcoholes de azúcar, tales como lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, cargas inorgánicas, tales como fosfatos de calcio y sulfatos de calcio, y almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, dextrinas y almidones pregelatinizados. El manitol es particularmente preferido.
Los adyuvantes de desintegración preferidos son polivinilpirrolidona reticulada, almidón y almidones modificados. La polivinilpirrolidona reticulada es particularmente preferida.
Los aromas preferidos son vainilla, cereza, limón y cacao. Los agentes enmascaradores del sabor preferidos son ácido sórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido de manzana y polimetacrilato.
Los lubricantes preferidos son ácidos grasos, tales como ácido esteárico, ácido fumárico y sus sales.
Los agentes edulcorantes preferidos son acesulfamo potásico, ciclamato y sus sales, aspartamo, sacarina y sus sales o mezclas de los mismos.
Los comprimidos pueden estar revestidos o no revestidos. Los comprimidos revestidos de azúcar, los comprimidos revestidos de gelatina, los comprimidos revestidos entéricos y los comprimidos revestidos de película son preferidos como comprimidos revestidos. Además, los comprimidos pueden ser comprimidos dobles o comprimidos multicapas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen preferiblemente la forma de comprimidos de liberación inmediata o comprimidos orodispersables.
El comprimido de liberación inmediata comprende preferiblemente: 1 hasta 99% en peso, preferiblemente 25 hasta 70% en peso y más preferiblemente 30 hasta 50% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, 0 hasta 50% en peso, preferiblemente 0,5 hasta 50% en peso, más preferiblemente 2 hasta 25% en peso, y lo más preferiblemente 4 hasta 15% en peso de adyuvantes de desintegración, 0 hasta 90% en peso, preferiblemente 0,5 hasta 90% en peso, más preferiblemente 10 hasta 60% en peso, y lo más preferiblemente 25 hasta 50% en peso de carga, 0 hasta 5% en peso de aroma, y 0 hasta 10% en peso, preferiblemente 0,1 hasta 10% en peso, más preferiblemente 0,3 hasta 5% en peso, y lo más preferiblemente 0,5 hasta 3% en peso de lubricante.
Los comprimidos orodispersables comprenden preferiblemente: 1 hasta 99% en peso, preferiblemente 3 hasta 50% en peso y más preferiblemente 5 hasta 40% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, 0 hasta 10% en peso, preferiblemente 0,3 hasta 6% en peso y más preferiblemente 0,5 hasta 2% en peso de agente enmascarador del sabor, 0 hasta 90% en peso, preferiblemente 0,5 hasta 90% en peso, más preferiblemente 40 hasta 90% en peso, y lo más preferiblemente 70 hasta 85% en peso de carga, 0 hasta 50% en peso, preferiblemente 0,5 hasta 50% en peso de adyuvantes de desintegración,
0 hasta 5% en peso, preferiblemente 0,1 hasta 5% en peso, más preferiblemente 0,2 hasta 5% en peso, y lo más preferiblemente 0,3 hasta 3% en peso de lubricante, y 0 hasta 5% en peso de aroma.
El aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado de la presente invención se puede preparar mezclando aripiprazol con al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.
Preferiblemente, el aripiprazol se disuelve en agentes estabilizadores a elevada temperatura, preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de 30 hasta 190°C, y después la solución se enfría opcionalmente.
Según una realización preferida de la invención, el aripiprazol se disuelve en una mezcla de al menos dos agentes estabilizadores diferentes a elevada temperatura y después la solución se enfría opcionalmente. Según esta realización de la invención, el primer agente estabilizador se selecciona de polimetacrilato y sus mezclas.
Preferiblemente, el primer agente estabilizador es un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH, tal como un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo.
El segundo agente estabilizador se selecciona de polietilenglicol y sus mezclas.
Preferiblemente, el segundo agente estabilizador se selecciona de polietilenglicol con un peso molecular promedio desde 190 hasta 10.000.
Lo más preferiblemente, se usa una mezcla de un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH, tal como un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, y polietilenglicol con un peso molecular promedio desde 190 hasta 10.000, particularmente alrededor de 2000 hasta 8000.
El primer agente estabilizador, el segundo agente estabilizador y el aripiprazol se usan preferiblemente en una relación en peso de 10:10:1 hasta 0,5:0,5:1, más preferiblemente 5:5:1 hasta 2:2:1.
El ingrediente activo y los agentes estabilizado-res se mezclan preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de 40 hasta 190°C, más preferiblemente 100 hasta 180°C, lo más preferiblemente 140° hasta 180°C. Se prefiere particularmente que el ingrediente activo y los agentes estabilizadores se mezclen y calienten en una extrusora, tal como, pero no limitados a, una extrusora de fusión caliente, a una temperatura dentro del intervalo de 40 hasta 190°C, más preferiblemente 100 hasta 180°C, lo más preferiblemente 140° hasta 150°C, seguido por extrusión de la mezcla.
El primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan preferiblemente en una relación en peso de 10:1 hasta 1:10, más preferiblemente 5:1 hasta 1:2, lo más preferiblemente 1:1. Por otra parte, el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 4,9:1 hasta 4:1.
El aripiprazol se usa preferiblemente en una cantidad de 5 hasta 50% en peso, basado en el peso total de aripiprazol y agentes estabilizadores.
Según otra realización preferida de la invención, el aripiprazol se disuelve primero en un disolvente orgánico a temperatura elevada, seguido por la adición de al menos un agente estabilizador. Por otra parte, el aripiprazol se puede añadir a una solución de los agentes estabilizado-res en un disolvente orgánico. Los compuestos se mezclan hasta que se obtenga una solución y después se separa el disolvente orgánico.
Los disolventes orgánicos preferidos son etanol, acetato de etilo, metanol, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, diclorometano, tolueno, cloroformo, prefiriendo etanol, acetona y sus mezclas.
Si se usa un disolvente orgánico, se usan al menos dos agentes estabilizadores diferentes como los definidos anteriormente.
Según la presente invención, se prefiere particularmente usar una combinación de polietilenglicol con un peso molecular promedio desde 190 hasta 10.000, particularmente alrededor de 2000 hasta 8000, y un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH, tal como un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, como agentes estabilizadores.
El primer agente estabilizador, el segundo agente estabilizador y el aripiprazol se usan preferiblemente en una relación en peso de 10:10:1 hasta 0,5:0,5:1, más preferiblemente 4,5:4,5:1. El ingrediente activo, el disolvente orgánico y los agentes estabilizadores se mezclan preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de 40 hasta 120°C, más preferiblemente 50 hasta 90°C, lo más preferiblemente 60° hasta 75°C.
El primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan preferiblemente en una relación en peso de 10:1 hasta 1:10, más preferiblemente 5:1 hasta 1:2, lo más preferiblemente 1:1. Por otra parte, el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 4,9:1 hasta 4:1.
El aripiprazol se usa preferiblemente en una cantidad de 5 hasta 50% en peso, basado en el peso total de aripiprazol y agentes estabilizadores.
Para preparar aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado se puede usar cualquier forma polimórfica, sal
o solvato de aripiprazol conocidos, por ejemplo, anhídrido convencional, hidrato convencional, tipo III, forma A, forma B, forma I, forma II, forma III, forma IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX, XX. La preparación no se limita a formas polimórficas del anhídrido de aripiprazol. Se puede usar aripiprazol de cualquier tamaño de partículas. No es necesaria trituración previa. Las sales preferidas del aripiprazol son las sales de adición de ácido, en particular las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido benzoico.
El aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado obtenido por cualquiera de los anteriores procedimientos se puede usar directamente para la preparación de composiciones farmacéuticas o se puede someter primero a trituración, tamizado o molienda.
Las formulaciones farmacéuticas orales se pueden producir, por ejemplo, por compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo, preferiblemente por extrusión en estado fundido, granulación en estado fundido o peletización. Particularmente, las formulaciones farmacéuticas orales se pueden producir por compresión directa de una mezcla en seco del aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, o por compresión de un granulado fabricado a partir del aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables por granulación en húmedo.
Las velocidades de disolución de las composiciones y formulaciones farmacéuticas según la invención se pueden determinar según la USP (900 ml de tampón de pH 1,2, 37°C, 60 rpm). Preferiblemente, las composiciones y formulaciones farmacéuticas según la invención exhiben un perfil de disolución en el que, bajo las anteriores condiciones, en 5 minutos se disuelve al menos 95% en peso, particularmente al menos 98% en peso, lo más preferiblemente al menos 99,5% en peso de aripiprazol.
EJEMPLOS
Para la preparación de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado se usó el anhídrido de aripiprazol convencional preparado según el ejemplo 1 del documento EP 0 367 141 A2.
Todas las medidas de difracción de rayos X se llevaron a cabo en modo de transmisión usando las siguientes condiciones:
Radiación Cu-Kα1 (λ=1,54056Å), U = 40 kV, I = 30 mA. Monocromador primario (curvado, de Ge(111)). Detector sensible a la posición, movimiento de la muestra ∆ω. Ranuras: 1 mm, 8 mm de diámetro Región del ángulo: 2θ = 3 hasta 35°, pasos ∆2θ = 0,2° (0,02°), t = 18 s/paso.
Ejemplo 1 (comparativo): Preparación de aripiprazol amorfo estabilizado mezclando el ingrediente activo con dos agentes estabilizadores (Macrogol 6000/Kollidon VA 64) en ausencia de disolvente orgánico
Se calentaron 10 g de polietilenglicol (Macrogol 6000) y 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) en un recipiente de vidrio hasta T ≈ 150°C hasta 180°C. A esa temperatura, se añadieron con agitación 4,98 g de aripiprazol (ejemplo 1) hasta obtener una solución homogénea. La agitación se continuó durante 10 min adicionales, la mezcla se vertió en un mortero y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La medida de difracción de rayos X del producto dio como resultado el espectro mostrado en la Fig. 1.
En la parte superior de la Fig. 2, el espectro de la Fig. 1 está superpuesto con el espectro de una mezcla de Macrogol 6000 y Kollidon VA 64 sin el ingrediente activo. En la parte inferior de la Fig. 2, se muestra la diferencia de los dos espectros. Se puede ver que los picos de la Fig. 1 deben estar producidos por los agentes estabilizadores, es decir, el aripiprazol contenido en la muestra es puramente amorfo y, por lo tanto, no da como resultado la formación de ningún pico adicional.
Ejemplo 2 (comparativo): Preparación de aripiprazol amorfo estabilizado mezclando el ingrediente activo con dos agentes estabilizadores (Macrogol 6000/Kollidon VA 64) en ausencia de disolvente orgánico
Se calentaron 5,63 g de polietilenglicol (Macrogol 6000) y 5,64 g de polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) en un recipiente de vidrio hasta T ≈ 150°C hasta 180°C. A esa temperatura, se añadieron con agitación 1,32 g de aripiprazol hasta obtener una solución homogénea. La agitación se continuó durante 10 min adicionales, después, la dispersión se vertió en un mortero y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La medida de difracción de rayos X del producto dio como resultado el espectro mostrado en la Fig.
3.
Ejemplo 3: Preparación de aripiprazol amorfo estabilizado mezclando el ingrediente activo con dos agentes estabilizadores (Macrogol 4000/Eudragit EPO)
Se mezclaron 1,45 kg de polietilenglicol (Macrogol 4000), 0,31 kg de ácido tartárico, 6,79 kg de un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH (Eudragit EPO) y 1,45 kg de aripiprazol y se calentaron en una extrusora de fusión en caliente (Leistritz ZSE-27 HP-40D) hasta T ≈ 140°C hasta 150°C. Después del proceso de extrusión, el extrudido resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se molió.
Ejemplo 4: Comprimido que contiene aripiprazol amorfo estabilizado en una concentración de dosificación de 10 mg de aripiprazol
Se prepararon comprimidos de la siguiente composición por compresión directa de la mezcla de las sustancias especificadas en la tabla I en una máquina pastilladora (Fette P 1200).
Comprimido de liberación inmediata
Componente
% en peso mg porcomprimido
Aripiprazol amorfoestabilizado (Ej. 3)
34,48 68,971)
Celulosa microcristalina
15,0 30,00
Manitol
43,52 87,03
Polivinilpirrolidonareticulada
5,0 10,00
Edulcorantes
0,9 1,80
Aroma
0,1 0,20
Estearato magnésico
1,0 2,0
Total
100 200,0
1) = 10 mg de aripiprazol
10 Ejemplo 5: Perfil de disolución de los comprimidos del ejemplo 4 (Carga nº 74621)
Se determinó la velocidad de disolución de la composición farmacéutica del ejemplo 4 según la USP (900 ml 15 de tampón de pH 1,2, 37°C, 60 rpm) usando una cantidad de aripiprazol estabilizado que corresponde a 10 mg de aripiprazol puro. El perfil de disolución se muestra en la Fig.
4.
20 Ejemplo 6: Resultados del bioestudio con los comprimidos del ejemplo 4 (Carga nº 74621; ensaye 96,4%)
PARÁMETRO
Comprimidos del ejemplo 4 MEDIA C.V.
Cmax (ng/ml) Tmax (horas) AUCT (ng.h/ml) AUC∞ (ng.h/ml) Kel (horas-1) T½el (horas)
46,26 46,5 3,17 80,5 1372,86 25,2 2477,40 29,3 0,0121 35,1 65,05 41,1
El perfil logarítmico de la media se muestra en 5 la Fig. 5
Ejemplo 7: Comprimidos que contienen aripiprazol amorfo estabilizado en diferentes concentraciones de dosificación de aripiprazol
10
Concentración de dosificación: 5 mg dearipiprazol
Concentración de dosificación: 15 mg dearipiprazol Concentración de dosificación: 20 mg dearipiprazol Concentración de dosificación: 30 mg dearipiprazol
Componente
mg porcomprimido mg porcomprimido mg porcomprimido mg porcomprimido
Aripiprazol amorfoestabilizado (Ej.3)
34,49 103,45 137,94 206,91
Celulosa microcristalina
15,00 45,00 60,00 90,00
Manitol
43,51 130,55 174,06 261,09
Polivinilpirrolidona reticulada
5,00 15,00 20,00 30,00
Edulcorantes
0,90 2,70 3,60 5,40
Aroma
0,10 0,30 0,40 0,60
Estearato magnésico
1,0 3,0 4,0 6,0
Total
100,0 300,0 400,0 600,0

Claims (22)

1. Una composición que comprende aripiprazol
amorfo y al menos como primer agente estabilizador un polimetacrilato, y como segundo agente estabilizador un polietilenglicol.
2.
La composición de la reivindicación 1, en la que el polimetacrilato es un polimetacrilato soluble en agua dependiente del pH.
3.
La composición de la reivindicación 2, en la que el polimetacrilato es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo.
4.
La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polietilenglicol es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio dentro del intervalo de 190 hasta 10.000.
5.
La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador en una relación en peso de 5:1 hasta 1:5.
6.
La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende 4,8 hasta 83,3% en peso de aripiprazol.
7.
La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 3,8 hasta 66,7% en peso de aripiprazol amorfo.
8.
Un procedimiento para preparar aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado que comprende la mezcla de aripiprazol con una mezcla de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.
9.
El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el aripiprazol se disuelve en la mezcla de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador.
10.
El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en el que el aripiprazol y los agentes estabilizadores se usan en una relación en peso de 1:20 hasta 5:1.
11.
El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el primer agente estabilizador y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 5:1 hasta 1:5.
12.
El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el aripiprazol, el primer y el segundo agente estabilizador se usan en una relación en peso de 1:10:10 hasta 1:0,5:0,5.
13.
El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la mezcla se calienta a una temperatura de 40 hasta 190°C.
14.
El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el ingrediente activo y los agentes estabilizadores se mezclan y calientan en una extrusora, seguido por extrusión de la mezcla.
15.
La composición de la reivindicación 1, que comprende aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado obtenible según un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.
16.
Uso de al menos un polimetacrilato como primer agente estabilizador y un polietilenglicol como segundo agente estabilizador para convertir el aripiprazol cristalino en aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado.
17.
Una composición farmacéutica que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 15, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18.
La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende 1 hasta 99,5% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, que contiene 0,1 hasta 95% en peso de agente(s) estabilizador(es).
19.
La composición farmacéutica de la reivindicación 17 ó 18, que comprende:
1 hasta 99,5% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, y 0,5 hasta 99% en peso de excipientes adicionales.
20. La composición farmacéutica de una cualquie
5 ra de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende: 1 hasta 99% en peso de aripiprazol amorfo morfológicamente estabilizado, 0,5 hasta 50% en peso de adyuvantes de desintegración, y 0,5 hasta 90% en peso de carga.
10 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende además 0,1 hasta 10% en peso de lubricante, y 0 hasta 5% en peso de aroma.
22. La composición farmacéutica de una cualquie
15 ra de las reivindicaciones 17 a 21, que tiene una biodisponibilidad con una cmax promedio mayor que 25 ng/ml de aripiprazol, un tmax promedio por debajo de 4 horas y un AUC∞ promedio mayor que 1500 ng.h/ml.
23. Uso de la composición de cualquiera de las
20 reivindicaciones 1 a 7, 15 y 17 a 22 en la fabricación de una formulación farmacéutica oral seleccionada de comprimidos de fusión instantánea, comprimidos dispersables orales, comprimidos de liberación sostenida y comprimidos de liberación inmediata.
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