ES2353765T3

ES2353765T3 - Formulación terapeútica para administrar tolterodina con liberación controlada.

Info

Publication number: ES2353765T3
Application number: ES99946521T
Authority: ES
Inventors: Lisbeth Nilvebrant; Bengt Hallén; Birgitta Olsson; Jan Strömbom; Bo Kreilgård; Lene Orup Jacobsen; Ulla Hoeck; Helle Kristensen; Torkel Gren; Anders Ringberg; Martin Wikberg
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-26
Publication date: 2011-03-04
Anticipated expiration: 2019-08-26
Also published as: WO2000012070A1; US7008637B2; DE69939382D1; CA2341063A1; SE9802864D0; US6517864B1; AU758399B2; TWI253349B; ATE405254T1; CA2341063C; ZA200002488B; EP1105111A1; NZ509928A; US20030124179A1; AU5891999A; EP1105111B1; JP2002523446A; ES2310942T3

Abstract

Uso de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de vejiga urinaria inestable o hiperactiva, en el que el medicamento está en forma de una formulación de liberación controlada oral capaz de mantener un nivel en suero sustancialmente constante del resto o los restos activos durante al menos 24 horas, de modo que la formulación de liberación controlada proporcione un índice de fluctuación medio de dicho nivel en suero del resto o los restos activos que no es mayor de 2,0, definiéndose dicho índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmáx - Cmín)/AUCτ/τ, en la que Cmáx y Cmín son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de los restos activos AUCτ es el área bajo el perfil de concentración en suero y τ es la longitud del intervalo de dosificación.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para tratar la vejiga urinaria inestable o hiperactiva así como una formulación del mismo.

Una parte sustancial (5-10%) de la población adulta padece incontinencia urinaria y la prevalencia, particularmente de la denominada incontinencia de urgencia, aumenta con la edad. Los síntomas de una vejiga inestable o hiperactiva comprenden incontinencia de urgencia, tenesmo urinario y frecuencia urinaria. Se asume que una vejiga inestable o hiperactiva está causada por contracciones incontroladas de los haces de fibras musculares lisas que forman el revestimiento muscular de la vejiga urinaria (el músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga. Estas contracciones están controladas principalmente por receptores muscarínicos colinérgicos y el tratamiento farmacológico de vejiga inestable o hiperactiva se ha basado en los antagonistas del receptor muscarínico. El fármaco seleccionado durante mucho tiempo ha sido oxibutinina.

La oxibutinina, que químicamente es la forma DL-racémica de 4-dietilamino-2-butinilfenilciclohexilglicolato, se administra por vía oral, habitualmente como un comprimido o un jarabe. La oxibutinina, administrada habitualmente como la sal de cloruro, se metaboliza en un metabolito activo, N-desetil-oxibutinina. El fármaco se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal después de la administración y tiene una duración de tres a seis horas. Aunque la eficacia de la oxibutinina está bien documentada, su utilidad está limitada por los efectos secundarios clásicos de los antimuscarínicos, particularmente xerostomía, que con frecuencia conduce a la interrupción de tratamiento.

El documento WO 96/12477 desvela un sistema de suministro de liberación controlada para oxibutinina, sistema de suministro del que se dice que no sólo es conveniente para el paciente por la reducción de la administración a un régimen de una vez diaria, sino también para reducir los efectos secundarios nocivos mediante la limitación de las concentraciones máximas iniciales de oxobutinina y de metabolitos activos en la sangre del paciente.

El supuesto alivio de los efectos secundarios por la reducción o eliminación de las concentraciones máximas a través de la administración del sistema de suministro de liberación controlada se contradice, sin embargo, con un informe clínico publicado posteriormente, Nilsson, C. G., y col., Neurourology and Urodynamics 16 (1997) 533-542, que describe ensayos clínicos realizados con el sistema de suministro de liberación controlada desvelado en el documento WO 96/12477, anterior. En los ensayos clínicos indicados, se comparó un comprimido de oxibutinina de liberación controlada de 10 mg con la administración de un comprimido convencional (liberación inmediata) de 5 mg suministrado dos veces al día a pacientes con incontinencia de urgencia. Aunque los niveles altos máximos del fármaco obviamente se eliminaron con el comprimido de oxibutinina de liberación controlada, no se observó diferencia en los efectos secundarios entre el comprimido de liberación controlada y el comprimido convencional. La ventaja del comprimido de liberación controlada residía por lo tanto meramente en la mejora del seguimiento del tratamiento debida a su dosificación una vez al día más que reducir además los efectos secundarios como se indicaba en el documento WO 96/12477.

Recientemente, ha salido al mercado un antagonista del receptor muscarínico mejorado, tolterodina, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina para el tratamiento de la incontinencia de urgencia y otros síntomas de la vejiga urinaria inestable o hiperactiva. Tanto tolterodina como su principal metabolito activo el derivado 5-hidroximetilo de tolterodina, que contribuye significativamente al efecto terapéutico, tienen considerablemente menos efectos secundarios que la oxibutinina, especialmente en relación a la propensión a causar xerostomía. Aunque la tolterodina es equipotente con la oxibutinina en la vejiga, su afinidad por los receptores muscarínicos de la glándula salival es ocho veces menor que la de oxibutinina, véase, por ejemplo Nilvebrant, L., y col., European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195-207. El efecto selectivo de tolterodina en seres humanos se describe en Stahi, M.

M. S., y col., Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-655, y Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295.

La forma de administración de tolterodina disponible actualmente es en comprimidos revestidos de película que contienen 1 mg o 2 mg de tolterodina L-tartrato para liberación inmediata en el tracto gastrointestinal, siendo la dosis recomendada habitualmente de 2 mg dos veces al día. Aunque, como se ha mencionado, los efectos secundarios, tales como la xerostomía, son mucho menores que para oxibutinina, aún existen, especialmente a dosificaciones más altas.

De acuerdo con la presente invención se ha descubierto ahora sorprendentemente que, al contrario que en el caso de la oxibutinina, la eliminación sustancial de los niveles máximos en suero de tolterodina y su metabolito activo a través de la liberación controlada de tolterodina durante un periodo prolongado de tiempo, tal como a través de una forma de administración de una vez diaria, manteniendo aún el efecto deseado en la vejiga, proporciona de hecho una reducción significativa de los efectos secundarios (ya bajos), particularmente xerostomía, en comparación con los obtenidos para la misma dosificación total de los comprimidos de liberación inmediata durante el mismo periodo. En otras palabras, la eliminación de los niveles máximos en suero del resto activo afecta a los efectos adversos y particularmente la xerostomía, más que el efecto deseado en la actividad del detrusor, simultáneamente a la vez que la nivelación de la concentración en suero no conduce a una pérdida de actividad o una incidencia disminuida de retención urinaria u otros problemas de seguridad. Así pues, además de la ventaja de conveniencia de la administración de liberación controlada, se puede (i) para un dosis total dada de tolterodina, reducir los efectos secundarios, tales como xerostomía o (ii) para un nivel dado de efectos secundarios aceptables, aumentar la dosificación de tolterodina para obtener un efecto aumentado en la vejiga, si se desea.

En un aspecto, la presente invención proporciona por lo tanto el uso de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de vejiga urinaria inestable o hiperactiva, en el que el medicamento está en forma de una formulación de liberación controlada oral capaz de mantener un nivel sustancialmente constante en suero del resto o restos activos durante al menos 24 horas, de modo que la formulación de liberación controlada proporciona un índice de fluctuación media de dicho nivel en suero del resto o restos activos que no es mayor de 2,0, definiéndose dicho índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmáx-Cmín)/AUCτ/τ, en el que Cmáx y Cmín son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de restos activos, AUCτ es el área bajo el perfil de concentración en suero y τ es la longitud del intervalo de dosificación.

La vejiga urinaria hiperactiva abarca inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor, incontinencia de urgencia, tenesmo urinario y frecuencia urinaria.

Como se ha mencionado anteriormente, el nombre químico de tolterodina es (R)-N,Ndiisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina. El principal metabolito activo de tolterodina es (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; el (S)enantiómero correspondiente de tolterodina es (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3fenilpropanamina; el metabolito 5-hidroximetilo del (S)-enantiómero es (S)-N,N-diisopropil-3-(2hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; y el racemato correspondiente de tolterodina es (R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina.

Por la expresión “resto o restos activos” se entiende la suma de concentraciones libres

o no unidas (es decir no unidas a proteína) de (i) tolterodina y el metabolito activo de la misma, cuando se administra tolterodina; o (ii) tolterodina y el metabolito activo de la misma y/o (S)enantiómero de tolterodina y el metabolito activo del mismo, cuando se administra el racemato correspondiente; o (iii) el metabolito activo, cuando se administra el metabolito (R)-5hidroximetilo de tolterodina.

La expresión “sustancialmente constante” con respecto al nivel de suero del resto o restos activos significa que el perfil de liberación de la formulación de liberación controlada esencialmente no debería mostrar ningunos valores máximos. Esto se expresa por referencia al “índice de fluctuación” (FI) para la concentración en suero de resto activo (no unido) (o suma de restos activos cuando sea relevante), cuando el índice de fluctuación FI se calcula como

FI = (Cmáx – Cmín) / AUCimagen1 /imagen2 siendo Cmáx y Cmín las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, del resto activo, AUCτ es el área bajo el perfil de concentración de suero (curva de concentración contra tiempo) para el intervalo de dosificación τ y τ es la longitud del intervalo de dosificación. La formulación de liberación controlada debería proporcionar un índice de fluctuación medio (siendo n al menos 30) preferentemente no mayor de aproximadamente 1,5, particularmente no mayor de aproximadamente 1,0, por ejemplo no mayor de aproximadamente 0,8.

Para tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, la exposición de 24 horas, expresada como AUC de resto activo no unido (tolterodina más metabolito) está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 nM*h, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 nM*h, dependiendo de la dosificación requerida por el paciente particular. Los límites indicados están basados en el cálculo de las concentraciones no unidas de resto activo asumiendo una fracción no unida del 3,7% para tolterodina y 36% para el metabolito 5-hidroximetilo (Nilvebrant, L., y col., Life Sciences, Vol. 60, Nº 13/14 (1997) 1129-1136).

En consecuencia, para tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, los niveles medios en suero o plasma (sanguíneos) están habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6,3 nM, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 5,0 nM.

La tolterodina, su (S)-enantiómero y racemato correspondientes y la preparación de los mismos se describe por ejemplo en el documento WO 89/06644. Para una descripción del metabolito activo (R)-5-hidroximetilo de tolterodina (así como el metabolito (S)-5-hidroximetilo), se puede referir al documento WO 94/11337. El (S)-enantiómero y su uso en el tratamiento de trastornos urinarios y gastrointestinales se describe en el documento WO 98/03067.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlad oral que contiene tolterodina, su metabolito de 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, proporcionando dicha formulación cuando se administra a un paciente la liberación controlada de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de modo que se mantiene un nivel del resto o los restos activos en suero sustancialmente constante durante al menos 24 horas, por lo que se proporciona un índice de fluctuación media de dicho nivel en suero del resto o los restos activos que no es mayor de 2,0, refiriéndose dicho índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmáx – Cmín)/AUCτ/τ, siendo Cmáx y Cmín las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de resto o restos activos, AUCτ el área bajo en el perfil de concentración en suero y τ la longitud del intervalo de dosificación.

Un tipo ejemplar de formulación de liberación controlada oral, una realización específica de la cual se describe en el ejemplo 1 posterior, es una formulación multiunidad que comprende perlas de liberación controlada. Cada perla comprende (i) una unidad central de un material inerte soluble en agua, hinchable en agua o insoluble en agua (que tiene un tamaño de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2 mm), tal como por ejemplo una esfera de sacarosa; (ii) una primera capa en el núcleo de un polímero sustancialmente insoluble en agua (con frecuencia hidrófilo) (esta capa puede omitirse en el caso de un núcleo insoluble, tal como por ejemplo de dióxido de silicio), (iii) una segunda capa de un polímero soluble en agua que tiene un ingrediente activo disuelto o disperso en la misma y (iv) una tercera capa de polímero eficaz para la liberación controlada del principio activo (por ejemplo un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua).

En el caso de una formulación de liberación controlada oral para administración una vez al día, la dosificación de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos es, por ejemplo, 4 mg o 6 mg.

Con la guía de la divulgación del presente documento, el experto puede adaptar formas de administración de liberación controlada, tales como comprimidos, cápsulas, etc. conocidas en la técnica, para obtener los objetivos de la presente invención o diseñar formas de administración de liberación controlada nuevas o modificadas.

La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Los porcentajes están en peso, a no ser que se indique otra cosa. Se hará referencia a

los dibujos adjuntos, en los que: La Figura 1 es un diagrama que muestra la variación de concentración en suero (nmol/l) de resto activo (no unido) con el tiempo (horas) durante 24 horas cuando se administra una dosificación total predeterminada de tolterodina (4 mg) a través de (i) un comprimido de liberación inmediata (2 mg) dos veces al día como en la técnica anterior y (ii) una cápsula de liberación controlada (4 mg) una vez al día de acuerdo con la presente invención; La Figura 2 es un diagrama que muestra la variación de la salivación basal (g/min) con el tiempo (horas) durante 4 horas después de la administración de (i) una cápsula de liberación controlada de tolterodina de 4 mg de acuerdo con la presente invención, (ii) un comprimido de liberación inmediata de tolterodina de la técnica anterior y (iii) placebo; y La Figura 3 es un diagrama de gráfico de barras que muestra las estimaciones individuales de los pacientes de efecto secundario de xerostomía experimentado (sin xerostomía, suave, moderada, severa) después de la administración de tolterodina a través de (i) un comprimido de liberación inmediata convencional de 2 mg, (ii) cápsulas de liberación controlada de 4, 6 y 8 mg, respectivamente, de acuerdo con la presente invención y (iii) placebo.

EJEMPLO 1

CÁPSULA DE LC Y COMPRIMIDO DE LI DE TOLTERODINA ORAL

Preparación de cápsulas de LC de tolterodina de 2 mg y 4 mg

Se preparó una cápsula de liberación controlada (LC) que contenía perlas desiguales revestidas con (i) una capa de etilcelulosa, (ii) una capa de tolterodina/HPMC y (iii) una capa de liberación prolongada de etilcelulosa/HPMC como sigue:

1200 g de esferas de azúcar (que contenían almidón), tamiz de malla 20-25, se cargaron en un lecho fluido Wurster y se revistieron secuencialmente con las siguientes tres soluciones de revestimiento:

-: (1) una solución de revestimiento sellante Surelease® preparada mezclando 788

g de Surelease® con 563 g de agua purificada (Surelease® es una dispersión de

revestimiento de película acuosa, con aproximadamente 25% de sólidos, que

consiste: principalmente en etilcelulosa plastificada con aceite de coco

fraccionado; fabricado por Colorcon, Inc., West Point, PA, Estados Unidos);

-: (2) una suspensión preparada primero disolviendo 35,0 g de tolterodina L

tartrato en 2190 g de agua purificada y después mezclando la solución con 6,6 g

de Hipromelosa, 5cP (hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)); y

-: (3) una solución de revestimiento de liberación prolongada preparada

mezclando: 29 g de Hipromelosa, 5 cP, con 375 g de agua purificada y

mezclando después con 695 g de Surelease® .

Después de secar, se llenaron cubiertas de cápsulas de gelatina dura (tamaño 3, blanco/blanco) con las esferas revestidas para obtener cápsulas de 2 mg y 4 mg, respectivamente, de la composición (masa de llenado para 2 mg de cápsula, 169-207 mg/cápsula):

Cápsula de 2 mg Cápsula de 4 mg

Tolterodina L-tartrato 2,0 mg 4,0 mg

esferas de azúcar, malla 20-25 69 mg 137 mg

Surelease® 21mg 42mg

Hipromelosa, 5cP 2,0 mg 4,1 mg

Comprimidos de tolterodina L-tartrato de LI de 2 mg

Se usaron comprimidos de tolterodina L-tartrato de 2 mg disponibles en el mercado

para liberación inmediata (LI) (Detrusitol®, Pharmacia & Upjohn AB, Suecia). Los comprimidos

tenían la siguiente composición:

Núcleo

Tolterodina L-tartrato 2,0 mg celulosa, microcristalina 53,4 mg fosfato ácido cálcico dihidrato 18,0 mg

Revestimiento: glicolato de almidón de sodio estearato de magnesio sílice anhídrido coloidal 6,0 mg 0,4 mg 0,2 mg

Metilhidroxipropil celulosa celulosa, microcristalina ácido esteárico dióxido de titanio E 171: 1,5 mg 0,3 mg 0,6 mg 0,6 mg

ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS Y FARMACOCINÉTICOS

Se realizó un ensayo clínico en pacientes con vejiga hiperactiva para determinar los

10 efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos de diferentes dosis diarias de (i) la cápsula de liberación controlada de tolterodina descrita anteriormente (denominada posteriormente TOD), en comparación con (ii) el comprimido de liberación inmediata de tolterodina descrito anteriormente (denominado posteriormente TIR) y (iii) una cápsula de placebo (que contiene solamente esferas de azúcar). En ensayo se realizó como un ensayo de doble ciego, doble

15 placebo, cruzado de 60 pacientes durante tres periodos de una semana y seis tratamientos (2, 4, 6 y 8 mg de TOD una vez diarias, 2 mg de TIR dos veces diarias y placebo). Todos los pacientes se seleccionaron aleatoriamente para tres de los seis tratamientos, lo que significa que 30 pacientes se sometieron a cada uno de los tratamientos. Las medidas farmacodinámicas y farmacocinéticas se realizaron en el día siete de cada periodo de

20 tratamiento. Las determinaciones incluyeron medidas de (i) concentraciones en suero de tolterodina y su principal metabolito 5-hidroximetilo (denominado posteriormente 5-HM) a lo largo del tiempo, (ii) salivación (xerostomía) y (iii) volúmenes residuales en orina.

Concentraciones en suero de tolterodina y metabolito principal

Se extrajeron muestras sanguíneas inmediatamente antes de la dosificación y después de 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 y 25 horas y se midieron las concentraciones en suero libres (no unidas) de tolterodina y su metabolito 5-HM mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas. Las concentraciones no unidas se calcularon asumiendo una fracción no unida del 3,7% para tolterodina y el 36% para 5-HM según se obtuvo de los estudios de unión de proteínas en suero humano (Nilvebrant, K., y col., Life Sciences, Vol. 60, Nº 13/14 (1997) 11291136). La Figura 1 muestra la variación obtenida con el tiempo de la suma de las concentraciones no unidas de tolterodina y 5-HM (denominada dicha suma “resto activo”) para, por un lado, la administración de una cápsula de TOD de 4 mg una vez diaria y, por otro lado, la administración de un comprimido de TIR de 2 mg dos veces diarias (es decir equivalente a dosis de 24 horas de cápsula y comprimido). Como se muestra en la Figura, los máximos obtenidos con el comprimido de TIR se eliminan con la cápsula de TOD, proporcionando la segunda de este modo una concentración en suero sustancialmente constante del resto activo durante las 24 horas ilustradas.

La diferencia en la fluctuación de las concentraciones de suero entre el comprimido de TIR y la cápsula de TOD también pueden demostrarse mediante el cálculo del “índice de fluctuación”. El índice de fluctuación, FI, se calcula como FI = (Cmáx – Cmín)/AUTCτ/τ, siendo τ la longitud del intervalo de dosificación y AUCτ el área bajo el perfil de concentración en suero durante un intervalo de dosificación. De este modo, el índice de fluctuación calculado medio para el resto activo fue de 2,40 (95% de CI 1,95-2,63) para el comprimido de TIR (basándose en n = 28) y 0,68 (95% de CI 0,59-0,78) para la cápsula de TOD. Salivación (xerostomía)

La salivación se midió usando bolas de algodón dental aplicadas en la boca durante 3 x 2 minutos. Las medidas se realizaron antes del desayuno y a partir de ese momento después de cada muestra sanguínea el día siete de cada periodo de tratamiento. Basándose en todas las medidas después de la dosificación, se calculó la salivación media durante 12 horas. La salivación basal en estado estacionario se midió después del tratamiento con (i) cápsula de 4 mg de TOD, (ii) comprimido de 2 mg de TIR y (iii) placebo. Los resultados se presentan en la Figura 2. Como puede verse en la Figura, la salivación es sustancialmente constante durante el periodo mostrado para la cápsula de TOD, mientras que se obtiene una considerable reducción de salivación (es decir boca más seca) con el comprimido de TIR.

Aunque la Figura 2 muestra la salivación total según se midió, el grado de salivación o xerostomía también se determinaron basándose en la estimación del paciente de la intensidad experimentada del fenómeno. Los resultados para comprimidos de 2 mg de TIR dos veces al día, cápsula de 4 mg de TOD, cápsula de 6 mg de TOD y cápsula de 8 mg de TOD, se presentan en forma de gráfico de barras en la Figura 3. Las cuatro barras para cada dosificación representan, de izquierda a derecha en la figura, sin xerostomía, suave, moderada y grave, respectivamente.

Como resulta evidente a partir de la Figura 3, la intensidad de la xerostomía para el comprimido de TIR de 2 mg dos veces al día es claramente mayor que la de la cápsula de 4 mg de TOD y se requiere aproximadamente dos veces esa dosificación, es decir 8 mg de TOD, para igualar los efectos de xerostomía adversos del comprimido de TIR de 2 mg dos veces al día.

Los resultados de las determinaciones de salivación muestran de este modo que el aplanamiento de las máximas concentraciones del “resto activo” (es decir tolterodina más 5HM) conduce a una reducción sustancial del efecto de xerostomía no deseado. Volumen de orina residual

El volumen residual es el volumen de orina restante en la vejiga inmediatamente después de la evacuación. La medida del volumen residual ofrece un procedimiento para evaluar el efecto del tratamiento antimuscarínico en la vejiga. De hecho, ofrece una medida de la eficacia (cambio en el volumen residual) así como de la seguridad (retención urinaria, es decir incapacidad para pasar la orina). La eficacia puede medirse de este modo como el volumen residual medio por unidad de tiempo y la seguridad como cualquier caso en el que la orina residual exceda un nivel fijo. El volumen residual medio por micción se midió mediante un procedimiento no invasivo (ultrasónico) para placebo, comprimido de 2 mg de TIR dos veces al día ypara cápsulas de 2 mg deTOD, 4 mg de TOD, 6 mg de TOD y8 mg de TOD.

Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2 posteriores. La Tabla 1 muestra la media del volumen residual por micción y la Tabla 2 muestra el volumen residual máximo durante 12 horas.

Los resultados presentados demuestran claramente que las dosificaciones de la cápsula de TOD son tan eficaces como las dosificaciones correspondientes de TIR dos veces al día y también que la dosis de TOD puede aumentarse hasta 8 mg diarios y seguirá siendo segura con respecto a la retención urinaria.

Tabla 1

Media del Volumen Residual por micción (ml)

Placebo: TIR 2 mg dos veces al día TOD 2 mg TOD 4 mg TOD 6 mg TOD 8 mg

Media estimada: 29 62 40 59 69 77

Intervalo de confianza al 95%: 12 a 46 45 a 79 26 a 55 51 a 66 60 a 78 65 a 89

Diferencia estimada frente a LI: -22 -4 7 14

-44 a 1: -23 a 15 -13 a 26 -7 a 36

Tabla 2

Media del Volumen Residual durante 12 horas

Placebo: TIR 2 mg dos veces al día TOD 2 mg TOD 4 mg TOD 6 mg TOD 8 mg

Valor de la mediana (ml): 46 72 45 55 87 77

mín-máx: 5-267 10-316 0-192 0-349 0-360 0-390

Los resultados del ensayo clínico descrito anteriormente demuestran que una concentración del resto activo en suero más baja (tolterodina más 5-HM) no sólo no conduce a una pérdida de eficacia o efectos secundarios inconvenientes, principalmente retención urinaria, sino que, de forma importante, también posibilita un efecto de xerostomía reducido (salivación no afectada o menos reducida).

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de vejiga urinaria inestable o hiperactiva, en el que el medicamento está en forma de una formulación de liberación controlada oral capaz de mantener un nivel en suero sustancialmente constante del resto o los restos activos durante al menos 24 horas, de modo que la formulación de liberación controlada proporcione un índice de fluctuación medio de dicho nivel en suero del resto o los restos activos que no es mayor de 2,0, definiéndose dicho índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmáx – Cmín)/AUCτ/τ, en la que Cmáx y Cmín son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de los restos activos AUCτ es el área bajo el perfil de concentración en suero y τ es la longitud del intervalo de dosificación.
2.

El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el índice de fluctuación no es mayor que 1,0.
3.

El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el medicamento proporciona un perfil en suero de 24 horas expresado como la AUC de tolterodina no unida y metabolito 5-hidroximetilo, que es de 5 a 150 nM*h.
4.

El uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el medicamento proporciona un nivel en suero de tolterodina no unida y metabolito 5-hidroximetilo que esté en el intervalo de 0,2 a 6,3 nM.
5.

El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la formulación de liberación controlada es una cápsula o comprimido para administración oral una vez al día.
6.

El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento contiene tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7.

El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el medicamento es para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
8.

Una formulación de liberación controlada oral farmacéutica que contiene tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuya formulación cuando se administra a un paciente proporciona liberación controlada de tolterodina, su metabolito de 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de modo que se mantiene un nivel en suero sustancialmente constante del resto o los restos activos durante al menos 24 horas, por lo cual proporciona un índice de fluctuación media de dicho nivel en suero del resto o los restos activos que no es mayor de 2,0, definiéndose dicho índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmáx – Cmín)/AUCτ/τ, en la que Cmáx y Cmín son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, del resto o los restos activos, AUCτ es el área bajo el perfil de concentración en suero y τ es la longitud del intervalo de dosificación.
9.

La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que proporciona un índice de fluctuación no mayor de 1,0.
10.

La formulación de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en la que el perfil en suero de 24 horas, expresado como la AUC de tolterodina no unida y metabolito 5-hidroximetilo, es de 5 a 150 nM*h.
11.

La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ó 10, en la que el nivel en suero de tolterodina no unida y metabolito 5-hidroximetilo está en el intervalo de 0,2 a 6,3 nM.
12.

La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que es una cápsula o un comprimido para administración oral una vez al día.
13.

La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que proporciona liberación controlada de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.