ES2353805T3 - Compuestos y procedimientos para modular la actividad de la trombopoyetina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula III: **(Ver fórmula)** o una sal, éster, amida, o profármaco, de éstos, farmacéuticamente aceptables,en donde, R1, se selecciona de entre CO2R10, CONR10R11, SO3R10, y un bioisóstero de ácido carboxílico, seleccionado de entre tetrazol, NHSO2R15, OC(S)NR10R11, y **(Ver fórmula)** en donde,A, B y C, se seleccionan cada una de ellas, de una forma independiente, de entre O, S, y N; R2 y R3, se seleccionan, cada una de ellas, de una forma independiente, de entre null, hidrógeno, OR12, NR12R13, un alifático C1-4, opcionalmente sustituido, un haloalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, un heteroalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y (CH2)mR14; ó R2 y R3, tomadas conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó R2 y R3, se encuentran unidas, para formar un anillo C3-C4, opcionalmente sustituido; R4, se selecciona de entre hidrógeno, F, Cl, Br, alifático C1-C4, haloalifático C1-C4, heteroalifático C1-C4, y un anillo; R5, se selecciona de entre hidrógeno, OR10, SR10, NHR11, y CO2H; R6, se selecciona de entre hidrógeno, OR12, NR12R13, F, Cl, Br, alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; R7, se selecciona de entre hidrógeno, un alifático C1-C8, opcionalmente sustituido, un haloalifático C1-C8, opcionalmente sustituido, un heteroalifático C1-C8, opcionalmente sustituido, un heterohaloalifático C1-C8, opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y (CH2)mR14; R8 y R9, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO2R10, NO2, CN, SO2R10, (CH2)mR14, alifático C1-C4, haloalifático C1-C4, heteroalifático C1-C4, y heterohaloalifático C1-C4; R10, se selecciona de entre hidrógeno, un alifático C1-C4, opcionalmente sustituido, haloalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, heteroalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, y un anillo; R11, se selecciona de entre hidrógeno, SO2R15, alifático C1-C4, haloalifático C1-C4, heteroalifático C1-C4, y un anillo; R12 y R13, se seleccionan, cada una de ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alifático C1-4, opcionalmente sustituido, un haloalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, un heteroalifático C1-C4, opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y (CH2)mR14; ó una de las R12 y R13, es un alifático C2-C6, opcionalmente sustituido, ó un anillo, opcionalmente sustituido, y la otra de las R12 ó R13, es null; ó R12 y R13, se encuentran unidas, para formar un anillo C3-C8, opcionalmente sustituido; R14, se selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente sustituido; R15, se selecciona de entre hidrógeno, un alifático C1-C3, un haloalifático C1-C3, y un anillo; m, es 0, 1, ó 2; y n, es 0 ó 1.
Description
Compuestos y procedimientos para modular la
actividad de la trombopoyetina.
La presente invención, se refiere a compuestos
que modulan una o más actividades de la trombopoyetina y/o se unen a
los receptores de trombopoyetina, y a procedimientos para fabricar y
utilizar dichos compuestos.
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La trombopoyetina (TPO), a la cual se le hace
también referencia como ligando c-MPI, ligando mpI,
factor de crecimiento y de desarrollo de megacariocitos, es una
glicoproteína que ha mostrado estar involucrada en la producción de
plaquetas. Véase, por ejemplo, Wendling, F. et al.,
Biotherapy 10(4): 269-77 (1998); Kuter D.J.
et al., The Oncologist, 1: 98-106 (1996); y
Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994). La TPO, se ha
clonado y, su secuencia de aminoácidos y la secuencia de cDNA que
la codifica, se ha descrito ya. Véase, por ejemplo, U.S. 5,766,581;
Kuter, D.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91:
11104-0-11108 (1994); de Sauvage
F.V., et al., Nature, 369: 533-538 (1994);
Lok. S. et al., Nature 369: 565-568 (1994); y
Wending, F. et al., Nature, 369: 571-574
(1994).
En ciertos casos, la actividad TPO, procede de
la unión de enlace de la TPO al receptor de TPO (también denominado
MPLI). El receptor de TPO, se ha clonado, y se ha descrito su
secuencia de aminoácidos. Véase, por ejemplo, Vigon et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992).
En ciertos casos, los moduladores de TPO, pueden
ser de utilidad en el tratamiento de una gran variedad de
condiciones o trastornos hematopoyéticos, incluyendo, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a la trombocitopenia.
Véase, por ejemplo, Baser et al. Blood 89:
3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl.
J. Med. 336: 404-409 (1997). Así, por ejemplo, los
pacientes que se estén sometiendo ciertas quimioterapias,
incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, la
quimioterapia y/o la radioterapia, para el tratamiento del cáncer,
pueden tener reducidos niveles de plaquetas. En ciertos casos, el
hecho de tratar a tales pacientes, con un modulador selectivo de
TPO, incrementa los niveles de plaquetas. En ciertos casos, los
moduladores selectivos de TPO, estimulan la producción de células
gliales, lo cual puede tener como resultado la reparación de las
células nerviosas dañadas.
Se han descrito, previamente, ciertos imitadores
de TPO. Véanse, por ejemplo, los documentos de patente internacional
WO 01/89 457 ó WO 03/103686. En ambos documentos, y para este
propósito, se han descrito derivados específicos de
hidroxi-1-azo-benzeno.
Ninguno de los dos documentos, describe compuestos que tengan una
porción indolona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen, aquí, compuestos de la fórmula
I
o una sal, éster, amida, o
profármaco, de éstos, farmacéuticamente
aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre null, hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida, ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido.
\newpage
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{5}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{10}, SR^{10}, NHR^{11}, y CO_{2}H;
R^{6}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, F, Cl, Br, alquilo
C_{1}-C_{4}; haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un haloalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heteroalifático
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un
heterohaloalifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un anillo aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
un haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, un alifático C_{1}-C_{4}, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, un heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alifático C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo, opcionalmente sustituido, y la otra de las
R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se encuentran
unidas, para formar un anillo C_{3}-C_{8},
opcionalmente sustituido.
R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{3}, un haloalifático
C_{1}-C_{3}, y un anillo;
Y, es un distanciador de 1-4
átomos, que comprende uno o más grupos, seleccionados de entre un
alifático C_{1-}C_{6}, opcionalmente sustituido, un
heteroalifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, un fenilo, opcionalmente sustituido, un heterociclo
C_{3}-C_{5}, opcionalmente sustituido, y
alicíclico, opcionalmente sustituido,
con la condición de que;
Y, no se encuentre orientada en -N=CR^{6},
para formar un dihidropirazol;
Z, se seleccione de entre:
- un distanciador de 2-5 átomos, seleccionado de entre arilo C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituido y un heteroarilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, y
- un distanciador de 1-5 átomos, seleccionado de entre un alifático C_{1-6}, opcionalmente sustituido, un hetero-alifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y un halo-alifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido;
m, es 0, 1, ó 2; y
n, es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen aquí, también, compuestos de la
fórmula I, o una sal, éster, amida, o profármaco, de éstos,
farmacéuticamente aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico, seleccionado de entre tetrazol,
NHSO_{2}R^{15}, OC(S)NR^{10}R^{11},
SC(O)NR^{10}R^{11}, y
en
donde,
A, B y C, se seleccionan cada una de ellas, de
una forma independiente, de entre O, S, y N;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, un alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida, ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido.
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo, opcionalmente
sustituido, un anillo aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alquilo C_{1}-C_{4}, un
haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y la
otra de las R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se
encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido.
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3}, un haloalquilo
C_{1}-C_{3}, y arilo
Y, es un distanciador de 1-4
átomos, que comprende uno o más grupos, seleccionados de entre un
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, un alquenilo C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido, un heteroalquenilo C_{1-}C_{6},
opcionalmente sustituido, un fenilo, opcionalmente sustituido, un
heterociclo C_{3}C_{5}, opcionalmente sustituido, y un
cicloalquenilo; y
Z, se seleccione de entre:
- un distanciador de 2-5 átomos, seleccionado de entre arilo C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituido y un heteroarilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, y
- un distanciador de 1-5 átomos, seleccionado de entre un alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un heteroalquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un haloalquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y un heteroalquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen, aquí, también, adicionalmente,
además, compuestos de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
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o una sal, éster, amida, o
profármaco, de éstos, farmacéuticamente
aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre null, hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida, ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido.
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{5}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{10}, SR^{10}, NHR^{11}, y CO_{2}H;
R^{6}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, F, Cl, Br, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heteroalifático
C_{1}-C_{8}, un heterohaloalifático,
opcionalmente sustituido, un anillo aromático, opcionalmente
sustituido, y (CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, heterohaloalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, y un anillo;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alifático C_{1}-C_{4},
haloalifático C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{8}, y un anillo;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alifático C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo, opcionalmente sustituido, y la otra de las
R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se encuentran
unidas, para formar un anillo C_{3}-C_{8},
opcionalmente sustituido;
R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno,
alifático C_{1}-C_{3}, haloalifático
C_{1}-C_{3}, y un anillo;
Q, se selecciona de entre O y S;
X, se selecciona de entre O, S, NR^{10}, y
CR^{10};
Y, se selecciona de entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z, se seleccione de entre:
- un distanciador de 2-5 átomos, seleccionado de entre arilo C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituido y un heteroarilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, y
- un distanciador de 1-5 átomos, seleccionado de entre un alifático C_{1-6}, opcionalmente sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y un haloalifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido;
m, es 0, 1, ó 2; y
n, es 0 ó 1.
\newpage
Se describen aquí, también, compuestos de la
fórmula II, o una sal, éster, amida, o profármaco, de éstos,
farmacéuticamente aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico, seleccionado de entre tetrazol,
NHSO_{2}R^{15}, OC(S)NR^{10}R^{11},
SC(O)NR^{10}R^{11}, y
en
donde,
A, B y C, se seleccionan cada una de ellas, de
una forma independiente, de entre O, S, y N;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, un alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituidos ó R^{2}
y R^{3}, es null;
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo, opcionalmente
sustituido, un anillo aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, heterohaloalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alquilo C_{1}-C_{4}, un
haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y la
otra de las R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se
encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido.
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{3}, un haloalquilo
C_{1}-C_{3}, y arilo
Z, se seleccione de entre:
- un distanciador de 2-5 átomos, seleccionado de entre arilo C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituido y un heteroarilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, y
- un distanciador de 1-5 átomos, seleccionado de entre un alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un heteroalquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un haloalquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y un heteroalquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido.
\newpage
La presente invención, proporciona un compuesto
de la fórmula III
o una sal, éster, amida, o
profármaco, de éstos, farmacéuticamente
aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico, seleccionado de entre tetrazol,
NHSO_{2}R^{15}, OC(S)NR^{10}R^{11}, y
en
donde,
A, B y C, se seleccionan cada una de ellas, de
una forma independiente, de entre O, S, y N;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre null, hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido;
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{5}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{10}, SR^{10}, NHR^{11}, y CO_{2}H;
R^{6}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, F, Cl, Br, alquilo
C_{1}-C_{4}; haloalquilo
C_{1}-C_{4}, y heteroalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un haloalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heteroalifático
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un
heterohaloalifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y heterohaloalifático
C_{1}-C_{4};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alifático C_{1}-C_{4},
haloalifático C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alifático C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo, opcionalmente sustituido, y la otra de las
R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se encuentran
unidas, para formar un anillo C_{3}-C_{8},
opcionalmente sustituido;
R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{3}, un haloalifático
C_{1}-C_{3}, y un anillo;
m, es 0, 1, ó 2; y
n, es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un compuesto de la fórmula III ó una sal, éster, ó amida
de éste, farmacéuticamente aceptables, en donde,
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, un alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido;
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un anillo
aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y heterohaloalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alquilo C_{1}-C_{4},
haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y la
otra de las R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se
encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido; y
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, y arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, un compuesto
de la fórmula III, es un modulador selectivo de TPO. En algunas de
tales formas de presentación, un compuesto de la fórmula III, es un
mímico (imitador) de TPO.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un modulador selectivo de TPO. En ciertas formas de
presentación, la invención, proporciona un agonista selectivo de
receptores de TPO. En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un antagonista selectivo de receptores de TPO. En
ciertas formas de presentación, la invención, proporciona un
agonista selectivo de receptores de TPO. En ciertas formas de
presentación, la invención, proporciona un agonista selectivo,
parcial, de TPO. En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un agonista selectivo de enlace de TPO. En ciertas
formas de presentación, la invención, posee un mímico de TPO. En
ciertas formas de presentación, la invención, proporciona un
modulador de TPO, selectivo de los tejidos.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona procedimientos para modular una actividad de TPO.
Algunos de tales procedimientos, comprenden el contactar una célula
con uno o más compuestos de la presente invención. Tales tipos de
procedimientos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, el contactar TPO y/o un receptor de TPO, con uno o
más compuestos de la presente invención.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un procedimiento in vitro para identificar un
compuesto que sea capaz de modular la actividad TPO, que comprende
el poner en contacto una célula con capacidad de actividad, con un
compuesto de la presente invención, y controlar un efecto sobre la
célula. En algunas de tales formas de presentación, la célula,
expresa un receptor de TPO.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona un compuesto según la invención, para tratar un
paciente que sufre de trombocitopenia. En ciertas formas de
presentación, se administran, a un paciente, uno o más compuestos
de la presente invención, antes, después o durante la quimioterapia,
el trasplante de médula, y/o radioterapia. En ciertas formas de
presentación, se administran uno o más compuestos de la presente
invención, a un paciente que esté afectado de anemia plástica, fallo
de la médula ósea, y/o trombocitopenia idiomática. El compuesto
descrito aquí, en este documento, puede administrarse a un paciente
que sufra de una enfermedad del sistema nervioso. Los compuestos
descritos aquí, pueden administrarse a un paciente que sufre de
esclerosis lateral, esclerosis múltiple o distrofia múltiple. Los
compuestos descritos aquí, se administrarán a un paciente con
lesión nerviosa, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a ésta, a la lesión de la médula espinal.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos de la presente invención, y portadores o soportes,
diluyentes, o excipientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Deberá entenderse el hecho de que, ambas, la
descripción general y la descripción detallada, son únicamente a
título de ejemplo y explicativas, y no son restrictivas de la
invención reivindicada. Aquí, en este documento, el uso del
singular, incluye al plural, a menos que se especifique expresamente
de otro modo. Aquí, el uso de "o", significa "y/o", a
menos de que se especifique de otro modo. Adicionalmente, además, el
uso del término "incluyendo", así como de otras formas, tales
como " incluye", e "incluido", no está limitado.
Los encabezamientos o títulos de las secciones
utilizados aquí, en este documento, son únicamente para propósitos
organizativos, y no deben interpretarse como siendo limitativos de
la materia objeto descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se proporcionen definiciones
específicas, las nomenclaturas utilizadas en conexión con los
procedimientos de laboratorio y las técnicas de la química
analítica, la química orgánica sintética, y la química medicinal y
farmacéutica, y en éstas, descritas aquí, en este documento, son las
correspondientes al estado actual del arte de la técnica
especializada. Los símbolos químicos standard, se utilizan de una
forma intercambiable con los nombres enteros representados mediante
tales símbolos. Así, de este modo, por ejemplo, los términos
"hidrógeno" y "H", se entenderán como teniendo un
significado idéntico. Pueden utilizarse técnicas standard, para las
síntesis químicas, los análisis químicos, las preparaciones
farmacéuticas, las formulaciones, y el suministro, y el tratamiento
de los pacientes. Pueden utilizarse técnicas standard, para DNA
recombinante, síntesis de oligonucleótidos, y cultivo y
transformación de tejidos (como por ejemplo, electroporación,
lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación, pueden
realizarse, por ejemplo, utilizando equipos a modo de "kit",
en concordancia con las especificaciones del fabricante, o bien,
según se realizan de una forma común en arte especializado de la
técnica, o según se describe aquí, en este documento. Las técnicas y
procedimientos anteriores, pueden realizarse en concordancia con
procedimientos convencionales, bien conocidos en el arte
especializado de la técnica, y según se describe en varias
referencias generales y más específicas, las cuales se citan y se
discuten a lo largo de la presente especificación. Véase, por
ejemplo, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory
Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
Harbor, N.Y. (1989)).
Tal y como se utilizan aquí, en este documento,
los siguientes términos, se definen mediante los siguientes
significados, a menos que se indique expresamente de otro modo.
El "término compuesto de unión selectiva",
se refiere a la capacidad de un compuesto que se une (enlaza),
selectivamente, a cualquier porción de una o más dianas.
El término "compuesto de unión selectiva al
receptor de TPO", se refiere a un compuesto, el cual se une o
enlaza, de una forma selectiva, a cualquier porción de un receptor
de TPO.
El término, "se une selectivamente", se
refiere a la capacidad un compuesto de unión selectiva, para unirse
a un receptor diana, con mayor afinidad de la que éste se une a un
receptor no diana. En ciertas formas de presentación, unión
específica, se refiere a la unión a una diana, con una afinidad que
es de por lo menos 10, 50, 100, 250, 500 ó 1000 veces mayor que la
afinidad para una no diana.
El término "receptor diana", se refiere a
un receptor o una porción de un receptor, capaz de enlazarse o
unirse mediante un compuesto de unión selectiva. En ciertas formas
de presentación, un receptor diana, es un receptor de TPO.
El término "modulador", se refiere a un
compuesto que modifica o logra una actividad. Así, por ejemplo, la
presencia de un modulador, puede dar como resultado un incremento o
un decrecimiento en la magnitud de una cierta actividad, en
comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del
modulador. En ciertas formas de presentación, un modulador, es un
inhibidor, el cual hace decrecer la magnitud de una o más
actividades. En ciertas formas de presentación, un inhibidor,
evita, completamente, una o más actividades biológicas. En ciertas
formas de presentación, un modulador, es un activador, el cual
incrementa la magnitud de por lo menos una actividad. En ciertas
formas de presentación, la presencia de un modulador, tiene como
resultado una actividad que no acontece en ausencia del
modulador.
El término "modulador selectivo", se
refiere a un compuesto que modula selectivamente un actividad
diana.
\newpage
El término "modulador selectivo de TPO", se
refiere a un compuesto, el cual modula, de una forma selectiva, por
lo menos una actividad de TPO. El término modulador selectivo de
TPO, incluye, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éste, a
"mímico de TPO" (o imitador de TPO), el cual se refiere a un
compuesto, cuya presencia, tiene como resultado, por lo menos, una
actividad de TPO.
El término "modula selectivamente", se
refiere a la capacidad de un modulador selectivo, para modular una
actividad diana, en una mayor extensión que la que ésta modula una
actividad no diana.
El término "actividad selectiva", se
refiere a una actividad biológica, capaz de ser modulada mediante un
modulador selectivo. Ciertas actividades diana a título de ejemplo,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a la
afinidad de unión; transducción de señal; actividad enzimática;
transcripción de uno o más genes, la proliferación y/diferenciación
de células, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto
a éstos, al progenitor de células; generación de plaquetas; y
elevación de los síntomas de una enfermedad o trastorno.
El término "actividad TPA", se refiere a
una actividad biológica la cual proviene, bien ya sea de una forma
directa o bien ya sea de una forma indirecta, de la presencia de
TPA. Las actividades de TPO a título de ejemplo, incluyen, aunque
no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a la proliferación y o
la diferenciación de células progenitoras, para producir plaquetas;
hematopoyesis; crecimiento y/o desarrollo de células gliales;
reparación de células nerviosas; y elevación de la
trombocitopenia.
El término "trombocitopenia", se refiere a
un condición o trastorno, en donde, la concentración de plaquetas,
en la sangre de un paciente, es inferior a la que se considera como
normal, para un paciente sano. En ciertas formas de presentación,
la tromobocitopenia, es un recuento de plaquetas, inferior a
450,000, 400.,000, 350,000, 300,000, 250,000, 200,000, 150,000,
140,000, 130,000, 120,000, 110,000, 100,000, 75,000, ó 50,000
plaquetas, por microlitro de sangre.
El término "actividad mediatizada por
receptor", se refiere a una actividad biológica que procede, bien
ya sea directamente, o bien ya sea indirectamente, de la unión o
enlace de un ligando a un receptor.
El término "agonista", se refiere a un
compuesto, cuya presencia, tiene como resultado una actividad
biológica de un receptor, la cual es la misma que la actividad
biológica resultante de la presencia de ligando de origen natural
para el receptor.
El término "agonista parcial", se refiere a
un compuesto, cuya presencia, tiene como resultado una actividad
biológica de un receptor que es del mismo tipo que la que resulta de
la presencia de un ligando de origen natural, pero de una menor
magnitud.
El término "antagonista", se refiere a un
compuesto, cuya presencia, tiene como resultado un descenso en la
magnitud de una actividad biológica del receptor. En ciertas formas
de presentación, la presencia de un antagonista, tiene como
resultado una inhibición completa de una actividad biológica de un
receptor.
El término "alifático", solo, o en
combinación, se refiere a una cadena lineal o ramificada que
comprende, por lo menos, un átomo de carbono. Alifáticos, incluye a
los alquilos, a los alquenilos, y los alquinilos. En ciertas formas
de presentación, los alifáticos, se encuentran opcionalmente
sustituidos. Alifáticos, incluye, aunque no de una forma limitativa
en cuanto éstos, a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario (tert.-butilo), pentilo, hexilo,
etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, butinilo, propinilo, y por
el estilo, pudiéndose encontrar, cada uno de éstos, opcionalmente
sustituidos. Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el
término alifático, no pretende incluir grupos cíclicos.
El término "alquilo", sólo o en
combinación, se refiere a un alifático completamente suturado. En
ciertas formas de presentación, un alquilo, comprende de 1 a 20
átomos de carbono (siempre y cuando aparezca, aquí, un rango
numérico tal como el correspondiente a "1 a 20", ó
"C_{1}-C_{20}", se refiere a cualquier
número entero, en el citado rango; así, por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{20}", significa que, un grupo
alquilo, comprende únicamente 1 átomo de carbono, 2 átomos de
carbono, 3 átomos de carbono, etc., y hasta uno que incluye 20
átomos de carbono). Los ejemplos de alquilos, incluyen, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a metilo etilo,
n-propilo isopropilo, n-butilo
isobutilo sec-butilo, tert.-butilo tert.-amilo,
pentilo hexilo, heptilo, octilo, y por el estilo.
El término "alquenilo", solo o en
combinación, se refiere a un alifático, que tiene uno o más enlaces
dobles carbono-carbono. En ciertas formas de
presentación, los alquenilos, se encuentran opcionalmente
sustituidos. Los ejemplos de alquenilos, incluyen, a aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a etenilo, propenilo,
1,4-butadienilo, y por el estilo.
El término "alquinilo", solo o en
combinación, se refiere a un alifático, que tiene uno o más enlaces
dobles carbono-carbono. En ciertas formas de
presentación, los alquinilos, se encuentran opcionalmente
sustituidos. Los ejemplos de alquinilos, incluyen, a aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a etinilo, propinilo,
butinilo, y por el
estilo.
estilo.
\newpage
El término "haloalifático", solo o en
combinación, se refiere a un alifático, en cual, por lo menos un
átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado con un átomo de
halógeno. En ciertas formas de presentación, en las cuales, dos o
más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados con átomos de
halógeno, los átomos de halógeno, son todos iguales, los unos con
los otros. En ciertas formas de presentación, los átomos de
halógeno, no son todos los mismos, los unos con respecto a los
otros. Los haloalifáticos, incluyen a los haloalquilos,
haloalquenilos, y haloalquinilos. En ciertas formas de presentación,
los haloalifáticos, se encuentran opcionalmente sustituidos,
adicionalmente a la sustitución hidrógeno/halógeno. El término
"haloalifático", incluye, también, al perhaloalifático, en el
cual, todos los átomos de hidrógeno, del alifático, se encuentran
reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos de
perhaloalifáticos, incluyen a los triclorometilo, pentacloroetilo,
etc.
El término "heteroalquenilo", solo o en
combinación, se refiere a un grupo que comprende un alifático y uno
o más heteroátomos. Ciertos heteroalifáticos, son acilalifáticos, en
los cuales, el uno o más heteroátomos, no se encuentra dentro de una
cadena alifática. Heteroalifáticos, incluyen a los heteroalquilos,
incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a
los alcilalquilos; heteroalquenilos, incluyendo, aunque no de una
forma limitativa en cuanto a éstos, a los acilalquenilos; y
heteroalquinilos, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a los acilalquinilos. Los ejemplos de
heteroalifáticos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a los CH_{3}C(=O)CH_{2}-,
CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}C(=O)CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}NHCH_{2}-, y por el estilo. En ciertas formas de presentación, los heteroalifáticos, se encuentran opcionalmente sustituidos.
CH_{3}NHCH_{2}-, y por el estilo. En ciertas formas de presentación, los heteroalifáticos, se encuentran opcionalmente sustituidos.
El término "heterohaloalifático" se refiere
a un heteroalifático, en el cual, por lo menos un átomo de
hidrógeno, se encuentra reemplazado con un átomo de halógeno. Los
heteroalifáticos, incluyen, a los heterohaloalquilos,
heterohaloalquenilos, y a los heterohaloalquinilos. En ciertas
formas de presentación, los heterohaloalifáticos, se encuentran
opcionalmente sustituidos.
El término "olefina", se refiere a una
unión o enlace C=O. El término "conjuntamente con una olefina",
se refiere a casos, en donde, dos grupos, se encuentran unidos al
mismo átomo de carbono, y uno de estos dos grupos, es =C, y el otro
de estos grupos, es null. Así, por ejemplo, si R' y R'', en la
estructura que se presenta abajo, a continuación, conjuntamente,
forman una olefina:
la estructura resultante,
es
en donde, R'' y R', representa
hidrógeno. Las olefinas, pueden encontrarse opcionalmente
sustituidas.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "carbociclo", se refiere a un
grupo que comprende un anillo covalentemente cerrado, en donde, cada
uno de los átomos que forma el anillo, es un átomo de carbono. Los
anillos carbocíclicos, pueden encontrarse formados por tres, cuatro,
cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono.
Los carbociclos, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos.
El término "heterociclo", se refiere a un
grupo que comprende un anillo cerrado, covalente, en donde, por lo
menos uno de los átomos que forma el anillo, es un átomo de carbono,
y por lo menos uno de los átomos que forma el anillo, es un
heteroátomo. Los anillos heterocíclicos, pueden encontrarse formados
por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve
átomos de carbono. Cualquier número de tales átomos, pueden ser
heteroátomos (es decir, un anillo heterocíclico, que comprende uno,
dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve
heteroátomos). Aquí, en este documento, siempre que el número de
átomos de carbono en un heterociclo, se encuentre indicado (por
ejemplo, heterociclo C_{1}-C_{6}), por lo menos
uno de los otros átomos (el heteroátomo), debe encontrarse presente
en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo
C_{1-}C_{6}", se refieren únicamente al número de átomos de
carbono en el anillo, y no se refieren al número total de átomos en
el anillo. Se entenderá el hecho de que, el anillo heterociclo,
tendrá heteroátomos adicionales en el anillo. En los heterociclos
que comprenden dos o más heteroátomos, tales dos o más heteroátomos,
pueden ser iguales, o diferentes, el uno con respecto al otro. Los
heterociclos, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. El
enlace o unión a un heterociclo, puede ser en un heteroátomo, o vía
un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclos, incluyen, aunque
no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, D, E, F, y G, de una
forma independiente, representan un heteroátomo. Cada uno de los D,
E, F, y G, pueden ser iguales, o diferentes, el uno con respecto al
otro.
\newpage
El "heteroátomo", se refiere a un átomo
distinto a un átomo de carbono ó de hidrógeno. Los heteroátomos, se
seleccionan, típicamente, de una forma independiente, de entre
oxígeno, azufre, nitrógeno, y fósforo, aunque no de una forma
limitativa a estos átomos. En las formas de presentación, en las
cuales, se encuentran presentes dos o más heteroátomos, éstos pueden
ser todos ellos iguales, los unos con respectos a los otros, o
algunos o la totalidad de los dos o más heteroátomos, puede cada uno
de ellos ser diferente con respecto a los otros.
El término "aromático", se refiere a un
grupo que comprende un anillo plano, covalentemente cerrado, que
tiene un sistema deslocalizado de electrones \pi, el cual
comprende 4n+2 electrones \pi, en donde, n, es un número entero.
Los anillos aromáticos, pueden encontrarse formados por cinco, seis,
siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. los aromáticos, pueden
encontrarse opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de los grupos
aromáticos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo,
tetralinilo, fluorenilo, indenilo, e indanilo. El término aromático,
incluye, por ejemplo, a los grupos bencenoides, conectados vía uno
de los átomos de carbono que forman el anillo, y que, opcionalmente,
portan uno o más sustituyentes seleccionados de entre un arilo, un
heteroarilo, un cicloalquilo, un heterociclo no aromático, un halo,
un hidroxi, un amino, un ciano, un alquilamido, un acilo, un alcoxi
C_{1-6}, un alquilo C_{1-6}, un
hidroxialquilo C_{1-6}, un aminoalquilo
C_{1-6}, un alquilamino C_{1-6},
un alquilsulfenilo, un alquilsulfinilo, un alquilsulfonilo, un
sulfamoílo, ó un trifluorometilo. En ciertas formas de
presentación, un grupo aromático, se encuentra sustituido, en una o
más de las posiciones para, meta, y/u orto. Los ejemplos de los
grupos aromáticos que comprenden sustituciones, incluyen, aunque no
de una forma limitativa en cuanto a éstos, a fenilo,
3-fenilo, 3-halofenilo,
4-halofenilo, 3-hidroxifenilo,
4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo,
(trifluorometil)-fenilo, alcoxifenilo,
4-morfolin-4-ilfenilo,
4-pirrolidin-1-ilfenilo,
4-pirazolilfenilo,
4-triazolilfenilo, y
4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo.
El término "arilo", se refiere a un anillo
aromático, en donde, cada uno de los átomos que forma el anillo, es
un átomo de carbono. Los anillos de arilo, pueden encontrarse
formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos
de carbono. Los grupos arilo, pueden encontrarse opcionalmente
sustituidos.
El término "heteroarilo", se refiere a un
heterociclo aromático. Los anillos de heteroarilo, pueden
encontrarse formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho,
nueve, o más de nueve átomos de carbono. Los grupos heteroarilo,
pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos
heteroarilos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto
a éstos, a los grupos heterocíclicos C_{3-8},
aromáticos, que comprenden un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre, o hasta cuatro átomos de hidrógeno, o una combinación de un
átomo de oxígeno ó de azufre, y hasta dos átomos de nitrógeno, y
sus derivados sustituidos, así como los benzo- y
pirido-fusionados, por ejemplo, conectados vía uno
de los átomos de carbono que forman el anillo. En ciertas formas de
presentación, los grupos heteroarilo, se encuentran opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente
seleccionados de entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro,
alquilamido, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino
C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, sulfamoílo, ó trifluorometilo. Los ejemplos de
grupos heteroarilo, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a los derivados monosustituidos o disustituidos del
furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina,
indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol,
benzotiazol, isotiazol, imidazol, bencimidazol, pirazol, indazol,
tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y
pirazina, furazan, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol,
benzopirazol, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, y
quinoxalina. En algunas formas de presentación, los sustituyentes,
son halo, hidroxi, ciano, O-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
amino-alquilo C_{1-6}.
El término "anillo no aromático", se
refiere a un grupo que comprende un anillo covalentemente cerrado,
el cual es del tipo no aromático.
El término "alicíclico", se refiere a un
grupo que comprende un anillo no aromático, en donde, cada uno de
los átomos que forman el anillo, es un átomo de carbono. Los anillos
alicíclicos, pueden encontrarse formados por tres, cuatro, cinco,
seis, siete, ocho, nueve o más átomos de carbono. En ciertas formas
de presentación, un alicíclico, comprende uno o más eslabones o
enlaces insaturados. Los alicíclicos, incluyen a los cicloalquilos,
cicloalquenilos, y cicloalquinilos. Los ejemplos de alicíclicos,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a
los ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno,
ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno,
1,3-ciclohexadieno,
1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, y ciclohepteno. En
ciertas formas de presentación, los anillos alicíclicos, se
encuentran sustituidos.
El término "heterociclo no alifático", se
refiere a un grupo que comprende un anillo no aromático, en donde,
uno o más átomos que forman el anillo, es un heteroátomo. Los
anillos heterocíclicos no aromáticos, pueden encontrarse formados
por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más átomos de
carbono. Los heterociclos no aromáticos, pueden encontrarse
opcionalmente sustituidos. En ciertas formas de presentación, los
heterociclos no aromáticos, comprenden uno o más grupos carbonilo ó
tiocarbonilo, tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y
tio. Los ejemplos de heterociclos no aromáticos, incluyen, aunque no
de una forma limitativa en cuanto a éstos, a lactamas, lactonas,
imidas cíclicas, tioamidas cíclicas, carbamatos cíclicos,
tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano,
piperidina, 1,3-dioxina,
1,3-dioxano, 1,4-dioxina,
1,4-dioxano, piperazina,
1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína,
1,4-oxatiano,
tetrahidro-1,4-tiazina,
2H-1,2-oxazina, maleimida,
succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico,
dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano,
hexahidro-1,3,5-triazina,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina,
pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina,
imidazolidina, 1,3-dioxol,
1,3-dioxolano, 1,3-ditiol,
1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina,
oxazolina, oxazolidina, oxazolidinono, tiazolina, tiazolidina, y
1,3-oxatiolano.
El término "arilalquilo", se refiere a un
grupo que comprende un grupo arilo, unido a un grupo alquilo.
El término "anillo", se refiere a una
estructura cerrada de una forma covalente. Los anillos, incluyen,
por ejemplo, a los carbociclos (como por ejemplo, arilos y
alicíclicos), heterociclos (como por ejemplo, heteroarilos y
heterociclos no aromáticos), aromáticos (como por ejemplo, arilos y
heteroarilos), y no aromáticos (como por ejemplo, alicíclicos y
heterociclos no aromáticos). Los anillos, pueden encontrarse
opcionalmente sustituidos. Loa anillos, pueden formar parte de un
sistema de anillos.
El término "sistema de anillos", se refiere
a uno o más anillos, en donde, dos o más de los anillos, encuentran
fusionados. El término "fusionado" (o condensado), se refiere a
estructuras, en las cuales, uno o más anillos, comparten uno o más
eslabones.
El término "null", se refiere a un grupo
que se encuentra ausente en la estructura. Así, por ejemplo, en la
estructura 12 en donde, en ciertos casos, X es N, si
X es N, una de las R' ó R'', es null, significando el hecho de que,
únicamente uno de los tres grupos, se encuentra unido a N.
El término "bioisóstero de ácido
carboxílico", se refiere a un grupo que es biológicamente
equivalente a un ácido carboxílico. Así, por ejemplo, los
bioisósteros de ácido carboxílico, incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuento a éstos, a tetrazol, NHSO_{2}R^{15},
OC(S)NR^{10}R^{11},
SC(O)NR^{10}R^{11}, tiazolidinodiona,
oxazolidinodiona, y
1-oxa-2,4-diazolidino-3,5-diona.
En ciertas formas de presentación, los bioisósteros de ácido
carboxílico, comprenden la siguiente estructura:
en donde, A, B y C, se seleccionan
cada una de ellas, de una forma independiente, de entre O, S y
N.
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El término "distanciador"(o
"separador"), se refiere a un átomo o a un grupo de átomos, que
separan dos o más grupos, el uno con respecto a otro, mediante un
número de átomos deseados. Así, por ejemplo, en ciertas formas de
presentación, puede ser deseable, el separar dos o más grupos
mediante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más de seis átomos.
En tales tipos de formas de presentación, puede utilizarse cualquier
átomo o grupo de átomos, para separar dichos grupos, mediante el
número de átomos deseado. En ciertas formas de presentación, los
distanciadores, comprenden un alifático. En ciertas formas de
presentación, un distanciador, comprende átomos que forman parte del
anillo.
Solamente para propósitos de ilustración, y sin
pretender limitar la definición proporcionada anteriormente, arriba,
se proporcionan algunos ejemplos de distanciadores. Los ejemplos de
distanciadores de 1 átomo, incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y B, representan grupos
que se encuentran separados mediante el número de átomos deseado.
Los ejemplos de distanciadores de 2 átomos, incluyen, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde, A y B, representan grupos
que se encuentran separados mediante el número de átomos deseado.
Los ejemplos de distanciadores de 3 átomos, incluyen, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
siguientes:
en donde, A y B, representan grupos
que se encuentran separados mediante el número de átomos
deseado.
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En ciertas formas de presentación, un
distanciador, separa átomos en un anillo. Así, por ejemplo, en la
estructura: 17 en donde, Q es un distanciador de 1
átomo, el anillo resultante, es un anillo de tres miembros, que
comprende A, B y Q, en donde, Q, se encuentra opcionalmente
sustituida. Un ejemplo de tal tipo de estructura, incluye, aunque no
de una forma limitativa en cuanto a ésta, a
\vskip1.000000\baselineskip
Si Q es un distanciador de 2 átomos, entonces,
se obtiene, como resultado, un anillo de cuatro miembros; Si Q es un
distanciador de tres átomos, entonces, se obtiene, como resultado,
un anillo de cinco miembros; Si Q es un distanciador de cuatro
átomos, entonces, se obtiene, como resultado, un anillo de seis
miembros; Si Q es un distanciador de cinco átomos, entonces, se
obtiene, como resultado, un anillo de siete miembros; Si Q es un
distanciador de seis átomos, entonces, se obtiene, como resultado,
un anillo de ocho miembros; y así, sucesivamente. En ciertas formas
de presentación, un distanciador, en un anillo, comprende un anillo,
de tal modo que, el anillo formado mediante el distanciador, y el
anillo comprendido por el distanciador, se encuentran fusionados.
Así, por ejemplo, haciendo referencia a la estructura anterior, de
arriba, en donde, Q, es un distanciador de 3 átomos que comprende un
anillo fusionado, ésta incluye, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a ésta, a estructuras tales como:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, el anillo fusionado,
puede encontrarse fusionado a cualquier eslabón del distanciador.
Tal tipo de anillo fusionado, puede encontrarse opcionalmente
sustituido, o puede ser heterocíclico o
carbocíclico.
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Tal y como resultará evidente, a raíz de los
ejemplos anteriores, los átomos de un distanciador que crea la
separación deseada, pueden ser, en sí mismos, parte de un grupo. Tal
tipo de grupo, puede ser, por ejemplo, un alifático, un
heteroalifático, un haloalifático, un
hetero-haloalifático, un alicíclico, un arilo, un
arilalquilo, un heteroarilo, un heterociclo no aromático, o un
alquilo sustituido, encontrándose, la totalidad de ellos,
opcionalmente sustituidos. Así, de este modo, un "distanciador de
1-5 átomos", se refiere a un distanciador que
separa dos grupos, mediante 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos, y no indica el
tamaño total del grupo que contiene dicho distanciador.
El término "unido para formar un anillo",
se refiere a la circunstancia en donde, dos átomos que se encuentran
unidos, bien ya sea a un átomo individual, o bien ya sea a átomos
que se encuentran ellos mismos fundamentalmente unidos, se
encuentran unidos a un grupo de enlace, de tal forma que, la
estructura resultante, forme un anillo. El anillo resultante,
comprende los dos átomos, el átomo (o átomos) que, previamente,
unían a dichos átomos, y el eslabón de enlace. Así, por ejemplo, si
las A y B, facilitadas abajo, se encuentra "unidas para formar un
anillo"
el anillo resultante, incluye A, B,
el átomo de carbono al cual, ambas, A y B, se encuentran unidas, y
un grupo de unión. A menos que se indique de otro modo, el grupo de
unión, puede ser de cualquier longitud, y puede encontrarse
opcionalmente sustituido. Con referencia al ejemplo anterior, de
arriba, las estructuras resultantes, incluyen, aunque no de una
forma limitativa en cuanto a éstas,
a:
y por el
estilo.
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En ciertas formas de presentación, los dos
átomos que se encuentran unidos para formar un anillo, no se
encuentran unidos al mismo átomo. Así, por ejemplo, si A y B,
facilitadas abajo, a continuación, se encuentran unidas, para formar
un anillo:
el anillo resultante, comprende A,
B, los 3 átomos de carbono que ya unen A y B, y un grupo de unión.
Los ejemplos de las estructuras resultantes, incluyen, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos,
a:
y por el
estilo.
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El sustituyente "R" que aparece por sí
mismo, y sin ninguna designación de número, se refiere a un
sustituyente, seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo (unido mediante un carbono del anillo), y un heterociclo
no aromático (unido mediante un carbono del anillo).
El término "O-carboxi", se
refiere a un grupo de la fórmula RC(=O)O-.
El término "C-carboxi", se
refiere a un grupo de la fórmula -C(=O)OR-.
El término "acetilo", se refiere a un grupo
de la fórmula -C(=O)CH_{3}.
El término "trihalometanosulfonilo", se
refiere a un grupo de la fórmula X_{3}CS(=O)_{2}-, en
donde, X, es halógeno.
El término "ciano", se refiere a un grupo
de la fórmula -CN.
El término "isocianato", se refiere a un
grupo de la fórmula -NCO.
El término "tiocianato", se refiere a un
grupo de la fórmula -CNS.
El término "isotiocianato", se refiere a un
grupo de la fórmula -NCS.
El término "sulfonilo", se refiere a un
grupo de la fórmula -S(=O)-R.
El término "S-sulfonamido",
se refiere a un grupo de la fórmula -S(=O)_{2}NR.
El término "N-sulfonamido",
se refiere a un grupo de la fórmula RS(=O)_{2}NH-.
El término "trihalometanosulfonamido", se
refiere a un grupo de la fórmula X_{3}CS(=O)_{2}NR-.
El término "O-carbamilo",
se refiere a un grupo de la fórmula -OC(=O)-NR.
El término "N-carbamilo",
se refiere a un grupo de la fórmula ROC(=O)-NH-.
El término
"O-tiocarbamilo", se refiere a un grupo de la
fórmula -OC(=S)-NR.
El término
"N-tiocarbamilo", se refiere a un grupo de la
fórmula ROC(=S)-NH-.
El término "C-amido", se
refiere a un grupo de la fórmula
-C(=O)-NR_{2}.
El término "N-amido", se
refiere a un grupo de la fórmula RC(=O)-NH.
El término "éster", se refiere a una
porción química de la fórmula -(R)_{n}COOR', en donde, R y
R', se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, (unido a través de un carbono del
anillo), y un heterociclo no aromático (unido a través de un carbono
del anillo), en donde, n, es 0 ó 1.
El término "amida", se refiere a una
porción química de la fórmula
-(R)_{n}C(O)NHR', ó
-(R)_{n}NHC(O)R', en donde, R y R', se
seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, (unido a través de un carbono del
anillo), y heterociclo (unido a través de un carbono del anillo), en
donde, n, es 0 ó 1. En ciertas formas de presentación, una amida,
puede ser un aminoácido o un péptido.
Los términos "amina", "hidroxi" y
"carboxilo", incluyen tales tipos de grupos que se han
esterificado o amidificado. Los procedimientos y grupos específicos
utilizados para realizar la esterificación y la amidificación, son
conocidos, por parte de aquéllas personas expertas en el arte
especializado de la técnica, y pueden encontrarse fácilmente, en
fuentes de referencia, tales como Greene y Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, New York, NY,
1999, la cual se incorpora aquí, en su integridad.
A menos que se indique de otro modo, el término
"opcionalmente sustituido", se refiere a un grupo, en el cual,
ninguno, uno, o más de uno de los átomos de hidrógeno, se ha
reemplazado con uno o más grupos, los cuales se seleccionan, de una
forma independiente, de entre: alquilo, heteroalquilo, haloalquilo,
heterohaloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo,
heterociclo no-aromático, hidroxi, alcoxi, ariloxi,
mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo tiocarbonilo,
O-carbamilo, N-carbamilo,
O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo,
C-amido, N-amido,
S-sulfonamido, N-sulfonamido,
C-carboxi, O-carboxi, isocianato,
tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y
amino, incluyendo los grupos amino monosustituidos y disustituidos,
y los derivados protegidos de aminogrupos. Tales tipos de derivados
protectores (y grupos protectores que pueden formar tales tipos de
derivados protectores), son conocidos, por parte de aquéllas
personas expertas en el arte especializado de la técnica, y pueden
encontrarse, en referencias tales como Greene y Wuts, citada
anteriormente, arriba. En formas de presentación, en las cuales se
han sustituido dos o más átomos de hidrógeno, los grupos
sustituyentes, pueden encontrarse unidos, para formar un anillo.
El término "portador", se refiere a un
compuesto químico o una composición química, capaces de introducir
un efecto terapéutico deseado, en un paciente. En ciertas formas de
presentación, un agente farmacéutico, comprende un agente activo,
el cual es el agente que induce el efecto terapéutico deseado. En
ciertas formas de presentación, un agente farmacéutico, comprende
un profármaco. En ciertas formas de presentación, una agente
terapéutico, comprende ingredientes activos, tales como portadores o
soportes, excipientes, y por el estilo.
El término "composición farmacéutica", se
refiere a un agente farmacéutico, conjuntamente con uno o más
ingredientes inactivos, para la administración farmacéutica, tal
como un portador o soporte, excipiente, o por el estilo.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico o
una composición farmacéutica, suficiente, como para lograr un efecto
terapéutico deseado.
El término "farmacéuticamente aceptable",
se refiere a una formulación de un compuesto que no abroga, de una
forma significativa, la actividad biológica, una actividad
farmacológica y/u otras propiedades del compuesto, cuando el
compuesto formulado, se administra a un paciente. En ciertas formas
de presentación, una formulación farmacéuticamente aceptable, no
provoca una irritación significativa, a un paciente.
El término
"co-administrar", se refiere a administrar más
de un agente farmacéutico, a un paciente. En ciertas formas de
presentación, los agentes farmacéuticos
co-administrados, se administran conjuntamente, en
una unidad de dosificación individual. En ciertas formas de
presentación, los agentes farmacéuticos
co-administrados, se administran separadamente. En
ciertas formas de presentación, los agentes farmacéuticos
co-administrados, se administran al mismo tiempo.
En ciertas formas de presentación, los agentes farmacéuticos
co-administrados, se administran a diferentes
tiempos.
El término "paciente", incluye a sujetos
humanos y animales.
El término "substancialmente puro",
significa una especie objeto (como por ejemplo, un compuesto), en la
especie predominante presente (es decir, en base molar, éste es más
abundante que otras especies individuales en la composición). En
ciertas formas de presentación, una fracción substancialmente
purificada, es una composición, en donde, la especie objeto,
comprende por lo menos un porcentaje de aproximadamente un 50% (en
base molar), de todas las especies presentes. En ciertas formas de
presentación, una composición substancialmente pura, comprenderá un
porcentaje de más de aproximadamente un 80%, un 85%, un 90%, un 95%
ó un 99%, de todas las especies presentes en la composición. En
ciertas formas de presentación, la especie objeto, se encuentra
purificada a una homogeneidad esencial (las especies contaminantes,
no pueden detectarse, en la composición, mediante procedimientos
convencionales de detección), en donde, la composición, consiste,
esencialmente, en una especie individual.
El término
"tejido-selectivo", se refiere a la capacidad
de un compuesto, para modular una actividad biológica en un tejido,
en un grado mayor o menor que el que éste modula una actividad
biológica de otro tejido. Las actividades biológicas, en los
diferentes tejidos, pueden mediatizarse mediante el mismo tipo de
receptor diana. Así, por ejemplo, en ciertas formas de
presentación, un compuesto tejido-selectivo, puede
modular una actividad biológica mediatizada mediante receptores, en
un tejido, y fallar en la modulación, o modular en un menor grado,
una actividad biológica mediatizada por receptores, en otro tipo de
tejido.
El término "controlar", se refiere a
observar un efecto o la ausencia de cualquier efecto. En ciertas
formas de presentación, se procede a controlar las células, después
de contactar dichas células, con un compuesto de la presente
invención. Los ejemplos de los efectos que pueden ser controlados,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a
cambios en el fenotipo de las células, la proliferación celular, la
actividad de los receptores, o la interacción entre un receptor y
compuesto que se conoce que se une al receptor.
El término "fenotipo de la célula", se
refiere a las características físicas o biológicas de una célula.
Los ejemplos de las características que constituyen el fenotipo,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, al
tamaño de la célula, proliferación celular, diferenciación celular,
supervivencia celular, apoptosis (muerte celular), o la utilización
de un nutriente metabólico (como por ejemplo, ingesta de glucosa).
Ciertos cambios, o la ausencia de cambios, en el fenotipo de la
célula, se controlan o gobiernan fácilmente, utilizando técnicas que
son conocidas, en el arte especializado de la técnica.
El término "proliferación celular", se
refiere a la tasa, a la cual se dividen las células. En ciertas
formas de presentación, las células, se encuentran in situ,
en un organismo. En ciertas formas de presentación, las células, se
hacen crecer in vitro, en un recipiente. El número de células
que crecen, en un recipiente, puede cuantificarse, por parte de una
persona experta en el arte especializado de la técnica (por ejemplo,
procediendo a contar las células, utilizando un microscopio, o
procediendo a utilizar aparatos de laboratorio, los cuales miden la
densidad de las células, en un medio apropiado). Una persona experta
en el arte especializado de la técnica, puede calcular la
proliferación celular, procediendo a determinar el número de
células, en una o más veces.
El término "contactar", se refiere a poner
dos o más materiales, en una proximidad lo suficientemente cercana,
como para que éstas puedan interactuar. En ciertas formas de
presentación, el contacto, puede realizarse en un recipiente, tal
como el consistente en un tubo de ensayo, una placa de petri, o por
el estilo. En ciertas formas de presentación, el contacto, puede
realizarse en presencia de materiales adicionales. En ciertas formas
de presentación, el contacto, puede realizarse en presencia de
células. En algunas de estas formas de presentación, uno o más de
los materiales que se están poniendo en contacto, puede encontrarse
en el interior de la célula. Las células, pueden estar vivas o
pueden morir. Las células pueden encontrarse íntegramente ilesas, o
no.
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Algunos (ciertos) compuestos que modulan uno o
más actividades de TPO y/o se unen a los receptores de TPO, juegan
un rol interpretativo en la salud. En ciertas formas de
presentación, los compuestos de la presente invención, son de
utilidad, para tratar cualquiera de una gran variedad de
enfermedades o trastornos.
En ciertas formas de presentación, la presente
invención, proporciona moduladores selectivos de TPO. En ciertas
formas de presentación, la invención, proporciona agentes de unión
de moduladores selectivos de TPO. En ciertas formas de presentación,
la invención, proporciona procedimientos para la realización, y
procedimientos para la utilización, de moduladores selectivos de TPO
y/o agentes de unión de receptores selectivos de TPO. En ciertas
formas de presentación, los moduladores selectivos de TPO, son
agonistas, agonistas parciales, y/o antagonistas, para el receptor
de TPO.
\newpage
En ciertas formas de presentación, la presente
invención, se refiere a un compuesto de la fórmula III:
o una sal, éster o amida de éstos,
farmacéuticamente
aceptable.
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En ciertas formas de presentación, R^{1}, se
selecciona de entre CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11},
SO_{3}R^{10}, y un bioisóstero de ácido carboxílico. En ciertas
formas de presentación, R^{1}, es un bioisóstero de ácido
carboxílico. R^{1}, se selecciona de entre NHSO_{2}R^{15},
OS(S)NR^{10}R^{11},
SC(S)NR^{10}R^{11}, tiazolidindiona,
oxazolidindiona, y
1-oxa-2,4-diazolidin-3,5-diona.
En ciertas formas de presentación, R^{2} y
R^{3}, se seleccionan, cada una de ellas, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un
alifático C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, (CH_{2})_{m}R^{14}, un
anillo, opcionalmente sustituido, y null. En ciertas formas de
presentación, R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de ellas,
de una forma independiente, de entre un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{2} y R^{3},
tomadas conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente
sustituida. En ciertas formas de presentación R^{2} y R^{3}, se
encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{2} y R^{3}, se encuentran
unidas, para formar un carbociclo, opcionalmente sustituido, un
heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático, opcionalmente
sustituido, o un anillo no aromático, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{2} y R^{3}, se encuentran
unidas, para formar un arilo, opcionalmente sustituido, un
heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente
sustituido, o un heterocíclico no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{2} y R^{3},
se encuentran unidas, para formar un arilo, opcionalmente
sustituido, o un heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas,
para formar un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar
un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{4}, se
selecciona de entre hidrógeno, F, Cl, Br, alifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{4}, se selecciona de entre
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, y heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de presentación, R^{5}, se
selecciona de entre hidrógeno, OR^{10}, SR^{10}, NHR^{11}, y
CO_{2}H.
En ciertas formas de presentación, R^{6}, se
selecciona de entre hidrógeno, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, F,
Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, haloalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{6}, se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, y heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{6}, se selecciona de entre un carbociclo, opcionalmente
sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático,
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{6}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido, un
heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente
sustituido y un heterocíclico no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{6}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un
heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{6}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{6}, es un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{7}, se
selecciona de entre hidrógeno, un alifático
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalifático
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un
anillo, opcionalmente sustituido, y (CH_{2})_{m}R^{14}.
En ciertas formas de presentación, R^{7}, se selecciona de entre
un alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un haloalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heteroalquilo
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, y un
heterohaloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{7}, se
selecciona de entre un carbociclo, opcionalmente sustituido, un
heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático, opcionalmente
sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{7}, se selecciona de entre un
arilo, opcionalmente sustituido, un heteroarilo, opcionalmente
sustituido, un alicíclico, opcionalmente sustituido y un
heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{7}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{7}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{7}, se selecciona de entre anillo de
arilo, opcionalmente fusionado, a uno o más anillos adicionales. En
ciertas formas de presentación, R^{7}, es un arilo. En ciertas
formas de presentación, R^{7}, es un anillo de fenilo,
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de presentación, R^{8} y
R^{9}, se seleccionan, de una forma independiente, de entre
hidrógeno, F, Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, haloalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
heteroalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, hetero-haloalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido y un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{8} y/o R^{9}, se seleccionan de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y heterohaloalquilo C_{1-}C_{4},
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{8}
y/o R^{9}, se seleccionan de entre un carbociclo, opcionalmente
sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático,
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{8} y/o R^{9},
se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, un
heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente
sustituido y un heterocíclico no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{8} y/o R^{9},
se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un
heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{8} y/o R^{9}, se seleccionan de entre un
arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{8} y/o R^{9}, es un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{10}, se
selecciona de entre hidrógeno, alifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, hetero-haloalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{10}, se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y heterohaloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{10}, se selecciona de entre un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{10}, se selecciona de entre un carbociclo, opcionalmente
sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático,
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{10}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido, un
heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente
sustituido y un heterocíclico no aromático, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{10}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un
heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{10}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{10}, es un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{11}, se
selecciona de entre hidrógeno, SO_{2}R^{15}, alifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, hetero-haloalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{11}, se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y heterohaloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{11}, se selecciona de entre un
anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{11}, se selecciona de entre un carbociclo,
opcionalmente sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido,
un aromático, opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático,
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{11}, se selecciona de entre un arilo, opcionalmente
sustituido, un heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico,
opcionalmente sustituido y un heterocíclico no aromático,
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{11}, se selecciona de entre un arilo, opcionalmente
sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{11}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{11}, es un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{12} y
R^{13}, se seleccionan, de una forma independiente, de entre
hidrógeno, alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, haloalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
hetero-haloalifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}
R^{14}. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y heterohaloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un carbociclo, opcionalmente sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático, opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, un heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente sustituido y un heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, es un arilo. En ciertas formas de presentación, una de las R^{12} ó R^{13}, es un anillo, y la otra de las R^{12} y R^{13}, es hidrógeno.
R^{14}. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y heterohaloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un carbociclo, opcionalmente sustituido, un heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático, opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, un heteroarilo, opcionalmente sustituido, un alicíclico, opcionalmente sustituido y un heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, se seleccionan de entre un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{12} y/o R^{13}, es un arilo. En ciertas formas de presentación, una de las R^{12} ó R^{13}, es un anillo, y la otra de las R^{12} y R^{13}, es hidrógeno.
En ciertas formas de presentación, R^{12} y
R^{13}, se encuentran unidas, para formar un heterociclo
C_{2}-C_{8}, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{12} y R^{13}, se encuentran
unidas, para formar un heteroarilo C_{2}-C_{8},
opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{12} y R^{13}, se encuentran unidas, para formar un
heterociclo C_{2}-C_{4}, no aromático,
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de presentación, R^{14}, se
selecciona de entre un anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{14}, se selecciona de entre un
carbociclo, opcionalmente sustituido, un heterociclo, opcionalmente
sustituido, un aromático, opcionalmente sustituido, y un anillo no
aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, un heteroarilo, opcionalmente sustituido,
un alicíclico, opcionalmente sustituido y un heterocíclico no
aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de
presentación, R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{14}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{14}, es un arilo.
En ciertas formas de presentación, R^{15}, se
selecciona de entre hidrógeno, alifático
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{3}, opcionalmente
sustituido, y un anillo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{11}, se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido, y
haloalquilo C_{1}-C_{3}, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{15}, es un
arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas formas de presentación,
R^{15}, se selecciona de entre un alquilo, un haloalquilo, un
alicíclico, y un arilo. En ciertas formas de presentación,
R^{15}, se selecciona de entre un anillo, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{15}, se
selecciona de entre un carbociclo, opcionalmente sustituido, un
heterociclo, opcionalmente sustituido, un aromático, opcionalmente
sustituido, y un anillo no aromático, opcionalmente sustituido. En
ciertas formas de presentación, R^{15}, se selecciona de entre un
arilo, opcionalmente sustituido, un heteroarilo, opcionalmente
sustituido, un alicíclico, opcionalmente sustituido y un
heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{15}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido. En ciertas formas de presentación, R^{15}, se
selecciona de entre un arilo, opcionalmente sustituido. En ciertas
formas de presentación, R^{15}, es un arilo.
Y, puede ser un distanciador de 1, 2, 3, 4, 5, 7
u 8 átomos. Y, puede ser un distanciador de 1-4
átomos, seleccionado de entre alifático C_{1-6},
opcionalmente sustituido, y heteroalifático
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido. Y, puede
ser un distanciador de 1-4 átomos, seleccionado de
entre alquilo C_{1-}C_{6}, opcionalmente sustituido,
heteroalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, y heteroalquenilo C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido.
Y, puede ser un espaciador de
1-4 átomos, que comprende un anillo. Y, puede ser
fenilo, opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico,
opcionalmente sustituido, heterociclo
C_{3}-C_{5}, opcionalmente sustituido, y
alicíclico, opcionalmente sustituido, incluyendo, aunque no de una
forma limitativa en cuanto a éstos, a cicloalquilo, opcionalmente
sustituido, y cicloalquenilo, opcionalmente sustituido.
Y, puede ser un distanciador de
2-6 átomos, que comprende ambos, (1) un anillo
seleccionado de entre fenilo, opcionalmente sustituido, heteroarilo
monocíclico, opcionalmente sustituido, heterociclo
C_{3}-C_{5}, opcionalmente sustituido, y
alicíclico, opcionalmente sustituido, y (2), 1-4
átomos, seleccionado de entre alifático
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y
heteroalifático C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido.
Y, no se encuentre orientada en -N=CR^{6},
para formar un dihidropirazol. Así, de este modo, el anillo que
incluye Y, no puede ser:
Y, se selecciona de entre:
Q, puede seleccionarse de entre O y S,
X, puede seleccionarse de entre O, S, NR^{10},
y CR^{10}R^{10}
Z, es un distanciador de 1 a 5 átomos,
seleccionado de entre arilo C_{6}-C_{10},
opcionalmente sustituido, heteroarilo
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido. Z, puede
ser un distanciador de 1-5 átomos, seleccionado de
entre un alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, un
alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido,
un heteroalquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, un haloalquenilo C_{2}-C_{6},
opcionalmente sustituido, un alquinilo
C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y un
heteroalquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, m es 0, 1 ó
2.
En ciertas formas de presentación, n es 0 ó 1.
En ciertas formas de presentación, n, es 0, R^{1}, se une
directamente a Z, y R^{2} y/o R^{3}, son null, de la forma
apropiada. Así, por ejemplo, si Z, es un anillo de fenilo, y n, es
0,entonces, R^{1}, se une directamente al anillo de fenilo, y
ambas, R^{2} y R^{3}, son null.
En las formas de presentación, en donde, se
encuentran presentes dos o más de un grupo particular, las
identidades, de dichos dos o más grupos particulares, se
seleccionan, de una forma independiente y, así, de este modo, éstas
pueden ser iguales, o diferentes, las unas con respecto a las otras.
Así, por ejemplo, ciertos compuestos de la invención, comprende dos
o más grupos R^{14}. Las identidades de estos dos o más grupos
R^{14}, se seleccionan, cada una de ellas, de una forma
independiente. Así, de este modo, en ciertas formas de presentación,
dichos grupos R^{14}, son todos los mismos, los unos con respecto
a los otros; en ciertas formas de presentación, dichos grupos
R^{14}, son todos diferentes, los unos con respecto a los otros y,
en ciertas formas de presentación, algunos de dichos grupos
R^{14}, son los mismos, los unos con respecto a los otros, y
algunos de ellos, son diferentes, los unos con respecto a los
otros. Esta selección independiente, se aplica a cualquier grupo que
se encuentre presente en un compuesto, más de una vez.
Una persona usualmente experta en el arte
especializado de la técnica, reconocerá el hecho de que, las listas
completas de las posibles identidades, para cada grupo de los
anteriormente listados, arriba (todos los grupos R, m y n), pueden
reducirse, para proporcionar listas más cortas de posibles
identidades. Así, por ejemplo, puesto que, en ciertas formas de
presentación, R^{1}, se selecciona de entre hidrógeno,
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico, deberá entenderse el hecho de
que, en ciertas formas de presentación, R^{1}, puede seleccionarse
de entre CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y
un bioisóstero de ácido carboxílico, debido al hecho de que, cada
una de estas posibles identidades, se encuentra incluida, en las
lista más larga de las posibles identidades. Una persona usualmente
experta en el arte especializado de la técnica, reconocerá, también,
el hecho de que, los términos más amplios, incluyen a las
combinaciones de términos más reducidos, los cuales pueden
sustituirse y seleccionarse. Así, por ejemplo, en ciertas formas de
presentación, R^{2}, se selecciona de entre un alifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido. Puesto
que, los alifáticos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a alquilos y alquenos, en ciertas formas de
presentación, R^{2}, puede seleccionarse de entre un alquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, y un
alquenilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido.
De una forma similar, en ciertas formas de presentación, R^{2},
se selecciona de entre un alquilo C_{2}-C_{3},
opcionalmente sustituido, y un alquenilo
C_{2}-C_{4}, opcionalmente sustituido, debido al
hecho de que, dichos alquilos y alquenilos, se encuentran incluidos
en la definición de alifáticos C_{1}-C_{4}.
Una persona usualmente experta en arte
especializado de la técnica, entenderá el hecho de que, los grupos
anteriormente listados, arriba, pueden seleccionarse en cualesquiera
combinaciones. Así, por ejemplo, en ciertas formas de presentación,
R^{1}, se selecciona de entre hidrógeno, CO_{2}R^{10},
CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un bioisóstero de ácido
carboxílico, y R^{2}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un hetero-alifático
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
(CH_{2})_{m}R^{14}, un anillo, opcionalmente
sustituido, y null. Así, por lo tanto, en ciertas formas de
presentación, R^{1}, puede seleccionarse de entre hidrógeno y
CO_{2}R^{10}, y al mismo tiempo, R^{2}, puede seleccionarse de
entre hidrógeno, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, y un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, debido al hecho
de que, dichas listas, de las posibles identidades, se encuentran
incluidas en las listas previas de posibles identidades. Tal tipo de
selección de combinaciones, se encuentran incluidas aquí, en este
documento, para todos los grupos.
En ciertas formas de presentación, un compuesto
de la fórmula III, es un modulador selectivo de TPO. En ciertas
formas de presentación, un compuesto de la fórmula III, es un
agonista de un receptor selectivo de TPO. En ciertas formas de
presentación, un compuesto de la fórmula III, es un antagonista de
un receptor selectivo de TPO. En ciertas formas de presentación, un
compuesto de la fórmula III, es un agonista parcial de un modulador
selectivo de TPO. En ciertas formas de presentación, un compuesto de
la fórmula III, es un modulador selectivo de TPO, de un tejido
específico. En ciertas formas de presentación, un compuesto de la
fórmula III, es un compuesto de unión selectiva al receptor de TPO.
En ciertas formas de presentación, un compuesto de la fórmula III,
es un mímico de TPO.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona compuestos que incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a:
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 101);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 102);
(Compuesto 102);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto
103);
103);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 104);
carboxílico (Compuesto 104);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 105);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico
(Compuesto 106);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico
(Compuesto 107);
(Compuesto 107);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico
(Compuesto 108);
(Compuesto 108);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-tert.-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 109);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 110);
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 111);
(Compuesto 111);
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 112);
(Compuesto 112);
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 113);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico
Compuesto 114);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 115);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 116);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 117);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 118);
carboxílico (Compuesto 118);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 120);
Ácido
3'-{N'-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 121);
Ácido
3'-{N'-[1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 122);
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 123);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 124);
(Compuesto 124);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 125);
(Compuesto 125);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-m-tolil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 126);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 127);
(Compuesto 127);
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 128);
(Compuesto 128);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 129);
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 130);
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 131);
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 132);
carboxílico (Compuesto 132);
Ácido
3'-{N'-[5-metoxi-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 133);
carboxílico (Compuesto 133);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 134);
carboxílico (Compuesto 134);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 135);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dicloro-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 136);
carboxílico (Compuesto 136);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-propil-fenil)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 137); y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de cualesquiera de estos compuestos. En ciertas formas de
presentación, tales tipos de compuestos, son moduladores selectivos
de TPO.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona compuestos, incluyendo, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a:
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 138);
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 138);
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-fenil)]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 139);
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 139);
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 140);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 141);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 142);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 143);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 146);
Ácido
3'-{N'-[4-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 147);
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 147);
\newpage
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 154);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 155);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoximetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 156);
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-[2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 157);
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 158);
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 159);
hidrazino)-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 159);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 160);
carboxílico (Compuesto 160);
Ácido
3'-{N'-[6-fluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 161);
carboxílico (Compuesto 161);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-5-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 162);
Ácido
3'-{N'-[6-fluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 163);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-5-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 164);
Ácido
3'-{N'-[4,5-difluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 165);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 166);
(Compuesto 166);
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 167);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 168);
Ácido
3'-[N'-(1-ciclopentil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 169);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 170);
carboxílico (Compuesto 170);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 171);
Ácido
3'-[N'-(6-fluoro-2-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 172);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 173);
\newpage
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 174);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 175);
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 176);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 177);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 178);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-3-
metil-bifenil-4-carboxílico (Compuesto 179);
metil-bifenil-4-carboxílico (Compuesto 179);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-2-fluoro-2'-
hidroxibifenil-4-carboxílico (Compuesto 180);
hidroxibifenil-4-carboxílico (Compuesto 180);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 181);
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazi-
no}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 182);
no}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 182);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
(Compuesto 183);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
(Compuesto 184);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
(Compuesto 185);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-5-cloro-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico(Compuesto
186);
Ácido
3'-{N'-[1-(2-ciano-tiofen-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 187);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-tiofen-3-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Com-
puesto 188);
puesto 188);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
(Compuesto 189);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-ciano-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 190);
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 191);
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 192);
(\pm)-1-(3,4-Dimetil-fenil)-3-{[2-hidroxi-3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-3-il]-hidrazono}-6-metanesulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(Compuesto 193);
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 194);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 195);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metanesulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 196);
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 197);
carboxílico (Compuesto 197);
Ácido
3'-{N'-[1-(5-ciano-piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 198);
Ácido
3'-[N'-(1-furan-3-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Com-
puesto 199);
puesto 199);
Ácido
3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 200);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 201);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-tiofen-2-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Com-
puesto 202);
puesto 202);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 203);
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 203);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 204);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 205);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 206);
Ácido
3'-{N'-[5,7-difluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 207);
carboxílico (Compuesto 207);
Ácido
3'-{N'-[5,7-difluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 208);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 209);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 210);
carboxílico (Compuesto 210);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 211);
carboxílico (Compuesto 211);
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 312);
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 312);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-6,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 213);
Ácido
2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-
bifenil-4-il)-2-metil-propiónico (Compuesto 214);
bifenil-4-il)-2-metil-propiónico (Compuesto 214);
\newpage
Ácido
(-)-2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-il)-propiónico
(Compuesto 215) y ácido
(+)-2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-propiónico
(Compuesto 215a);
Ácido
(\pm)-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-4-il)-propiónico
(Compuesto 216);
Ácido
(\pm)-2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-propiónico
(Compuesto 217);
Ácido
3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 223);
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 224);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-
metil-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 225);
metil-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 225);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 226);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-3-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 227);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 228);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 229);
Ácido
3'-{N-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4,5'-difluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 230);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4,5'-difluoro-
2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 231);
2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 231);
Ácido
4,5'-difluoro-2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ili-
den]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 232);
den]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 232);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 233);
hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 233);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 234);
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 234);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 235);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 236);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 237);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 238);
Ácido
5'-fluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazi-
no}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 239);
no}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 239);
Ácido
4,5'-difluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hi-
drazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 240);
drazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 240);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 241);
zino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 241);
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 242);
zino}-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 242);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-ciclohexil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 243);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 244);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piridin-3-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 245);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 246);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 247);
bifenil-3-carboxílico (Compuesto 247);
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-5-carboxílico
(Compuesto 248);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 249);
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(4,4,4-trifluoro-butil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 251);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 252);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-tert.-butil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 253);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico
(Compuesto 254);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-bromo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico (Compuesto 255);
carboxílico (Compuesto 255);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-3-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico
(Compuesto 256);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 257);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 258);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 259);
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 262);
\newpage
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 263);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 264);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 265);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 266);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-fenil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 267);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 268);
Ácido
3'-{N'-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-
hidroxibifenil-3-carboxílico (Compuesto 269);
hidroxibifenil-3-carboxílico (Compuesto 269);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 270);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 271);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-Trifluorometil-fenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 272);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-
cloro-4-fluoro-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 273);
cloro-4-fluoro-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 273);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-Dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-4-
fluoro-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 274);
fluoro-bifenil-3-carboxílico (Compuesto 274);
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 275);
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 276);
Ácido
3'-{N'-[5-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 277);
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 278);
4-fluoro-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 279); y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de cualesquiera de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona compuestos, incluyendo, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a:
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 280);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-fluoro-3-carboxílico
(Compuesto 281);
Ácido
3'-{N'-[1-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 282);
Ácido
3'-{N'-[1-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-2-fluoro-3-carboxílico
(Compuesto 283);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-2-hidroxi-3-carboxílico
(Compuesto 284);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-metoxicarbonilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
(Compuesto 285);
Ácido
3'-{N'-[1-(3-metoxicarbonilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
(Compuesto 286);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-6-trifluorometil-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-(2-metil-2-propiónico
(Compuesto 288); y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de cualesquiera de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, la presente
invención, proporciona cualquier compuesto individual, seleccionado
de entre cualesquiera de los compuestos de las listas facilitadas
anteriormente, arriba. En ciertas formas de presentación, la
presente invención, proporciona cualquier número y cualquier
combinación de compuestos, seleccionados de entre cualesquiera de
los compuestos de las listas facilitadas anteriormente, arriba.
Ciertos compuestos de la presente invención,
pueden existir como estereoisómeros, incluyendo a los isómeros
ópticos. La presente revelación, pretende incluir todos los
estereoisómeros, y ambas mezclas racémicas de tales estereoisómeros,
así como los enantiómeros individuales que puedan separarse, en
concordancia con procedimientos que son conocidos en el arte
especializado de la técnica, o que pueden excluirse, mediante
esquemas de síntesis que son conoci-
dos en el arte especializado de la técnica, diseñados para obtener, predominantemente, un enantiómero, relativo a otro.
dos en el arte especializado de la técnica, diseñados para obtener, predominantemente, un enantiómero, relativo a otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, ciertos
compuestos de la presente invención, pueden sintetizarse utilizando
los siguientes esquemas.
Esquema
I
El procedimiento del esquema I, es una secuencia
sintética multi-etapa, la cual comienza con el
acoplamiento cruzado catalizado mediante paladio, de una ácido
fenilborónico, tal como la estructura 2, y un bromuro de alilo, tal
como la estructura 1, para formar la estructura 3 de biarilo. La
desprotección del éster metílico, viene seguida por nitración e
hidrogenación, para proporcionar el
aminoácido-bifenilo, tal como la estructura 4. A
continuación, el grupo amino, se diazotiza, bajo condiciones
standard, y se trata con el compañero de acoplamiento apropiado,
para proporcionar el producto final de la estructura 6.
Esquema
II
El procedimiento del esquema II, es una
secuencia sintética multietapa, la cual comienza con el acoplamiento
cruzado catalizado mediante cobre, de un oxindol, tal como la
estructura 7, y un bromuro de arilo o alquilo, para proporcionar el
oxindol N-sustituido de la estructura 8. Esto viene
seguido, a continuación, por el acoplamiento del oxindol
N-sustituido, con una sal de diazonio del
aminoácido-bifenilo, tal como la estructura 4, para
proporcionar el producto final de la estructura 9.
Esquema
III
El procedimiento del esquema II, es una
secuencia sintética multietapa, la cual comienza con una aminación
reductora de una anilina, tal como la estructura 10, con un
benzaldehído, y conversión en la cloroacetanilida de la estructura
11, con cloruro de cloroacetilo. El cierre del anillo catalizado con
paladio, proporciona el
N-bencil-oxindol, tal como la
estructura 12, el cual, a continuación, se acopla a la sal de
diazonilo del aminoácido-bifenilo de la estructura
4, para proporcionar el producto final de la estructura 9.
Esquema
IV
El procedimiento del esquema II, es una
secuencia sintética multietapa, la cual comienza con la conversión
de una amina de la estructura 13, en un
N-arilrodamina de la estructura 14, con
tritiobicarbonato de bis(carboximetilo). La rodamina, se
acopla, a continuación, a la sal de diazonilo del
aminoácido-fenilo, tal como la estructura 4, para
proporcionar el producto final de la estructura 15.
Esquema
V
Q = O ó S
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema V, un hidroxinitrobenzaldehído,
tal como la estructura 16, se convierte en, bien ya sea un cinamato,
tal como la estructura 17, ó un derivado de la tiazolidindiona, de
la estructura 19. El nitro-grupo, que es un
requisito, se reduce y, a continuación, se convierte en una sal de
diazonio y, a continuación, se acopla con el correspondiente
N-ariloxindol de la estructura 8, para proporcionar
el compuesto final, de la estructura 20.
Una persona experta en arte especializado de la
técnica, reconocerá el hecho de que pueden utilizarse esquemas de
síntesis análogos, para sintetizar compuestos similares. Una persona
experta en el arte especializado de la técnica, reconocerá el hecho
de que, los compuestos de la presente invención, pueden
sintetizarse, utilizando otros esquemas de síntesis. En ciertas
formas de presentación, la invención, proporciona una sal
correspondiente a cualesquiera de los compuestos proporcionados
aquí, en este documento.
En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona una sal, correspondiente a modulador selectivo de TPO.
En ciertas formas de presentación, la invención, proporciona una
sal, correspondiente a un agente de unión de unión selectivo de
receptores de TPO. En ciertas formas de presentación, se obtiene una
sal, procediendo a hacer reaccionar un compuesto con un ácido, al
como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido
sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, el ácido
metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, y por el
estilo. En ciertas formas de presentación, se obtiene una sal,
procediendo a hacer reaccionar un compuesto con una base, tal como
una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal
como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas,
tal como la colina, diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
tri(hidroximetil)metilamina,
4-(2-hidroxietil)-morfolina,
1-(2-hidroxietil)-pirrolidina,
etanolamina, y sales con aminoácidos, tales como la arginina,
lisina, y por el estilo. En ciertas formas de presentación, se
obtiene una sal, procediendo a hacer reaccionar una forma de ácido
libre de un modulador selectivo de TPO, o un agente de unión
selectivo de TPO, con equivalentes molares múltiples de una base,
tal como el bis-sodio, la
bis-etanolamina, y por el estilo.
En ciertas formas de presentación, se selecciona
una sal correspondiente a un compuesto de la presente invención,
seleccionada de entre las sales de acetato, amonio,
benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitar-trato, borato, bromuro, edetato cálcico,
camsilato, carbonato, cloruro, colinato, clavulanato, citrato,
diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolil-arsanilato, hexilresorcinato, hidrabanina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato,
lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato,
mandelato, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, potasio,
salicilato, estearato sódico, subaceatato, succinato, sulfato,
tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trometamina,
trimetilamonio, y valorato.
En ciertas formas de presentación, uno o más
átomos de carbono de un compuesto de la presente invención, se
reemplazan con silicio. Véase, por ejemplo, WO 03/037905A1; Tacke
and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197
(1986); y Bains y Tacke, Curr. Opin. Drug Discov Devel. Jul:
6(4): 526-43(2003). En ciertas formas
de presentación, los compuestos de la presente invención que
comprenden uno o más átomos de silicio, poseen ciertas propiedades
deseadas, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a
éstas, a una mayor estabilidad y/o a una vida media más larga, en un
paciente, cuando se compara con el mismo compuesto, en el cual,
ninguno de los átomos de carbono ha sido reemplazado con un átomo de
silicio.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, los
compuestos de la presente invención, pueden utilizarse en cualquiera
de entre una variedad de ensayos. Así, por ejemplo, los compuestos
de la presente invención, pueden someterse a tests de ensayo, para
potencial como moduladores selectivos de TPO, en un ensayo de
luciferasa, tales como los que se describen en Lamb, et al.,
Nucleic Acids Research, 23: 3283-3289(1995)
y/o Seidel et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA; 92:
3041-3045 (1995).
Ciertos compuestos de la presente invención,
pueden utilizarse ensayos de proliferación y/o diferenciación in
vitro, tales como aquéllos que se describen en Bartley et
al., Cell, 77: 1117-1124 (1994) y/o Cwirla,
et al., Science, 276: 1696-1699 (1997).
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, por lo menos
un modulador selectivo de TPO, ó una sal, éster o imida
farmacéuticamente aceptable de éstos, combinado con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables, forma una composición
farmacéutica. Las técnicas para la formulación y la administración
de compuestos de la presente invención, puede encontrarse, por
ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack
Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, se preparara utilizando técnicas conocidas,
incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a
los procedimientos de mezclado, de disolución, de granulación, de
fabricación de grageas, de levigado, de emulsionado, de encapsulado,
de atropamiento, o de fabricación de tabletas.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, es un líquido (como por ejemplo, una
suspensión, un elixir y/o una solución). En ciertas, de entre éstas
formas de presentación, una composición farmacéutica, líquida, que
comprende uno o más compuestos de la presente invención, se prepara
utilizando ingredientes que son conocidos, en el arte especializado
de la técnica. incluyendo, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a agentes tales como el agua, glicoles, aceites,
agentes saborizantes (condimentos), conservantes y colorantes.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, es un sólido (como por ejemplo, una materia en
polvo, una tableta y/o una cápsula). En ciertas forma de
presentación, una composición farmacéutica sólida, que comprende uno
o más compuestos de la presente invención, se prepara utilizando
ingredientes que son conocidos en el arte especializado de la
técnica, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a los almidones, los azúcares, los diluyentes, los agentes
granulantes, los lubricantes, los ligantes, y los agentes
desintegrantes.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, es una preparación depot. Ciertas de entre
tales tipos de preparaciones depot, actúan, típicamente, de una
forma más prologada que las preparaciones no depot. En ciertas
formas de presentación, tales tipos de formulaciones, se
administran mediante implantación (como por ejemplo, subcutáneamente
o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En
ciertas formas de presentación, las preparaciones depot, se preparan
utilizando materiales poliméricos o materiales hidrofóbicos
apropiados (como por ejemplo, una emulsión, en un aceite aceptable)
o resinas intercambiadoras de iones apropiadas, o derivados
escasamente solubles, apropiados, como por ejemplo, una sal
escasamente soluble.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, comprende un sistema de suministro. Los
ejemplos de sistemas de suministro, incluyen, aunque no de una
forma limitativa a cuanto a éstos, a los liposomas y a las
emulsiones. Ciertos sistemas de suministro, son de utilidad, para
la preparación de ciertas composiciones farmacéuticas, incluyendo,
aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
compuestos hidrofóbicos. En ciertas formas de presentación, se
utilizan ciertos disolventes orgánicos, tal como el
dimetilsufóxido.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, comprende una o más moléculas de suministro, de
tejidos específicos, designadas para suministrar uno o más
compuestos de la presente invención, a tejidos o células
específicos. Así, por ejemplo, en ciertas formas de presentación,
las composiciones farmacéuticas, incluyen a liposomas recubiertos
con una anticuerpo de un tejido específico.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, comprende un sistema
co-disolvente. Ciertos de tales sistemas
co-disolventes, comprenden, por ejemplo, un alcohol
bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible
con agua, y una fase acuosa. En ciertas formas de presentación,
tales tipos de sistemas co-disolventes, se utilizan
para los compuestos hidrofóbicos. Un ejemplo no limitativo de tal
tipo de sistema co-disolvente, es un sistema
covalente de VPD, el cual es una solución de etanol absoluto, que
comprende un 3% p/v (p/v = en peso, con respecto al volumen) de
alcohol bencílico, un 8% p/v de un tensioactivo no polar consistente
en el Polysorbate®, y un 54% p/v de polietilenglicol 300. Las
proporciones de tales tipos de sistemas
co-disolventes, pueden variar, de una forma
considerable, sin alterar, de una forma significativa, sus
características de solubilidad y de toxicidad. Adicionalmente,
además, puede variarse la identidad de los componentes
no-disolventes: así, por ejemplo, pueden utilizarse
otros tensioactivos, en lugar del Polysorbate®; puede variarse el
tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros
biocompatibles, pueden reemplazar al polietilenglicol, como por
ejemplo, la polivinilpirrolidona; y oros azúcares o polisacáricos; y
otros azúcares o polisacáridos, pueden sustituir, para la
dextrosa.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, comprende un sistema de liberación sostenida.
Un ejemplo no limitativo de un sistema de liberación sostenida, es
una matriz semi-permeable de polímeros hidrofóbicos
sólidos. En ciertas formas de presentación, los sistemas de
liberación sostenida, en dependencia de su naturaleza química,
pueden liberar los compuestos, durante un período de tiempo de
horas, de días, de semanas o de meses.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, se prepara para la administración oral. En
ciertos tipos de tales formas de presentación, se procede a
formular una composición farmacéutica, mediante la combinación de
uno o más compuestos de la presente invención, con uno o más
portadores o soportes, farmacéuticamente aceptables. Ciertos de
tales portadores o soportes, permiten el que los compuestos de la
presente invención, se formulen en forma de tabletas, píldoras,
grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, dispersiones,
suspensiones, y por el etilo, para ingestión oral, por parte de un
paciente. En ciertas formas de presentación, las composiciones
farmacéuticas para uso oral, se obtienen procediendo a mezclar uno
o más compuestos de la presente invención, y uno o más excipientes
sólidos. Los excipientes sólidos apropiados, incluyen, aunque no de
una forma limitativa en cuanto a éstos, a las cargas, tales como
los azúcares, incluyendo a la lactosa, sacarosa, manitol, o
sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, el
almidón de maíz, el almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de
patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil-celulosa
sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). En ciertas formas de
presentación, tal tipo de mezcla, de una forma opcional, se muele y,
opcionalmente, se añaden agentes auxiliares. En ciertas formas de
presentación, se forman composiciones farmacéuticas, para la
obtención de tabletas o núcleos de grageas. En ciertas formas de
presentación, se añaden agentes desintegrantes (tales como, por
ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico, o
una sal de éste, tal como el alginato sódico).
En ciertas formas de presentación, los núcleos
de grageas, se proveen con recubrimientos. En ciertas formas de
presentación, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentradas,
las cuales pueden contener, de una forma opcional, goma arábica,
talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o
dióxido de titanio, soluciones lacadas, y disolventes orgánicos
apropiados, o mezclas de éstos. A las tabletas o recubrimientos de
grageas, se les pueden añadir colorantes o pigmentos.
En ciertas formas de presentación, las
composiciones farmacéuticas para la administración oral, son
cápsulas duras fabricadas con gelatina. Algunas de las cápsulas
duras, comprenden uno o más compuestos de la presente invención, en
mezcla con una más cargas, tales como la lactosa, ligantes, tales
como los almidones, y/o lubricantes, tales como el talco o el
estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizantes. En ciertas
formas de presentación, las composiciones farmacéuticas para la
administración oral, son blandas, selladas, fabricadas a bases de
gelatina y un plastificante, tal como la glicerina o el sorbitol. En
ciertas cápsulas blandas, uno o más compuestos de la presente
invención, se encuentran disueltos o suspendidos en líquidos
apropiados, tales como los aceites grasos, parafina líquida o
polietilenglicoles líquidos. Adicionalmente, además, pueden añadirse
estabilizantes.
En ciertas formas de presentación, se preparan
composiciones farmacéuticas, para la administración bucal. Ciertos
de entre tales tipos de composiciones, son tabletas o pastillas,
formuladas de una forma convencional.
En ciertas formas de presentación, se prepara
una composición farmacéutica, para la administración mediante
inyección (como por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea,
intramuscular, etc.). En ciertos de entre tales tipos de formas de
presentación, una composición farmacéutica, comprende un portador o
soporte, y se formula en forma de solución acuosa, tal como agua, o
tampones fisiológicamente compatibles, tal como una solución de
Hank, una solución de Ringer, o un tampón fisiológico salino (en
suero fisiológico). En ciertas formas de presentación, se incluyen
otros ingredientes (como por ejemplo, ingredientes que ayudan en la
solubilidad o que sirven de conservantes). En ciertas formas de
presentación, se preparan suspensiones inyectables, utilizando
portadores o soportes, agentes de suspensión y similares, que sean
apropiados. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección, se
presentan en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes multi-dosis. Ciertas composiciones
farmacéuticas para inyección, son suspensiones, soluciones o
emulsiones, en vehículos aceitosos o en vehículos acuosos, y éstos
pueden contener agentes formulantes, tales como agentes de
suspensión, agentes estabilizantes y/o agentes dispersantes.
Ciertos disolventes apropiados para su uso en composiciones
farmacéuticas para inyección, incluyen, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a disolventes lipofílicos y a aceites
grasos, tales como el aceite de sésamo, los ésteres sintéticos de
ácidos grasos, tales como oletato de etilo ó triglicéridos, y
liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección, pueden contener
substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales
como la carboximetilcelulosa, el sorbitol o el dextrano. De una
forma opcional, tales tipos de suspensiones, pueden también contener
estabilizantes apropiados, o agentes que incrementan la solubilidad
de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones
altamente concentradas.
En ciertas formas de presentación, se prepara
una composición farmacéutica, para la administración
trans-mucosal. En ciertos de entre tales tipos de
forma de presentación, se utilizan, en la formulación, agentes
penetrantes apropiados, para la barrera a ser penetrada. Tales tipos
de agentes penetrantes, de una forma general, son conocidos, en el
arte especializado de la técnica.
En ciertas formas de presentación, se prepara
una composición farmacéutica, para la administración por inhalación.
Ciertos de entre tales tipos de composiciones farmacéuticas para la
inhalación, se preparan en forma de una proyección pulverizada o
spray del tipo aerosol, en un envase presurizado o en un
nebulizador. Ciertos de entre tales tipos de composiciones
farmacéuticas, comprenden un propelente, como por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas apropiado.
En ciertas formas de presentación, en las que se utiliza un aerosol
presurizado, la unidad de dosificación, puede determinarse mediante
una válvula que suministra una cantidad dosificada. En ciertas
formas de presentación, pueden formularse cápsulas o cartuchos para
su uso como un inhalador o insuflador. Ciertos de entre tales tipos
de formulaciones, comprenden una mezcla en polvo de un compuesto de
la invención y una base en polvo apropiada, tal como la lactosa o el
almidón.
En ciertas formas de presentación, se prepara
una composición farmacéutica, para la administración por vía rectal,
tal como la consistente en supositorios o en enemas de retención.
Ciertos de entre tales tipos de composiciones farmacéuticas,
comprenden ingredientes que son conocidos, tales como los
consistentes en la manteca de cacao y/u otros glicéridos.
En ciertas formas de presentación, se prepara
una composición farmacéutica, para la administración tópica.
Ciertos de entre tales tipos de composiciones farmacéuticas,
comprende bases humidificadas suaves, tales como los ungüentos o
las cremas. Las bases consistentes en ungüentos que son apropiadas,
a título de ejemplo, incluyen, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstas, a la parafina, parafina más siliconas volátiles,
lanolina, y emulsiones del tipo agua en aceite, tal como Eucarin®,
comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma
Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Las bases consistentes en cremas, que
son apropiadas, a título de ejemplo, incluyen, aunque no de una
forma limitativa en cuanto a éstas, a la crema Nivea®,
comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de la firma
Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), y la crema fría (USP), Purpose
Cream®, comercialmente disponible en el mercado, de procedencia de
la firma Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey),
ungüento hidrofílico (USP), y Lubriderm^{TM}, comercialmente
disponible en el mercado, de procedencia de la firma Pfizer (Morris
Plains, New Jersey).
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, comprende un ingrediente activo, en una cantidad
terapéuticamente efectiva. En ciertas formas de presentación, la
cantidad terapéuticamente efectiva, es suficiente para prevenir,
aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad, o para prolongar
la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación
de una cantidad terapéuticamente efectiva, se encuentra dentro de la
capacidad de aquéllas personas expertas en el arte especializado de
la técnica.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, es de utilidad para tratar trastornos o
desórdenes, en un paciente mamífero y, de una forma particular, en
un paciente humano. Las vías o rutas de administración apropiadas,
incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a
las vías oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica,
mediante supositorios, mediante inhalación, intratecal,
intraperitoneal, intranasal, intraocular o parenteral (como por
ejemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular, y subcutánea). En
ciertas formas de presentación, se administran intratecales
farmacéuticos, con objeto de lograr unas exposiciones locales, más
bien que sistémicas. Así, por ejemplo, las composiciones
farmacéuticas, pueden inyectarse directamente en área del efecto
deseado (como por ejemplo, en el área renal o en el área
cardíaca).
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la
presente invención, se administra en forma de una unidad de
dosificación (como por ejemplo, tableta, cápsula, bolo, etc.). En
ciertas formas de presentación, tales tipos de unidades de
dosificación, comprenden un modulador selectivo de TPO, en una
dosis comprendida dentro de unos márgenes que van desde
aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal, hasta aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal. En ciertas formas de presentación, tales
tipos de unidades de dosificación, comprenden un modulador selectivo
de TPO, en una dosis comprendida dentro de unos márgenes que van
desde aproximadamente 2 \mug/kg de peso corporal, hasta
aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. En ciertas formas de
presentación, tales tipos de unidades de dosificación, comprenden un
modulador selectivo de TPO, en una dosis comprendida dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente 10 \mug/kg de peso
corporal, hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. En ciertas
formas de presentación, las composiciones farmacéuticas, se
administran, según necesidades, una vez por día, dos veces por día,
tres veces por día, o cuatro o más veces por día. Se reconocerá,
por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de
la técnica, el hecho de que, la dosis particular, la frecuencia, y
la duración de la administración, depende de un gran número de
factores, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, a la actividad biológica deseada, la condición del paciente,
y la tolerancia para la composición farmacéutica.
En ciertas formas de presentación, la
formulación, la ruta o vía de administración y la dosificación para
una composición farmacéutica de la presente invención, puede
elegirse, en vista de un trastorno o condición particular de un
paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl et al. 1975, en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1 página 1). En
ciertas formas de presentación, una composición farmacéutica, se
administra como una dosis individual. En ciertas formas de
presentación, una composición farmacéutica, se administra como una
serie de dos o más dosis administradas a lo largo de uno o más
días.
En ciertas formas de presentación, se administra
a un paciente, una composición farmacéutica de la presente
invención, a razón de un porcentaje comprendido dentro de unos
márgenes situados entre un aproximadamente un 0,1% y
aproximadamente un 500%, de una forma preferible, entre
aproximadamente un 25% y aproximadamente un 75%, de una
dosificación a humanos establecida. Allí en donde no se encuentre
establecida ninguna dosificación a humanos, una dosificación a
humanos apropiada, puede interferirse, a partir de los valores de
EF_{50} ó de ID_{50}, u otros valores apropiados derivados de
estudios in vitro o in vivo.
En ciertas formas de presentación, un régimen de
dosificación diaria, para un paciente, comprende un dosis oral
correspondiente a una cantidad situada entre 0,1 mg y 2000 mg, de un
compuesto de la presente invención. En ciertas formas de
presentación, se administra un régimen de dosificación diaria, como
una dosis diaria individual. En ciertas formas de presentación, se
administra un régimen de dosificación diaria, como una, dos, tres,
cuatro, o más de cuatro dosis.
En ciertas formas de presentación, se administra
a un paciente, una composición farmacéutica de la presente
invención, mediante una infusión intravenosa, continua. En ciertos
de entre tales tipos de formas de presentación, se administra, por
día, una cantidad correspondiente a unos márgenes que van desde 0,1
mg hasta 500 mg, de una composición de la presente invención.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica de la presente invención, se administra
durante un período de tiempo correspondiente a una terapia continua.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente
invención, puede administrarse durante un período de tiempo de días,
de semanas, de meses o de años.
\newpage
La cantidad de dosificación, los intervalos
entre las dosis, y la duración del tratamiento, puede ajustarse,
con objeto de lograr el efecto deseado. En ciertas formas de
presentación, la cantidad de dosificación y los intervalos entre
las dosis, se ajustan, para mantener una concentración deseada de
compuesto, en un paciente. Así, por ejemplo, en ciertas formas de
presentación, la cantidad e dosificación, y el intervalo entre las
dosis, se ajustan para proporcionar una concentración en plasma, de
un compuesto de la presente invención, a una cantidad suficiente
como para lograr un deseado efecto. En ciertas de entre tales formas
de presentación, la concentración en plasma, se mantiene, por
encima de la cantidad efectiva mínima (MEC). En ciertas formas de
presentación, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, se administran mediante un régimen de dosificación
designado para mantener una concentración por encima del valor MEC,
para un porcentaje del 10-90% del tiempo, para un
porcentaje comprendido entre un 30-90% del tiempo, o
para un porcentaje comprendido entre un 50-90% del
tiempo.
En ciertas formas de presentación, en las
cuales, una composición farmacéutica, se administra localmente, el
régimen de dosificación, se ajusta para lograr una concentración
local deseada, de un compuesto de la presente invención.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica, puede presentarse en un envase o
dispositivo dispensador, el cual puede contener una o más formas de
dosificación individuales, que contienen el ingrediente activo. El
envase, puede comprender, por ejemplo, un folio de metal o de
plástico, tal como, por ejemplo, un envase consistente en tiras de
ampollas envasadoras. El envase o dispositivo dispensador, puede
estar acompañado de instrucciones, para la administración. El
envase o dispositivo dispensador, puede también ir acompañado de
una nota de aviso, asociada con el recipiente contenedor, en la
forma prescrita por la agencia gubernamental reguladora de la
fabricación, el uso, o la venta de los productos farmacéuticos, nota
de aviso ésta, que refleja una aprobación, por parte de la agencia,
de la forma del fármaco, para la administración humana o
veterinaria. Tal tipo de nota de aviso, puede ser el sello de la
agencia de regulación alimentaria estadounidense, consistente en la
U.S. Food and Drug Administration, para la prescripción de los
fármacos, o del producto aprobado, insertados. Las composiciones
que comprenden un compuesto de la invención, formulado en un
portador o soporte farmacéuticamente compatible, pueden también
preparase, emplazadas en un recipiente contenedor apropiado, y
etiquetarse, para el tratamiento de una condición o trastorno
indicado.
En ciertas formas de presentación, una
composición farmacéutica, se encuentra en forma de materia en polvo,
para su constitución, con un vehículo apropiado, como por ejemplo,
agua estéril, exenta de pirógenos, antes de su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de presentación, se
co-administran una o más composiciones farmacéuticas
de la presente invención, con uno o más agentes farmacéuticos
adicionales, distintos. En ciertas formas de presentación, dichos
uno o más agentes farmacéuticos adicionales, distintos, se designan
para tratar la misma enfermedad o trastorno o condición, que las
una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención. En
ciertas formas de presentación, dichos uno o más agentes
farmacéuticos adicionales, distintos, se designan para tratar una
enfermedad o condición o trastorno distinto que la una o más
composiciones farmacéuticas de la presente invención. En ciertas
formas de presentación, dichos uno o más agentes farmacéuticos
adicionales, distintos, se designan para tratar un efecto no
deseado de la una o más composiciones farmacéuticas de la presente
invención. En ciertas formas de presentación, una o más
composiciones farmacéuticas de la presente invención, se
co-administran con otro agente farmacéutico, para
tratar un efecto no deseado del otro agente farmacéutico adicional
distinto. En ciertas formas de presentación, una o más
composiciones farmacéuticas de la presente invención, y uno o más
agentes farmacéuticos adicionales distintos, se administran al mismo
tiempo. En ciertas formas de presentación, una o más composiciones
farmacéuticas de la presente invención, y uno o más agentes
farmacéuticos adicionales distintos, se administran a diferentes
tiempos. En ciertas formas de presentación, una o más composiciones
farmacéuticas de la presente invención, y uno o más agentes
farmacéuticos adicionales distintos, se administran conjuntamente,
en una formulación individual. En ciertas formas de presentación,
una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención, y
uno o más agentes farmacéuticos adicionales distintos, se preparan
por separado.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos que pueden
co-administrarse con una composición farmacéutica de
la presente invención, incluyen, aunque no de una forma limitativa
en cuanto a éstos, a los tratamientos anti-cáncer,
incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, al
tratamiento de quimioterapia y de radioterapia; los
corticosteroides, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en
cuanto a éstos, a la prednisona; la inmunoglobulina, incluyendo,
aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la
inmunoglobulina intravenosa (IVg); los analgésicos (como por
ejemplo, el acetominofeno); los agentes antiinflamatorios,
incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a
los fármacos antiinflamatorios no esteroidales, (como por ejemplo,
el ibuprofeno, los inhibidores de COX-1, y los
inhibidores de COX-2); los salicilatos; los
antibióticos; loa antivíricos; los agentes antifúngicos; los
agentes antidiabéticos (como por ejemplo, biguadinas, inhibidores
de glucosidasa, insulinas, sulfonilureas, y tiazolindendionas); los
modificadores adrenérgicos; los diuréticos; las hormonas (como por
ejemplo, esteroides anabólicos, andrógeno, estrógeno, calcitonina,
progestina, somastotan, y hormonas tiroideas); los
inmunomoduladores; los relajantes musculares; las antihistaminas;
los agentes antiosteoporosis (como por ejemplo, bifosfonatos,
calcitonina y estrógenos); las prostaglandinas; los agentes
antineoplásticos; los agentes psicoterapéuticos; los sedativos; los
productos de roble venenoso y zumaque venenoso; los anticuerpos; y
las vacunas.
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En ciertas formas de presentación, la invención,
proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de un
paciente, que comprende la administración de uno o más compuestos
de la presente invención. En ciertas formas de presentación, dicho
paciente, sufre de trombocitopenia. En ciertas de entre dichas
formas de presentación, la trombocitopenia, aparece a raíz de un
tratamiento de quimioterapia y/o de radioterapia. En ciertas formas
de presentación, la trombocitopenia, aparece a raíz de un fallo de
la médula ósea, originada a raíz de un transplante de médula ósea
y/o anemia aplástica. En ciertas formas de presentación, la
trombocitopenia, es idiopática. En ciertas formas de presentación,
se administran uno o más compuestos de la presente invención, a un
paciente, conjuntamente con células progenitoras de las sangre
periférica de recolección y/o conjuntamente con aféresis
plaquetaria. Tal tipo de administración, puede realizarse antes,
durante, y/o después de dicha recolección.
Se describen aquí, también, compuestos que
pueden administrarse a un paciente, el cual sufre de una condición
o trastorno que afecta al sistema nervioso, incluyendo, aunque no
de una forma limitativa en cuanto éstos, a enfermedades que afectan
al sistema nervioso y a daños o lesiones al sistema nervioso. Tales
tipos de enfermedades, incluyen, aunque no de una forma limitativa
en cuanto a éstas, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis
múltiple, y la distrofia múltiple. Los daños o lesiones al sistema
nervioso, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a
éstos, al daño o lesión al cordón espinal, o daño de nervio
periférico, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto
a éstos, al daño o lesión resultante de traumas o de un apoplejía.
Se describen aquí, también, compuestos que pueden usarse para
fomentar el crecimiento y/o desarrollo de las células gliales.
Dichas células gliales, pueden reparar células nerviosas. Los
compuestos descritos, pueden usarse para tratar trastornos o
desórdenes psicológicos, incluyendo, aunque no de una forma
limitativa en cuanto a éstos, a los trastornos o desórdenes
cognitivos. Los compuestos descritos aquí, pueden administrarse para
mejorar el rendimiento atlético.
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Los ejemplos que se facilitan a continuación,
incluyendo los experimentos y resultados obtenidos, se proporcionan
únicamente para propósitos ilustrativos, y no deben interpretarse
como siendo limitativos del ámbito de la presente invención.
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,26 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,3 Hz,
1H), 7,79 (ddd, J=7,7,1,6, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,9, 1,6 Hz,
1H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1H),
7,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,28 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd,
J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,9 Hz,
1H), 7,00 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30
(s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,27 (s, 1H), 8,11 (t, J =1,6 Hz, 1H), 7,94 (dt, J=7,7, 1,6 Hz, 1H),
7,79 (dt, J =7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J
=7,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,41
(d, J =8,5 Hz, 2H), 7,29 (td, J =7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (td, J =7,7,
1,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =7,7, 1,3 Hz, 1H),
6,87 (dd, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,66 (sext,
J=7,3 Hz, 2H), 0,95 (t, J =7,3 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,27 (s, 1H), 8,11 (t, J =1,5 Hz, 1H), 7,94 (dt, J =7,8, 1,5 Hz,
1H), 7,79 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,73
(dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J =8,6 Hz,
2H), 7,43 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,29 (td, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,19
(td, J =7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =7,9,
1,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =7,9, 1,0 Hz, 1H), 2,71 (q, J =7,6 Hz, 2H),
1,25 (t, J =7,6 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 1H), 9,30 (s, 1H),
8,11 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J =7,8, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,8, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,74
(dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J =8,9 Hz, 2H), 7,60 (t, J =7,8
Hz, 1H), 7,31 (td, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J =7,7, 1,0 Hz,
1H), 7,12 (t, J =7. Hz, 1H), 7,01 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,94
(dd, J =7,7, 1,0 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta13,03 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),
8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J =7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H),
7,60 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =12,3, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J
=8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (td, J=7,7, 1,0
Hz, 1H), 7,19 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,00
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 3,93 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,07 (s, 1H), 12,96 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H),
7,72 (dd, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J
=8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (td, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (dd,
J =8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J =7,8
Hz, 1H), 7,01 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J =7,7, 1,0 Hz,
1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 12,96 (s, 1H),
9,31 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,75-7,72 (m,
2H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J
=8,6 Hz, 2H), 7,29 (td, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (td, J =7,7, 1,0
Hz, 1H), 7,12 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H),
6,87 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,66 (sext,
J=7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,21 (s, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,11 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,79 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H),
7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,5 Hz,
2H), 7,29 (td, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,19 (td, J =7,7, 1,1 Hz, 1H),
7,12 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (dd,
J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 2,75 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,6 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 13,22 (s, 1H), 8,20 (s,
1H), 8,02 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H),
7,64 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,29
(t, J =7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,92 (d, J =7,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),
8,12 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,94 (dt, J =7,7,
1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,79 (dt, J=7,7, 1,5 Hz, 1H),
7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J
=7,7 Hz, 1H), 7,32 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (td, J =7,6, 1,2
Hz, 1H), 7,12 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd,
J =7,6, 1,2 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema III. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,36 (s, 1H), 8,13 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J =7,7, 1,7, 1,3
Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,7, 1,6
Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,37-7,32 (m, 4H), 7,30 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H),
7,27 (m, 1H), 7,11 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,03
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema III. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,25 (s, 1H), 8,13 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1H),
7,80 (m, 1H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,27 (m,
1H), 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (dd,
J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,33 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema III. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta13,07 (s, 1H), 13,04 (s, 1H),
9,28 (s, 1H), 8,13 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (dm, J=7,7 Hz, 1H), 7,80
(dm, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7. 8, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H),
7,29-7,24 (m, 2H), 7,14-7,09 (m,
2H), 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 5,05 (s,
2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 1H), 12,96 (s, 1H),
9,36 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,83
(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (td, J=7,7, 1,2 Hz, 1H),
7,24 (td, J=7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd,
J=7,8, 1,6 Hz, 1H) 7,04 (dd, J=7,7, 0,7 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 13,01 (s, 1H),
9,32 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H),
7,93 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,75
(ddd, J=7,6, 1,0, 0,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61
(dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 (td, J=7,6,
1,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1H),
6,98 (ddd, J= 7,6, 0,8, 0,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,7, 1,6 Hz,
1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,77 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H),
7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (td, J=7,7, 1,2
Hz, 1H), 7,21 (td, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,01
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (dm, J=7,7 Hz, 1H), 2,54 (q, J=1,4 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 13,01 (s, 1H),
9,35 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,03 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,94
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=11,8, 1,5 Hz, 1H), 7,80
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,74
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,34 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (td, J=7,7, 1,0
Hz, 1H), 7,14 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,02
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 12,99 (s, 1H),
9,34 (s, 1H), 8,38-8,37 (m, 2H), 8,27 (m, 1H), 8,12
(t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd,
J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J=7,7, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,75
(dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,34 (td, J=7,7,
1,3 Hz, 1H), 7,25 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,02 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J=7,7, 1,0, 0,6 Hz.
1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,73
(dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz,
2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (td, J=7,7,1,3 Hz, 1H), 7,19 (td,
J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,7, 1,6 Hz,
1H), 6,88 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 3,00 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 1,27
(d, J=6,9 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,95 (s, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,94
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7,
1,2 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (td, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (td, J=7,6, 0,9
Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,86
(dm, J=7,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,99 (s, 1H), 9,29 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H),
7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=11,3,
1,4 Hz, 1H), 7,29 (td, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dm, J=8,0 Hz, 1H).
7,21 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H) 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd,
J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (dm, J=7,7 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,99 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),
8,12 (m, 2H), 7,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H),
7,94 (m, 1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,6,
1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,32 (td, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t,
J=7,9 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,22 (s, 1H), 8,19 (t, J=1,6
Hz, 1H), 8,03 (dt, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J=7,8,1,6 Hz, 1H),
7,78 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29
(td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,7, 1,0 Hz,
1H), 2,72 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t,
J=7,5 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 1H), 9,31 (s, 1H),
8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=7,6, 1,2, 0,6 Hz, 1H),
7,73 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J=8,5, 8,0, 6,6 Hz, 1H),
7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J=9,9, 2,6, 2,0 Hz, 1H) 7,42
(ddd, J=8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (tdd, J=8,5, 2,6, 0,8 Hz, 1H),
7,31 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (td, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,11 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J=7,6, 0,8,
0,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,22 (s, 1H), 8,20 (t, J=1,6
Hz, 1H), 8,03 (dt, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m,
2H), 7,76 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H),
7,29 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=7,7,1,0 Hz,
1H), 2,44 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (dt, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dt,
J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,9,
1,6 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,44 (t, J=8,6 Hz,
2H), 7,29 (td, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (td, J=7,8, 1,0 Hz, 1H),
7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,8
Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema III. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),
8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,74
(d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H),
7,36-7,32 (m, 4H), 7,28-7,25 (m,
1H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 2,5, 9,0 Hz,
1H), 5,01 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),
8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 4H),
7,81-7,73 (m, 3H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz,
1H), 7,02 (dd, J= 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 7,5 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,09 (s, 2H), 9,35 (s, 1H),
8,11 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Hz,
2H), 7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,46 (q, J=6,0 Hz, 4H),
7,30 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd,
J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,00 (sept, J=7,0 Hz,
1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 8H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,05 (s, 1H), 9,30 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (qn, J=2,3 Hz, 1H), 7,79 (dt, J=7,8,
1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,48 (m, 4H), 7,24 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,02 (dd,
J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,00 (sept, J=6,8 Hz,
1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,12 (s, 1H), 13,04 (s, 1H),
9,34 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,78 (dt, J=9,1, 5,2 Hz,
2H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,09-7,09 (m, 2H),
7,03 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=8,8, 3,9 Hz, 1H), 3,00
(sept, J=7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,09 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,26 (s, 1H), 8,11 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78
(dt, J=9,9, 5,5 Hz, 2H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7-45 (q, J=5,4 Hz, 4H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,11
(t, 1H), 7,00 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H),
6,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,83 (s,3H), 3,00 (sept, J=6,8 Hz, 1H), 1,27
(d, J=6,8 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,13 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,33 (s, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 (dt, J=4,8,
3,8 Hz, 2H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,1 , 2,7 Hz, 1H),
7,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,1, 2,2
Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,03 (dd, J=7,8, 1,5 Hz,
1H), 6,85 (q, J=4,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 1H), 13,00 (s, 1H),
9,31 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=6,6, 2,7 Hz, 1H),
7,99 (dd, J=8,8, 4,4, 2,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,3 Hz,
1H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,31
(td, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (td, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J=7,7, 1,0,
0,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,02 (s, 1H), 12,99 (s, 1H),
9,33 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,1 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J=1,9 Hz, 1H),
7,76-7,72 (m, 4H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (td,
J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (td, J=7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz,
1H), 7,01 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),
9,32 (s, 1H), 8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz,
1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 1,8 Hz,
1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,6
Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,11
(dd, J=7,7, 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d,
J=1,9 Hz, 1H), 2,66 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,66 (sext, J=7,4 Hz, 2H),
0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,05 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 4H),
7,62-7,59 (m, 3H), 7,30 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t,
J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m,
2H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 3,17 (d, J=5,3 Hz,
1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,0
Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,60 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,31
(t, J=7,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,6 Hz, 1H),
7,01 (d, 7=7,6 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,22 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,42
(s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),
9,28 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz,
1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H),
7,62-7,56 (m, 5H), 7,30 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1H),
7,21 (td, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7.
8, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,8, 1H), 3,79 (q, J=11,5 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, CD3OD) \delta
8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,65
(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,02
(m, 1H), 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,35
(s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H),
7,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Hz,
1H), 7,54 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H),
7,21 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,06 (t, J=9,3 Hz, 1H),
7,01 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,6, 3,8 Hz, 1H), 2,63 (br s,
3H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,28 (s, 1H), 8,11 (t, J=1,6
Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd. J=7,6, 1,6,
1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,49 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,1 Hz,
1H), 7,22 (dd, J=8,0,2,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,01 (dd,
J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=5,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,24 (d, J=1,8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,37 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,49 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,9, 1,6 Hz,
1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,0
Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,15
(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,32
(s, 3H), 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,45 (s, 1H), 13,06 (s, 1H),
9,51 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,5 Hz,
1H), 7,62 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 1H),
7,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8
Hz, 1H), 7,09 (dd, J=7,8,1,5 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,09 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 9:35 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,81-7,78 (m, 2H), 7,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,30
(dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,8,
1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,65 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,66
(sext, J=7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,05 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,28 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m,
2H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J=9,0
Hz, 2H), 7,29 (td, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (td, J=7,7, 0,8 Hz, 1H),
7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H), 6,88 (dd,
J=7,7,0,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,28 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,73 (dd,
J=7,9,1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Hz, 2H),
7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,29 (td, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (td,
J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,9, 1,6 Hz,
1H), 6,90 (dd, J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,36 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,06 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,29 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,83-7,72
(m, 5H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,30 (t, J=7,9 Hz, 1H),
7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,8 Hz,
1H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 1,76 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,37 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H),
7,81-7,75 (m, 3H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H),
7,63-7,57 (m, 2H), 7,15-7,09 (m,
2H), 7,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 2,54 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 9,29 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,81-7,72
(m, 5H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,31 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,9 Hz,
1H), 7,03 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H),
1,85 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,03 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,27 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,5, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,5, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 1H),
7,72 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (t, 7=7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0
Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,11
(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,66 (dd,
J=9,3, 2,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,02 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 9,28 (s,
1H), 8,11 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,1 Hz, 1H),
7,79 (m, 1H), 7,75 (dd, J=7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,8, 1,5 Hz,
1H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J=9,2
Hz, 2H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (dd, J=7,8, 1,5
Hz, 1H), 6,69 (dd, J=9,3, 2,2 Hz, 1H), 3,01 (sept, J=6,9 Hz, 1H),
1,27 (d, J=6,9 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,12 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,38 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6,
1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,8, 1,6,
1,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,60 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0
Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,0,1,9 Hz, 1H), 7,13
(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Hz,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
12,98 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd,
J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75
(dd, J=7,5, 4,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11
(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (dd, 7=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,68
(dd, J=9,4, 2,3 Hz, 1H), 2,66 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,66 (sext, J=7,4
Hz, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,11 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,38 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,95 (ddd,
J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (ddd,
J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,46
(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,05 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,66 (t, J=7,4
Hz, 2H), 1,67 (sext, J=7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,25 (s, 1H), 13,01 (s, 1H), 9,39 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,7 Hz,
2H), 7,29 (dt, 7=11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05
(dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1H), 3,00 (sept,
J=7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,15 (s, 1H), 8,13 (t, J=1,4 Hz, 1H),
7,91 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H),
7,66-7,63 (m, 2H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (d,
J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H),
7,03 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H),
3,26 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 9,37 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,3 Hz, 1H),
7,79 (m, 1H), 7,78 (dd, J=7,8,1,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,58 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd,
J=11,3, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8
Hz, 1H), 7,11 (ddd, J=9,2, 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=7,8, 1,5
Hz, 1H, 6,72 (ddd, J=8,7, 4,1, 1,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,05 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,24 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7,1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,63
(dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (td, J=7,7,
1,0 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,9 Hz,
1H), 6,98 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,12 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 9,23 (s,
1H), 8,13 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,1 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,6, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
7,65 (dd, J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (td,
J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,13 (td, J=7,6,
0,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
4,76 (qn, J=8,5 Hz, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97-1,89 (m,
4H), 1,68 (m, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 12,98 (s, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,12 (t,
J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J=7,7,
1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,7, 1,6
Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d,
J=1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 2,31 (s,
6H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
13,07 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,12 (t, J)1,5
Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,6, 1,5, 1,1 Hz, 1H),
7,76-7,72 (m, 2H), 7,61 (td, J=7,4, 1,0 Hz, 2H),
7,60 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=7,4, 1,0 Hz, 2H), 7,50 (tt,
J=7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (td, J=7,6,
0,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H),
6,89 (d, J=7,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,04 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 9,30 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,5, 0,9 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1H),
7,73 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 5H),
7,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,05-6,99 (m, 2H), 6,71 (dd, J=9,4, 2,2 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,03 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 9,23 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
7,64 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz,
1H), 7,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,8, 1,6
Hz, 1H), 6,68 (d, J=1,2 Hz, 1H), 2,89 (sept, J=6,8 Hz, 1H), 2,31 (s,
3H), 2,31 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H N-MR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (d,
J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m,
2H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 2H),
7,16-7,10 (m, 2H), 6,98 (dd, J=7,6, 1,1 Hz, 1H),
6,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
1,38 (d, J=6,9 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,22 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,01 (dd,
J=7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7-8 Hz, 1H), 7,78
(dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,41
(dd, J=10,4, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d,J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,9 Hz,
1H), 7,27 (dd, J=7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd,
J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,38 (s, 1H), 13,11 (s, 1H), 9,70 (s,
1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,80
(ddd, J=8,5, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,54 (d,
J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,9 Hz,
1H), 7,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d,
J=2,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,19 (s, 1H), 13,13 (s, 1H), 9,56 (s,
1H), 7,98 (m, 1H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=7,7, 1,1 Hz,
1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,33 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,7
Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,7, 1,1 Hz. 1H). 6,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,27 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,40 (s,
1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H),
7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,29 (dt, J=11,1,
8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 1H),
7,14 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (dd,
J=8,5, 3,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,23 (s, 1H), 12,83 (s, 1H), 9,43 (s,
1H), 7,92 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (dd,
J=7,8,1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,27
(dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,8,
1,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,31 (s, 1H), 13,19 (s, 1H), 9,58 (s,
1H), 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd,
J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,8
Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (d,
J=1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H, 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H),
6,99 (dd, J=7,8,1,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,36 (s, 1H), 8,00 (dd, J=6,9, 2,1
Hz, 1H], 7,78 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,7, 1,4 Hz,
I1-I), 7,50 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,39
(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,1, 1,6 Hz,
1H), 7,14 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (s,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,38 (s, 1H), 13,22 (s, 1H), 9,78 (s,
1H), 8,01 (dd, J=7,0,2,3 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=8,6, 4,2, 2,3 Hz,
1H), 7,55 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,42 (dd,
J=10,5, 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H),
7,25 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,26 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,42 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2
Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H),
7,80 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz,
1H), 7,61 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,16 (s, 2H), 7,14 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 813,35 (s, 1H), 13,24 (s, 1H), 9,43
(s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 2,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,81 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,77 (dd, J= 7,8, 1,6
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H). 7,05 (dd, J=
7,8, 1,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,37 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,34 (s, 1H), 13,24 (s, 1H),
9,43 (s, 1H), 8,01 (dd, J= 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,81 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,41 (dd, J= 10,5,
8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27
(d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,05
(dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,05 (dd, J = 6,7, 1,2
Hz, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H),
7,75-7,70 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 10,3,
8,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
3,86 (s, 3H), 2,41 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,05 (t, J= 1,5 Hz,
1H), 8,03 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J= 7,7, 1,5, 1,0 Hz, 1H),
7,74 (ddd, J= 7,6, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H),
7,56 (ddd, J= 7,7, 1,5, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37
(d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,2 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (td, J =
7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,6
Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 7,8, 0,8, 0,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,15 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,99 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,6
Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,65-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33
(dd, J = 3,9, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (td,
J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,25 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,42 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,2
Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz,
1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz,
1H), 7,14- (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,82
(s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,20 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),
9,49 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J= 7,7, 1,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94
(dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,09 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,37 (s, 1H), 13,14 (s, 1H),
9,74 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J= 8,5, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,64 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J
= 9,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,3 Hz,
1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,01 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,28 (d,
J = 6,9 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4
Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H),
7,62 (ddd, J = 8,5, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47
(m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H),
7,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =
7,7, 1,6 Hz, 1H), 3,02 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz,
6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 7,88 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,53-7,44 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25
(s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,37
(s, 3H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,06 (s, 1H), 7,90 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m,
1H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 2,94 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s, 1H), 12,93 (s, 1H),
8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,10 (t, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =
7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m,
2H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,99
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,43 (s, 2H), 8,11 (t,
J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,6, 1,2
Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,22-7,18 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz,
1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 88,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (t, J=
1,5 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m,
2H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,99
(dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 2,27
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,91 (m, 1H), 8,85 (m, 0,5H),
8,72 (m, 0,5H), 8,43 (t, J = 2,0 Hz, 0,5H), 8,30 (t, J = 2,1 Hz,
0,5H), 8,06 (m, 0,5H), 8,02 (t, J = 1,5 Hz, 0,5H), 7,90 (t, J = 1,6
Hz, 0,5H), 7,73 (m, 0,5H), 7,72-7,53 (m, 3H), 7,37
(t, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 0,5H), 7,12 (m, 1H),
7,03 (m, 0,5H), 6,95-6,61 (m, 3,5H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
CD_{3}OD-d_{4}) \delta 8,07 (s, 1H), 7,90 (m,
2H), 7,66-7,59 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 7,6
Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H),
6,74 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,02 (s, 1H), 8,09 (t, J =
1,6 Hz, 1H) ,7,92 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J =
7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 3H),
6,99-6,96 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,13
(s, 2H). Mezcla - 90:10
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),
7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79-7,69 (m, 3H),
7,63-7,54 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,99 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,96 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),
8,11 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,74-7,69 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H),
7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H),
7,25-7,15 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,23 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,95 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,80 (dd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78
(dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J =
8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,00
(d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,01 (sept, J= 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz,
6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 13,23 (s,
1H), 13,04 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,12 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d,
J= 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 7,7,
1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,7
Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,5 Hz,
2H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,98
(m, 1H), 2,67 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,67 (sext, J=7,4 Hz, 2H), 0,95 (t,
J=7,4 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 13,15 (s,
1H), 13,03 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,11 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d,
J = 7,7, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H),
7,48 (dd, J= 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H), 7,36
(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (ddd, J = 11,6, 9,7, 2,3 Hz, 1H) 7,13 (t,
J= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 7,5 Hz,
2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,16 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,94 (ddd, J= 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,78 (dd, J
= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 7,7, 2,3
Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,13 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27
(s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 13,15 (s,
1H), 13,03 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94
(ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H),
7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 1 (ddd, J = 11,6, 9,7, 2,4Hz, 1H),
7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 2,64 (t,
J=7,4 Hz, 2H), 1,65 (sext, J = 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,15 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,94 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,78 (dd, J
= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 2,2
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,21 (ddd, J = 11,8, 9,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,05 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 2,98 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26
(d, J = 6,9 Hz, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 13,22 (s,
1H), 13,02 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94
(ddd, J= 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd,
J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (m,
1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04
(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
13,04 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,94 (ddd, J = 7,6, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 7,6, 1,6,
1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,04 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H),
2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (t, J =
7,6 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 12,85 (s,
1H), 9,16 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 7,6,
1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,6, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J
= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J
= 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,6
Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
3,73 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. 1H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 13,25 (s,
1H), 13,01 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (s,
1H), 7,93 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,9
Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 7,36 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0,
2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz,
1H), 7,02 (s, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
13,03 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,5 Hz,
1H), 7,93 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J
= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J
= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,8 Hz,
1H), 6,96 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 1,62 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
13,23 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H),
7,74 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (m,
1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,31 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
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Estos compuestos, se prepararon de la forma que
se describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
13,23 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53
(m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 3,73 (q,
J = 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, como en el Esquema
II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 13,21 (s, 1H), 12,34 (s,
1H), 9,07 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1,6 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27
(dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H). 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, como en el Esquema
II. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 13,13 (s, 1H), 12,37 (s,
1H), 9,26 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,55 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9,
2,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 3,74 (q,
J = 7,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) 1,40 (d, J = 7,1 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,14 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,61
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27
(dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,12 (s, 1H), 13,09 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H),
7,81 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,61
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,08
(d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,22 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 7,94 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J = 7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,96
(s, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31
(s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,20 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,01 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,24 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,12 (m, 1H),
7,96-7,91 (m, 2H), 7,81-7,77 (m,
2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,69 (q, J = 7,5
Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,16 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,14 (d, J= 2,1 Hz, 1H),
8,12 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 4H),
7,81-7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08
(dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,14 (s, 1H), 13,09 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,6 Hz,
1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,0 Hz, 1H),
7,82 (ddd, J = 7,8, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57
(dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (s, 2H),
6,98 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,37 (s, 1H), 13,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 1,5, 7,0
Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m,
1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,41 (t, J = 10,5 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94
(s, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 9,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,37 (s, 1H), 13,11 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 1,5, 7,0
Hz, 1H), 7,98 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H),
7,56-7,53 (m, 2H), 7,41 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 7,16
(s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (dd, J= 2,5, 9,5 Hz, 1H),
2,35 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR1H NMR (500 MHz, DMSO)
\delta 13,37 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,04 (dd, J=
1,5, 7,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,82-7,79
(m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,42 (t, J= 9,5 Hz, 1H),
7,18 (s, 1H), 6,92 (dd, J= 3,0, 9,5 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,20 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),
7,94-7,89 (m, 2H), 7,79-7,75 (m,
2H), 7,59 (t, J = 13 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J
= 10,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 13 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,0, 12,5 Hz,
1H), 6,98 (s, 1H), 2,29 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,21 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (dd,
J = 7,5, 12 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz,
1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz,
1H), 6,92 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,19 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 7,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,65-7,62
(m, 2H), 7,59 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,5,
8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,21 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (dd,
J = 8,0, 10,5 Hz, 2H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,06-7,04 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,79
(s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,23 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (dd,
J = 7,5, 14,0 Hz, 2H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,5 9 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,04 (m,
5H), 6,96 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,16 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (d, J
= 7,5Hz, 2H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,5,
Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,44 (m,
3H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,5 Hz,
1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,11 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd,
J = 7,5, 16,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5,
Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz,
2H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 9,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,37 (s, 1H), 13,10 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 7,0
Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m,
1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,42 (t, J = 9,0 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 9,5 Hz,
1H), 2,29 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,21 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (dd,
J = 8,0, 15,0 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,12 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,73 (s, 3H),
2,29 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,22 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,10 (s,
1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0Hz, 1H),
7,78-7,75 (m, 2H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,03
(dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,21 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),
8,11 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,73
(m, 2H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 4H), 7,29 (t, J=7,6 Hz,
1H), 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,6
Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,72
(m, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,26 (m, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,08 (s, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,66 (ddd, J=4,9, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,07
(ddd, J=7,6, 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,89 (dt, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,77-7,74 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J=7,6, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (td, J=7,8,
1,3 Hz, 1H), 7,25 (td, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,02 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II- ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,02 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),
8,81 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,05 (ddd,
J=8,2,2,0, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,82-7,73 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz,
1H), 7,32 (td, J=7,6,1,4 Hz, 1H), 7,23 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,12
(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,8 Hz,
1H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,21 (s, 1H), 13,04 (s, 1H),
9,42 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H),
7,80-7,74 (m, 2H), 7,58 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,52 (d,
J=7,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 4H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,8
Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,70 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,6 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,36 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,50 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,6 Hz,
1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 4H),
7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H),
2,72 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,07 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97-7,89
(m, 2H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,46 (s, 4H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,97
(d, J=8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,72 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,25 (t,
J=7,5 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,19 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,46 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,6, 1,7, 1,2 Hz,
1H), 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,6, 1,7, 1,2 Hz, 1H),
7,78 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,6
Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,56 (dq, J=7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,49
(dd, J=8,2, 2,1 Hz,1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,8, 1,6
Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,02 (s, 1H), 9,26 (s, 1H),
8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65
(dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (td, J=7,6,
1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,14 (td, J=7,6, 0,8 Hz, 1H),
7,10 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,0
Hz, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,37 (s, 1H), 13,06 (s, 1H),
9,49 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz,
1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,8,1,6 Hz,
1H), 7,61 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H),
7,16 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H),
6,83 (s, 1H), 2,37 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,23 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,44 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,1 Hz,
1H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H),
7,78 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,61 (t, J=7,7
Hz, 1H), 7,55 (dq, J=7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,14
(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H), 7,01 (q, J=0,8 Hz,
1H), 1,36 (s, 9H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,09 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (dd,
J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,0, 1,8
Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,99
(s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,08 (s, 1H), 13,04 (s, 1H),
9,33 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H),
7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz,
1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,8
Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,03
(m, 1H), 6,91 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,27 (s, 1H), 13,22 (s, 1H),
9,59 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,81 (dd, J=7,7,
1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m,
2H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd,
J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,7,1,5 Hz,
1H), 6,96 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,24 (s, 2H), 8,11 (s, 2H), 7,99-7,92 (m,
2H), 7,81 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H),
7,18 (s, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,17 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,47 (s, 1H), 8,12 (t, 7=1,7 ,Hz, 1H), 7,97-7,93 (m,
3H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,64
(dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5 Hz,
1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,7, 1,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,7 Hz,
1H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,62-7,59
(m, 3H), 7,54-7,47 (m, 2H),
7,16-7,02 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) \delta 13,16 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,15
(t, J=1,4 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J= 7,8, 1,4, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J
=7,8, 1,4, 1,2 Hz, 1H),7,72 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J
=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,56-7,46
(m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,6
Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,27 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),
9,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (m, 1H),7,80 (m, 1H),
7,65-7,58 (m, 2H), 7,42-7,24 (m,
4H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta
13,07 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H),
7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7,1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,25
(dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,2,
2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (tt, J=52,1, 3,1 Hz,
1H), 6,63 (d, J=2,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 2H), 9,26 (s, 1H),
8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,78
(ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,59
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (d,
J=2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,9, Hz,
1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz,
1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (s, 2H), 9,26 (s, 1H),
8,11 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,59
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,43 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 7,11(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (dd,
J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,00 (sept, J=6,9 Hz,
1H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 8,13 (t, J=1 ,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2
Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,75 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 3H),
7,48 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H),
7,39-7,34 (m, 3H), 7,30 (dd, J=7,8, 2,2 Hz, 1H),
7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,02-7,00 (m, 2H), 2,32 (s,
3H), 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,19 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,47 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,97-7,93 (m, 3H), 7,93-7,86 (m,
2H), 7,80 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7-80 (ddd, J=7,8,
1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,58 (dq, J=7,8, 0,8 Hz,
1H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,08 (dd,
J=7,8, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,40 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,82 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz,
1H), 7,74 (m, 1H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,62 (dq, J=9,0, 0,9 Hz,
2H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (ddq, J=8,6, 2,1, 0,9 Hz, 1H),
7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,6
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,24 (s, 1H), 13,05 (s, 1H),
9,43 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz,
1H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H),
7,78 (dd, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (dq,
J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 3H), 7,14 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H),
2,37(s, 3H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 13,03 (s, 1H),
9,23 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,94 (ddd,
J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 3H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,60
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,8, 1,6 Hz,
1H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,04 (s, 1H), 12,91 (s, 1H),
9,25 (s, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,94 (ddd,
J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 3H), 7,79
(ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,60
(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (dd,
1=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,3 9 (s, 1H), 13,11 (s,
1H), 9,69 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=7,0, 2,5 Hz,
1H), 7,81 (ddd, J=8,5, 4,6, 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,6 Hz, 1H),
7,54 (dq, J=8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,17
(s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,08 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,37
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,35 (s, 1H), 13,23 (s, 1H),
9,44 (s, 1H), 8,01 (dd, J=7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,79 (ddd, J=8,6, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H),
7,54 (dq, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=10,7, 8,6 Hz, 1H), 7,17
(s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,8,1,5
Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,37 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,06 (s, 1H), 13,00 (s, 1H),
9,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,81-7,70
(m, 3H), 7,60 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (m,
1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02
(d, J=7,8, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 8,19 (t, J=1,5 Hz, 1H),
8,03 (m, 1H), 7,83 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,59 (t,
J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2H),
7,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,06-7,02 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H),
2,69 (dd, J=7,9, 7,3 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,3 Hz,
3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,14 (m,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=7,7, 1,4 Hz,
1H), 7,70 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 1H),
7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,03 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 2,36 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 13,22 (s, 1H), 8,49 (s,
1H), 8,19 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H),
7,82-7,77 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,61 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H),
7,19-7,15 (m, 3H), 7,13 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,04 (dd,
J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=18. Hz, 1H), 2,40 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (300 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 8,09 (dd, J=7,0, 2,4 Hz,
1H), 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,80
(ddd, J=8,5, 4,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H),
7,44-7,32 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, J=7,8,
1H), 7,07 (dd, J=7,8,1,6 Hz, 1H), 2,37 (d, J=1,9 Hz, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 7,75
(s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,09 (m,
1H), 3,25 (t, J = 7,3, 2H), 3,03 (t, J = 7,3, 2H), 1,81 (sext, J=
7,3, 2H), 1,63 (sext, J= 7,3, 2H), 1,12 (t, J= 7,3, 3H), 1,01 (t, J
= 7,3, 3H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,35 (s, 1H), 8,01 (dd, J= 7,1, 2,4,
1H), 7,78 (ddd, J= 8,5, 4,5, 2,4, 1H), 7,66 (dd, J= 7,9, 1,6, 1H),
7,50 (d, J= 9,4, 1H), 7,41 (dd, J= 10,7, 8,5, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,15 (s, 2H), 7,14 (t, J = 7,9, 1H), 7,07 (dd, J= 7,9, 1,6, 1H),6,83
(q, J= 0,7, 1H), 2,37 (s, 6H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,21 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,43 (s,
1H), 8,12 (t, J= 1,6, 1H), 7,95 (ddd, J= 7,7, 1,6, 1,2, 1H), 7,92
(d, J= 7,8, 1H), 7,80 (dd, J= 7,7, 1,6, 1,2, 1H), 7,78 (dd, J= 7,9,
1,6, 1H), 7,60 (t, J = 7,7, 1H), 7,54 (dq, J = 7,8, 0,8, 1H), 7,18
(d, J = 2,1, 1H), 7,14 (d, J = 8,2, 1H), 7,14 (t, J = 7,9, 1H), 7,06
(dd, J= 7,9, 1,6, 1H), 7,03 (dd, J= 8,2, 2,1, 1H), 6,98 (q, J= 0,6,
1H), 6,16 (s, 2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,35 (s, 1H), 13,19 (s, 1H), 9,45 (s,
1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 2,5, 1H), 7,91 (d, J = 7,9, 1H), 7,79 (ddd,
J = 8,5, 4,6, 2,5, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,54 (dq, J =
7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 10,7, 8,5, 1H), 7,18 (d, J= 2,1, 1H),
7,14 (d, J= 8,2, 1H), 7,13 (t, J=7,8, 1H), 7,05 (dd, J= 7,8, 1,6,
1H), 7,03 (dd, J= 8,2, 2,1, 1H), 6,98 (q, J= 0,9, 1H), 6,16 (s,
2H).
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,97 (d,
J = 2,3, 1H), 7,92 (d, J= 7,9, 1H), 7,73 (dd, J= 7,8, 1,5, 1H), 7,69
(dd, J= 8,6, 2,3, 1H), 7,54 (dq, J= 7,9, 0,7, 1H), 7,17 (s, 1H),
7,16 (s, 2H), 7,10 (t, J = 7,8, 1H), 7,06 (d, J= 8,6, 1H), 7,02 (dd,
J= 7,8, 1,5, 1H), 6,98 (d, J= 0,9, 1H), 2,37 (s, 6H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,20 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,45 (s,
1H), 8,15 (t, J = 1,7, 1H), 8,12 (t, J = 1,7, 1H), 8,10 (ddd, J =
7,8, 1,7, 1,2, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,8,
1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,8, 1H), 7,57
(dq, J= 7,9, 0,8, 1H), 7,15 (t, J= 7,8, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,07 (dd,
J= 7,8, 1,6, 1H), and 3,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema II. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,04 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,12 (t,
J= 1,7, 1H), 8,12 (t, J= 1,7, 1H), 8,06 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,2,
1H), 7,94 (ddd, J= 7,8, 1,7, 1,2, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,80 (ddd, J=
7,8, 1,7, 1,2, 1H), 7,77 (t, J= 7,8, 1H), 7,76 (dd, J= 7,6, 0,8,
1H), 7,74 (dd, J= 7,8,1,6, 1H), 7,60 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,31 (td, J
= 7,6, 1,3, 1H), 7,22 (td, J = 7,6. 0,8, 1H), 7,12 (t, J = 7,8, 1H),
7,01 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 6,95 (d, J= 7,6, 1H), 4,11 (s, 1H) and
3,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,25 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 9,35 (s,
1H), 7,92 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H),
7,56-7,53 (m, 2H), 7,46-7,42 (m,
2H), 7,35 (m, 1H), 7,17 (s, 3H), 7,12 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (dd,
J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (q, J= 0,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,52 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,14 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,8 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H),7,65(d. J = 7,7
Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H),
7,13 (m, 1H), 3,22 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,24 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,49 (s,
1H), 8,36 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,12 (m, 2H),
7,95 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H),
7,84-7,79 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,61 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (td, J = 7,7, 0,9
Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 7,8,1,0 Hz, 1H),
5,28 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,28 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,49 (s,
1H), 8,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,12 (m, 2H),
7,96 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (dm, J= 7,8 Hz, 1H),
7,82-7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54
(td, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 7,8
Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,25
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,28 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,49 (s,
1H), 8,35 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,12 (m, 2H),
7,95 (dd, J= 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
7,82-7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,55
(td, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J= 7,4
Hz, 2H), 7,25 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,11 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,41 (s,
1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 2H),
7,95 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (dd,
J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,3 Hz, 114), 7,79
(dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 7,58 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,8 Hz, 1H),
7,09 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,11 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 9,41 (s,
1H), 8,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,15-8,11 (m, 2H),
7,95 (dm, J= 7,7 Hz, 1H), 7,92-7,83 (m, 4H),
7,81-7,77 (m, 2H), 7,75 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (td, J= 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,8 Hz,
1H), 7,09 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,18 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 9,38 (s,
1H), 8,38 (dd, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m,
2H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H),
7,82 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (dt, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,60
(t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,56 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 7,9
Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (dd, J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H),
2,32 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,16 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,38 (s,
1H), 8,40 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 8,14-8,10 (m,
2H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H),
7,83 (td, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (dt, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,60
(t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,57 (td, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 7,5
Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 14,19 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,39 (s,
1H), 8,41 (dd, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 8,14-8,10 (m,
2H), 7,94 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H),
7,85 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (dt, J= 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,60
(t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,57 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 7,4
Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m,
2H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema I. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,06 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,00 (dt,
J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,85 (m,
1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (dq, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,42.
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,0 Hz,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (dd, J= 8-0, 2,0 Hz, 1H),
6,95 (q, J= 0,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,26 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,6 Hz,
1H), 8,03 (m, 1H), 7,96 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,57 (dq, J= 7,9, 0,7
Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,36 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,99
(m, 1H), 6,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
\newpage
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,39 (s, 1H), 8,13 (d, J= 9,6 Hz,
1H), 7,90 (m, 1H), 7,55 (d, J= 9,5 Hz, 1H),
7,49-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H),
6,59 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,29 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (m,
1H), 7,50 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=
2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 1H),
7,17-7,14 (m, 2H), 6,80 (q, J= 0,7 Hz, 1H), 2,33 (s,
3H), 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,13 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,92 (d,
J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=
1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,6, 1,4 Hz, 1H),
7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J =
8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
\newpage
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
Acetona-d_{6}) 13,32 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 9,52
(s, 1H), 7,95 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,61 (s,
1H), 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (br s,
1H), 7,31 (br d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,6 Hz,
1H), 7,10 (s, 1H), 2,61 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,20 (t,
J= 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,17 (s, 1H), 13,13 (s, 1H), 11,43
(s, 1H), 11,35 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,58 (s, 1H),
7,92-7,88 (m, 3H), 7,72 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d,
J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (s,
2H), 7,16 (s, 4H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,95 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,37
(s, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,14 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 10,57
(s, 1H), 10,48 (s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15
(s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,32 (s, 1H),
2,35 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,56 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 10,69
(s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d,
J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (br s,
1H),7,29-7,25 (m, 2H), 6,95 (d, J= 36,7 Hz, 1H),
6,95 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,10 (s, 1H ), 10,43 (s, 1H), 7,86
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dq, J = 7,9,
0,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,97 (q, J = 0,6 Hz, 1H),
6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (dd,
J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,25 (s, 3 H), 2,91 (dd, J = 14,2, 4,6 Hz,
1H), 2,80 (dd, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,18 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 9,26 (s,
1H), 7,89 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52
(dq, J= 7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,96 (m, 1H),
6,95 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 2,65 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 (qn, J=
7,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,0 (s, 1H), 12,4 (s, 1H), 10,1 (s,
1H), 7,84 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (s,
1H), 7,15 (s, 2H), 6,99 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,68
(d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
4,28-4,26 (m, 2 H), 2,77-2,75 (m, 2
H), 2,37 (s, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto, se preparó, de la forma que se
describe en el Esquema V. ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) 7,84 (d,
J= 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 7,8 Hz, 1 H),
7,18 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,74 (s, 1 H), 2,60-2,57 (m, 2 H), 2,41 (s, 6
H), 2,29-2,26 (m, 2 H), 1,92-1,88
(m, 2 H).
Claims (35)
1. Un compuesto de la fórmula III:
o una sal, éster, amida, o
profármaco, de éstos, farmacéuticamente
aceptables,
en donde,
R^{1}, se selecciona de entre
CO_{2}R^{10}, CONR^{10}R^{11}, SO_{3}R^{10}, y un
bioisóstero de ácido carboxílico, seleccionado de entre tetrazol,
NHSO_{2}R^{15}, OC(S)NR^{10}R^{11}, y
en
donde,
A, B y C, se seleccionan cada una de ellas, de
una forma independiente, de entre O, S, y N;
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre null, hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido;
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{5}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{10}, SR^{10}, NHR^{11}, y CO_{2}H;
R^{6}, se selecciona de entre hidrógeno,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, F, Cl, Br, alquilo
C_{1}-C_{4}; haloalquilo
C_{1}-C_{4}, y heteroalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un haloalifático C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heteroalifático
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un
heterohaloalifático C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alifático C_{1}-C_{4}, haloalifático
C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y heterohaloalifático
C_{1}-C_{4};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alifático C_{1}-C_{4},
haloalifático C_{1}-C_{4}, heteroalifático
C_{1}-C_{4}, y un anillo;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alifático
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un
haloalifático C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un heteroalifático C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alifático C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo, opcionalmente sustituido, y la otra de las
R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se encuentran
unidas, para formar un anillo C_{3}-C_{8},
opcionalmente sustituido;
R^{14}, se selecciona de entre un arilo,
opcionalmente sustituido, y un heteroarilo, opcionalmente
sustituido;
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alifático C_{1}-C_{3}, un haloalifático
C_{1}-C_{3}, y un anillo;
m, es 0, 1, ó 2; y
n, es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, un alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó R^{2} y R^{3}, tomadas
conjuntamente, forman una olefina, opcionalmente sustituida; ó
R^{2} y R^{3}, se encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{4}, opcionalmente sustituido;
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un anillo
aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y heterohaloalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, heteroalquilo C_{1}-C_{4},
opcionalmente sustituido, y un anillo no aromático;
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alquilo C_{1}-C_{4},
haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y un anillo no aromático;
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14}; ó una de las R^{12} y R^{13},
es un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente
sustituido, ó un anillo no aromático, opcionalmente sustituido, y la
otra de las R^{12} ó R^{13}, es null; ó R^{12} y R^{13}, se
encuentran unidas, para formar un anillo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido; y
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, y arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico:
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-car-
boxílico;
boxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
105);
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-tert.-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxíli-
co;
co;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-car-
boxílico;
boxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-m-tolil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-bencil-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
\newpage
Ácido
3'-{N'-[5-metoxi-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dicloro-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-propil-fenil)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidra-
zino)-bifenil-3-carboxílico;
zino)-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-fenil)]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidra-
zino)-bifenil-3-carboxílico;
zino)-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[4-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hi-
droxi-bifenil-3-carboxílico;
droxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoximetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
(\pm)-2'-hidroxi-3'-(N'-[2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ili-
den}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico;
den}-hidrazino)-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hi-
drazino)-bifenil-3-carboxílico;
drazino)-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-fluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-5-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-fluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-car-
boxílico;
boxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-5-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[4,5-difluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-ciclopentil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(6-fluoro-2-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4,5-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-3-
metil-bifenil-4-carboxílico;
metil-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-2-fluoro-2'-hi-
droxibifenil-4-carboxílico;
droxibifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
zino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-5-cloro-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(2-ciano-tiofen-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-tiofen-3-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-ciano-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
(\pm)-1-(3,4-Dimetil-fenil)-3-{[2-hidroxi-3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-bifenil-3-il]-hidrazono}-6-metanesulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona;
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metanesulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(5-ciano-piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-furan-3-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-tiofen-2-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
\newpage
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bi-
fenil-3-carboxílico;
fenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5,7-difluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5,7-difluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bi-
fenil-3-carboxílico;
fenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-car-
boxílico;
boxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hi-
droxi-bifenil-3-carboxílico;
droxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-6,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-
bifenil-4-il)-2-metil-propiónico (Compuesto 214);
bifenil-4-il)-2-metil-propiónico (Compuesto 214);
Ácido (-)-2-(3'-{N'
-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-il)-propiónico;
Ácido
(+)-2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-propiónico;
Ácido
(\pm)-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-4-il)-propiónico;
Ácido
(\pm)-2-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-propiónico;
Ácido
3-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-
metil-bifenil-3-carboxílico;
metil-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
\newpage
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-3-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4,5'-difluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-4,5'-difluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
4,5'-difluoro-2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ili-
den]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
den]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
5'-fluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
zino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
4,5'-difluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hi-
drazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
drazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-bifenil-3-carboxílico;
zino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidra-
zino}-bifenil-3-carboxílico;
zino}-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-ciclohexil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piridin-3-il-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-
bifenil-3-carboxílico;
bifenil-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-5-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1-[4-(4,4,4-trifluoro-butil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-iliden}-hidrazino)-bifenil-
3-carboxílico;
3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-tert.-butil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-bromo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-3-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometoxi-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-6-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-fenil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hi-
droxibifenil-3-carboxílico;
droxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-Trifluorometil-fenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-
cloro-4-fluoro-bifenil-3-carboxílico;
cloro-4-fluoro-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-Dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-4-
fluoro-bifenil-3-carboxílico;
fluoro-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-fluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-car-
boxílico;
boxílico;
Ácido
3'-{N'-[5-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
4-fluoro-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
Ácido
3'-{N'-[1-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-fluoro-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-2-fluoro-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-2-hidroxi-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-metoxicarbonilfenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3-metoxicarbonilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;
Ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-6-trifluorometil-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-(2-metil-2-propiónico;
y
una sal, éster, o amida, farmacéuticamente
aceptable, de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
7. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(4-propil-fenil)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
8. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
9. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
10. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[6-fluoro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
11. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[6-Fluoro-2-oxo-1-(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
12. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
13. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil-fenil)-6-trifluorometil-1,2-dihidroindol-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
14. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-'{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
15. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
16. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
17. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
18. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
19. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
20. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de entre el ácido
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
R^{2} y R^{3}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, un alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, y (CH_{2})_{m}R^{14};
R^{4}, se selecciona de entre hidrógeno, F,
Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, y heteroalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido,
un haloalquilo C_{1}-C_{8}, opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo C_{1}-C_{8},
opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo
C_{1}-C_{8}, opcionalmente sustituido, un anillo
aromático, opcionalmente sustituido, y
(CH_{2})_{m}R^{14};
R^{8} y R^{9}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, F, Cl, Br, CO_{2}R^{10},
NO_{2}, CN, SO_{2}R^{10}, (CH_{2})_{m}R^{14},
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo
C_{1}-C_{4}, y heterohaloalquilo
C_{1}-C_{4};
\newpage
R^{10}, se selecciona de entre hidrógeno, un
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, y heteroalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{11}, se selecciona de entre hidrógeno,
SO_{2}R^{15}, alquilo C_{1}-C_{4},
haloalquilo C_{1}-C_{4}, y heteroalquilo
C_{1}-C_{4};
R^{12} y R^{13}, se seleccionan, cada una de
ellas, de una forma independiente, de entre hidrógeno, un alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente
sustituido, y (CH_{2})_{m}R^{14}; y
R^{15}, se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, y arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, el cual es un modulador
selectivo de TPO.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, el
cual es un mímico de TPO.
24. Un compuesto de la reivindicación 22, el
cual es un agonista de un receptor selectivo de TPO.
25. Un compuesto de la reivindicación 22, el
cual es un agonista parcial de un receptor selectivo de TPO.
26. Un compuesto de la reivindicación 22, el
cual es un antagonista de un receptor selectivo de TPO.
27. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, el cual es un compuesto de
unión a un receptor selectivo de TPO.
28. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, para modular una actividad de
TPO, en una célula.
29. Un procedimiento in vitro, para
identificar un compuesto que modula una actividad de TPO, el cual
comprende el poner en contacto una célula que expresa un receptor de
TPO, con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-21; y controlar un efecto del compuesto en la
célula.
30. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-21, para la tratar la
trombocitopenia.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en
donde, la trombocitopenia, proviene de la irradiación o de la
quimioterapia.
32. El compuesto de la reivindicación 30, en
donde, se recolectan células procedentes de un paciente.
33. El compuesto de la reivindicación 30, en
donde, el tratamiento, es profiláctico.
34. Una composición farmacéutica, la cual
comprende un portador, diluyente o excipiente, fisiológicamente
aceptable; y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-21.
35. La composición farmacéutica de la
reivindicación 34, para su uso en el tratamiento de la
trombocitopenia.
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- 2005-10-21 CN CN 200580040506 patent/CN101087768A/zh active Pending
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