ES2354595T3

ES2354595T3 - (-)-estereoisómero de 2,6-di-sec-butilfenol y análogos del mismo.

Info

Publication number: ES2354595T3
Application number: ES08769338T
Authority: ES
Inventors: Thomas E. Jenkins
Original assignee: Pharmacofore Inc
Current assignee: Signature Therapeutics Inc
Priority date: 2007-05-09
Filing date: 2008-05-08
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2028-05-08

Abstract

Estereoisómero de fórmula (I): **Fórmula** en la que X es H o F; o una sal del mismo.

Description

[0001] El propofol (2,6-diisopropilfenol) es un agente sedante/hipnótico intavenoso utilizado ampliamente para la inducción y mantenimiento de la anestesia general, la sedación de pacientes críticamente enfermos y la sedación de procedimiento (por ejemplo, endoscopia). Véase Langly, M.S. y Heel, R.C. Drugs, 1988, 35, 334-372. El 5 propofol solo es moderadamente soluble en agua y se comercializa actualmente en una emulsión lipídica de aceite de soja al 10% para formulaciones utilizadas para la nutrición parenteral.

[0002] El propofol es un agonista de GABAA que activa múltiples subtipos de receptor de GABAA que son canales de iones que transportan aniones cloruro a través de las 10 membranas celulares, en el sistema nervioso central. Aunque el propofol es aquiral, mezclas racémicas de una serie de dialquil fenoles se sabe que con agonistas del receptor de GABAA (James et al., J Med. Chem. 23, 1350. 1980; Krasowski et al., J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics 297, 338, 2001). James et al., describen el descubrimiento de que el propofol es superior en su perfil general con respecto a otros 15 análogos evaluados.

[0003] El propofol es preferido por muchos médicos debido a sus perfiles farmacocinético, farmacodinámico, emergencia y recuperación excelentes. Sin embargo, los efectos secundarios indeseados (por ejemplo, depresión respiratoria, síndrome ICU, dolor en la inyección y efectos hemodinámicos) producidos en la dosis 20 terapéutica o próxima a ella limita ampliamente su utilidad en múltiples aplicaciones clínicas. De particular interés son los efectos hemodinámicos. La administración de propofol, particularmente en forma de bolo, produce a menudo disminuciones en la presión sanguínea sin un incremento compensatorio en el ritmo cardiaco. Una serie de condiciones clínicas son incompatibles con la utilización de propofol debido a las 25 consecuencias hemodinámicas no deseadas y potencialmente dañinas. Entre los ejemplos de dichas condiciones patológicas se incluyen la enfermedad cardiovascular, tal como enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad cardiaca valvular, y enfermedad cardiaca congénita. La hipertensión crónica, la enfermedad cerebrovascular, el daño cerebral y la edad 30 avanzada pueden hacer que sea difícil o problemático el uso de propofol debido a sus propiedades hemodinámicas. Los pacientes con pérdida de sangre aguda, deshidratación o infección grave, incluyendo los que presentan un shock hemorrágico, un shock hipovolémico o un shock séptico, se pueden exponer a un peligro excesivo

cuando se utiliza propofol. Las propiedades hemodinámicas del propofol pueden limitar su utilización en pacientes que reciben otras medicaciones o tratamientos, tales como anestesia, anestesia epidural o medicaciones vasoactivas.

[0004] Krasowski et al., 2001, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 297, No. 1, pp. 338-351, describe estudios de un conjunto de análogos del propofol 5 anestésico general (2,6-di-isopropilfenol), incluyendo el procofol racémico (2,6-di-isopropilfenol) y 2,6-di-isobutilfenol racémico.

[0005] La Patente de Estados Unidos No 2,747,982 concedida el 29 de mayo de 1956 describe 4-bromo y 4-cloro-2,6-di(sec-butil)fenol para su uso en el control del crecimiento de la vegetación. 10

Descripción resumida de la invención

[0006] La presente invención da a conocer compuestos terapéuticos que demuestran una actividad farmacológica similar o mejorada en comparación con propofol junto con un perfil hemodinámico mejorado.

[0007] Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un (-)-15 estereoisómero de fórmula (I):

imagen1

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en la que X es H o F, o una sal del mismo.

[0008] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0009] También se describe en la presente invención un método para tratar náuseas, 30 vómitos, migraña, condiciones neurodegenerativas del sistema nervioso (por ejemplo, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Pick, etc.), traumatismo en el sistema nervioso central (por

ejemplo, fractura de cráneo y el edema resultante, conmoción, contusión, hemorragias cerebrales, lesiones cortantes, hematoma subdural y epidural y lesión de la médula espinal (por ejemplo, lesión mecánica debido a la compresión o flexión de la médula espinal), ataques (por ejemplo, ataques epilépticos) o una enfermedad asociada a radicales libres (por ejemplo, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades 5 inflamatorias, lupus sistémico eritematoso, infarto de miocardio, apoplejía, hemorragia por traumatismo, formación de cataratas, uveitis, enfisema, úlceras gástricas, neoplasia, malestar por radiación, etc.) en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal. 10

[0010] También se describe en la presente invención un método para inducir o mantener la anestesia general en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable al animal.

[0011] También se describe en la presente invención un método para inducir la 15 sedación en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0012] También se describe en la presente invención un método para tratar la migraña en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero 20 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0013] También se describe en la presente invención un método para tratar el insomnio en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0014] También se describe en la presente invención un método para inducir un efecto 25 ansiolítico en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0015] También se describe en la presente invención un método para tratar el síndrome de abstinencia en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-30 estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0016] También se describe en la presente invención un método para inducir un efecto antiemético en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-

estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0017] También se describe en la presente invención un método para la acción como agonista de un receptor de GABA que comprende poner en contacto el receptor (in vitro o in vivo) con una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una 5 sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0018] También se describe en la presente invención un método para la acción como agonista de un receptor de GABA en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal. 10

[0019] La presente invención también proporciona un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.

[0020] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar náuseas, vómitos, migraña, condiciones neurodegenerativas 15 del sistema nervioso (por ejemplo, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Pick, etc.), traumatismo en el sistema nervioso central (por ejemplo, fractura de cráneo y el edema resultante, conmoción, contusión, hemorragias cerebrales, lesiones cortantes, hematoma subdural y epidural y 20 lesión de la médula espinal (por ejemplo, lesión mecánica debido a la compresión o flexión de la médula espinal), ataques (por ejemplo, ataques epilépticos) o una enfermedad asociada a radicales libres (por ejemplo, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, lupus sistémico eritematoso, infarto de miocardio, apoplejía, hemorragia por traumatismo, formación de cataratas, uveitis, enfisema, 25 úlceras gástricas, neoplasia, malestar por radiación, etc., en un animal.

[0021] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inducir o mantener la anestesia general en un animal.

[0022] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de 30 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inducir la sedación en un animal.

[0023] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un

medicamento para tratar la migraña en un animal.

[0024] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar el insomnio en un animal.

[0025] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de 5 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inducir un efecto ansiolítico en un animal.

[0026] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar el síndrome de abstinencia en un animal. 10

[0027] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inducir un efecto antiemético en un animal.

[0028] La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un 15 medicamento para actuar como agonista de un receptor de GABA en un animal.

[0029] La presente invención también proporciona procedimientos sintéticos e intermedios descritos en la presente invención que son útiles para preparar un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal del mismo.

Breve descripción de los dibujos 20

[0030]

La figura 1 muestra el efecto sobre la presión de sangre arterial media (mm Hg) en cerdos después de la infusión IV del (-) estereoisómero de fórmula (I) en la que X es H en comparación con propofol.

La figura 2 nuestra el efecto sobre el ritmo cardiaco (latidos por minuto) en cerdos 25 después de la infusión IV del (-) estereoisómero de formula (I) en la que X es H en comparación con propofol.

La figura 3 muestra el efecto sobre el rendimiento cardiaco (litros por minuto, o L/min) en cerdos después de la infusión IV del (-) estereoisómero de formula (I) en la que X es H en comparación con propofol. 30

Descripción detallada de la invención

[0031] La presente invención proporciona un (-) estereoisómero de fórmula (I), o una sal del mismo tal como se ha definido anteriormente.

[0032] La configuración absoluta de dicho estereoisómero se ha determinado que es

(R,R).

[0033] En una realización, X es H. Cuando X es H, el estereoisómero también puede referirse por el nombre de (R,R)-3,6-disec-butilfenol.

[0034] En comparación con el propofol, se ha observado que el (R,R)-2,6-di-sec-butilfenol demuestra un perfil general de actividad sorprendentemente mejorado como 5 anestésico. Más particularmente, se ha observado que el compuesto produce un efecto más potente en la actividad anestésica, para mostrar un mayor índice terapéutico y para mantener un perfil farmacocinético comparable, por ejemplo, mostrar una tasa de depuración similar. El compuesto también puede producir un efecto menos potente en la presión arterial media, el ritmo cardiaco y/o rendimiento cardiaco. Además, se cree 10 que las pruebas clínicas demostrarán que el compuesto causa menos dolor en la inyección que el propofol. El dolor en la inyección asociado con propofol se ha correlacionado con la concentración de propofol en la fase acuosa de su vehículo de emulsión lipídica. Cuando se formula en emulsiones lipídicas idénticas, se ha observado que la concentración en fase acuosa de (R,R)-2,6-di-sec-butilfenol se reduce 15 significativamente (en más de un 90%) en comparación con el propofol.

[0035] También se ha observado que los otros dos isómeros de 2,6-di-sec-butilfenol, los estereoisómeros (S,S) o (+) y (meso), inesperadamente, demuestran perfiles hemodinámicas mejorados junto con actividades farmacológicas similares o mejoradas, en comparación con el propofol. Sin embargo, se ha observado que el perfil 20 general de actividad mejorado como anestésico de (R,R)-2,6-di-secbutilfenol es único para este isómero de este dialquilfenol.

[0036] Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para inducir o mantener la anestesia general o inducir la sedación en un paciente. Son particularmente útiles para anestesiar pacientes que tienen una susceptibilidad 25 elevada a los efectos hemodinámicas. Entre dichos pacientes se incluyen pacientes que padecen una enfermedad cardiovascular, tal como enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad cardiaca valvular y enfermedad cardiaca congénita; los pacientes que padecen hipertensión crónica, enfermedad cerebrovascular o daño cerebral; pacientes de edad avanzada (por ejemplo, 30 sobre los 50, 60, 70 ó 80 años de edad); pacientes con pérdida de sangre aguda, deshidratación, o infección grave, incluyendo aquellos que presentan un shock hemorrágico, un shock hipovolémico o un shock séptico, y pacientes que reciben anestesia espinal, anestesia epidural o medicaciones vasoactivas; véase, por ejemplo,

Reich DL et al, 2005, Anesth Analg 101, 622. Por ejemplo, el paciente puede ser uno para el que categoría física de American Society of Anesthesiologists (ASA) de como mínimo 3. También se describe en la presente invención la administración de compuestos según la presente invención a pacientes que no se han premeditado para el dolor en inyección. 5

[0037] Tal como se utiliza en la presente invención, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos.

[0038] El término "Animal" incluye mamíferos, tales como, por ejemplo, humanos, animales de compañía, animales de zoológico y ganado.

[0039] El término “tratar” una enfermedad o trastorno incluye 1) mejorar la 10 enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o trastorno o como mínimo uno de los síntomas clínicos de los mismos), 2) mejorar como mínimo un parámetro físico que no puede ser discernible por el paciente, 3) inhibir la enfermedad o trastorno que puede ser físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, 15 estabilización de un parámetro físico) o ambos, o 4) retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.

[0040] La pureza estereoisomérica de compuestos descritos en la presente invención se puede establecer mediante métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden utilizar reactivos quirales de 20 desplazamiento de RMN, análisis cromatográfico de gas utilizando columnas quirales, análisis cromatográfico líquido de alta presión utilizando columnas quirales, polarimetría, dilución isotópica, calorimetría, métodos enzimáticos, electroforesis capilar en geles quirales, formación de derivados diastereoméricos a través de la reacción con reactivos quirales y análisis convencionales a través de métodos 25 analíticos establecidos para establecer la pureza estereoquímica de un estereoisómero específico. Alternativamente, se puede utilizar la síntesis que utiliza materiales de partida de enriquecimiento estereoquímica conocida para establecer la pureza estereoquímica de los compuestos descritos en la presente invención. En el sector se conocen otros métodos analíticos para demostrar homogeneidad estereoquímica. 30

[0041] La presente invención proporciona un estereoisómero de fórmula (I) o una sal del mismo en una forma no racémica (es decir, una forma enriquecida enantioméricamente) en los centros marcados con “*” en la fórmula (I). De este modo, la presente invención incluye un estereoisómero de fórmula (I) en una mezcla

enriquecida que contiene no más de un 45% de otros enantiómeros o diastereómeros de ese compuesto de fórmula (I) que se muestra o su sal. El (-)-enantiómero aislado en el ejemplo 1 siguiente es un estereoisómero específico de la invención. En algunas realizaciones de la invención, una mezcla enriquecida contiene no más de aproximadamente un 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, ó 1% 5 de otros enantiómeros o diastereómeros de un compuesto de fórmula (I) o su sal. En otra realización de la presente invención, una mezcla enriquecida contiene menos de aproximadamente un 1% de otros enantiómeros o diastereómeros de un compuesto de fórmula (I) o su sal.

Métodos de preparación de un compuesto de fórmula (I) 10

[0042] En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante por lo menos tres estrategias diferentes. En una estrategia, se prepara una mezcla racémica y/o mezcla diastereomérica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica o adquiridas de fuentes comerciales y la mezcla se separa utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, 15 separación o columnas quirales (véase el ejemplo 1 siguiente), formación de derivados y separación o resolución cinética de las mismas, etc. para proporcionar estereoisómeros sustancialmente puros de fórmula (I) o mezclas estereoisoméricamente enriquecidas de compuestos de fórmula (I). De manera alternativa, se puede utilizar una síntesis asimétrica para preparar compuestos de 20 fórmula (I). Se pueden utilizar precursores quirales conocidos para preparar estereoisómeros sustancialmente puros de fórmula (I) o mezclas enriquecidas estereoisoméricamente de compuestos de fórmula (I) utilizando métodos conocidos. Otros métodos incluyen la preparación de intermedios quirales utilizando, por ejemplo, hidrogenación enantioselectiva, reducción enantioselectiva, formación enantioselectiva 25 de enlaces carbono-carbono, división enzimática de acetatos racémicos, etc., seguido de la conversión a un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica.

[0043] En un método, se puede preparar un estereoisómero de fórmula (I) utilizando un isocianato quiral para formar una mezcla de isocianato quiral para formar una 30 mezcla de diastereómeros de carbamato que se pueden separar para producir el diastereómero deseado de fórmula (I) después de la hidrólisis del residuo carbamato.

[0044] Por lo tanto, según otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un (-)estereoisómero de fórmula (I) o una sal del mismo, que comprende

hidrolizar un diastereómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico del ácido carbámico de fórmula

imagen1

5

en la que R1 representa un grupo amino quiral, seguido, si es necesario, de la formación del fenol libre o una sal (tal como una sal farmacéuticamente aceptable) del 10 mismo.

[0045] La hidrólisis se puede realizar mediante la reacción del carbamato con una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio o sodio, que permite obtener una sal del (-) estereoisómero de fórmula (I), tal como una sal de metal alcalino. El fenol libre se puede obtener mediante el tratamiento de esta 15 sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico. El grupo amino quiral puede ser, por ejemplo, un grupo quiral 1-ariletilamino, por ejemplo, un grupo (R)-1-ariletilamino, tal como (R)-1-feniletilamino.

[0046] El material de partida de carbamato se puede preparar mediante la reacción de una mezcla racémica del correspondiente 2,6-disec-butilfenol con un isocianato quiral 20 para obtener una mezcla de diastereoisómeros que comprenden el diastereómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico del ácido carbámico; y la separación del correspondiente diastereoisómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico del ácido carbámico de fórmula (II).

[0047] El isocianato quiral puede ser, por ejemplo, un 1-ariletilisocianato, por ejemplo 25 un (R)-1-ariletilisocianato, tal como (R)-(+)-1-feniletilisocianato. El producto resultante es una mezcla de los correspondientes diastereoisómeros del éster 2-sec-butil-6-isopropilfenil del ácido 1-ariletilcarbámico. El diastereoisómero deseado se puede separar mediante cromatografía utilizando, por ejemplo, sílice como fase estacionaria o mediante cristalización. 30

[0048] Se ha observado, sorprendentemente, que la utilización del R-(+)-1-feniletilisocianato en el método descrito anteriormente proporciona una separación excepcionalmente buena de los estereoisómeros de 2,6-di-sec-butilfenol, en comparación con la utilización de otros reactivos acilantes o sulfonantes quirales, tales

como ácidos carboxílicos quirales o ácidos sulfónicos quirales.

[0049] Los procesos para preparar un estereoisómero de fórmula (I) o una sal del mismo se proporcionan como realizaciones adicionales de la presente invención.

Sales

[0050] En los casos en los que los compuestos son suficientemente ácidos, se puede 5 utilizar una sal de un compuesto de fórmula (I) como intermedio para aislar o purificar un compuesto de fórmula (I) o una mezcla enriquecida de la mismo. Adicionalmente, puede ser apropiado la administración de un compuesto de fórmula (I) como una sal farmacéuticamenre aceptable. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen salen que se obtienen utilizando procedimientos estándar 10 conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto suficientemente ácido de fórmula (I) con una base adecuada para producir un catión fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, se pueden producir sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio).

Composiciones farmacéuticas 15

[0051] Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrita aquí con una cantidad adecuada de un portador farmacéuticamente aceptable, para proporcionar una forma para la administración adecuada a un paciente. Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular como composiciones farmacéuticas y se administran a un paciente en una 20 variedad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente, tópicamente o subcutáneamente.

[0052] De este modo, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar sistémicamente, en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, tales 25 como diluyentes inertes o portadores comestibles. Dichas composiciones y preparaciones pueden contener por lo menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones pueden, naturalmente, variar y pueden ser de manera conveniente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad de 30 compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útil es aquella en la que se obtiene un nivel de dosificación efectiva.

[0053] Los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente invención se formulan habitualmente como composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración

intravenosa. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser relativamente insolubles en agua. De este modo, para la administración intravenosa, los compuestos de fórmula (I) se formulan habitualmente en medio acuoso utilizando uno o más disolventes inmiscibles en agua y uno o más emulsionantes o tensoactivos. Las formulaciones individuales pueden incluir uno o más componentes adicionales, tales como 5 estabilizantes, modificadores de la tonicidad, bases o ácidos para ajustar el pH y solubilizantes. Las formulaciones pueden contener también opcionalmente un conservante, tal como, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o metabisulfito sódico. Las emulsiones de aceite en agua útiles que contienen un conservante, tal como EDTA, que se pueden utilizar conjuntamente con los compuestos descritos aquí se describen 10 en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,908,869, 5,714,520, 5,731,356 y 5,731,355.

[0054] Se pueden utilizar una amplia gama de disolventes inmiscibles en agua en las composiciones farmacéuticas descritas aquí. El disolvente inmiscible en agua puede ser un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de soja, cártamo, semilla de algodón, maíz, girasol, maní, ricino u oliva. Alternativamente, el disolvente inmiscible 15 en agua puede ser un éster de un ácido grado de cadena media o larga, tal como, por ejemplo, un monoglicérido, diglicérido o triglicérido, un éster de una combinación de un ácido graso de cadena media y larga o un material modificado químicamente o producido, tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmirato de isopropilo, un éster de glicerol, polioxilo o aceite de ricino hidrogenado. El disolvente inmiscible en 20 agua también puede ser un aceite marino, tal como, por ejemplo, aceite de hígado de bacalao u aceite derivado de otro pez. Otros disolventes adecuados incluyen aceites fraccionados, tales como, por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de soja modificado. El disolvente inmiscible en agua puede incluir “lípidos estructurados” (véase, por ejemplo, Lipid Biotechnology, T.M. Kuo and H.W. Gardner (eds.). Marcel 25 Dekker, Inc. New York, NY). Muchos lípidos estructurados están disponibles de proveedores comerciales, tales como Danisco A/S, Copenhagen Denmark y S&J Lipids, Ostrander, OH.

[0055] Las composiciones farmacéuticas descritas aquí también pueden contener un emulsionante. Entre los emulsionantes adecuados se incluyen emulsionantes no iónicos 30 sintéticos, tales como, por ejemplo, éteres etoxilados, ésteres etoxilados, copolímeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno y fosfolípidos. También se pueden utilizar fosfolípidos naturales, tales como fosfolípidos de huevo o soja, y fosfolípidos modificados o manipulados artificialmente o mezclas de los mismos. En algunas

realizaciones, los emulsionantes son fosfolípidos de huevo y fosfolípidos de soja. Los fosfolípidos de la yema de huevo incluyen fosfatidilcolina, lecitina y fosfatidiletanolamina.

[0056] Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí pueden comprender una emulsión lipídica que comprende desde aproximadamente un 0,1% a aproximadamente 5 un 5% (p/p) de un compuesto de fórmula (I), desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 25% (p/p) de disolvente inmiscible en agua y de aproximadamente un 40% hasta aproximadamente un 90% (p/p) de agua. Una formulación preferida comprende desde aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 2% (p/p) de un compuesto de fórmula (I). En una realización, una 10 formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 5% (p/p) de un compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente un 0% hasta aproximadamente un 50% de un disolvente inmiscible en agua.

[0057] Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí también pueden incluir agentes 15 estabilizantes. Entre los estabilizantes aniónicos se incluyen, por ejemplo, fosfatidiletanolaminas, conjugadas con polietilenglicol, (PEG-PE) y fosfatidilgliceroles, un ejemplo específico de los cuales es el dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG). Entre los estabilizantes adicionales se incluyen, pero sin limitación, ácido oleico y su sal sódica, ácido cólico y ácido desoxicólico y 20 sus sales respectivas, lípidos catiónicos, tales como estearilamina y oleilamina, y 3,3-[N-(N’,N’-dimetilaminoetano)carbamoil]colesterol (DC-Chol).

[0058] Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención se pueden hacer isotónicas con sangre mediante la incorporación de un modificador de tonicidad adecuado. El glicerol es el utilizado más frecuentemente como modificador de la 25 tonicidad. Ente los agentes modificadores de la tonicidad alternativos se incluyen el xilitol, manitol y sorbitol. Las composiciones farmacéuticas se formulan habitualmente para que tengan un pH fisiológicamente neutro, habitualmente en el intervalo de 6,0-8,5. El pH se puede ajustar mediante la adición de base, por ejemplo, NaOH o NaHCO3, o en algunos casos ácido, tal como HCl. 30

[0059] Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular con emulsiones aceite-agua farmacéuticamente seguras que comprenden un aceite vegetal, un emulsionante fosfatido, habitualmente lecitina de huevo o lecitina de soja, y un modificador de la tonicidad, tal como, por ejemplo, Liposyn® II y Liposyn® III (Abbott Laboratories,

North Chicago, IL) e Intralipid® (Fresenius Kabi AB. Uppsala, Suecia) u otras emulsiones aceite-agua similares.

[0060] Los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular en un triglicérido que comprende ésteres de por lo menos un ácido graso de cadena de longitud media (C6-C12). En algunas realizaciones, el triglicérido es un éster de un ácido graso de C8-5 C10. Entre los triglicéridos adecuados para formular compuestos de fórmula (I) se incluyen, pero sin limitación, Miglyol® (Condea Chemie GmbH (Witten, Alemania). Por ejemplo, el Miglyol® 810 ó 812 (glicérido de caprílico (C10)/cáprico (C8)) es útil para la formulación de compuestos de fórmula (I).

[0061] Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) descritos aquí se pueden 10 formular de manera análoga a composiciones farmacéuticas de propofol tal como se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,056,635. 4,452,817 y 4,798,846.

[0062] Otras formulaciones adecuadas para su utilización en la presente invención, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995). 15

Administración terapéutica/profiláctica y dosis

[0063] Un compuesto de fórmula (I) y/o composiciones farmacéuticas del mismo se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, incluyendo compuestos descritos aquí y/o composiciones farmacéuticas de lo mismos. Los compuestos descritos aquí se pueden administrar o aplicar per se o como 20 composiciones farmacéuticas. La composición farmacéutica específica depende del modo deseado de administración, tal como se conocerá por los expertos en la materia.

[0064] Los compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar a un sujeto mediante inyección intravenosa en bolo, infusión intravenosa continua, comprimido oral, cápsula oral, 25 solución oral, inyección intramuscular, inyección subcutánea, absorción transdérmica, absorción bucal, absorción intranasal, inhalación, de forma sublingual, intracerebral, intravaginal, rectal, tópica, particularmente en las orejas, nariz, ojos o piel o cualquier otro método conveniente conocido por los expertos en la materia. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones 30 farmacéuticas de los mismos se liberan a través de formas de dosificación de liberación sostenida, incluyendo formas de dosificación oral de liberación sostenida. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de liberación (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas,

sistemas de liberación de fármacos para “analgesia controlada por el paciente”, etc.) que se pueden utilizar para liberar compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos

[0065] La cantidad de compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos que será eficaz se puede determina r 5 mediante técnicas clínicas estándar conocidas en el sector. La cantidad de compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos administrada dependerá, naturalmente, de, entre otros factores, el sujeto en tratamiento, el peso del sujeto, la edad del sujeto, la condición del sujeto, el efecto deseado de los compuestos, la forma de administración y el criterio del médico. Por ejemplo, el nivel 10 de dosificación de un estereoisómero (R,R) o (-) de fórmula (I) para producir anestesia general puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosis de inducción preferidas varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 mg/kg. Las dosis de mantenimiento preferidas varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/kg/h. Las dosis preferidas para producir 15 un efecto sedante varían desde aproximadamente 0,3 a aproximadamente 6 mg/kg/.

Terapia de combinación

[0066] En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden utilizar en terapia de combinación con por lo menos otro agente terapéutico. Los compuestos descritos en la 20 presente invención y/o las composiciones farmacéuticas de los mismos y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferiblemente, de forma sinérgica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente invención y/o las composiciones farmacéuticas de los mismos se administran simultáneamente con la administración de otro agente terapéutico, tal como por ejemplo, otro agente hipnótico 25 sedante (por ejemplo, etomidato, tiopental, midazolam, dexmedetomidina, ketamina), agentes anestesiantes (por ejemplo, desflurano, sevoflurano, isoflurano, óxido nitroso), analgésicos (por ejemplo, un opioide, tal como remifentanil, morfina, meperidina, hidromorfona, metadona, fentanilo, sulfentanilo, o alfentanilo, o un analgésico no opioide, tal como ketorolac, gapapentina, lidocaína, o ketamina), agentes paralíticos, 30 tales como bromuro de rocuronio, cis-atracurio, vecuronio, o pancuronio, anti-eméticos por ejemplo, ondansetrona, dolasetrona, droperidol), agentes cardiovasculares (por ejemplo, metoprolol, propranolol, esmolol, clonidina, fenilefrina, efedrina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, diltiazem, atropina, glicopirrolato, lisinopril, nitroglicerina,

nitroprusiato sódico, digoxina, milrinona), esteroides (por ejemplo, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona), agentes anti-infectivos (por ejemplo, cefazolina, vancomicina), diuréticos (por ejemplo, furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona), medicamentos alteradores del humor (por ejemplo, fluoxetina, aripiprazol), o estimulantes, tales como nicotina o citisina. 5

[0067] Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente invención y/o las composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar junto con otros agentes terapéuticos. En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente invención y/o las composiciones farmacéuticas de los mismos se administran antes o posteriormente a la administración de otros agentes terapéuticos. 10

[0068] Tal como se ha descrito anteriormente en la presente invención, se ha observado que los otros dos isómeros del 2,6-di-sec-butilfenol, los isómeros (S,S) o (+) y (meso) de fórmula (I),demuestran un perfil hemodinámico mejorado junto con una actividad farmacológica similar o mejorada, en comparación con propofol. Por consiguiente, también se describe en la presente invención cada uno de estos isómeros, 15 sus para-fluoro derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso como anestésicos.

[0069] Los estereoisómeros (S,S) o (+) y (meso) de fórmula (I), sus sales, se pueden preparar cada uno siguiendo los métodos generales descritos para la preparación de los correspondientes estereoisómeros (R,R) o (-). Por ejemplo, los estereoisómeros se 20 pueden separar del compuesto racémico mediante cromatografía en fase quiral, por ejemplo, tal como se describe en el ejemplo 2 de la presente invención. Se ha observado que el estereoisómero (S, S) o (+) del 2,6-di-sec-butilfenol se pueden preparar ventajosamente mediante la reacción de una mezcla racémica del correspondiente 2,6-di-sec-butilfenol con un haluro de acilo (por ejemplo, haluro de 25 aroilo, tal como cloruro de benzoilo) para obtener una mezcla de diastereómeros de carbonato que se pueden separar para producir el diastereómero deseado de fórmula (I) después de la hidrólisis del residuo de carbonato. Un ejemplo de dicho proceso se describe en el ejemplo 5a a continuación.

[0070] Los estereoisómeros (S,S) o (+) y (meso) de fórmula (I) pueden existir, 30 formularse y administrarse a pacientes tal como se describe y se ejemplifica en la presente invención para los estereoisómeros (R,R) o (-). Para los estereoisómeros (S,S) o (+), el nivel de dosificación para producir anestesia general puede estar en el intervalo desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 mg/kg. Las dosis de

inducción preferidas varían desde aproximadamente 1,2 a aproximadamente 4 mg/kg. Las dosis de mantenimiento preferidas varían desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 30 mg/kg/h. Las dosis preferidas para producir un efecto sedante varían desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 mg/kg/h. Para los estereoisómeros (meso), el nivel de dosificación para producir anestesia general puede 5 estar en el intervalo desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosis de inducción preferidas varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg. Las dosis de mantenimiento preferidas varían desde aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg/h. Las dosis preferidas para producir un efecto sedante varían desde aproximadamente 0,3 a aproximadamente 8 mg/kg/h 10

[0071] La capacidad de un compuesto de la invención para producir un efecto sedante o hipnótico se puede determinar utilizando modelos farmacológicos estándar que son conocidos en la técnica. El perfil hemodinámico de un compuesto de la presente invención se puede determinar utilizando modelos farmacológicos estándar que son conocidos en la técnica. 15

[0072] La presente invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Aislamiento de estereoisómero de un compuesto de fórmula (I) a través de la separación por HPLC de carbamatos diastereoméricos de 2,6-Di-sec-butilfenol. 20

imagen1

2. estereoisómero de fórmula (I) (-)-2,6-di-sec-butilfenol

NaOH/dioxano

1b. carbamato enriquecido diastereoméricamente

2,6-di-sec-butilfenol racémico (R)-(1-isocianatoetil)benceno

piridina

[0074] Síntesis del éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido R-(+)-1-Fenil-etil)-carbámico (1): Se calentó una mezcla de 2,6-disec-butilfenol (2,06 g, 10 mmol), R-(+) 1-feniletilisocianato (1,47 g, 10 mmol), y 4-(dimetilamino)piridina (0,06 g, 0,5 mmol) a 100°C en 10 ml de piridina anhidra durante la noche. La mezcla de reacción se 5 evaporó, y el residuo resultante se trató con acetato de etilo (75 ml) y HCl ac 1 M (100 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con HCl aq 1 M (2 x 100 mL), solución saturada de cloruro sódico (100 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro. La evaporación del disolvente produjo carbamato (1) (3 g, 85%).

[0075] Separación de diastereómeros del éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido R-(+)-10 1-Fenil-etil)-carbámico (1b): La separación por HPLC se realizó sobre una columna de gel de sílice para HPLC (250 x 41,5 mm), sorbente Si-60A 10 mm. Gradiente: hexanos-acetato de etilo 0-10% en 72 min; velocidad de flujo 50 ml/min; carga 1 g de (1) en 10 ml de hexano. La fracción con el isómero del carbamato (1b) deseado se recogieron y evaporaron (0,18 g, 72%). 15

[0076] Análisis de la pureza óptica mediante cromatografía quiral: Los análisis de 2,6-di-sec-butilfenoles se realizaron en una columna CHIRALCEL OD-H (4,6 x 250 mm) en modo isocrático, fase móvil – n-hexanos, velocidad de flujo 1 ml/min, 20 min, detección 270 nm. Las muestras se disolvieron en hexanos. Los carbamatos se hidrolizaron preliminarmente a 2,6-di-sec-butilfenoles a 100°C durante 1-2 min. en 20 una mezcla 1:1 dioxano:NaOH aq. 1 M. Los 2,6-di-sec-butilfenoles se extrajeron con éter. La capa de éter se evaporó, y el aceite residual se disolvió en n-hexanos.

[0077] Síntesis de (-)-2,6-di-sec-butilfenol (2): Se disolvió el éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido R-(+)-1-Fenil-etil)-carbámico (1b) (4,1 g, 11,6 mmol) en 100 ml de una mezcla 1:1 mixture de dioxano: NaOH aq. 1 M. La mezcla de reacción se agitó 25 a 70°C durante 15 min. Los compuestos volátiles se extrajeron a presión reducida hasta un volumen de  50-70 ml. El pH se ajustó hasta 3-4 con HCl 1 M. Se extrajo el fenol con éter (3 x 50 ml), se lavó con HCl 1 M, solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre MgSO4 anhidro. La evaporación produjo un aceite amarillo crudo (2,4 g, 100%). Se realizó destilación al vacío (120-125°C/5mm) (2,1g, 89%). Rotación 30 óptica: α20D = -14,11° (c=2, pentano).

Ejemplo 2:

Separación directa de estereoisómeros de 2,6-di-sec-butilfenol.

[0078] La separación de la mezcla de estereoisómeros de 2,6-di-sec-butilfenol se

consiguió mediante HPLC quiral. Se inyectó el 2,6-Di-secbutilfenol (1 mg/ml en n-hexano grado HPLC) en una columna de HPLC quiral. (Daicel, Inc., CHIRALCEL ODH 20 x 250 mm, 5um). La separación se consiguió utilizando un gradiente isocrático utilizando n-hexano de grado HPLC como fase móvil a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto a temperatura ambiente. La detección máxima fue a 270 nm. El 5 2,6-di-sec-butilfenol mostró tres picos en una proporción 1:2:1 correspondiente al enantiómero 1 (el estereoisómero deseado), (meso)-2,6-di-secbutilfenol, y el enantiómero 2. El enantiómero aislado 1 (1 mg/ml) se disolvió en n-hexano grado HPLC y se inyectó en una columna HPLC quiral (Daicel, Inc., CHIRALCEL OD-H 4.6 x 250 mm, 5 um), se sometió a un gradiente isocrático utilizando n-hexano de 10 grado HPLC como fase móvil a una velocidad de flujo de 0,7 ml/minuto a temperatura ambiente. La detección máxima fue a 270 nm y mostró un tiempo de retención de 17,1 minutos y una pureza de más del 99% del isómero. Rotación óptica: α20D = -11,91". Siguiendo el mismo procedimiento analítico que para el enantiómero 1, el enantiómero 2 mostró un tiempo de retención de 19,6 minutos, y una pureza superior al 95% del 15 isómero y el (meso)-2,6-di-sec-butilfenol mostró un tiempo de retención de 18,8 minutos, y una pureza de más del 96% del isómero.

Ejemplo 3 Formulación

[0079] A continuación se ilustra una forma de dosificación representativa que contiene un compuesto de fórmula (I) para uso terapéutico. 20

Ingrediente: Peso del lote p/p%

Aceite de soja: 70 g 11,71

Fosfolípidos de soja (Lípido S-75): 8,4 g 1,41

Compuesto de fórmula (I): 3,5 g 0,59

Glicerina: 15,75 g 2,64

Edetato disódico: 0,035 g 0,01

Hidróxido de sodio (ajuste del pH)

Subtotal: 97,685

Agua estéril para inyección: 500 83,66

Total: 597,685 100

Ejemplo 4. Formulación

[0080] A continuación se ilustra una forma de dosificación representativa que contiene un compuesto de fórmula (I) para uso terapéutico.

Ingrediente: Peso del lote p/p%

Aceite de soja: 70 g 11,66

Fosfolípidos de soja (Lípido S-75): 8,4 g 1,40

Compuesto de fórmula (I): 6,0 g 1,00

Glicerina: 15,75 g 2,62

Edetato disódico: 0,035 g 0,01

Hidróxido de sodio (ajuste del pH)

Subtotal: 100,185

Agua estéril para inyección: 500 ml 83,31

Total: 600,185 100

Ejemplo 5. Preparación de (R,R)Di-sec-butilfenol utilizando cromatografía para 5 separar Diastereoisómeros de carbamato

a) Éster 2,6- di-sec-butilfenílico del ácido (R)(+)-1-Fenil-etil)-carbámico

[0081] Se secó azeotrópicamente di-sec-butilfenol (disponibles de Acros & AK Scientific) (5 gramos (g), 21,1 milimoles (mmol)) en un rotavapor (55°C, 48 torr) utilizando 5 mililitros (ml o mL) de tolueno y, a continuación, se cargó en un matraz 10 de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnético, un condensador de reflujo, un termopar y una entrada de nitrógeno (N2). Se añadieron tolueno (10 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,085 g, 0,7 mmol). Finalmente, se introdujo isocianato de (R)-(+)-1-feniletilo (3,5 g, 3,65 ml, 23,63 mmol). La mezcla amarilla clara resultante se calentó bajo N2 a 90°C utilizando una manta calefactora y se continuó la agitación a 15 esta temperatura a la vez que se monitorizaba el progreso de la reacción mediante cromatografía líquida a alta presión (HPLC). Después de que la reacción se acabara (18-24 horas (h)) según la HPLC, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor (50-55°C/45-50 torr) para obtener un semisólido (9,4 g) que se disolvió en 2-propanol caliente (18 ml). La solución se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, 20 se sembró con el éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido (R)-(+)-1-Fenil-etil)-carbámico, y se colocó en una nevera (4°C) durante 24-36 h para que tuviera lugar una

cristalización lenta. Los sólidos amarillos precipitados se filtraron en frío y se secaron en un embudo de filtración durante 1-2 h. La primera recogida de producto pesó 2.8 g (rendimiento del 37,5%) y se observó que era puro en más (>) de un 95 por ciento de área (A%) mediante análisis HPLC. Las aguas madre se concentraron en un rotavapor hasta  2/3 del volumen original (se destilaron 4 ml de 2-propanol) y a continuación se 5 enfriaron hasta 0-5°C durante 6-8 h. La segunda recogida de producto se filtró en frío, se secó en un embudo de filtración para producir 2,6 g adicionales (rendimiento del 34,9%) de producto que se observó que era  un 88 %A mediante HPLC.

b) Éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido (R,R,R)-1-feniletilcarbámico

[0082] Se cargaron en un sistema HPLC Agilent HPLC ajustado con un detector con 10 un conjunto de diodos y una columna de sílice KROMASIL de 10 mm de largo 0,46 cm ID x 25 cm 714 mg del éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido R-(+)-1-fenil-etil)-carbámico racémico disuelto en 10 ml de hexano/acetato de etilo (98:2) para producir una solución de alimentación de 71,4 g/l. La muestra se eluyó con hexano/acetato de etilo (98:2) a 2 ml/min a 25°C. Las fracciones que contenían el éster 2,6-di-sec-15 butilfenílico del ácido (R,R,R)-1-feniletilcarbámico se recogieron y evaporaron bajo presión reducida a <55°C. A una carga más elevada, se recogió el estereoisómero (R,R,R) con una pureza quiral del 98,7% de exceso diastereomérico (de) y un rendimiento total del 53%.

c) (R,R)-Di-sec-butilfenol 20

[0083] A un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnético, un condensador de reflujo, un termopar y una entrada de N2, se añadió tetrahidrofurano (THF) (9 ml), éster 2,6-di-sec-butilfenílico del ácido (R,R,R)-1-feniletilcarbámico (1 g, 2,8 mmol), e hidróxido sódico 1,0 M (11,4 ml, 11,4 mmol). La mezcla clara resultante se calentó bajo N2 a 55-60°C utilizando una manta calefactora y se continuó la 25 agitación a esta temperatura a la vez que se monitorizaba el progreso de la reacción mediante HPLC. Después de que la reacción se acabara (6-8 horas (h)) según la HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y se filtró y extrajo la urea precipitada. La masa filtrada se lavó con THF frío (5 ml). El filtrado y el lavado se combinaron, acidificaron a pH 2-3 con ácido clorhídrico 3,0 M (HCl) (3,5 ml). Después de agitar 30 durante 10 minutos (min), se añadió éter (10 ml) y a continuación la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos después de lo cual se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con HCl 3,0 M (3 ml), una solución saturada de cloruro sódico (5 ml), se secó con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró para extraer el agente

secante, y a continuación se concentró en un rotavapor para producir un residuo amarillo semisólido que se agitó con metil tertbutil éter (MTBE) (3 ml) durante 15 min y, a continuación, se filtró. La masa filtrada se lavó con MTBE (2 ml). El filtrado y el lavado se combinaron y, a continuación, se concentraron en un rotavapor para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (0,6 g, rendimiento del crudo 100%) 5 que se encontró que era superior al 93 A% puro mediante HPLC. EL RMN 1H (DMSO-d6) se observó que concordaba con la estructura.

Ejemplo 5a Preparación de (S,S)-di-sec-butilfenol utilizando cromatografía para separar diastereoisómeros de carbonato

a) Éster 2,6-di-sec-Butilfenol benzoílico 10

[0084] Se secó si-sec-butilfenol (disponible de Acros & AK Scientific) en un rotavapor (55°C, 48 torr) utilizando tolueno y, a continuación, se cargó en un matraz de tres bocas de 100 mililitros (ml o mL) equipado con un agitador magnético, un condensador de reflujo, un termopar y una entrada de nitrógeno (N2). Se añadió tolueno y 4-dimetilaminopiridina seguido de cloruro de benzoílo. La mezcla resultante 15 se calentó bajo N2 a 90°C utilizando una manta calefactora y se continuó la agitación a esta temperatura a la vez que se monitorizaba el progreso de la reacción mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Después de que se acabara la reacción según HPLC, la mezcla de reacción se concentró en un rotavapor (50-55°C/45-50 torr) para obtener un semisólido. 20

b) Éster (S,S)- 2,6-di-sec-Butilfenol benzoílico

[0085] Se cargaron en un sistema HPLC Agilent HPLC ajustado con un detector con un conjunto de diodos y una columna de sílice KROMASIL de 10 mm de largo 0,46 cm ID x 25 cm éster 2,6-di-sec-butilfenol benzoílico disuelto en hexano/acetato de etilo (98:2) para producir una solución de alimentación. La muestra se eluyó con 25 hexano/acetato de etilo (98:2) a 25°C. Las fracciones que contenían el éster (S,S) 2,6-di-sec-butilfenol benzoílico se recogieron y evaporaron bajo presión reducida a <55°C para producir un aceite de capa delgada.

c) (S,S)Di-sec-butilfenol

[0086] A un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnético, un 30 condensador de reflujo, un termopar y una entrada de N2, se añadió tetrahidrofurano (THF), éster (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol benzoílico, e hidróxido sódico 1,0 M. La mezcla resultante se calentó bajo N2 a 55-60°C utilizando una manta calefactora y se continuó la agitación a esta temperatura a la vez que se monitorizaba el progreso de la

reacción mediante HPLC. Después de que la reacción se acabara según la HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y se filtró para extraer la urea precipitada. La masa filtrada se lavó con THF frío. El filtrado y el lavado se combinaron, acidificaron a pH 2-3 con ácido clorhídrico 3,0 M (HCl). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió éter (10 ml) y a continuación la mezcla resultante se agitó vigorosamente 5 durante 15 minutos, después de lo cual se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con HCl 3,0 M, una solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró para extraer el agente secante, y a continuación se concentró en un rotavapor para producir un residuo que se agitó con metil tertbutil éter (MTBE) durante 15 min y, a continuación, se filtró. La masa filtrada se lavó con 10 MTBE. El filtrado y el lavado se combinaron y, a continuación, se concentraron en un rotavapor para producir el compuesto del título.

Pruebas biológicas

[0087] El perfil farmacológico de (R,R)-di-sec-butilfenol se evaluó en comparación con propofol en las pruebas descritas en los siguientes ejemplos. En estos ejemplos, el 15 (R,R)-di-sec-butilfenol se refiere como compuesto 1.

Ejemplo 6. Ensayo de cortes del hipocampo cerebral de rata

[0088] Las capacidades del compuesto 1 y el propofol para potenciar la acción de agonistas en el receptor del ácido g-aminobutírico sub-tipo A (receptor GABAA) se analizaron y compararon en un ensayo de electrofisiología de cortes de hipocampo 20 cerebral de rata.

[0089] El compuesto 1 preparado tal como se describe en el ejemplo 5, y el propofol se analizaron cada uno en cinco concentraciones: 0,1, 1, 3, 10 y 30 micromolar (M). Las soluciones madre de 100 milimolar (mM) de propofol y de 100 mM del compuesto 1, cada uno en DMSO, se diluyeron en solución salina para conseguir las respectivas 25 concentraciones: muestras de 30 M que contenían DMSO al 0,03%; soluciones que contenían hasta DMSO al 0,1% no tienen un efecto significativo en el ensayo con el corte de cerebro. Los valores de EC50 y EC20 se determinaron utilizando un procedimiento similar al descrito en Casasola et al, 2002, Epilepsy Research 47, 257, con las modificaciones indicadas a continuación. 30

[0090] Los cortes de hipocampo de rata se prepararon de la siguiente manera: se anestesiaron ratas macho Wistar (100-125 g) con isoflurano y se decapitaron, los cerebros se extrajeron rápidamente, se recogieron, se bloquearon y se cortaron utilizando un vibratomo (OTS-4000, Electron Microscope Sciences) en secciones

transversales de 400 micras (m). Los cortes se transfirieron a una cámara calentada (33oC) que registraba el tejido sumergido prefundida a 2,5-3 ml/min con fluido cerebroespinal artificial modificado (cloruro sódico 120 mM, cloruro potásico 3,5 mM, cloruro de calcio 2,5 mM, cloruro de magnesio 1,3 mM, fosfato de sodio 1,25 mM, carbonato de sodio 26 mM, glucosa 10 mM, saturado con oxígeno al 95%, pH 7,4). 5 Los cortes del hipocampo se equilibraron en la cámara de registro durante por lo menos 1 hora.

[0091] La prueba de electrofisiología se realizó de la siguiente manera. Se llenó un electrodo de vara de vidrio (diámetro de la punta de 1-2 m) con cloruro sódico (NaCl) 3 M y se colocaron en la capa de células piramidales CA1 de los cortes del 10 hipocampo. Se colocó un electrodo estimulante bipolar concéntrico 25 M (SNE-100. Rhodes Medical Supply) en el estrato radiatum del área CA1 para estimular el mecanismo colateral/comisural de Schaffer. Las respuestas de la población de las células piramidales CA1 se registraron con un Axoprobe-1A (Axon Instruments. Molecular Devices. Sunnyvale, CA). Se utilizó pCLAMP 8.2 (Axon Instruments) para 15 obtener los datos, y se utilizó Clampfit (Axon Instruments) para el análisis. La estimulación consistía en un único pulso de onda cuadrada (0,3 milisegundos (ms) de duración) del Grass S11 Stimulator (Grass Medical Instruments) y se liberó cada 20 s a lo largo del periodo experimental. La intensidad del estímulo se ajustó para obtener una respuesta del 80-90% del máximo. La amplitud de pico a pico de la respuesta de la 20 población de cada estímulo se midió como un indicador de la excitabilidad celular.

[0092] El compuesto 1 y el propofol, cada uno en presencia de EC20 de muscimol (2 M) se prefundieron cada uno secuencialmente, empezando desde la concentración más baja hasta la más elevada, en el fluido cerebroespinal artificial modificado de los cortes del hipocampo respectivos. Los efectos de cada concentración se midieron de 4 25 a 7 minutos después de la aplicación del compuesto 1 o el propofol, respectivamente, en cuyo punto se observó que los cambios en la respuesta eran estables. Se aplicó muscimol (10 M) después de la aplicación del compuesto 1 o propofol para verificar la sensibilidad de la preparación sólo si el compuesto 1 o el propofol no producían una inhibición adecuada de la amplitud de la adición (“spike”) de población de CA1 30 (inhibición inferior al 90%). Se aplicó picrotoxina (50 M) antagonista del canal de receptor de GABAA al final del registro para confirmar que la respuesta estaba mediada por el receptor de GABAA.

[0093] Los datos se obtuvieron y analizaron utilizando Clampfit y Excel (Microsoft), y

se registraron como el promedio y los valores individuales. El grado de efecto en la población (%) se obtuvo midiendo la amplitud de la adición (“spike”) de población CA1 antes (control) y después de la aplicación simultánea de muscimol (EC20) y compuesto 1 o propofol (la diferencia se normalizó hasta el control y se multiplicó por 100 para obtener el efecto en porcentaje). 5

[0094] Los datos demostraron que el compuesto 1 era un potente potenciador de la acción de los agonistas en el receptor de GABAA en el corte del hipocampo de cerebro de rata con una EC50 de 2,5 M. El propofol tenía una EC50 de 4,8 M. De este modo, el compuesto 1 se comportó de manera similar al propofol en el ensayo de corte de hipocampo de cerebro y potenció totalmente la respuesta mediada por muscimol en 10 el receptor GABAA

Ejemplo 7. Estudios de la especificidad de diana

[0095] Se analizaron y compararon las capacidades del compuesto 1 y el propofol de interaccionar con un conjunto de dianas biológicas.

[0096] Los perfiles farmacológicos del compuesto 1, preparado tal como se describe en 15 el ejemplo 5, y el propofol se realizaron por Cerep, Inc. (Redmond. WA, USA) en su “Perfil de Diversidad”, un perfil estándar de 71 receptores (59 péptidos, no péptidos, o receptores nucleares; 7 canales iónicos; 5 transportadores de amina) y 16 enzimas. El compuesto 1 y el propofol se analizaron cada uno a 10 M, una concentración terapéuticamente relevante. 20

[0097] Los resultados indicaron que el compuesto 1 se comportaba de manera similar al propofol con respecto a los 71 receptores y 16 enzimas analizadas. Por ejemplo, el compuesto 1 y el propofol mostraron cada uno el mayor efecto (una inhibición mayor del 30% de unión de control) en el ensayo que mide la picrotoxinina (compuesto activo de picrotoxina) que se une en el canal de cloruro aislado del córtex cerebral de rata. 25 Este canal de iones dependiente del ligando del ácido g-aminobutírico (GABA) es una diana central de acción para el propofol. Además, el compuesto 1 y el propofol mostraron cada uno una inhibición superior al 20% de la unión de control a sólo uno de las 16 enzimas analizadas: fosfodiesterasa 2 (PDE2). No se observaron efectos significativos para alfa 2, NMDA, PCP, benzodiazepina o receptores de opioides. 30

Ejemplo 8. Dolor en la inyección – concentración en fase acuosa

[0098] El dolor en la inyección, un problema común de la administración de propofol, se cree que es causado por el propofol presente en la fase acuosa de la emulsión lipídica (véase, por ejemplo, Klement W et al, 1991, Br J Anaesth 67, 281). Varios

estudios han descrito un descenso significativo en el dolor en la inyección cuando se reduce la concentración en fase acuosa de propofol en comparación con la cantidad de propofol en la fase acuosa de DIPRIVAN (véase, por ejemplo, Doenicke AW et al, 1996, Anesth Analg 82, 472; Ueki R et al, 2007, J Anesth 21, 325).

[0099] Se determinó la concentración del compuesto 1 en la fase acuosa 5 (concentración en fase acuosa) de una formulación de emulsión lipídica. Esta concentración en fase acuosa se comparó con la del propofol formulada en la misma formulación y con la de DIPRIVAN® (AstraZeneca, Wilmington, DE, USA).

[0100] Se formuló una formulación al uno por ciento (1%) de compuesto 1 según el ejemplo 4, preparándose el compuesto 1 tal como se describe en el ejemplo 5. Se 10 formuló una formulación al 1% de propofol de la misma manera. Se utilizó DIPRIVAN (emulsión inyectable de propofol al 1%) adquirido de AstraZeneca.

[0101] Las concentraciones en fase acuosa del compuesto 1 y propofol se determinaron utilizando el método de ultrafiltración descrito por Teagarden DL et al., 1988, Pharmaceutical Research 5, 482. Resumidamente, se colocaron cuatro muestras 15 de 0,4 ml de la formulación del compuesto 1 al 1%, cuatro muestras de 0,1 ml de la formulación de propofol al 1%, y dos muestras de 0,4 ml de DIPRIVAN en filtros de microcentrífuga Ultrafree®-MC (Millipore, Billerica, MA) y las fases acuosas se separaron de las fases lipídicas mediante microcentrifugación durante 15 minutos a 5000 rpm. Las concentraciones de compuesto 1 y propofol en las fases acuosas 20 respectivas se cuantificaron mediante espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida (LC/MS/MS) frente a las curvas estándar del compuesto 1 y propofol utilizando timol como patrón de referencia interna (análisis realizado por Alturas Analytics Inc., Moscow, ID).

[0102] La concentración en fase acuosa del compuesto 1 en la formulación del 25 compuesto 1 al 1% fue de 0,38  0,02 g/ml. La concentración en fase acuosa de propofol en la formulación de propofol al 1% fue de 6,28  0,41 g/ml. La concentración en fase acuosa de propofol en DIPRIVAN fue de 4,1 g/ml.

[0103] Estos resultados demostraron una reducción del 94% en la concentración en fase acuosa del compuesto 1 en comparación con la de propofol en formulaciones 30 idénticas, y una reducción del 91% en la concentración en fase acuosa de compuesto 1 en comparación con la de propofol en DIPRIVAN.

Ejemplo 9. Estudios farmacocinéticos

[0104] Se realizaron estudios farmacocinéticos (PK) en credos domésticos para evaluar

los efectos farmacodinámicos del compuesto 1 y comparar dichos efectos con los del propofol.

[0105] Se administró la formulación del compuesto 1 al 1%, preparada tal como se describe en el ejemplo 5 y formulada según el ejemplo 4, a 6 cerdos por vía de una infusión intravenosa (IV) de 20 min a 0,380 mg/kg/min (7,6 mg/kg dosis total) y a un 5 cerdo a 0,456 mg/kg/min (9,12 mg/kg dosis total). Las concentraciones en plasma del compuesto 1 se compararon con los datos de propofol históricos generados por un protocolo similar en el que una formulación de propofol al 1%, formulada de la misma manera que el compuesto 1, se administraba a 5 cerdos por vía de una infusión IV de 10 minutos a 0,750 mg/kg/min (7,5 mg/kg dosis total). 10

[0106] Los datos de este estudio indicaron que el compuesto 1 mostraba un perfil farmacocinético similar al propofol en modelo de cerdo. Un modelo de tres compartimentos describía mejor los datos del compuesto 1 y el propofol. La depuración del compuesto 1 superaba el flujo de sangre hepática estimada, similar al propofol. El compuesto 1 también mostraba un mecanismo metabólico similar en 15 cerdos al del propofol en humanos: glucuronidación en la posición 1, siendo la posición 4 sujeta a hidroxilación seguido de la conjugación de glucurónido y sulfato. Un estudio en escalado de la dosis en el perro mostró concentraciones en plasma similares en el aclarado del compuesto 1 y propofol, lo que indica también velocidades de depuración similares en estos compuestos 20

Ejemplo 10. Efectos anestésicos en ratas

[0107] Se estudió la respuesta de la dosis anestésica de inyección IV de bolo del Compuesto 1 en ratas en comparación con propofol.

[0108] Se utilizó un modelo de roedor validado de anestesia general (ver Hill-Venning C et al., 1996, Neuropharmacology 35, 1209; Lingamaneni R et al., 2001, 25 Anesthesiology 94, 1050) para proporcionar una medida del comienzo y duración de la anestesia tal y como se demuestra mediante la Pérdida de Reflejo de Enderezamiento (LORR) y el tiempo de recuperación (intervalo de tiempo desde el retorno del reflejo de enderezamiento hasta que la rata fue capaz de agarrar y trepar un marco de acero y deambular de modo normal). También se midió la dosis mínima para conseguir la 30 LORR y la dosis tolerada máxima (MTD).

[0109] Se administró la formulación de Compuesto 1 al 1%, preparada tal y como se describe en el Ejemplo 5 y formulada de acuerdo con el Ejemplo 4, o DIPRIVAN mediante inyección IV por de bolo a 2,5 ml/min a 6 ratas Sprague-Dawley macho

(200-300 g) por grupo de dosis durante una cantidad de tiempo requerida para administrar las dosis descritas a continuación. Se calculó la potencia relativa mediante la determinación de la dosis requerida para provocar que el 50% de las ratas perdieran el reflejo de enderezamiento (HD50) y la dosis requerida para producir 7 minutos de anestesia (HD7min). Los rangos de dosis estudiados fueron 1,9, 2,3, 3,0, 7,0, 13,7, 5 14,0 y 15,2 mg/kg para el Compuesto 1 y 3,5, 4,0, 7,0 y 14,0 mg/kg para el DIPRIVAN.

[0110] Los resultados indicaron que la administración IV de bolo del Compuesto 1 produjo en las ratas una duración de la anestesia dependiente de la dosis. Las primeras apariciones de la LORR fueron de menos de 15 segundos cuando se administraron los 10 fármacos respectivos a una dosis de por lo menos 3,0 mg/kg para el Compuesto 1 y a una dosis de por lo menos 7,0 mg/kg para propofol. El Compuesto 1 no produjo la LORR a 1,9 mg/kg pero produjo la LORR en todas las otras dosis probadas. El propofol no produjo LORR en 4 de 6 ratas evaluadas a 3,5 mg/kg, pero produjo la LORR en todas las otras dosis probadas. La Tabla 1 compara los resultados de HD50, 15 HD7min, MTD, y el índice terapéutico (TI; definido en la presente invención como la proporción de MTD con respecto a HD7min) para el Compuesto 1 y el propofol. Una rata murió cuando se le administró DIPRIVAN 14 mg/kg. Dos ratas murieron cuando se les administró 15,2 mg/kg de Compuesto 1. El tiempo de recuperación mostró poca relación con la dosis excepto para altas dosis de Compuesto 1, que también produjo 20 una LORR prolongada.

Tabla 1. Comparación de los resultados de HD50, HD7min, MTD y TI para Compuesto 1 y propofol administrados mediante bolo IV a ratas.

: Propofol Compuesto 1

HD50: 3,8 mg/kg 2,1 mg/kg

HD7min: 7,0 mg/kg 2,3 mg/kg

MTD: <14 mg/kg 14 mg/kg

TI: <2 6,1

25

[0111] En resumen, el Compuesto 1 mostró potencia a dosis menores que el propofol y también mostró un mayor MTD y TI aumentado en comparación con el propofol.

[0112] También se evaluó en esta prueba el (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, en dosis de 2, 3, 4, 5, 6, 28, 35, 42, 49 y 56 mg/kg. La Tabla

1a indica los resultados de HD50, HD7min, MTD, y TI para este compuesto. Una de las seis ratas murió cuando se le administró 49 mg/kg de (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol.

Tabla 1a. Resultados de HD50, HD7min, MTD y TI para (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol administrados mediante bolo IV a ratas. 5

: (S,S)

HD50: 4 mg/kg

HD7min: 5,2 mg/kg

MTD: 42 mg/kg

TI: 8,1

[0113] En un estudio separado, se administró a las ratas 7 mg/kg de Compuesto 1 al 1% en cremafor o propofol, (S,S)-2-6-di-sec-butilfenol o (meso)-2-6-di-sec-butilfenol (preparado de acuerdo con el Ejemplo 2) en las mismas dosis y formulaciones. Los resultados se muestran en la Tabla 1b. Una de las 6 ratas a la que se administró 21 10 mg/kg de (meso)-2-6-di-sec-butilfenol al 1% formulado en cremafor murió; no obstante, las 5 ratas restantes mostraron 34 min de anestesia.

Tabla 1b. Comparación de la duración de la anestesia (tiempo durmiendo) para administraciones de 7 mg/kg de Compuesto 1, propofol, (S,S)-2-6-di-sec-butilfenol y 15 (meso)-2-6-di-sec-butilfenol mediante bolo IV a ratas.

: Tiempo durmiendo

Propofol: 7,1 min

Compuesto 1: 23 min

(S,S): 6,3 min

(meso): 12,7 min

[0114] En resumen, la potencia de (S,S)-2-6-di-sec-butilfenol fue similar al propofol. La potencia de (meso)-2-6-di-sec-butilfenol fue aumentada en comparación con el propofol. Ambos estereoisómeros mostraron MTD e índices terapéuticos aumentados 20 en comparación con el propofol.

Ejemplo 11. Efectos anestésicos y hemodinámicos en perros Beagle

[0115] Se realizó un estudio de escalado de la dosis en perros para demostrar los efectos anestésicos y hemodinámicos de la administración IV de bolo de Compuesto 1

en comparación con propofol.

[0116] Los criterios de valoración para este estudio fueron la relación de la dosis para inducción, duración, profundidad y calidad de la anestesia y los efectos hemodinámicos de la administración de bolo IV de Compuesto 1 o propofol. Se utilizaron una formulación de Compuesto 1 al 1%, preparada tal y como se describe en 5 el Ejemplo 5 y formulada de acuerdo con el Ejemplo 4, y una formulación de propofol al 1% formulada de la misma manera.

[0117] Se midió la medición electroencefalográfica (EEG) de la profundidad de la anestesia con el Índice Biespectral (BIS), que es uno de los diversos sistemas utilizados para medir los efectos de los fármacos anestésicos en el cerebro y para 10 seguir la pista de los cambios en el nivel de sedación o anestesia. BIS es un algoritmo matemático que analiza los datos del EEG, y la salida es un único número desde 100 (completamente consciente), hasta 0 (EEG isoeléctrico). Otros cálculos incluyeron las puntuaciones de sedación, observaciones clínicas, presión sanguínea, electrocardiograma (ECG), y saturación de oxígeno. 15

[0118] Se implantaron puertos de acceso vascular a los perros Beagle (macho, 2-4 años de edad, 8-10 kg). En el momento de la cirugía de implante, se afeitaron las cabezas de los perros, se marcaron para la colocación de los electrodos de EEG y se les inyectó BOTOX® (Allergan, Inc., Irvine, CA; complejo de neurotoxina purificada de tipo A de toxina botulínica): se administraron 40 unidades totales por perro en 5 inyecciones 20 intramusculares (IM) a través de la ceja. Las inyecciones pretendían suprimir el movimiento muscular y la interferencia electromiográfica (EMG) con la señal del BIS.

[0119] El estudio fue un diseño cruzado. Cada perro recibió de 2 a 4 dosis de bolo IV escalada (inyectadas durante 60 segundos) de Compuesto 1 o propofol separadas por al menos 30 minutos (o hasta que el perro se despertara) hasta que se consiguiera la 25 MTD. Se definió la MTD como la dosis que redujo la presión sanguínea arterial media (MAP) en un 50% o menos de 50 milímetros de mercurio (mmHg o mm Hg). Todos los animales recibieron oxígeno complementario y, si era necesario, soporte ventilatorio después de 4 min de apnea.

[0120] Se determinó la profundidad de la anestesia mediante el cálculo de la presencia 30 o la ausencia de reflejo de pestañeo, la respuesta al golpe glabelar o el estímulo auditivo, el pellizco en dedo del pie, y la respiración. Se puntuó la presencia de cada signo como 1 y la ausencia de cada uno como 0. Esto permitió el cálculo de una Puntuación de Sedación Acumulativa en múltiples momentos durante los 30 min entre

las dosis (5=despierto, 0=anestesia apneica/profunda). Se calculó la calidad de la anestesia mediante la anotación de la suavidad de la inducción, el cálculo cualitativo del tono muscular, y la presencia de movimiento involuntario. Se puntuaron episodios de movimientos involuntarios (por ejemplo durante emergencia) como presentes o ausentes a lo largo de todo el periodo de observación para cada dosis. Se analizaron las 5 BIS y los efectos hemodinámicos con ANOVA de 2 vías seguido de test t con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples del efecto del tiempo y la dosis.

A. Efectos anestésicos

[0121] Las capacidades del compuesto 1 y el propofol administrados mediante bolo IV 10 para realizar una anestesia relacionada con la dosis en beagles de respiración espontánea no premeditada (3,3-30 mg/kg/dosis; 1-10 perros por dosis) se demuestran en la tabla 2. Dos de cada 3 perros administrados con 15 mg/kg de propofol alcanzaron la MTD a 15 mg/kg. Por lo tanto, sólo a 1 perro se administró la dosis de 30 mg/kg de propofol. 15

Tabla 2. Duración relacionada con la dosis de anestesia (tiempo durmiendo) para el compuesto 1 y propofol después de la administración IV con bolo

Dosis: Propofol Compuesto 1

5 mg/kg: 13 min 24 min

10 mg/kg: 28 min 43 min

15 mg/kg: 43 min 77 min

20 mg/kg: 69 min 105 min

[0122] Los datos también indicaron que la anestesia se indujo en 1 min a todas las 20 dosis para el compuesto 1 y el propofol. La duración de la anestesia, medida por el tiempo durmiendo, era mayor con el compuesto 1 que con el propofol a todas las dosis. Las valoraciones de sedación acumulada demostraron una profundidad anestésica aproximadamente equipolente para el propofol y el compuesto 1 por encima de 5 mg/kg. No hubo una diferencia significativa entre los valores BIS para perros 25 administrados con el compuesto 1 a 10 mg/kg o propofol a 10 mg/kg o 15 mg/kg. El compuesto 1 produjo un mayor efecto en BIS a dosis de por lo menos 15 mg/kg, pero estas dosis son muy elevadas y potencialmente no son clínicamente relevantes. La calidad de la anestesia (suavidad de inducción, valoración cualitativa del tono

muscular, presencia de movimiento involuntario) del compuesto 1 fue similar al propofol.

[0123] También se evaluaron en esta prueba el (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol y (meso) 2,6-di-sec-butilfenol, producidos según el ejemplo 2. La tabla 2a muestra la duración relacionada con la dosis de anestesia (tiempo durmiendo) para estos compuestos. 5

Tabla 2a. Duración relacionada con la dosis de la anestesia (tiempo durmiendo) para (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol y (meso) 2,6-di-sec-butilfenol después de la administración IV en bolo a perros.

Dosis: (S,S) (meso)

5 mg/kg: 8 min 25 min

10 mg/kg: 24 min 36 min

15 mg/kg: 50 min 55 min

20 mg/kg: 50 min 58 min

10

[0124] Los datos también indicaron que la anestesia se indujo en 1 min a todas las dosis para (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol y (meso) 2,6-di-sec-butilfenol. La duración de la anestesia, medida por el tiempo durmiendo, era similar al propofol para (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol y más larga para (meso) 2,6-di-sec-butilfenol. La calidad de la anestesia del (S,S)-2,6-di-sec-butilfenol era similar al propofol, pero inferior para el (meso) 2,6-15 di-sec-butilfenol.

B. Efectos hemodinámicos: Presión sanguínea

[0125] Los datos hemodinámicos, tales como la presión arterial media (MAP), se registraron en la línea base, 1, 2, 4, 8, 15, 20 y 30 min. El compuesto 1 se administró a 5, 10, 15 y 30 mg/kg a 3, 6, 6 y 3 perros, respectivamente. El propofol se administró a 20 las mismas dosis a 3, 5, 5, y 1 perro, respectivamente. Sólo 1 perro recibió 30 mg/kg de propofol porque el criterio de MTD se alcanzó con 15 mg/kg en dos animales. Los datos se analizaron con una ANOVa de 2 vías seguido de un test t con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

[0126] Una comparación de los datos indicó que el propofol produjo un efecto 25 significativamente mayor en MAP que el compuesto 1. La tabla 3 proporciona un ejemplo en el que los cambios en el porcentaje de presión arterial media (MAP %) de la línea base 4 minutos después de la administración IV en bolo de 10, 15 ó 30 mg/kg del compuesto 1 se comparan con los cambios en el % de MAP realizados por las

mismas dosis de propofol.

Tabla 3. Cambios en la presión arterial media relacionada con la dosis medidos como el cambio en el % de MAP de la línea base 4 min después de la administración IV en bolo del compuesto 1 o el propofol en perros

Dosis: Propofol compuesto 1

10 mg/kg: -22% +11%

15 mg/kg: -32% -25%

30 mg/kg: -66%* -41%

*Sólo se analizó 1 perro a 30 mg/kg de propofol en vista de que 2 perros alcanzan el criterio de MTD a 15 mg/kg de propofol.

5

[0127] También se evaluó en esta prueba el (S,S)-2,6-Di-sec-butilfenol y el (meso)-2,6-di-sec-butilfenol producidos según el ejemplo 2. Una comparación de los datos indicó que el propofol produjo un efecto significativamente mayor en MAP que el (S,S)-2,6-Di-sec-butilfenol o (meso)-2,6-di-sec-butilfenol. La Tabla 3a proporciona un ejemplo que compara los cambios en el % de MAP desde la línea base a 4 min. 10

Tabla 3a. Cambios en la presión arterial media relacionada con la dosis medidos como el cambio en el % de MAP de la línea base 4 min después de la administración IV en bolo de (S,S)-2,6-Di-sec-butilfenol y el (meso)-2,6-di-sec-butilfenol a perros

Dosis: (S,S) (meso)

10 mg/kg: +7% +5%

15 mg/kg: +5% +15%

30 mg/kg: 0% -16%

15

Ejemplo 12. Efectos anestésicos y hemodinámicos en perros mongrel

[0128] Este estudio comparó el efecto de la anestesia intravenosa total en perros mongrel crónicamente instrumentalizados administrados con el compuesto 1 o propofol. Las valoraciones incluían los parámetros de rendimiento hemodinámico, tales como la presión sanguínea, el ritmo cardiaco y el rendimiento cardiaco, así como 20 parámetros de química clínica y análisis de EEG.

[0129] Se compararon una formulación de compuesto 1 al 1%, preparada tal como se describe en el ejemplo 5, y formulada según el ejemplo 4, y DIPRIVAN (emulsión

inyectable de propofol al 1%) en perros mongrel adultos (por lo menos 9 meses de vida; aproximadamente 20-40 kg).

[0130] Se indujo anestesia general en los perros mediante la administración IV de 7 mg/kg de DIPRIVAN, y los perros se intubaron por la tráquea y se ventilaron mecánicamente. La anestesia general se mantuvo utilizando sevoflurano en oxigeno al 5 2,2% al final de la espiración. Se realizó una toracotomía en el quinto espacio intercostal izquierdo, y los catéteres rellenos de heparina se colocaron en la aorta torácica descendente proximal (transductor de presión P50 Gould, Oxnard, CA), y en las aurículas derecha e izquierda para proporciona acceso IV. Se colocó una sonda ultrasónica de flujo de tiempo transitorio (T108, Transonic Systems, Ithaca. NY) 10 alrededor de la aorta torácica ascendente. Se colocó una sonda de flujo Doppler de 20 kHz (Modelo HDP-20-3.5, Triton Surgical Technologies, San Diego, CA) alrededor de la arteria coronaria izquierda descendente anterior. Se implantaron cristales con un sonomicrómetro a seis MHz (Hartley, Houston, TX) en el subendocardio. Se insertó un micromanómetro de alta fidelidad (P7, Konigsberg Instruments, Pasadena, CA) en el 15 ventrículo izquierdo. Se colocó un oclusor vascular hidráulico (In Vivo Metric Systems, Healdsburg. CA) alrededor de la vena cava inferior torácica. Se exteriorizó la instrumentaciones cerró la pared del pecho en capaz, y se evacuó el pneumotórax. Los perros se recuperaron un mínimo de 7 días antes de la experimentación y se aclimataron a permanecer en una cabestrilla durante el periodo de recuperación. 20

[0131] Los perros estuvieron en ayunas durante la noche. Los perros conscientes se colocaron en una cabestrilla y se insertaron electrodos en agujas para registrar ECG Lead II. Se colocaron electrodos en la cabellera para registrar EEGs (MP150, Biopac Systems, Goleta, CA) en 3 configuraciones de registro bipolares que ejemplificaban las regiones frontal, temporal, parietal y occipital. A continuación, los perros recibieron un 25 bolo IV de 500 ml de solución salina normal, después de lo cual se estableció una infusión IV de solución salina normal a un flujo de 3 ml/kg/h (60-120 ml/h por perro) durante la duración del experimento. A continuación, se dejaron estabilizar los perros durante 30 minutos. Se registró EEG de forma continua durante el experimento. Las medidas de gases y química de la sangre arterial incluía el pH, pO2, sO2, pCO2, tCO2, 30 carbonato, potasio, sodio, y exceso de base, y se midieron inmediatamente después de las extracciones de sangre utilizando un analizador de gases y química en sangre (ABL-505, Radiometer, Copenhagen). Las mediciones de química clínica en sangre incluían albúmina, proporción de albúmina/globulina, fosfatasa alcalina, ALT (SGPT),

AST (SGOT), bicarbonato, bilirubina directa, BUN, proporción BUN/creatinina, cloruro de calcio, colesterol, CK, creatinina, globulina, glucosa, fósforo, potasio, sodio, proporción sodio/potasio, y proteína total. Después de la estabilización, se registraron las mediciones en la línea base de EEG, hemodinámica, ECG y gases en la sangre. Las muestras de sangre se extrajeron para PK y química clínica, y se generaron 5 bucles presión-volumen y se registraron los datos.

[0132] Inmediatamente después de las mediciones en la línea base, los perros recibieron una dosis de 4 mg/kg (1 perro) ó 5 mg/kg (6 perro) en bolo IV de compuesto 1 o una dosis de 7 mg/kg en bolo IV de propofol (7 perros) durante 1 minuto para inducir anestesia general. Después de la inducción, los perros se intubaron 10 traquealmente y se ventilaron mecánicamente utilizando oxígeno al 50% en nitrógeno a lo largo de la posterior infusión del fármaco y los periodos de recuperación. Empezando 4 minutos después del final de la dosis de bolo, a los perros que recibieron el compuesto 1 se les administró una serie de cuatro infusiones IV de 15 minutos a flujos de 0,25, 0,5, 1,0 y 2.0 mg/kg/min de compuesto 1 de un modo cruzado por 15 etapas; se utilizó el mismo protocolo para perros que recibieron el bolo de propofol a excepción de que el propofol se inyectó en los flujos y tiempo indicados. Se monitorizó la MAP de forma continua y se interrumpió la dosificación inmediatamente si la MAP disminuía por debajo de 50 mm Hg en cualquier momento o si el ritmo cardiaco aumentaba a más de 200 pulsaciones por minuto. Se detuvo la dosificación en 20 un perro al final del periodo de infusión del compuesto 1,0 mg/kg/min y en otros dos durante el periodo de infusión del compuesto 1 a 2,0 mg/kg/min. Al final de cada infusión de 15 minutos, se registraron las mediciones de EEG, hemodinámica, ECG y gases en sangre, se extrajeron muestras de sangre para la PK y se generaron bucles de presión-volumen y se registraron los datos. Después de la dosificación, se dejó que los 25 perros se recuperaran. Se interrumpió la ventilación y se extubó la tráquea cuando la interpretación subjetiva de las observaciones clínicas indicaron una recuperación suficiente de la anestesia general. Se anotó el momento de extubación de la tráquea. A los 30 minutos después del final de la infusión final, se registraron las mediciones de EEG, hemodinámica, ECG y gases en sangre, se extrajeron muestras para PK y se 30 generaron bucles de presión-volumen y se registraron los datos. Se determinaron las concentraciones del compuesto I y propofol en plasma de perro y se estimaron las concentraciones de 5 metabolitos (1 oxidativo, 3 conjugados a glucurónido y 1 conjugado a sulfato) utilizando cromatografía líquida (LC) y espectrometría de masas

en tándem (MS/MS) (realizados en Alturas Analytics).

[0133] Los resultados indicaron que los datos de gases en sangre arterial y química clínica eran estables. El análisis de EEG mostró un efecto hipnótico sedante relacionado con la dosis y no hubo evidencia de actividad de ataque o preataque de apoplejía. Todos los perros se recuperaron de la anestesia general a una velocidad 5 similar independientemente de si se les había administrado el compuesto 1 o propofol. Se detectaron el compuesto 1 y metabolitos de glucurónido tanto en la posición 1 como la posición 4 en el plasma. Las concentraciones en plasma concordaban con la pauta de administración de los fármacos.

[0134] En este modelo, a dosis terapéuticamente relevantes, los resultados de EEG 10 mostraron un efecto de potencia anestésica mayor para el compuesto 1 en comparación con el propofol. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de MAP y el ritmo cardiaco para el compuesto 1 y el propofol. El rendimiento cardiaco en perros tratados con propofol se redujo significativamente respecto a la línea base, en cambio, los perros tratados con el compuesto 1 no 15 mostraron una reducción estadísticamente significativa en el rendimiento cardiaco.

Ejemplo 13. Efectos anestésicos y hemodinámicos en cerdos

[0135] Los efectos anestésicos y hemodinámicos del compuesto 1 y el propofol se compararon en cerdos ventilados anestesiados inyectados IV con una formulación de compuesto 1 al 1%, preparada tal como se describe en el ejemplo 5 y formulada según 20 el ejemplo 4 o DIPRIVAN (emulsión inyectable de propofol al 1%). Las valoraciones incluían las mediciones de EEG de profundidad de la anestesia utilizando BIS, farmacocinética, presión sanguínea, ECG, ritmo cardiaco, rendimiento cardiaco, temperatura corporal y saturación de oxígeno.

[0136] Los experimentos se realizaron en cerdos comerciales criados en granja de 25 cualquier sexo (peso medio 33,6 kg). Se indujo la anestesia con isoflurano. Se obtuvo acceso intravascular de una vena de la oreja. Cada cerdo se intubó y se ventiló mecánicamente. La oxigenación del tejido se monitorizó utilizando un oxímetro de pulsos continuos colocado en la lengua. La ventilación se monitorizó utilizando un analizador de gases inspirados/expirados que midieron las concentraciones de oxígeno, 30 dióxido de carbono, y el potente agente de inhalación. Los parámetros del respirador se ajustaron según fueran necesarios para mantener un estado estacionario.

[0137] Se consiguió un nivel continuo de anestesia con isoflurano y una infusión de pancuronio (10 mg/h). Se monitorizó ECG a lo largo del estudio. Se monitorizó la

presión de sangre arterial a través de la arteria femoral izquierda canulada. Se recogieron los datos de la MAP, presiones arteriales sistólica y diastólica y ritmo cardiaco cada 5 segundos. Se canuló una vena yugular interna con un catéter de arteria pulmonar para las estimaciones por termodilución del ritmo cardiaco y la temperatura sanguínea. La temperatura corporal se mantuvo a 37°C. La instrumentación para la 5 monitorización de EEG se llevó a cabo utilizando un conjunto de electrodos adhesivos sobre regiones fronto-occipitales (Aspect Medical, Norwood. MA, USA).

[0138] El diseño experimental incluyó un periodo de estabilización de 30 minutos, seguido de una infusión IV del compuesto 1 (0,384 mg/kg/min x 20 min) o propofol (0,750 mg/kg/min x 10 min). La infusión respectiva fue seguida por un periodo de 10 lavado de 180 min. Previos a la infusión, se realizaron mediciones hemodinámicas y se tomaron muestras de sangre para análisis farmacocinético, cada 2 minutos durante la infusión del compuesto 1 o propofol y en intervalos frecuentes durante el periodo de lavado. Los tiempos y flujos de infusión para el compuesto 1 y el propofol se determinaron previamente para producir una reducción máxima de BIS (<10) durante 15 el periodo de infusión. Se midieron las muestras de sangre arterial para determinar el pH, pO2, pCO2, glucosa, potasio, y lactato en la línea base antes de la infusión del compuesto 1 o propofol, durante la infusión y de manera horaria después de la infusión.

[0139] Los parámetros metabólicos y hemodinámicos para cada grupo se compararon 20 en múltiples puntos de tiempo utilizando un test t de Student de dos colas no apareado. Para representar las comparaciones múltiples y mantener la probabilidad de un error de tipo I por debajo de 0,05, los valores de P inferiores a 0,025 se consideraron significativos.

A. Efectos anestésicos 25

[0140] El compuesto 1 y el propofol produjeron la supresión máxima de Bis (<10) con infusiones IV de 14,7  3,8 min de 384 g del compuesto 1 por kg por min y 9,4  1,9 min de 750 g de propofol por kg por min, respectivamente. El efecto en EEG era reversible y volvía a la línea base en 60 min. El área bajo la curva (AUC) de compuesto 1 requerido para alcanzar el efecto farmacodinámico máximo (Emax) fue 30 significativamente menor que para propofol (51,5  15,5 frente a 108,7  24,3 g-min/mL, respectivamente). En conclusión, los datos indicaron que el compuesto 1 era más potente que el propofol.

B. Efectos hemodinámicos

[0141] La presión arterial media y el ritmo cardiaco se midieron a intervalos a lo largo de la infusión IV y el lavado con el compuesto 1 (0,384 mg/kg/min, 5 cerdos) y el propofol (0,750 mg/kg/min, 6 cerdos). Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. La figura 3 compara el rendimiento cardiaco producido por el 5 compuesto 1 en comparación con el propofol. Se tomaron muestras para gases en sangre arterial de cerdos inyectados con compuesto 1 y se analizaron los gases en sangre y los valores de la química en suero; los valores promedio se indican en la tabla 4.

Tabla 4. Valores promedio de gases en sangre arterial y química en suero 10

Min: pH pCO2 pO2 ABEc Potasio Glucosa Lactato

0: 7,4861 38,8 390 5,6 3,80 99,6 1,43

4: 7,5027 37,2 410 5,8 3,71 102,9 1,24

20: 7,5066 36,8 419 5,7 3,84 102,0 1,20

80: 7,4943 37,5 402 5,4 4,00 99,7 1,01

140: 7,4803 37,2 399 4,1 4,10 100,7 0,95

200: 7,4641 37,6 356 3,2 4,06 102,4 0,96

ABEc se refiere al exceso de ácido-base corregido

[0142] Los valores de MAP y HR en la línea base no era diferentes entre el compuesto I y el propofol. Ambos compuestos redujeron la MAP, pero el propofol produjo una disminución significativamente mayor en la MAP (664) que el compuesto 1 (1063) (p<0,001). El menor HR medido para el propofol (88  6 bpm) era significativamente 15 inferior al HR menor medido para el compuesto 1 (129 6 bpm) (p<0,5). Tanto la MAP como el HR volvieron a la línea base después de interrumpir las infusiones del compuesto 1 o el propofol. No hubo diferencia significativa en la reducción del rendimiento cardiaco producido por el compuesto 1 en comparación con el propofol.

[0143] La Tabla 4 indica que todos los valores de gases en sangre arterial y química en 20 suero estaban en los límites normales: El compuesto 1 no producía ninguna alteración metabólica significativa, tal como acidosis metabólica o lactato incrementado.

Ejemplo 14. Actividad antiemética

[0144] Se evaluó el Compuesto 1 por su potencial antiemético en hurones y se comparó con el del propofol. 25

[0145] Se encerraron hurones de ascendencia masculina que pesaban 1,0-1,5 kg con puertos de acceso vascular en la vena yugular en un ciclo claridad/oscuridad de 12/12 horas bajo temperatura controlada, con comida y agua proporcionadas ad libitum. En cada día de estudio, se ofreció la comida a los hurones una hora antes de la administración de la dosis. Se quitó la comida y la bebida inmediatamente antes de la 5 administración de la dosis. Se administró una formulación del Compuesto 1 al 1%, preparada tal y como se describe en el Ejemplo 5 y formulada de acuerdo con el Ejemplo 4, o DIPRIVAN mediante una infusión IV a los hurones; ver Wynn RL et al, 1993, Eur J Pharmacol 241, 42 re DIPRIVAN administration in ferrets. Después de la administración del Compuesto 1 o DIPRIVAN, se colocaron los animales en cajas 10 limpias y transparentes (con tapas) y se dejaron sin control durante un periodo de observación de 45 min por un observador cegado al tratamiento administrado específico.

[0146] La emesis en los hurones se caracteriza por contracciones abdominales rítmicas que se asocian con la expulsión oral de material sólido o líquido del tracto 15 gastrointestinal (es decir, vomitando) o con movimientos que no incluyen el paso de material (es decir, tener arcadas). Los episodios de arcadas y/o vómito se consideraron episodios separados cuando el intervalo entre las arcadas y/o los vómitos excedió los 5 segundos.

[0147] Se estudió la actividad pro-emética del Compuesto 1 o propofol en 6 hurones 20 por fármaco tal y como se indica: Se anestesió a los hurones mediante inhalación de isoflurano. Se administró Compuesto 1 o propofol mediante una infusión IV durante 15 min a 1 mg/kg/min. Tras la finalización de la infusión, se observó a los hurones continuamente durante 45 min, se contó la cantidad de vómitos y arcadas.

[0148] Se estudió la actividad anti-emética del Compuesto 1 o propofol en 6 hurones 25 por fármaco tal y como se indica: Se anestesió a los hurones con isoflurano, se administró Compuesto 1 o propofol mediante una infusión IV de 15 min a 1 mg/kg/min. Tras la finalización de la infusión, se administró subcutáneamente 0,5 mg/kg de sulfato de morfina y se monitorizó a los hurones durante 45 min tal y como se describe anteriormente. A seis hurones adicionales se les administró 30 subcutáneamente 0,5 mg/kg de sulfato de morfina únicamente.

[0149] El sulfato de morfina solo (0,5mg/kg) era pro-emético en hurones, produciendo 15 episodios de vómitos y 157 arcadas. El Compuesto I no produjo ningún episodio de vómito o arcadas cuando se administró solo o en presencia de morfina. Los hurones

que recibieron propofol y sulfato de morfina mostraron 3 vómitos y 47 arcadas. Por tanto, tanto el Compuesto 1 como el propofol redujeron ambos la incidencia del vómito y las arcadas en presencia de morfina.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP 5 declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

• US 2747982 A [0005] 10

• US 5908869 A [0053]

• US 5714520 A [0053]

• US 5731356 A [0053]

• US 5731355 A [0053]

• US 4056635 A [0061] 15

• US 4452817 A [0061]

• US 4798846 A [0061]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

20

• Langly, M.S. ; Heel, R.C. Drugs, 1988, vol. 35, 334-372 [0001]

• James et al. J Med. Chem., 1980, vol. 23, 1350 [0002]

• Krasowski et al. J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics, 2001, vol. 297, 338 [0002]

• Krasowski et al. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, vol. 297 (1), 338-351 [0004] 25

• Reich DL et al. Anesth Analg, 2005, vol. 101, 622 [0036]

• Lipid Biotechnology. Marcel Dekker, Inc, [0054]

• Remington’s Pharmaceutical Sciences. 1995 [0062]

• Klement W et al. Br J Anaesth, 1991, vol. 67, 281 [0098]

• Doenicke AW et al. Anesth Analg, 1996, vol. 82, 472 [0098] 30

• Ueki R et al. J Anesth, 2007, vol. 21, 325 [0098]

• Hill-Venning C et al. Neuropharmacology, 1996, vol. 35, 1209 [0108]

• Lingamaneni R et al. Anesthesiology, 2001, vol. 94, 1050 [0108]

• Wynn RL et al. Eur J Pharmacol, 1993, vol. 241, 42 [0145]

35

Claims

REIVINDICACIONES
1.- (-)-Estereoisómero de fórmula (I):

imagen1

5

en la que X es H o F; o una sal del mismo.
2.- Compuesto según la reivindicación 1, que es un (-)-estereoisómero 10 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es H.
4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 2 ó 3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que se formula 15 para administración intravenosa.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que se formula como una emulsión lipídica.
7. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3, para su uso en terapia médica. 20
8. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3 para su uso en un método de inducción o mantenimiento de la anestesia general en un animal.
9. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3 para su uso en un método de inducción de la sedación en un animal.
10. Utilización de un compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en la 25 preparación de un medicamento para inducir o mantener la anestesia general en un animal.
11. Utilización de un compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en la preparación de un medicamento para inducir la sedación en un animal.
12. Proceso para la preparación de un (-)-estereoisómero de fórmula (I): 30

imagen1

5

en la que X es H o F; o una sal del mismo, que comprende hidrolizar un diastereoisómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico de ácido carbámico de fórmula (II):

10

imagen1

15

en la que R1 representa un grupo amino quiral, seguido, si es necesario, por la formación del fenol libre o una sal del mismo.
13. Diaestereoisómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico de ácido carbámico de fórmula (II): 20

imagen1

25

en la que R1 representa un grupo amino quiral.
14. Diastereoisómero según la reivindicación 13, en el que R1 representa un grupo (R)-1-ariletilamino. 30