ES2354687T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen dióxido de silicio coloidal. - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que contienen dióxido de silicio coloidal. Download PDF

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ES2354687T3 ES02774661T ES02774661T ES2354687T3 ES 2354687 T3 ES2354687 T3 ES 2354687T3 ES 02774661 T ES02774661 T ES 02774661T ES 02774661 T ES02774661 T ES 02774661T ES 2354687 T3 ES2354687 T3 ES 2354687T3
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Abstract

Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso.

Description

Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas orales novedosas que comprenden un macrólido, por ejemplo rapamicina o un derivado de esta o una ascomicina, en una dispersión sólida. 5
El término "macrólido" como se utiliza en este documento, se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo de lactona de 12 miembros o más. De particular interés son los "macrólidos lactámicos". i.e., compuestos macrocíclicos que tienen un enlace de lactama (amida) en el macrociclo, además de un enlace de lactona (éster), por ejemplo los macrólidos lactámicos producidos por microorganismos del género Streptomyces tales como 10 rapamicina, ascomicina, y FK-506, y sus numerosos derivados y análogos. Se ha mostrado que tales macrólidos lactámicos tienen interesantes propiedades farmacéuticas, particularmente propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias.
La rapamicina es un macrólido lactámico inmunosupresor que se produce por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 15 76: 117. Ver, por ejemplo, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US Patent No. 3 929 992. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y también se ha demostrado que tiene actividad antitumor y antifúngica. Su utilidad como un producto farmacéutico, sin embargo, se restringe por su muy baja y variable biodisponibilidad. Además, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo 20 agua, lo que dificulta la formulación de composiciones galénicas. Se conocen numerosos derivados de la rapamicina. Ciertos derivados de la rapamicina 16-O-sustituidos se revelan en WO 94/02136. Los derivados de la rapamicina 40-O-sustituidos se describen en, por ejemplo, US 5 258 389 y WO 94/09010 (derivados de la rapamicina O-aril y O-alquil); WO 92/05179 (ésteres del ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5100 883 (ésteres fluorinados), US 25 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (silil éteres), WO 93/11130 (rapamicina metileno y derivados), WO 94/02136 (derivados metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenilo). Los derivados de la rapamicina sustituidos o 32-O dihidro se describen, por ejemplo, en US 5 256 790.
Otros derivados de la rapamicina se describen en PCT international application WO96/02441, por ejemplo 32-deoxorapamicina se describe en el Ejemplo 1, y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-30 dihidrorapamicina se describe en los Ejemplos 2 y 3.
En la administración oral a humanos, la rapamicina sólida o los derivados de la rapamicina, no se pueden absorber de manera significante en la corriente sanguínea. PCT application WO 97/03654, describe las composiciones farmacéuticas en la forma de una dispersión sólida que comprende un macrólido, por ejemplo una rapamicina, ascomicina o un derivado de esta, y un medio 35 portador. Estas composiciones proporcionan biodisponibilidad mejorada de la sustancia farmacéutica, son convenientes para la administración, y son estables.
Sin embargo para ciertos grupos de pacientes, la administración oral de medicamentos en la forma de comprimidos sólidos es tanto indeseable como poco práctica. En particular, los niños y pacientes de edad avanzada pueden ser incapaces de tragar dichos comprimidos convenientemente. 40 Para estos pacientes, por lo general es más deseable proporcionar un comprimido que primero se pueda dispersar en un líquido ingerible, antes de ser consumido por el paciente.
Para la administración a los niños y pacientes de edad avanzada, sería altamente deseable proporcionar un comprimido que se disperse rápidamente en un líquido ingerible tal como agua. Un problema con las formulaciones de macrólidos del oficio previo es que, debido a que necesariamente 45 no se dispersan rápidamente en soluciones acuosas, puede ser inconveniente y requerir mucho tiempo para preparar una preparación de líquido suficientemente disperso antes de la administración al paciente. Una dificultad particular en la formulación de una composición sólida de dispersión de macrólido en la forma de un comprimido dispersable es la alta cantidad del portador utilizado en las composiciones de dispersión sólida, que actúa como un aglutinante en formulaciones de comprimidos. 50
Se conoce que un comprimido de desintegración más rápida, se puede producir por el uso de una fuerza de compactación más baja durante el proceso de manufactura del comprimido. Sin embargo, esto por lo general resulta en un comprimido que tiene inferiores propiedades mecánicas. En particular, los comprimidos débilmente comprimidos muestran insuficiente dureza y son responsables del desmoronamiento, de formar astillas o de la desintegración antes de lo que se desea 55 (i.e. durante el embalaje, tránsito, almacenamiento o en cualquier momento antes de la adición del comprimido a un líquido ingerible para el consumo).
La presente invención tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que alivie los problemas de las composiciones del oficio previo. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 1-6.
La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que una composición en particular que se dispersa rápidamente, que comprende una dispersión sólida del macrólido se puede 5 proporcionar utilizando dióxido de silicio coloidal para promover la desintegración. Se conoce que el dióxido de silicio coloidal a partir del oficio previo, sobre todo como un lubricante o agente que regula el flujo en composiciones farmacéuticas. Cuando se utiliza para tales propósitos, el dióxido de silicio por lo general comprende alrededor de 0.5% en peso de la composición. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que la inclusión de 1 a 5% en peso del dióxido de silicio coloidal, es 10 particularmente efectiva en la promoción de la desintegración de una dispersión sólida del macrólido en una solución acuosa, cuando se combina con otro desintegrante.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención muestran alta estabilidad e integridad física, por ejemplo durante el almacenamiento, la manipulación, embalaje y similares, sin limitación el funcionamiento de la desintegración de la composición. La inclusión del dióxido de silicio 15 coloidal en una cantidad apropiada adicionalmente es ventajosa debido a que da lugar a una composición que, cuando se comprime en un comprimido, tenga propiedades mecánicas mejoradas. En particular, los comprimidos de acuerdo con la presente invención tienen una combinación sorprendente de desintegración rápida en soluciones acuosas con estabilidad mecánica. Para un nivel dado de dureza, la inclusión del dióxido de silicio da lugar a comprimidos que tienen una velocidad de 20 desintegración más rápida. De manera alterna, para una velocidad de desintegración dada, el dióxido de silicio que contiene los comprimidos de acuerdo con la presente invención son más duras que los comprimidos que no contienen el dióxido de silicio.
Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más desintegrantes, que comprenden polivinilpirrolidona reticulada. Ejemplos de desintegrantes incluyen polivinilpirrolidona 25 reticulada, por ejemplo según se dispone comercialmente como Crospovidone® o Polyplasdone® (Handbook of Excipients, p. 143-144) disponible de ISP; glicolato de almidón de sodio disponible de Generichem; y croscarmelosa de sodio, por ejemplo según se dispone comercialmente como Ac-di-sol® de FMC Corporation.
Crospovidone®, preferiblemente se incluye en la composición de esta invención en una 30 cantidad de hasta aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo 10 a 30 %, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20 %, todos los pesos basándose en el peso total de la composición.
Las composiciones en la forma de comprimidos de la presente invención, comprenden 1 a 5% en peso del dióxido de silicio coloidal, además de un desintegrante como se define anteriormente. 35 El dióxido de silicio coloidal se puede obtener comercialmente disponible como Aerosil®. El dióxido de silicio coloidal, se incluye en la composición de esta invención en una cantidad de 1 a 5 % del peso total de la composición, preferiblemente en una cantidad de 2 a 5 % del peso total de la composición. Más preferiblemente, la composición comprende 2 a 4 % y aún más preferiblemente 2.5 a 3.5 % de dióxido de silicio coloidal basándose en el peso total de la composición. Más preferiblemente la 40 composición comprende aproximadamente 3 % de dióxido de silicio coloidal en peso.
Preferiblemente, una mezcla de dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona reticulada, se puede utilizar por ejemplo en una relación de 1:1 (tal como de 1:3) a 1:50 (tal como de 1:10).
El macrólido utilizado en la dispersión sólida de esta invención 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, como se describe en WO94/09010. 45
La numeración de los derivados de rapamicina, como se utiliza en este documento se refiere a la estructura revelada como Fórmula A en la página 4 la publicada PCT patent application WO 96/13273
El macrólido 40-O-(2-hidroxietil) rapamicina, preferiblemente está presente en la composición, en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 %, más preferiblemente 0.1 a 20% 50 en peso, basándose en el peso total de la composición. En particular un derivado de la rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, puede estar presente en la composición en una cantidad de 0.1 % en peso.
El macrólido utilizado en esta invención, puede ser en la forma cristalina o amorfa antes de la formación de la dispersión sólida. Una ventaja, por consiguiente, de esta invención es que el macrólido 55 no necesita ser cristalino. De esta manera, el macrólido se puede utilizar directamente en
combinación, por ejemplo con un solvente, y no tiene que ser aislado por adelantado. Otra ventaja de la invención es que las velocidades de disolución de la dispersión sólida, son superiores que las velocidades de disolución encontradas para un macrólido cristalino o un macrólico amorfo en una mezcla simple.
El medio portador para la preparación de la dispersión sólida preferiblemente comprende un 5 portador, por ejemplo un polímero soluble en agua, por ejemplo uno o una mezcla de los siguientes polímeros se puede utilizar:
- hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). S pueden obtener buenos resultados utilizando HPMC con una viscosidad aparente baja, por ejemplo, por debajo de 100 cps, según se mide a 20°C para un 2 % en peso de solución acuosa, por ejemplo, por debajo de 50 cps, preferiblemente debajo de 20 10 cps, por ejemplo HPMC 3 cps. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society de Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pp. 229 to 232, HPMC, incluyendo HPMC 3 cps, está disponible comercialmente bajo el nombre Pharmacoat® 603 de la compañía Shinetsu;
- hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), por ejemplo, disponible comercialmente como 15 HPMCP HP50 o HPMCP HP55;
- polivinilpirrolidona (PVP), por ejemplo PVP K30 o PVP K12. PVP está disponible comercialmente, por ejemplo, como Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 392-399) de la compañía BASF. Se prefiere una PVP que tenga un peso molecular medio entre aproximadamente 8,000 y aproximadamente 50,000 Daltons, por ejemplo PVP K30; 20
- poli(met)acrilatos, por ejemplo un copolímero que es resistente al jugo gástrico y soluble en jugos intestinales, por ejemplo un copolímero formado de los monómeros seleccionados del grupo que consiste de ácido metacrílico, ésteres del ácido metacrílico, ácido acrílico y ésteres del ácido acrílico, tales como aquellos conocidos y comercialmente disponibles como Eudragit® de Röhm Pharma GmbH. Un polímero especialmente preferido es el copolímero 1:1 o 1:2 formado de monómeros 25 seleccionados del grupo que consiste de ácido metacrílico y ésteres alquilo inferior del ácido metacrílico, tales como el copolímero 1:1 o 1:2 formado a partir del ácido metacrílico y el metil metacrilato. Los copolímeros 1:1 están disponibles como Eudragit® L, los copolímeros 1:2 están disponibles como Eudragit® S. A, el polímero particularmente preferido es el copolímero 1:1 del ácido metacrílico y el etil éster del ácido acrílico, comercialmente como Eudragit® L 100-55; 30
- hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de esta. Ejemplos de derivados de HPC incluyen aquellos que tienen viscosidad absoluta baja en medios acuosos, por ejemplo agua, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 400 cps, por ejemplo, por debajo de 150 cps según se determina en una solución acuosa al 2 % a 25°C. Los derivados de HPC preferidos tienen un grado de sustitución bajo, y un peso molecular medio por debajo de aproximadamente 200,000 Daltons, por ejemplo entre 35 50,000 y 150,000 Daltons. Ejemplos de HPC disponibles comercialmente incluyen Klucel® LF, Klucel® EF y Klucel® JF de la compañía Aqualon; y Nisso® HPC-L disponible de Nippon Soda Ltd;
- un polietileno glicol (PEG). Ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular medio entre 1000 y 9000 Daltons, por ejemplo entre aproximadamente 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000, o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 355-361); 40
- un glicérido poliglicosilado saturado, disponible por ejemplo, como Gelucire®, por ejemplo Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, o 35/10 de la compañía Gattefossé; o
- una ciclodextrina, por ejemplo una β-ciclodextrina o una α-ciclodextrina. Ejemplos de apropiadas β-ciclodextrinas incluyen metil-β-ciclodextrina; dimetil-β-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; glicosil-β-ciclodextrina; maltosil-β-ciclodextrina; sulfo-β-ciclodextrina; un sulfo-alquiléteres 45 de β-ciclodextrina, por ejemplo sulfo-alquil C1-4 éteres. Ejemplos de α-ciclodextrinas incluyen glucosil-α-ciclodextrina y maltosil-α-ciclodextrina.
El medio portador de la dispersión sólida está presente en una cantidad de, por ejemplo, 0.1 a 99.99% en peso, por ejemplo 0.1 a 99.9 %, por ejemplo 1 a 95 %, por ejemplo 5 a 95 %, por ejemplo 10 a 90 % basándose en el peso total de la dispersión sólida. 50
En una modalidad de esta invención, la composición de la dispersión sólida comprende 2% en peso de rapamicina o un derivado de esta, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, y 80 % en peso de HPMC 3 cps.
El medio portador para la preparación de la dispersión sólida además puede comprender un o una combinación de un azúcar soluble en agua o insoluble en agua u otro portador aceptable o relleno 55
tal como, sacarosa, lactosa, amilosa, dextrosa, manitol, inositol, y similares, preferiblemente lactosa; o celulosa microcristalina, por ejemplo comercialmente disponible como Avicel®, Pharmacel®, Emcocell®, y Vivapur®, de FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 84-87). Preferiblemente, se puede utilizar la lactosa.
Un relleno, si está presente, generalmente puede estar presente en una cantidad de hasta 5 aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 %, por ejemplo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 40 %, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 %, en particular aproximadamente 20 %, basándose en el peso total de la dispersión sólida.
El medio portador además puede comprender uno o más agentes tensoactivos, por ejemplo 10 un agente tensoactivo no-iónico, iónico, o anfotérico. Ejemplos de apropiados de agentes tensoactivos incluyen:
- co-polímeros polioxietileno-polioxipropileno y co-polímeros en bloque, comercialmente disponibles como Pluronic® o Poloxamer®, por ejemplo como se describe en H. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, 15 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996). Un preferido co-polímero en bloque polioxietileno-polioxipropileno es el Poloxamer® 188, comercialmente disponible de la compañía BASF;
- colesterinas etoxiladas, comercialmente disponibles como Solulan®, por ejemplo Solulan® C24, de la compañía Amerchol;
- derivados de las vitaminas, por ejemplo derivados de la vitamina E tales como tocoferol 20 polietileno glicol succinato (TPGS), disponible de la compañía Eastman;
- sodio dodecilsulfato o sodio laurilsulfato;
- un ácido biliar o su sal, por ejemplo ácido cólico, ácido glicólico o una sal, por ejemplo colato de sodio; o
- lecitina, por ejemplo fosfolípido de la semilla de soja, por ejemplo comercialmente disponible 25 como Lipid® S75 de Lipoid; o fosfolípido del huevo, por ejemplo según se dispone comercialmente como Phospholipon® 90 de Nattermann.
Si está presente, el agente(s) tensoactivo(s) generalmente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 30 % en peso, por ejemplo 1 a 20 %, por ejemplo 1 a 15%, todos los pesos basándose en el peso de la dispersión sólida. Los aplicantes han 30 obtenido buenos resultados utilizando dispersiones sólidas libres de agente tensoactivos.
En otra modalidad, el medio portador para la preparación de la dispersión sólida además puede comprender aditivos o ingredientes, por ejemplo un antioxidante y/o un estabilizador por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente 5 % en peso, por ejemplo aproximadamente 0.05 a 5 % en peso, por ejemplo 0.05 a 1 %, en particular aproximadamente 0.2 %, todos los pesos 35 basándose en el peso total de la composición de la dispersión sólida. Ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), butil hidroxil anisol (BHA), DL-α-tocoferol, propil galato, ascorbil palmitato, y ácido fumárico. Preferiblemente, se puede utilizar el hidroxitolueno butilado. El ácido malónico puede ser un estabilizador apropiado.
La 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina especialmente se puede mezclar con un estabilizador por 40 ejemplo hidroxitolueno butilado, por ejemplo en una relación entre 5:1. a 20:1.
El medio portador además puede incluir agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima, y agentes conservantes.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para producir un comprimido dispersable que contiene 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende la preparación 45 de una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, la mezcla de la dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% del dióxido de silicio coloidal en peso, para formar una composición farmacéutica y la compresión de la composición farmacéutica para formar el comprimido dispersable. 50
En otro aspecto, dicho proceso utiliza la polivinilpirrolidona reticulada en una cantidad de hasta 10 a 30%, preferiblemente hasta 20%, en peso basándose en el peso total de la composición.
En el proceso anterior, la dispersión sólida del macrólido primero se prepara. El término dispersión sólida como se utiliza en este documento significa una preparación en la cual el macrólido está en una forma amorfa o sustancialmente amorfa y se dispersa en un medio portador. Por ejemplo, la dispersión sólida puede ser un co-precipitado o co-evaporado del macrólido con el medio portador. La dispersión sólida puede ser una composición que se adapta para el proceso posterior de una 5 formulación administrable.
A. En una modalidad, la dispersión sólida se puede obtener disolviendo o suspendiendo el macrólido y el medio portador, por ejemplo que comprende un polímero soluble en agua, un relleno y un antioxidante, en un solvente o mezcla de solventes. El solvente puede ser un solvente único o mezclas de solventes, y se puede variar el orden de disolución y de suspensión del macrólido con el 10 medio portador en el solvente. Los solventes apropiados para utilizar en la preparación de la dispersión sólida, pueden ser solventes orgánicos tales como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, o isopropanol; un éster, por ejemplo acetato de etilo; un éter, por ejemplo dietileter; una cetona, por ejemplo acetona; o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo dicloroetano. Preferiblemente una mezcla de solventes de etanol/acetona que tiene una relación en peso de etanol: acetona de entre 15 aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, por ejemplo 1:5 a 5:1 se puede utilizar. Por lo general el macrólido y el medio portador están presentes en una relación en peso con el solvente de 1:0.1 a 1:20. El solvente se puede evaporar y el macrólido co-precipitar con el medio portador.
B. En otra modalidad, la dispersión sólida se puede preparar por fusión del medio portador para formar una colada, y combinando la colada con el macrólido, por ejemplo por agitación, 20 opcionalmente en la presencia de un solvente o mezcla de solventes como se describe en este documento. La mezcla resultante se puede granular con un relleno, por ejemplo lactosa o manitol.
C. En otra modalidad la dispersión sólida, se puede preparar disolviendo o suspendiendo el macrólido y el medio portador en un solvente o mezcla de solventes como se describe anteriormente, y granulando la solución/dispersión resultante con un relleno, por ejemplo lactosa. 25
D. La dispersión sólida se puede preparar, mediante técnicas de secado por atomización según se describe, por ejemplo, en Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Una solución/dispersión del macrólido y del medio portador, en un solvente o mezcla de solventes como se describe anteriormente se dispersa a través de una boquilla en una cámara mantenida a, por ejemplo 20 a 80°C, y una presión de atomización de por ejemplo 3 bares. El solvente 30 se evapora a través de la boquilla y finalmente las partículas dispersas se recolectan.
E. En otra modalidad la dispersión sólida se puede preparar por granulando de atomización de la solución/dispersión del macrólido y del medio portador en un solvente o mezcla de solventes como se describe anteriormente dentro de un relleno, por ejemplo lactosa, o celulosa microcristalina, o una mezcla de esta, en un lecho fluidizado. 35
De acuerdo con la presente invención la dispersión sólida que contiene el macrólido como se describe anteriormente, además se procesa a una composición farmacéutica en la forma de un comprimido dispersable. El comprimido dispersable preferiblemente tiene un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos.
En un aspecto alternativo de esta invención la composición de la dispersión sólida como se 40 describe anteriormente, además se puede procesar a un polvo de desintegración rápida o gránulos que se pueden llenar en por ejemplo bolsitas pequeñas o cápsulas de gelatina.
Los residuos resultantes de cada uno de los procesos A a B descritos anteriormente se pueden tamizar y moler a partículas, por ejemplo que tengan un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 0.9 mm, por ejemplo menos de aproximadamente 0.8 mm, por ejemplo 45 menos de aproximadamente 350 micrones. Preferiblemente el tamaño de partícula es al menos aproximadamente 5 micrones, por ejemplo aproximadamente 200 a 300 micrones.
La dispersión sólida (molida) se puede combinar con dióxido de silicio coloidal, uno o más desintegrantes tales como Crospovidone®, y otros excipientes, tales como un relleno, por ejemplo lactosa, y mezclar, tamizar y combinar con un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, 50 mezclado, y, por ejemplo, comprimido para obtener un comprimido dispersable, o relleno en bolsitas pequeñas o cápsulas de gelatina.
Uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio, además se pueden incluir en la composición de esta invención. El estearato de magnesio se puede incluir en una cantidad de 0.5 a 2 % en peso, preferiblemente, aproximadamente 0.5 %, todos en pesos basados en el peso total de la 55 composición.
En una modalidad particularmente preferida, la composición farmacéutica además comprende un lubricante y un relleno.
Puede ser ventajoso incluir uno o más agentes edulcorantes o aromatizantes en las composiciones de esta invención, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 2.5 o 5 % en peso, basándose en el peso total de la composición. 5
En otra modalidad de esta invención un azúcar soluble en agua o insoluble en agua u otro relleno aceptable tal como sacarosa lactosa, o celulosa microcristalina (por ejemplo, disponible como Avicel®, de FMC Corporation), se puede incluir en las composiciones de esta invención. Preferiblemente la lactosa, en particular lactosa anhidra, se puede utilizar, por ejemplo en una cantidad de hasta aproximadamente 90 % en peso, por ejemplo 20 a 80 %, preferiblemente de 10 aproximadamente 50 a aproximadamente 72 %, todos los pesos basados en el peso total de la composición.
Las composiciones de desintegración rápida de esta invención se formulan y son administrables en la forma de un comprimido. Dado que a partir de ahora las composiciones de la invención se describen con particular referencia a los comprimidos otros tipos de formas de 15 dosificación se pueden producir y se abarcan dentro del alcance de esta invención.
Los comprimidos se pueden producir a partir de las composiciones de la presente invención utilizando cualquier equipo o procedimiento apropiado. Por lo general una prensa para comprimidos, se utiliza para comprimir las composiciones. Las cantidades que varían de las composiciones se pueden comprimir con el fin de producir comprimidos de pesos diferentes. En modalidades preferidas, 20 50 a 500 mg de la composición se comprimen en cada comprimido. Más preferiblemente, se producen comprimidos que tengan un peso de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 250 mg.
La fuerza utilizada para comprimir las presentes composiciones, se puede variar con el fin de variar la dureza y el tiempo de desintegración de los comprimidos resultantes. El uso de una fuerza de compresión mayor da lugar un comprimido más duro con un tiempo de desintegración alargado. Para 25 un comprimido dispersable, es importante que el tiempo de desintegración sea suficientemente corto así que el comprimido se puede dispersar convenientemente en una solución acuosa antes de su consumo. Por consiguiente es necesario seleccionar una fuerza de compresión apropiada con el fin de lograr el tiempo de desintegración deseado.
Sin embargo, también es importante que los comprimidos tengan un grado suficiente de 30 fuerza mecánica. Las presentes composiciones son ventajosas debido a que para una fuerza de compresión dada, los comprimidos resultantes se desintegran más rápidamente en una solución acuosa que los comprimidos del oficio previo. Aún así, los comprimidos de la presente invención retienen un grado suficiente de dureza. Con el fin de lograr un comprimido dispersable que tenga un tiempo de desintegración suficientemente corto, utilizando las formulaciones del oficio previo, una 35 fuerza de compresión muy baja tendría que ser utilizada. Esto debería producir un comprimido que tenga dureza y propiedades mecánicas inadecuadas.
También es importante tener en cuenta el peso del comprimido, cuando se selecciona una fuerza de compresión. El nivel de dureza necesario es inferior para un comprimido más pequeño, y por lo general se utiliza una fuerza de compresión inferior. Un experto podría seleccionar una fuerza de 40 compresión apropiada con el fin de lograr el tiempo de desintegración deseado para un tamaño de comprimido de particular.
En un aspecto los comprimidos dispersables de esta invención tienen una porosidad alta que muestran una desintegración rápida en una solución acuosa tal como agua. La dispersabilidad rápida se puede observar en pruebas estándar. El tiempo de desintegración preferiblemente se mide de 45 acuerdo con la prueba estándar para comprimidos dispersables descrita en la European Pharmacopoeia 4.1, página 2435, (2002) en combinación con la European Pharmacopoeia 4, página 191, 2.9.1 (2002). Esta prueba examina el tiempo de desintegración de los comprimidos en agua entre 15 a 25 °C.
La dispersión se puede observar visualmente. Se considera que la desintegración se logra 50 cuando ningún residuo permanece en el tamiz, o si hay residuo, este consiste de una masa suave que no tiene consistencia palpable, núcleos sin humedad, o solo fragmentos de la cubierta (comprimidos), o solo fragmentos de las cubiertas de las cápsulas (cápsulas) permanecen en el tamiz.
Los comprimidos de la presente invención preferiblemente tienen un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos, cuando se determina de acuerdo con la prueba anterior. Más 55 preferiblemente el tiempo de desintegración es 2 minutos o menos, aún más preferiblemente el tiempo
de desintegración es 90 segundos o menos y más preferiblemente el tiempo de desintegración es 30 a 65 segundos.
La dureza, o la resistencia al aplastamiento, de los comprimidos de acuerdo con la presente invención, se pueden determinar por pruebas estándar. La dureza del comprimido, preferiblemente se determina de acuerdo con la prueba estándar especificada en la European Pharmacopoeia 4, página 5 201, 2.9.8 (2002). Un dispositivo tal como un dispositivo de prueba del comprimido Kraemer® 3S se puede utilizar. Esta prueba determina la resistencia al aplastamiento de los comprimidos, determinada por la fuerza necesaria para romperlos por aplastamiento.
La dureza de los comprimidos de la presente invención varía de acuerdo con el peso y diámetro de los comprimidos y la fuerza de compresión. Para un comprimido de 200 a 300 mg, por 10 ejemplo un comprimido de 250 mg, que tiene un diámetro de aproximadamente 9 mm, la dureza es preferiblemente 35 a 80 N. Con el fin de lograr dicha dureza, se aplica una fuerza de compresión de 8 a 11 kN preferiblemente. Para un comprimido de 50 a 150 mg, por ejemplo un comprimido de 100 mg, que tiene un diámetro de aproximadamente 7mm, la dureza preferiblemente es 25 a 60 N, y se puede lograr aplicando una fuerza de compresión de 7 a 9 kN. Para otros pesos y diámetros del comprimido, 15 la dureza preferida varía.
De esta manera las propiedades ventajosas de las presentes composiciones se pueden demostrar por la dureza y el tiempo de desintegración de los comprimidos producidos de tales composiciones. Por consiguiente, en una modalidad preferida la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica como se define anteriormente, en donde 250 mg de la composición, 20 cuando se comprime utilizando una fuerza de compresión de 8 a 11kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 35 a 80 N. Preferiblemente la composición se comprime utilizando una prensa para comprimidos tal como una prensa para comprimidos Fette® PT 2080 Rotary. La dureza se determina por el procedimiento estándar mencionado anteriormente, por ejemplo utilizando un dispositivo de prueba de comprimidos 25 Kraemer® 3S. La composición farmacéutica más preferiblemente es tal, que cuando se comprimen 250 mg de la composición, utilizando una fuerza de compresión de 9.5 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, se forma un comprimido que tiene una dureza de 40 a 66 N. El tiempo de desintegración de un comprimido formado de tal forma a partir de la composición es preferiblemente 3 minutos o menos, más preferiblemente 90 segundos o menos cuando se determina 30 utilizando la prueba especificada anteriormente.
En una modalidad alternativa, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica como se define anteriormente, en donde 100 mg de la composición, cuando se comprime utilizando una fuerza de compresión de 7 a 9 kN con una matriz de 7 mm y un punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 25 a 60 N. Más preferiblemente la 35 composición farmacéutica es tal, que cuando se comprimen 100 mg de la composición, utilizando una fuerza de compresión de 8.3 kN con una matriz de 7 mm y punzones estándares planos, se forma un comprimido que tiene una dureza de 29 a 53 N. El tiempo de desintegración de un comprimido formado de tal forma a partir de la composición es preferiblemente como se da en el párrafo precedente. 40
Las afirmaciones anteriores de la invención definen la composición farmacéutica en términos de las propiedades de un comprimido particular que se puede hacer a partir de dicha composición. Sin embargo, es claro que la invención no es de ninguna manera lo que limita a los comprimidos que tienen dicho peso, diámetro, o dureza, o solo a un proceso de producción que involucra el uso de dicha fuerza de compresión. Como se discute anteriormente, estos valores pueden variar por 45 diferentes tipos de comprimidos. La definición anterior preferiblemente se da con el fin de clarificar las ventajosas propiedades intrínsecas de las presentes composiciones farmacéuticas, lo que significa que cuando se formulan en comprimidos ofrecen un tiempo de desintegración rápido en combinación con un buen grado de dureza.
Los comprimidos obtenidos por el método de compresión descrito anteriormente, pueden 50 variar en forma y ser, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos, planos o curvos, o tener cualquier otra forma apropiada, y también puede variar en tamaño dependiendo de la concentración de los agentes terapéuticos.
En una modalidad preferida de la invención los comprimidos obtenidos por el método de compresión descrito anteriormente son redondos y planos. Los bordes de los comprimidos se pueden 55 biselar o redondear.
Las composiciones de esta invención, se pueden administrar a un paciente, como un niño, en la forma de una composición de desintegración rápida, por ejemplo un comprimido dispersable, cuya
composición se puede administrar junto con un líquido, por ejemplo un medio acuoso tal como agua. Bajo la adición del líquido a la formulación, por ejemplo una forma de dosificación por unidad o dosificación tal como un comprimido, por ejemplo en una cuchara, la composición, se desintegra rápidamente para formar una dispersión, por ejemplo en menos de 3 minutos, preferiblemente menos de 90 segundos, más preferiblemente entre 30 y 65 segundos, permitiendo así una conveniente 5 administración. Para la administración a los niños, un edulcorante u otros aditivos se pueden adicionar al medio acuoso, en el cual el comprimido se dispersa, con el fin de enmascarar cualquier sabor desagradable y hacer la dispersión más sabrosa.
Cuando sea necesario, las composiciones de la invención en la forma de una composición de desintegración rápida, preferiblemente se componen en la forma de dosificación por unidad, por 10 ejemplo como un comprimido dispersable, cápsula, gránulos o polvo, preferiblemente como un comprimido dispersable. Donde la composición está en forma de dosificación por unidad, cada forma de dosificación por unidad que comprende la rapamicina o un derivado de esta, contendrá apropiadamente entre 0.05 mg y 10 mg de la sustancia farmacéutica, más preferiblemente entre 0.1 y 5 mg; por ejemplo 0.1 o 0.25 mg. Tales comprimidos son apropiados para la administración 1 a 5 15 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Cuando la composición de esta invención, es en la forma de dosificación por unidad, por ejemplo un comprimido dispersable, que comprende una ascomicina, cada forma de dosificación por unidad contendrá apropiadamente entre 1mg y 50 mg de la sustancia farmacéutica, más preferiblemente entre 10 y 25 mg; por ejemplo 10, 15, 20 o 25mg. Tales comprimidos son apropiados 20 para la administración 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Las composiciones de la invención pueden mostrar buenas características de estabilidad como se indica por pruebas estándar de estabilidad, por ejemplo que tengan una estabilidad de la vida útil de hasta uno, dos o tres años, y aún más. 25
Las partículas o gránulos obtenidos por cualquiera de los procesos A a E como se describe anteriormente se puede recubrir, por ejemplo utilizando una cubierta entérica. Los recubrimientos apropiados pueden comprender ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato; un polímero ácido polimetacrílico, por ejemplo Eudragit® L, S; o hidroxipropilmetil celulosa succinato.
Los comprimidos obtenidos por el método de compresión descrito anteriormente además 30 pueden ser coloreados, y los comprimidos marcados con el fin de dar una apariencia individual y para que sean reconocibles al instante. El uso de colorantes puede servir para mejorar la apariencia así como para identificar las composiciones. Los colorantes apropiados para utilizar en farmacia por lo general incluyen carotinoides, óxidos de hierro, y clorofila. Preferiblemente, los comprimidos de la invención se marcan utilizando un código. 35
Los procedimientos que se pueden utilizar se conocen en el oficio, por ejemplo aquellos descritos en L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores. 40
Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para las mismas indicaciones que el macrólido, i.e., 40-O-(2hidroxi)etil rapamicina. Las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden 40-O-(2hidroxi)etil rapamicina son particularmente útiles.
a) tratamiento o prevención de rechazo de trasplante allo- o xeno-, de células, tejidos u órganos, por ejemplo para trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, 45 intestino, del páncreas, células que producen insulina, córnea y de piel. Las composiciones farmacéuticas, también se indican para la prevención de enfermedad por injerto-versus-huésped, tal como algunas veces ocurre después del trasplante de la médula ósea;
b) tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmune tal como 50 artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformans) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales los compuestos de la invención se pueden emplear incluyen, trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo la anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis 55 de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopático, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (incluyendo, por
ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmología endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis del pulmón intersticial, artritis psoriática, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrítico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil; 5
c) tratamiento o prevención del asma
d) tratamiento o prevención de rechazo crónico de injerto o restenosis;
e) tratamiento de cáncer, trastorno de piel hiperproliferativo, y similares;
f) tratamiento de infecciones, por ejemplo infecciones fúngicas;
g) tratamiento o prevención de la inflamación, especialmente en la potenciación de la acción 10 de los esteroides;
Las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden 40-O-(2hidroxi)etil rapamicina son particularmente útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas y de manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente. Más específicamente, las composiciones de esta invención son útiles como 15 agentes antiinflamatorios e inmunosupresores y antiproliferativos para utilizar en la prevención y tratamiento de condiciones inflamatorias y de condiciones que requieren la inmunosupresión, tales como
a) la prevención o tratamiento de
- rechazo de trasplante de órganos o tejido, por ejemplo de corazón, riñón, hígado, médula 20 ósea y piel,
- enfermedad injerto-versus-huésped, tales como después de injertos de médulas óseas,
- enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroides Hashimoto, esclerosis múltiple, Miastenia gravis, diabetes tipo I, y uveitis,
- manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente; 25
b) el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otros dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, Lichen planus, Pénfigo, Penfigoide bulloso, Epidermolisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilia cutánea, Lupus eritematoso, y acné; y
c) Alopecia areata. 30
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición como se define anteriormente, para su uso como un inmunosupresor (como se define en la reivindicación 7), por ejemplo en el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente. Los comprimidos dispersables de esta invención se pueden dispersar antes de la ingestión en por ejemplo 20 a 50 ml de agua con agitación. 35
La cantidad exacta de las composiciones que se administran depende de varios factores, por ejemplo la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del macrólido.
Las composiciones de la invención muestran especialmente propiedades ventajosas cuando se administran por vía oral; por ejemplo en términos de consistencia y del nivel de biodisponibilidad obtenido en pruebas estándar de biodisponibilidad. Estas pruebas se llevan a cabo en animales, por 40 ejemplo ratas o perros, o voluntarios saludables.
Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo absorción y niveles en sangre, también llegan a ser sorprendentemente más predecibles y los problemas en administración con absorción errática se pueden eliminar o reducir. Adicionalmente las composiciones son efectivas con materiales tensoactivos, por ejemplo sales biliares, que están presentes en el tracto gastro-intestinal 45
La utilidad de las composiciones farmacéuticas, se puede observar en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, conocidas indicaciones de dosificaciones del agente activo dando niveles equivalentes en sangre del agente activo; por ejemplo utilizando dosificaciones en el rango de 0.01 mg a 5 mg/kg del peso corporal por día, por ejemplo 0.5 a 5 mg/kg de peso corporal por día de rapamicina o un derivado de esta en mamíferos, por ejemplo los niños (por ejemplo, por debajo de 12 años y por 50
ejemplo al menos 3 años) o mayores, y en modelos estándar en animales; o por ejemplo utilizando dosificaciones en el rango de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo 2.5 a 1000 mg, preferiblemente 10 a 250 mg, por día de una ascomicina para un adulto de 75 y en modelos estándar en animales. El aumento de la biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica proporcionada por las composiciones se pueden observar en pruebas estándar en animales y en pruebas clínicas. 5
Lo que sigue es una descripción, solo a modo de ejemplo, de una composición farmacéutica de la invención.
Ejemplo 1
Preparación de una dispersión sólida
Una composición al 2 % de dispersión sólida (SD), se prepara para que contenga los 10 siguientes ingredientes:
Peso (g) Peso%
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
0.04 2.0
Hidroxitolueno butilado
0.004 0.2
HPMC 3 cps
1.6 80.0
Lactosa, monohidrato (malla 200)
0.356 17.8
Total
2.0 100
La composición se prepara mediante, (i) la mezcla de la 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y el hidroxitolueno butilado (ii) disolución de la mezcla obtenida en (i) en una mezcla etanol/acetona, (iii) adición de la HPMC y la lactosa. (iv) dispersión homogéneamente de la mezcla obtenida en la etapa (iii), y (v) eliminación de los solventes por evaporación. El residuo resultante se seca, se tamiza y 15 muele.
Preparación de una composición farmacéutica
Una composición farmacéutica (que contiene la dispersión sólida descrita anteriormente) se prepara conteniendo los siguientes ingredientes (en partes en peso):
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina SD 2%
5
Crospovidone®
20
Aerosil®
3
Estearato de magnesio
0.5
Lactosa, anhidra
71.5
Total
100
La composición se prepara por (i) mezcla de la dispersión sólida (SD), lactosa, 20 Crospovidone® y Aerosil®, (ii) tamizado (0.8 mm), y mezcla, (iii) adición del tamizado (0.8 mm) estearato de magnesio y mezclado.
Preparación de un comprimido dispersable
Un comprimido dispersable se obtiene mediante la formación de comprimidos de la mezcla obtenida en la etapa (iii). 250 mg de la composición farmacéutica se comprime con una prensa para 25 comprimidos Fette® PT 2080 Rotary, utilizando una fuerza de compresión de 10.5 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos. La dureza del comprimido resultante luego se evalúa determinando la fuerza necesaria para triturar el comprimido utilizando un dispositivo de prueba de comprimidos Kraemer 3S. La dureza de comprimidos fabricados bajo estas condiciones fue entre 35 y 79 N. El tiempo de desintegración de tal comprimido fue 0.4 a 1.4 minutos (24 a 84 segundos). 30
Ejemplo 2
Una composición farmacéutica fue preparada como se describe anteriormente. Un comprimido dispersable fue preparado mediante la compresión de 100 mg de la formulación del
producto farmacéutico con una prensa para comprimidos Fette® PT 2080 Rotary, utilizando una fuerza de compresión de 7.5 kN con una matriz de 7 mm y punzones estándares planos. La dureza de los comprimidos fabricados bajo estas condiciones fue de 25 a 79 N. El tiempo de desintegración de tales comprimidos fue 1.1 a 1.7 minutos (66 a 102 segundos).
Los ejemplos anteriores ilustran las composiciones y comprimidos útiles por ejemplo en la 5 prevención de rechazo del trasplante o para el tratamiento de enfermedad autoinmune, en la administración de 1 a 5 unidades de dosificación/día a una dosis entre 0.01 a 5 mg/kg del peso corporal por día.
Los ejemplos se describen con particular referencia a la 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. 5
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Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso. 5
  2. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de 10 a 30% en peso, basándose en el peso total de la composición.
  3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de aproximadamente 20% en peso basándose en el 10 peso total de la composición.
  4. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde 250 mg de la composición, cuando se comprime utilizando una fuerza de 8 a 11 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 35 a 80 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos. 15
  5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde 250 mg de la composición, cuando se comprime utilizando una fuerza de compresión de 9.5 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 40 a 66 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos.
  6. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 precedentes, en donde el comprimido tiene un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos.
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un inmunosupresor.
  8. 8. Un proceso para producir un comprimido dispersable que contiene 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende la preparación de una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 25 la mezcla de la dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso para formar una composición farmacéutica y la compresión de la composición farmacéutica para formar el comprimido dispersable.
  9. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la polivinilpirrolidona reticulada 30 está en una cantidad del 10 al 30% en peso, basándose en el peso total de la composición.
  10. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de aproximadamente 20% en peso, basándose en el peso total de la composición.
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