ES2355133T3 - Complejos de inclusión de butilftalida con derivados de ciclodextrina y procedimientos para su preparación. - Google Patents

Complejos de inclusión de butilftalida con derivados de ciclodextrina y procedimientos para su preparación. Download PDF

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Abstract

Un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina, en donde dicho derivado de la ciclodextrina se selecciona del grupo formado por la hidroxietil-ß-ciclodextrina, la hidroxipropil-ß-ciclodextrina, la dihidroxipropil-ß-ciclodextrina, la carboximetilciclodextrina y la sulfonilalquilciclodextrina, y el ratio molar entre la butilftalida y el derivado de la ciclodextrina, es de 1:1-10.

Description

CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a la inclusión de complejos de la butilftalida, la cual es una mezcla de los 5 isómeros D y L, ó es la butilftalida levógira, con derivados de la ciclodextrina, y a un procedimiento para su preparación.
ANTECEDENTES
La butilftalida es un compuesto aceitoso insoluble en agua, con la siguiente fórmula
Existen dos isómeros ópticos, la butilftalida levógira y la butilftalida dextrógira, debido a la presencia de un 10 carbón quiral en la molécula de la misma. La solicitud de patente china nº 98125618.X describe el empleo de una butilftalida levógira en la preparación de composiciones farmacéuticas para la prevención de la trombosis y de la aglomeración de plaquetas. Se descubrió que la butilftalida podía regular la función del sistema NOS-NO-cGPM y el metabolismo del ácido araquidónico en los neurocitos después de una isquemia. La solicitud de patente china nº 93117148.2 describe el empleo de la mezcla de butilftalida racémica en la preparación de productos farmacéuticos para 15 la prevención y tratamiento de las enfermedades inducidas por la isquemia en mamíferos o humanos.
La butilftalida puede obtenerse mediante la extracción del aceite de semilla de apio natural o mediante síntesis química, como se describe en la solicitud de patente china nº 99109673.8 y en Junshan Yang, Yalun Su, Chinese Pharmaceutical Bulletin (" Boletín farmacéuticos chino"), 1984, 31; 671.
En las formulaciones farmacéuticas se requiere que los agentes activos se liberen rápidamente y ejerzan 20 rápidamente sus efectos terapéuticos cuando se emplean para tratar las enfermedades inducidas por la isquemia, o trombosis. Habitualmente, las formulaciones para el tratamiento de enfermedades agudas se administran por instilación intravenosa. Sin embargo, la butilftalida puede formularse solamente en cápsulas blandas para la administración oral debido a sus características aceitosas. Por lo tanto, el problema de la solubilidad de la butilftalida debe resolverse en primer lugar, con el fin de obtener formas de dosificación inyectable. 25
Para los fines de la investigación del valor clínico de la butilftalida, el presente solicitante ha registrado una solicitud de patente china titulada "Un complejo de inclusión de la butilftalida con derivados de la ciclodextrina, un procedimiento para su preparación y el empleo de la misma", con fecha 18 de junio de 2001, en la cual el problema de la solubilidad de la butilftalida ha sido resuelto. Sin embargo la butilftalida levógira no se menciona en esta solicitud.
DESCRIPCION DE LA INVENCION 30
La presente invención tiene por objetivo el proporcionar complejos de inclusión de la butilftalida con derivados de la ciclodextrina como en la reivindicación 1, y procedimientos para su preparación. Con el fin de mejorar la solubilidad en agua de la butilftalida, se forman complejos de la misma con dichos derivados de la ciclodextrina, en donde la butilftalida es una mezcla de D, L, ó butilftalida levógira, y los complejos de inclusión pueden ser empleados para preparar varias formulaciones sólidas y líquidas clínicamente aplicables. 35
Las versiones de acuerdo con la presente invención son como sigue:
Un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina comprenden la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina, está en el margen de 1:1-10.
La butilftalida mencionada más arriba comprende una mezcla de butilftalida D y L, ó la butilftalida levógira. 40
Dichos derivados de la ciclodextrina se seleccionan del grupo formado por la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxipropil-β-ciclodextrina, la dihidroxipropil-β-ciclodextrina, la carboximetiloxi ciclodextrina, y la sulfonilalquil
ciclodextrina.
Entre los derivados de la ciclodextrina mencionados más arriba, se prefiere la hidroxipropil-β-ciclodextrina.
Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, se efectúa como sigue:
Se prepara una solución con una concentración del 5-60% mediante la adición de dichos derivados de la 5 ciclodextrina en un vehículo disolvente apropiado. Un complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina se obtiene mediante la adición de la butilftalida en la solución anterior, agitando para proporcionar una solución clara y transparente sin gotas de aceite, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1 a 1:10.
El procedimiento mencionado más arriba puede comprender además el secado del complejo de inclusión 10 líquido de la butilftalida con la ciclodextrina o sus derivados a la temperatura de 40-80°C, para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina.
El procedimiento mencionado más arriba puede comprender también la concentración del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina hasta que la concentración de dichos derivados de la ciclodextrina es del 10-15% (p/v), enfriando la solución durante por ejemplo, alrededor de 12 horas para 15 obtener un precipitado de color blanco, filtración y secado a 40-80°C hasta obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina.
Un procedimiento para la preparación de un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, comprende el tratamiento de dichos derivados de la ciclodextrina en un molino o mortero coloidal, añadiendo una cantidad apropiada del vehículo disolvente adecuado y 20 agitando la mezcla para proporcionar una pasta; adición de la butilftalida en la pasta descrita más arriba, moviendo durante aproximadamente 1-5 horas para proporcionar una pasta homogénea y viscosa, a continuación filtrando dicha pasta, y secando a 40-80°C para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1-10. 25
Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina de acuerdo todavía con otro aspecto de la presente invención comprende la adición de dichos derivados de la ciclodextrina en un vehículo disolvente adecuado para obtener una solución con una concentración del 5-60%, disolviendo la butilftalida en una cantidad apropiada de etanol con una pureza del 99%, mezclando las dos soluciones, agitando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la 30 ciclodextrina, en donde el ratio molar entre la butilftalida y dichos derivados de la ciclodextrina está en el margen de 1:1-10.
El método de secaje mencionado más arriba puede ser un secaje directo, un secaje por spray o un secaje por congelación.
Ejemplos de los vehículos disolventes más arriba mencionados son el agua, el etanol, el metanol, el propanol, 35 el isopropanol, el etilenglicol, el propilenglicol, la glicerina, o la acetona, o la mezcla de dos o más cualesquiera de los vehículos disolventes mencionados más arriba, de los cuales, el agua es la preferida.
Dicho complejo de inclusión líquido de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina puede emplearse directamente para producir formulaciones líquidas, como por ejemplo, la infusión, la inyección, un polvo inyectable, líquidos para administración oral, un jarabe. El complejo de inclusión sólido de la butilftalida con dichos derivados de la 40 ciclodextrina puede emplearse para producir formulaciones sólidas como por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos, comprimidos dispersables.
Los inventores creen que dichos derivados de la ciclodextrina atrapan la butilftalida dentro de su estructura tubular para generar un complejo de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina, con lo cual se mejora la solubilidad en agua de la butilftalida. En consecuencia el ingrediente activo butilftalida en forma de complejos 45 de inclusión puede aplicarse directamente en formas de dosificación sólida o líquida. Las limitaciones como por ejemplo una pobre solubilidad en agua, la incapacidad de ser aplicada directamente en formas de dosificación sólida, especialmente inyectables, pueden ser superadas.
La ciclodextrina o sus derivados son excipientes farmacéuticos solubles en agua con pequeña toxicidad. Los complejos de inclusión de la butilftalida con dichos derivados de la ciclodextrina preparados mediante los mismos, son 50 adecuados para ser formulados en varias formas de dosificación líquida y sólida. Los complejos de inclusión tienen las ventajas de una buena solubilidad en agua y una pequeña irritación vascular. La solubilidad del complejo de inclusión de
la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina en agua a 25 °C es de 924 mg/100 ml. El complejo de inclusión es particularmente aplicable para las formas de dosificación líquida. La presente invención supera la limitación de que la butilftalida no puede emplearse para preparar formulaciones líquidas. Debido al hecho de que la solubilidad en agua ha aumentado, las formas de dosificación sólida resultante tienen ventajas como por ejemplo, una rápida desintegración, una buena solubilidad y una alta biodisponibilidad, que la hacen más aplicable para el empleo clínico. 5
El ensayo de irritación vascular empleando el complejo de inclusión de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclo-dextrina, tiene lugar de la siguiente manera:
Ocho conejos se dividieron en dos grupos, a saber, el grupo de ensayo y el grupo de control. Para el grupo de ensayo, se instilaron 2,45 g/kg del complejo de inclusión juntamente con 40 ml de glucosa al 5%, por medio de la vena marginal de la oreja de un conejo, a la velocidad de 1,5 ml/ minuto. La administración se efectuó una vez por día durante 10 3 días. Para el grupo de control, se administró ácido acético al 10% a la vena auricular en una cara y una inyección de glucosa al 5% se instiló en la oreja del conejo en la cara opuesta, sirviendo como control negativo. La administración se efectuó durante 3 días. Los resultados mostraron que no había ninguna anormalidad tópica en el grupo de ensayo después de 3 días, similar al control negativo de la inyección del 5% de glucosa. Sin embargo se observaron, una tópica hiperermia, espesamiento, y exudación, después de la inyección de ácido acético al 10%. 15
El ensayo sugiere que la instilación del complejo de inclusión tiene una irritación vascular menor, y que el complejo de inclusión puede emplearse para producir formas de dosificación inyectable.
MEJOR MANERA DE EFECTUAR LA INVENCION
En los ejemplos de acuerdo con lo presente invención, la hidroxipropil-β-ciclodextrina se emplea de preferencia como agente de captura. 20
En los ejemplos de acuerdo con la presente invención, el vehículo disolvente adecuado para disolver dichos derivados de la ciclodextrina, es el agua.
Para ilustrar la presente invención, se describen particularmente los siguientes ejemplos:
EJEMPLO 1: Preparación del complejo de inclusión sólido de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
El complejo de inclusión se prepara de la siguiente manera: 25
(1) se pesan 32,38 g (0,0210 moles) de hidroxipropil-β-ciclodextrina, se añaden a 400 ml de agua destilada, y se disuelven con agitación;
(2) se pesan 1 g (0,0052 moles) de butilftalida separadamente y se añaden a la solución de hidroxipropil-β-ciclodextrina mencionada más arriba;
(3) se agita la solución mezclada durante 20 minutos mediante el método de agitación magnética, a una 30 velocidad tal que la solución no pueda salpicar, hasta que la solución es clara y transparente, para obtener el complejo de inclusión líquida de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina;
(4) filtración del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina a través de una película, repartiendo el mismo dentro de viales, y se-cándolo por congelación.
IR (KBr): 3393,46, 2931,26, 1158,24, 1081,60, 1032,07, 946,55, 580,68. C13-RMN:  131,47, 105,07, 84,03, 35 76,29, 75,04, 74,93, 62,89 ppm.
EJEMPLO 2: Preparación del complejo de inclusión sólido de la butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclo-dextrina
El complejo de inclusión sólido se prepara mediante:
(1) se pesan 32,38 g (0,0210 moles) de hidroxipropil-β-ciclodextrina, se añaden a un disolvente mezcla de 400 40 ml de agua destilada y 20 ml de etanol absoluto, y se disuelve con agitación;
(2) se pesa 1 g (0,0052 moles) de butilftalida levógira, por separado, y se añade a la solución de hidroxipropil-β-ciclodextrina mencionada más arriba;
(3) se agita la solución mezcla durante 20 minutos mediante el método de agitación magnética a una velocidad de forma que la solución no pueda salpicar, hasta que la solución es clara y transparente, para obtener el complejo de 45 inclusión líquido de la butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclodextrina;
(4) se concentra el complejo de inclusión líquido de la butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclodextrina, y se seca a presión reducida, para obtener el complejo de in-clusión sólido de la butilftalida levógira con la hidroxi-propil-β-ciclodextrina.
EJEMPLO 3: Preparación del complejo de inclusión sólido de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
El complejo de inclusión sólido se prepara de la siguiente manera: 5
(1) se pesan 8,2 g (0,0053 mmoles) de la hidroxipropil-β-ciclodextrina, se colocan en un mortero, se añaden alrededor de 4 ml de agua y se muele la mezcla en un mortero para formar una pasta; a continuación se pesa 1 g (0,0052 moles) de butilftalida y se añade dentro del mortero;
(2) se muele la mezcla durante 2 horas para obtener una pasta homogénea y viscosa, se filtra la pasta y a continuación se seca a 60 °C durante 4 horas y se muele para obtener el complejo de inclusión deseado. 10
Ejemplo 4: Preparación del polvo inyectable liofilizado, empleando el complejo de inclusión de la butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
El polvo inyectable liofilizado se prepara de la siguiente manera:
(1) se pesa 1 g (0,0052 moles) de butilftalida levógira;
(2) se pesan 82 g (0,053 moles) de hidroxipropil-β-ciclodextrina separadamente y se disuelven en 150 ml de 15 agua destilada;
(3) se añade la butilftalida levógira a la solución de hidroxipropil-β-ciclodextrina mencionada más arriba y se agita la mezcla;
(4) se coloca la mezcla dentro de un secador por congelación, se seca por congelación y se tapa para obtener el polvo inyectable liofilizado. 20
EJEMPLO 5: Preparación de la infusión salina del complejo de inclusión de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
La infusión salina del complejo de inclusión se prepara de la siguiente manera:
(1) se pesan 32,38 g (0,0210 moles) de la hidroxipropil-β-ciclodextrina, se añaden a 400 ml de agua destilada y se disuelven con agitación, añadiendo 0,5 g de carbón activo, a continuación se agita y se calienta a 80 °C durante 14 25 minutos, y se filtra para eliminar el carbón activo;
(2) se pesa 1 g (0,0052 moles) de butilftalida separadamente y se disuelve en 10 ml de etanol, añadiendo la solución a la solución de hidroxipropil-β-ciclodextrina mencionada más arriba, y se agita magnéticamente durante 20 minutos (la velocidad se controla de forma que el líquido no pueda salpicar), para obtener una solución clara y transparente del complejo de inclusión de butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina sin gotas de aceite de la 30 butilftalida;
(3) se suplementa con agua para alcanzar un volumen de 800 ml, se añaden 7-8 g de cloruro de sodio inyectable, se mide el pH y se ajusta el pH a 3,5-7 con HCl 0,05 N y NaOH 0,05 N, y se suplementa con agua para alcanzar un volumen de 1000 ml, se añade 0,1 g de carbón activo, y se agita durante 20 minutos;
(4) se separa el carbón de la solución, se envasa la solución en frascos (100 ml/frasco), y se trata en autoclave 35 a 115 °C durante 30 minutos.
EJEMPLO 6: Preparación de la infusión de glucosa del complejo de inclusión de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
La infusión de glucosa del complejo de inclusión se prepara de la siguiente manera:
(1) se prepara la solución del complejo de inclusión de la butilftalida con la hidroxipropil-β-ciclodextrina como se 40 ha descrito en el paso (1) y (2) del EJEMPLO 5;
(2) se pesan 50 g de glucosa inyectable, se añade agua para alcanzar un volumen de 100 ml y se disuelve con agitación, a continuación se añaden 0,1 g de carbón activo y se calienta la mezcla hasta que la mezcla empiece a hervir, se mantiene de esta forma durante 15 minutos, y a continuación se elimina el carbón;
(3) se añade la solución de glucosa a la solución del complejo de inclusión, se suplementa con agua para 45
alcanzar un volumen de 800 ml y se ajusta el pH a 4 con HCl 0,05 N y NaOH 0,05 N, suplementando con agua hasta alcanzar un volumen de 1000 ml, a continuación se añade 0,1 g de carbón activo a la solución, y se agita la solución durante 20 minutos;
(4) se filtra groseramente la solución y a continuación, finamente con filtros o filtros stick ("filtros de barra") (con un tamaño de poro de 1,0 µm, 0,45 µm, ó 0,22 µm), se envasa en frascos y se trata en autoclave a 115 °C durante 30 5 minutos.
EJEMPLO 7: Preparación del polvo inyectable estéril empleando el complejo de inclusión de butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclodextrina
El polvo inyectable estéril se prepara de la siguiente manera:
(1) se pesan 32,38 g (0,0210 moles) de hidroxipropil-β-ciclodextrina en una cámara estéril de trabajo, se 10 disuelven en agua para alcanzar un volumen de 90 ml, se añade 0,1 g de carbón activo a la solución, a continuación se calienta la mezcla hasta que la mezcla empiece a hervir, se mantiene de esta forma durante 15 minutos, y se filtra para eliminar el carbón;
(2) se pesa 1 g (0,0052 moles) de butilftalida levógira y se añade a la solución de la hidroxipropil-β-ciclodextrina; 15
(3) se agita magnéticamente la solución mezclada durante 20 minutos (la velocidad se controla de forma que el líquido no pueda salpicar), para obtener una solución clara y transparente del complejo de inclusión de la butilftalida levógira con la hidroxipropil-β-ciclodextrina sin gotas de aceite de la butilftalida;
(4) se suplementa con agua para alcanzar un volumen de 100 ml, se filtra a través de una membrana de 0,22 µm, se envasa en viales de 10 ml (2-3 ml por cada viral), se seca por congelación y se cierran los viales. 20
EJEMPLO COMPARATIVO 8. Formación del complejo de butilftalida levógira con la β-ciclodextrina
El procedimiento de formación del complejo se efectúa de la siguiente manera:
Se pesan 3,5 g de β-ciclodextrina, se añaden a 100 ml de agua destilada y se calienta la mezcla a 40-60 °C para disolver la β-ciclodextrina, a continuación se añade 1 g de butilftalida levógira y se agita mecánicamente durante 2-3 horas, se enfría en la nevera durante 4 horas, se filtra, se lava con etanol y a continuación se seca para obtener el 25 complejo de inclusión de la butilftalida levógira con la β-ciclodextrina. El complejo de inclusión se formula en varias formas de dosificación sólida como por ejemplo comprimidos y cápsulas.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina, en donde dicho derivado de la ciclodextrina se selecciona del grupo formado por la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxipropil-β-ciclodextrina, la dihidroxipropil-β-ciclodextrina, la carboximetilciclodextrina y la sulfonilalquilciclodextrina, y el ratio molar entre la butilftalida y el derivado de la ciclodextrina, es de 1:1-10. 5
  2. 2. El complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha butilftalida es la butilftalida D y L mezcladas o la butilftalida levógira.
  3. 3. El complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el derivado de la ciclodextrina es la hidroxipropil-β-ciclodextrina.
  4. 4. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 10 ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende los pasos de adición del derivado de la ciclodextrina a un disolvente para obtener una solución con una concentración del 5-60% (p/v) del derivado de la ciclodextrina, adición de la butilftalida a la solución y agitando para obtener un complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.
  5. 5. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 15 ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 4, el cual procedimiento comprende además el paso de secaje del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.
  6. 6. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina de acuerdo con la reivindicación 4, el cual procedimiento comprende además los pasos de concentración 20 del complejo de inclusión líquido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina, para obtener una solución con una concentración del derivado de ciclodextrina del 15% (p/v), enfriando para obtener un precipitado de color blanco, filtrando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.
  7. 7. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual prodecimiento comprende la 25 colocaciólos pasos de molienda del derivado de ciclodextrina en un molino o mortero coloidal, adición de un disolvente para obtener una pasta, añadiendo la butilftalida a la pasta, filtrando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.
  8. 8. Un procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende los 30 pasos de adición del derivado de la ciclodextrina a un disolvente para obtener una solución con una concentración del 5-60% (p/v) del derivado de la ciclodextrina, disolviendo la butilftalida en etanol con una pureza del 99% (p/v), mezclando las dos soluciones, agitando, y secando para obtener un complejo de inclusión sólido de la butilftalida con el derivado de la ciclodextrina.
  9. 9. El procedimiento para la preparación del complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la 35 ciclodextrina de acuerdo con las reivindicaciones 4, 7 u 8, en donde dicho disolvente se selecciona a partir del agua, etanol, metanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina y acetona o una mezcla de cualesquiera de los mismos.
  10. 10. Una forma de dosificación que comprende un complejo de inclusión de la butilftalida con un derivado de la ciclodextrina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual forma de dosificación es un 40 líquido para infusión o inyección, un polvo inyectable, un líquido para administración oral, o un jarabe.
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disolvente es el agua.
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