ES2355325T3

ES2355325T3 - Derivados de purinona como agonistas de hm74a.

Info

Publication number: ES2355325T3
Application number: ES07798941T
Authority: ES
Inventors: Brian Metcalf; Ke Zhang; Changsheng Zheng; Chu-Biao Xue; Ganfeng Cao; Anlai Wang
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2011-03-24
Anticipated expiration: 2027-06-22
Also published as: CN101479273A; CN101479273B; BRPI0713561A2

Abstract

Compuesto de Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: una línea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquileno C1-6)-(Q1)m-(alquileno C1-6)p-(Q2)q-(alquileno C1-6)r- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1, en el que si m y q son ambos 1, entonces p es 1; R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, o alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2; R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo, en el que dicho acetilenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6; R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd125 , en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; R6a y R6b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 , y S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -(LB)t1-Cy3, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; Cy3 y Cy4 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; Q1 y Q2 son independientemente seleccionados de entre O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, y Ra6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd540 ; Rc1 y Rd1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd545 , S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rc2 y Rd2 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con O

Description

Esta solicitud reivindica los derechos de la solicitud de patente provisional US nº 60/815.935 presentada el 23 de junio de 2006, y de la solicitud de patente provisional US nº 60/922.924 presentada el 11 de abril de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a agonistas del receptor HM74a, a composiciones de los mismos y a la 5 utilización de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de las arterias coronarias (o CAD) constituye la causa número uno de muerte en los Estados Unidos (Nature Med 2002, 8:1209-1262). El inicio y la progresión de la CAD involucra una compleja interacción entre múltiples procesos fisiológicos, que incluyen inflamación, homeostasis lipídica, y resistancia a la insulina/diabetes 10 mellitus. Múltiples estudios clínicos han demostrado en la actualidad que los tres componentes primarios de los lípidos en plasma, las lipoproteínas de baja densidad (o LDL), las lipoproteínas de alta densidad (o HDL), y los triglicéridos (o TGs), se encuentran asociados de manera causal con la propensión a desarrollar aterosclerosis y CAD. Además otros factores de riesgo tales como historia familiar positiva de CAD, elevado índice de masa corporal, hipertensión, y resistencia a la insulina/diabetes mellitus, LDL y/o lipoproteínas ricas en TG elevados en plasma y menores niveles de 15 HDL en plasma se han definido como los principales factores de riesgo cardiovascular por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III; Am J Cardio 2003, 92: 19i-26i). En consecuencia, las estrategias de intervención terapéutica diseñadas para influir en estos componentes lipídicos del plasma así como también las que subyacen a la resistencia a la insulina son de gran interés para lo comunidad médica.

En términos de disminución de las LDL, los fármacos de la clase estatina son estructuralmente similares a la 20 molesécula de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), un precursor biosintético del colesterol. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la etapa que limita la velocidad de la biosíntesis de colesterol catalizada por HMG-CoA reductasa. En forma mecánica, las estatinas disminuyen las LDL mediante la regulación ascendente del receptor LDL en el hígado así como también mediante la reducción de la liberación de LDL en la circulación. Como monoterapia, la clase estatina de agentes que disminuyen los lípidos puede reducir las concentraciones de LDL en plasma en 30-60% y los 25 triglicéridos en 25%, produciendo una reducción en la incidencia de CAD en 25-60% y el riesgo de muerte en 30%. Las estatinas no poseen un efecto apreciable en las HDL. Un agente mecánicamente distinto, Ezetimibe (Zetia, Merck and Co.), también posee la capacidad para reducir las LDL en plasma, sin embargo éste funciona mediante la inhibición de la absorción de colesterol por parte del intestino delgado por medio del antagonismo del receptor NPC1L1 (PNAS 2005, 102: 8132-8137). La monoterapia con Ezetimibe típicamente disminuye las LDL en 20%, sin embargo cuando se 30 coformula con una estatina, las reducciones máximas pueden exceder el 60%. Al igual que las estatinas, sin embargo, el Ezetimibe posee un efecto insignificante en las HDL plasmáticas.

Mientras que las estatinas pueden tener un moderado impacto en los triglicéridos circulantes, los agonistas PPAR alfa (o fibratos) son más superiores para dirigirse a este punto final lipídico. Los fibratos funcionan incrementando la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos del plasma mediante la activación de la lipoproteína lipasa y 35 la reducción de la producción de apolipoproteína C-III (un inhibidor de la actividad de lipoproteína lipasa). Se ha demostrado en estudios clínicos que uno de dichos fibratos, el Fenofibrato (Tricor, Abott), disminuye los niveles de triglicéridos en plasma en más del 40-60%. De modo interesante, la clase fibrato de fármacos que disminuyen los lípidos también tiene un efecto moderado, pero significativo tanto en las LDL (reducción del 20%) como en las HDL (incremento del 10%). 40

Actualmente, la clase estatina de agentes que disminuyen las LDL permanece siendo la piedra angular de la terapia de la dislipidemia. A pesar de la reducción sustancial en los eventos cardiovasculares que se ha logrado con esta aproximación terapéutica, sin embargo, la cardioprotección que se proporciona a los pacientes mediante estas terapias aún es incompleta. Ahora está claro que las terapias que se dirigen a incrementar el colesterol HDL son cruciales en términos de maximización de la cardioprotección del paciente. La única terapia disponible hasta la fecha que tiene la 45 capacidad para elevar de modo efectivo los niveles de HDL cardioprotector en la circulación y que por consiguiente mejora la progresión de la aterosclerosis en pacientes con CAD es el ácido nicotínico (niacina o vitamina B3). Primero se informó en 1955 de que el ácido nicotínico modifica los perfiles de lipoproteínas (Altschul et al. Arch Biochem Biophys 1955, 54: 558-559). Sus efectos constituyen el espectro más amplio de cualquier terapia disponible, elevando de modo efectivo los niveles de HDL (20-30%) así como también disminuyendo las LDL (16%) y los triglicéridos (38%) que 50 circulan en el plasma. La importancia clínica de esta actividad de amplio espectro se ha dado a conocer en múltiples estudios clínicos extensos. En el estudio ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2; Taylor et al. Circulation 2004, 110: 3512-3517) más reciente, los pacientes con terapia con estatina se aleatorizaron o bien a placebo o bien a 1.000 mg de niacina (Niaspan, Kos Pharmaceuticals) de liberación extendida (ER). Los pacientes que recibieron niacina presentaron una disminución estadísticamente significativa en el 55 espesor íntima-media carotídeo, un homologado sustituyó el punto final cardiovascular. Este estudio también reveló una significativamente reducida velocidad de progresión del espesor íntima-media en sujetos sin resistencia a la insulina detectable. Este estudio indica la incompleta cardioprotección que ofrece la terapia con estatina y sustancia la utilidad del ácido nicotínico para reducir el riesgo cardíaco total en pacientes con bajas HDL.

Mientras que el ácido nicotínico se ha utilizado clínicamente para modificar los perfiles lipídicos durante más de 60 cuatro décadas, el mecanismo de acción del compuesto ha permanecido en gran medida oculto. Es conocido desde

hace tiempo que la dosificación aguda de ácido nicotínico resulta en una profunda disminución en los ácidos grasos libres (FFA) circulantes. Primero se efectuó una hipótesis en 1980 de que esta actividad antilipolítica estaba mediada por un receptor de membrana unido a una disminución en los niveles de AMPc intracelular (AMP cíclico, o adenosin monofosfato cíclico, o adenosin monofosfato 3’-5’-cíclico) (Aktories et al. FEBS Letters 1980, 115: 11-14). Esta hipótesis luego se confirmó y el acoplamiento Gi/o GPCR implícito se verificó utilizando estudios de sensibilidad a la toxina 5 pertussis (Aktories et al. FEBS Letters 1983, 156: 88-92). La identificación de sitios de unión de ácido nicotínico específicos sobre la superficie de células del vaso y adiposas confirmó la hipótesis de membrana y purificó, utilizando técnicas actuales, el acoplamiento a proteína G del receptor en sí mismo (Lorenzen et al. moles Pharm 2001, 59: 349-357). Esta actividad antilipolítica, mediada por proteína G del ácido nicotínico se utilizó durante dos dácadas para identificar y caracterizar análogos de ácido nicotínico en términos de su potencial terapéutico. Finalmente, en el 2003, 10 dos grupos independientes publicaron de modo simultáneo la clonación de un HM74a Gi/o huérfano-acoplado a GPCR, (Wise et al. J Biol Chem 2003, 278: 9869-9874; Tunaru et al. Nat Med 2003, 9: 352-355), el cual se une al ácido nicotínico con alta afinidad. Según se predijo, se demostró que este receptor está expresado en el tejido adiposo y en el bazo, y que se une no solamente al ácido nicotínico, sino también a los derivados estructuralmente relacionados que previamente han demostrado que presentan actividad antilipolítica de adipocito. Los ratones que han resultado 15 deficientes en el ortólogo de roedores de HM74a (Puma-g) mediante recombinación homóloga resisten la disminución de Tg y la reducción de FFa que depende del ácido nicotínico. Actualmente se efectúa la hipótesis de que la actividad antilipolítica del ácido nicotínico se basa en la activación de este GPCR (HM74a) de alta afinidad, resultando en una disminución en el AMPc intracelular y en una subsiguiente atenuación de la actividad lipasa sensible a hormonas (HSL). El resultado lipolítico de adipocito disminuido resulta en una reducción del FFA circulante y en una 20 correspondiente reducción en TGs hepáticos, LDL de muy baja densidad (VLDL), y LDL. Los mayores niveles de HDL surgen de una reducción efectiva de la actividad de la proteína de transferencia de colesterol éster debido una menor disponibilidad de moleséculas aceptoras de VLDL.

Más allá de ejercer un impacto sobre los niveles lipídicos y los perfiles de lipoproteínas, los FFAs cumplen roles fundamentales en la regulación del control glucémico. Ahora se reconoce que las concentraciones de FFA en plasma 25 crónicamente elevadas causan resistencia a la insulina en los músculos y en el hígado, y que afectan la secreción de insulina (examinado en Defronzo et al. Int. J. Clin. Prac. 2004, 58: 9-21). En los músculos, los aumentos agudos en las concentraciones de FFA en plasma pueden incrementar el contenido lipídico intramiocelular; pudiendo tener efectos negativos directos en el transporte de glucosa y en la señalización del receptor de insulina. En el hígado, los mayores FFAs en plasma conducen a aceleradas oxidación lipídica y acumulación de acetil-CoA, la última de las cuales estimula 30 las etapas que limitan la velocidad para la producción de glucosa hepática. En el páncreas, se ha demostrado que la exposición a largo plazo a elevados FFAs afecta la capacidad de la célula beta para segregar insulina en respuesta a la glucosa. Estos datos han conducido a la hipótesis de que la liberación de FFA en tejido adiposo constituye un propulsor principal en las patologías subyacentes en la diabetes tipo 2, y las estrategias diseñadas para reducir los FFAs, por ejemplo mediante el agonismo de HM74A, pueden mostrarse efectivas para mejorar la sensibilidad a la insulina y para 35 disminuir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con síndrome metabólico/diabéticos tipo 2.

La utilidad del ácido nicotínico como un agente hipolipidémico/que disminuye FFA se encuentra actualmente limitada por cuatro factores principales. Primero, se requieren dosis significativas de ácido nicotínico para ejercer un impacto en la liberación de FFA y mejorar los parámetros lipídicos. El ácido nicotínico de liberación inmediata (IR) a menudo se dosifica a 3-9 g/día con el objeto de lograr eficacia, y el ácido nicotínico de ER (Niaspan) se dosifica 40 típicamente entre 1-2 g/día. Estas altas dosis conducen a la segunda cuestión con la terapia con ácido nicotínico, la hepatotoxicidad. Una de las principales vías metabólicas para el ácido nicotínico consiste en la formación de nicotinamida (NAM). Los mayores niveles de NAM se han asociado con una elevada transaminasa hepática lo cual puede conducir a la disfunción hepática. Esta toxicidad es particularmente problemática para las formulaciones de liberación sostenida y resulta en la necesidad de controlar las enzimas hepáticas durante la iniciación de la terapia. 45 Tercero, las altas dosis de ácido nicotínico se asocian con el severo enrojecimiento cutáneo mediado por prostaglandina. Virtualmente todos los pacientes experimentan enrojecimiento cuando se encuentran con ácido nicotínico de IR o próximos a Tmáx del fármaco y la discontinuación de la terapia tiene lugar en 20-50% de los individuos. Niaspan, mientras que presenta un mayor tiempo de disolución, aún posee una frecuencia de enrojecimiento de aproximadamente el 70%, y ello ocurre a pesar del régimen de dosificación recomendado que incluye la ingesta de 50 Niaspan conjuntamente con una aspirina tras un refrigerio bajo en grasas. Cuarto, la terapia con ácido nicotínico a menudo resulta en FFA que se vuelve a unir, una condición por la cual los niveles de ácidos grasos libres no se suprimen de modo adecuado a través del régimen de dosificación, resultando en un incremento compensatorio en la lipólisis de tejidos adiposos. Con la terapia con ácido nicotínico de liberación inmediata, este fenómeno de vuelta de unión es tan grande que las AUC de FFA diarias realmente se incrementan tras la terapia. Dichos recorridos de FFA 55 pueden conducir a un control glucémico afectado y a elevados niveles de glucosa en sangre, ambos de los cuales han demostrado que ocurren en algunos individuos tras la terapia con ácido nicotínico.

Dada la importancia del ácido nicotínico en la modulación (especialmente en el agonismo) del receptor HM74a y sus limitaciones, nuevas moleséculas pequeñas diseñadas para imitar el mecanismo de acción del ácido nicotínico en HM74a ofrecen la posibilidad de lograr una mayor eficacia de HDL, LDL, TG, y FFA mientras que evitan efectos 60 adversos tales como hepatotoxicidad y enrojecimiento cutáneo. Se visualiza que dichas terapias tienen un impacto significativo por encima de la dislipidemia por incluir resistencia a la insulina, hiperglucemia, y síndromes asociados en virtud de su capacidad para reducir de modo más adecuado los niveles de FFA en plasma durante el intervalo de dosificación. La presente invención se dirige a éstos, así como también a otros, fines importantes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la Fórmula I:

o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen en la presente memoria. 5

La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la invención y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Se dan a conocer asimismo métodos para modular el receptor HM74a con un compuesto de la invención.

Se dan a conocer asimismo métodos para agonizar el receptor HM74a poniendo en contacto el receptor HM74a con un compuesto de la invención. 10

Se dan a conocer asimismo métodos para tratar enfermedades asociadas con el receptor HM74a.

La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para utilizar en terapia.

La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para utilizar en la preparación de un medicamento para utilizar en terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA 15

La presente invención provee, entre otros, compuestos que son agonistas o agonistas parciales de HM74a y que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, tales como las enfermedades cardiovasculares. Los compuestos pueden tener la Fórmula I:

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: 20

una línea de puntos indica un enlace opcional;

X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a;

Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b;

L es -(alquilen C1-6)-(Q1)m-(alquilen C1-6)p-(Q2)q-(alquileno C1-6)r- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1, en donde si m y q son ambos 1, entonces p es 1; 25

R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, o alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2;

R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo, en donde dicho acetilenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6; 30

R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, 35 OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb,

y S(O)2NRcRd;

R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente 5 sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

R6a y R6b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y 10 S(O)2NRc1Rd1, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 15 haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;

Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 20 S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;

Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; 25

Cy3 y Cy4 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; 30

Q1 y Q2 son independientemente seleccionados de entre O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH;

Ra y Ra1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 35 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, y Ra6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 40 cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rb y Rb1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo 45 C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; 50

Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 55 cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rc y Rd son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, 60

OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, 5 C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rc1 y Rd1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 10 alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo 15 C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rc2 y Rd2 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y 20 heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 25 o 7 miembros;

Rc3 y Rd3 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente 30 sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc4 y Rd4 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, 35 alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; 40

o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc5 y Rd5 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, 45 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; 50

Rc6 y Rd6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o 55 heterocicloalquilo;

o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados

de OH, halo, −O-(alquilo C1-4), −O-(haloalquilo C1-4), y amino;

t1 es 0 o 1; y

m, p, q, y r son independientemente seleccionados de entre 0 y 1.

En algunas formas de realización, cuando es , entonces –L-R1 es distinto a alquilo C1-3. 5 XY CR4aR5aCR4bR5b

En algunas formas de realización, es distinto a .

En algunas formas de realización, R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo.

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, 10 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas formas de realización, Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, 15 cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4.

En algunas formas de realización, X es N. 20

En algunas formas de realización, X es CR3a.

En algunas formas de realización, X es CH.

En algunas formas de realización, X es C-Me.

En algunas formas de realización, X es CR4aR5a.

En algunas formas de realización, Y es N. 25

En algunas formas de realización, Y es CR3b.

En algunas formas de realización, Y es CH. En algunas formas de realización, Y es C-Me.

En algunas formas de realización, Y es CR4bR5b.

En algunas formas de realización, X es NR6a e Y es CR4bR5b.

En algunas formas de realización, X es CR4aR5a e Y es NR6b. 30

En algunas formas de realización, X es NR6a e Y es NR6b.

En algunas formas de realización, X es N e Y es N.

En algunas formas de realización, X es CR3a e Y es N.

En algunas formas de realización, X es N e Y es CR3b.

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-35 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, and NRcRd, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd. 40

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, and NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-45 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-6.

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y haloalquilo C1-6.

En algunas formas de realización, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, y alquilo C1-4. En algunas formas de realización adicionales, R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H y alquilo 50 C1-4. Todavía en otras formas de realización, R3a y R3b son independientemente alquilo C1-4.

En algunas formas de realización:

al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de Cy1;

Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y 5

Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización:

R3a o R3b es Cy1; 10

Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 15 haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b está seleccionado de Cy1;

Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 20 haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

En algunas formas de realización: 25

uno de R3a y R3b es Cy1;

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4,–(LB)t1– Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes 30 independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4. 35

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b es Cy1;

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con -(LB)t1–Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y 40

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b es Cy1; 45

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con –(LB)– Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, 50 CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b es Cy1;

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con – Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, 5 CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, por lo menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb. En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está 10 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.

En algunas formas de realización, por lo menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, -O-(alquilo C1-4) y –O-haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está 15 seleccionado de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, -O-(alquilo C1-4) y –O-haloalquilo C1-4. En otras formas de realización, uno de R3a y R3b es alquilo C1-6.

En algunas formas de realización, por lo menos uno de R3a y R3b es –LA–Cy1, en donde LA es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa. En algunas 20 formas de realización, uno de R3a y R3b es –LA–Cy1, en donde LA es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa. En algunas formas de realización adicionales, Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4. Todavía en otras formas de realización, Cy1 es 1,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 25 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy3, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4.

En algunas formas de realización:

al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; 30

Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3;

R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y 35

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con Cy1 y 40 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3;

R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 45 haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

En algunas formas de realización: 50

al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo cada uno sustituido con R7 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3; 55

R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. 5

En algunas formas de realización:

uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy1 está seleccionado de arilo y heteroarilo cada uno sustituido con R7 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8; 10

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3;

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, 15 CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3 sustituido con 1,2,4-oxadiazolilo, en donde dicho 1,2,4-oxadiazolilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de Cy3 y –LB–Cy3. En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3 sustituido con 1,2,4-oxadiazolilo, en donde dicho 1,2,4-oxadiazoliol está sustituido con –LB–Cy3. En algunas formas de realización adicionales, Cy3 está 20 seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3 sustituido con 1,2,4-oxadiazolilo, en donde dicho 1,2,4-oxadiazolilo está sustituido con –Cy3. En algunas formas de realización adicionales, 25 Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización:

al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con -O-30 Cy2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy2 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3;

R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 35 haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y

En algunas formas de realización: 40

uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con -O-Cy2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3; 45

Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. 50

En algunas formas de realización:

al menos uno de R3a y R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con -O-Cy2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy2 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o

3 R8;

En algunas formas de realización:

Cy2 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 10 3 R8;

En algunas formas de realización, L es -(alquileno C1-18)- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1

En algunas formas de realización, L es -(alquileno C1-18)-.

En algunas formas de realización, m y q son ambos 0.

En algunas formas de realización, m es 0. 20

En algunas formas de realización, q es 0.

En algunas formas de realización, m es 1.

En algunas formas de realización, q es 1.

En algunas formas de realización, p es 1.

En algunas formas de realización, r es 1. 25

En algunas formas de realización, p es 0.

En algunas formas de realización, r es 0.

En algunas formas de realización, R1 es H, alquilo C1-10, o Cy, en donde dicho alquilo C1-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2.

En algunas formas de realización, R1 es H, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2. 30

En algunas formas de realización, R1 es H o alquilo C1-10.

En algunas formas de realización, R1 es Cy.

En algunas formas de realización, -L-R1 es alquilo C1-10.

En algunas formas de realización, –L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN. En algunas formas de realización 35 adicionales, –L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo.

En algunas formas de realización, –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN. En algunas formas de realización adicionales, –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo.

En algunas formas de realización, -L-R1 es alquilo C2-7. En algunas formas de realización, -L-R1 es alquilo C3-6. 40 En algunas formas de realización, -L-R1 es alquilo C3-5. En algunas formas de realización, –L-R1 es propilo, butilo o pentilo.

En algunas formas de realización, -L-R1 es alquilo C4-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN.

En algunas formas de realización, -L-R1 es butilo o pentilo. 45

En algunas formas de realización, R2 es halo, ciano, o haloalquilo C1.

En algunas formas de realización, R2 es halo o haloalquilo C1.

En algunas formas de realización, R2 es Br o CF3.

En algunas formas de realización, R2 es halo. En algunas formas de realización adicionales, R2 es Cl o Br. 50

En algunas formas de realización, R2 es haloalquilo C1.

En algunas formas de realización, R2 es Br.

En algunas formas de realización, R2 es Cl.

En algunas formas de realización, R2 es CF3.

En algunas formas de realización, R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, 5 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y cianoalquilo C1-6.

En algunas formas de realización, RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, y ORa2.

En algunas formas de realización, Cy es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, 10 SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.

En algunas formas de realización, Cy es arilo.

En algunas formas de realización, Cy es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, 15 SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.

En algunas formas de realización, Cy es heteroarilo.

En algunas formas de realización, Cy es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, 20 SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.

En algunas formas de realización, Cy es cicloalquilo.

En algunas formas de realización, Cy es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, 25 NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.

En algunas formas de realización, Cy es heterocicloalquilo.

En algunas formas de realización, Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente 30 seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -(LB)t1-Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4. En algunas formas de realización, Cy1 yd Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -(LB)t1– Cy3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4. 35

En algunas formas de realización, Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con R7 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

R7 está seleccionado de Cy3 y –LB–Cy3;

R8 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y C(O)ORa4; y 40

En algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, −O-(alquilo C1-4), y −O-(haloalquilo C1-4). En algunas formas de 45 realización adicionales, LB es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, −O-(alquilo C1-4), y −O-(haloalquilo C1-4). Todavía en otras formas de realización, LB es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con OH. En otras formas de realización, LB es alquileno C1-3.

En algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y OH. En algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente 50 sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo y OH. En algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa o IIb:

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa o IIb en donde:

L es alquileno C1-18;

R3a es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6; y

R2 es halo o haloalquilo C1. 5

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa1 o IIb1:

en donde R3a, L, R1 y R2 se definen del mismo modo que en la presente memoria anteriormente.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIb1.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIb1, en donde –L-R1 10 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN. En algunas formas de realización adicionales, –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo. Todavía en otras formas de realización, –L-R1 es alquilo C2-6 o alquilo C3-5. Todavía en otras formas de realización, –L-R1 es propilo, butilo o pentilo. En otras formas de realización, –L-R1 es butilo o pentilo.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIb1, en donde R2 es 15 halo o haloalquilo C1. En algunas formas de realización adicionales, R2 es halo. En otras formas de realización, R2 es Cl o Br. En algunas formas de realización adicionales, R2 es Cl. En algunas formas de realización, R2 es Br.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa1.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa1, en donde:

–L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente 20 seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y

R3a está seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb. 25

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa, en donde –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN. En algunas formas de realización adicionales, –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo. Todavía en otras formas de realización, –L-R1 es alquilo C2-6 o alquilo C3-5. Todavía en otras formas de realización, –L-R1 es propilo, butilo o pentilo. 30

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa, en donde R3a está seleccionado de H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3. En algunas formas de realización adicionales, R3a está seleccionado de H y metilo. Todavía en otras formas de realización, R3a es metilo.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa, en donde:

R3a es alquilo C1-3 sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3; 5

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. 10

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa, en donde R3a está seleccionado de alquilo C1-3 sustituido con 1,2,4-oxadiazolilo, en donde dicho 1,2,4-oxadiazolilo está sustituido con un sustituyente seleccionado de –Cy3 y –LB–Cy3. En algunas formas de realización adicionales, Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En 15 algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, −O-(alquilo C1-4), y −O-(haloalquilo C1-4).

R3a es alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con -O-Cy2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; 20

Cy2 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes 25 independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIa, en donde –L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo; R2 es halo; y R3a está seleccionado de H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3. En algunas formas de realización adicionales, R2 es Cl o Br; y R3a es metilo. 30

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula III:

en donde R3b, L, R1 y R2 se definen del mismo modo que en la presente memoria anteriormente.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa:

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde –L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y 5

R3b está seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, 10 cicloalquilo, OH, y CN. En algunas formas de realización adicionales, –L-R1 es alquilo C2-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo. Todavía en otras formas de realización, –L-R1 es alquilo C2-6 o alquilo C3-5. En otras formas de realización, –L-R1 es propilo, butilo o pentilo.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde R3b está seleccionado de H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3. En algunas formas de realización adicionales, R3b está seleccionado 15 de H y metilo. Todavía en otras formas de realización, R3b es metilo.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde:

R3b es alquilo C1-3 sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy1 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R7 y 20 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8;

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y –LB–Cy3;

Cy3 está seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido 25 con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

R3b es alquilo C1-3 sustituido con Cy1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa; 30

R7 está, en cada aparición, independientemente seleccionado de Cy3 y -LB-Cy3;

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde R3b está seleccionado de alquilo C1-3 sustituido con 1,2,4-oxadiazolilo, en donde dicho 1,2,4-oxadiazolilo está sustituido con un 40 sustituyente seleccionado de –Cy3 y –LB–Cy3. En algunas formas de realización adicionales, Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6. En algunas formas de realización, LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, −O-(alquilo C1-4), y −O-(haloalquilo C1-4). 45

R3b está seleccionado de alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está sustituido con -O-Cy2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ORa, y SRa;

Cy2 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con Cy3 y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R8; 50

Cy3 está seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo,

CN, NO2, NRc6Rd6, ORa6, y SRa6.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde R2 es halo. En algunas formas de realización adicionales, R2 es Cl. En otras formas de realización, R2 es Br.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención presentan la Fórmula IIIa, en donde –L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo; R2 es halo; y R3b está seleccionado de H, alquilo C1-3 y 5 haloalquilo C1-3. En algunas formas de realización adicionales, R2 es Cl o Br; y R3b es metilo.

En varios sitios en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la invención se dan a conocer en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término “alquilo C1-6” pretende específicamente dar a conocer individualmente metilo, etilo, alquilo C3 (por ejemplo, n-propilo o isopropilo), 10 alquilo C4 (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), o, alquilo C5 (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, o neopentilo), y alquilo C6.

Se pretende además que los compuestos de la invención sean estables. Según se utiliza en la presente memoria “estable” se refiere a un compuesto que sea lo suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y preferentemente capaz de formulación en un agente 15 terapéutico eficaz.

Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proveer en combinación en una forma de realización única. Por el contrario, varias características de la invención las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una forma de realización única, también se pueden proveer de modo separado o en cualquier subcombinación 20 adecuada.

Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada del grupo de Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando una estructura se describe presentando dos grupos R que se encuentran simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes porciones seleccionadas del grupo de Markush definido para R. 25

Según se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo” se utiliza para referirse a un grupo hidrocarburo saturado el cual es de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta aproximadamente 20, desde 2 hasta aproximadamente 20, desde 1 hasta aproximadamente 10, desde 1 hasta aproximadamente 8, desde 1 hasta 30 aproximadamente 6, desde 1 hasta aproximadamente 4, o desde 1 hasta aproximadamente 3 átomos de carbono.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo de unión. Un ejemplo de alquileno es –CH2CH2–.

Según se utiliza en la presente memoria, “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, y similares. 35

Según se utiliza en la presente memoria, “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares.

Según se utiliza en la presente memoria, “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno.los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CH2F, CHF2, CF3, C2F5, CCl3, CHCl2, CH2CF3, C2Cl5, y similares. 40

Según se utiliza en la presente memoria, “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo presentan desde 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono.

Según se utiliza en la presente memoria, “cicloalquilo” se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen 45 grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados), que incluyen espirociclos. En algunas formas de realización, los grupos cicloalquilo pueden tener desde 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, 3 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, o 3 hasta 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden pueden tener además 0, 1, 2, o 3 enlaces dobles y/o 0, 1, o 2 enlaces triples. 50 También se incluyen en la definición de cicloalquilo las porciones que presentan uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que presentan en enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, penteno, hexano, y similares. Un grupo cicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados puede estar unido o bien a través de la porción aromática o bien de la porción no aromática. Uno o más átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo pueden ser oxidados, por ejemplo, teniendo un sustituyente oxo o sulfido.los 55 ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares.

Según se utiliza en la presente memoria, un grupo “heteroarilo” se refiere a un heterociclo aromático que tiene por lo menos un miembro del anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen

sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados). Cualquier átomo de N que forma anillo en un grupo heteroarilo también se puede oxidar para formar una porción N-oxo.los ejemplos de grupos heteroarilo comprenden de manera no limitativa, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, 5 benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y en otras formas de realización desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo contiene 3 hasta aproximadamente 14, 3 hasta aproximadamente 7, o 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta aproximadamente 4, 1 hasta aproximadamente 3, o 1 hasta 2 10 heteroátomos.

Según se utiliza en la presente memoria, “heterocicloalquilo” se refiere a un heterociclo no aromático donde uno o más de los átomos que forman anillos es un heteroátomo tal como un átomo de O, N, o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que presentan 2, 3 o 4 anillos fusionados) así como también espirociclos.los ejemplos de grupos “heterocicloalquilo” incluyen morfolino, tiomorfolino, 15 piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las porciones que presentan uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que presentan un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo derivados ftalimidilo, naftalimidilo, y benzo de heterociclos. Un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos fusionados 20 puede estar unido o bien a través de la porción aromática o bien de la porción no aromática. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y en otras formas de realización desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 hasta aproximadamente 20, 3 hasta aproximadamente 14, 3 hasta aproximadamente 7, o 5 hasta 6 átomos que forman anillos. En algunas formas de realización, el grupo 25 heterocicloalquilo tiene 1 hasta aproximadamente 4, 1 hasta aproximadamente 3, o 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 3 enlaces dobles. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 2 enlaces triples.

Según se utiliza en la presente memoria, “arilalquilo” se refiere a alquilo sustituido con arilo y “cicloalquilalquilo” se refiere a alquilo sustituido con cicloalquilo. Un ejemplo de arilalquilo es bencilo. Un ejemplo de cicloalquilalquilo es -30 CH2CH2–ciclopropilo.

Según se utiliza en la presente memoria, “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, y “heterocicloalquilalquilo” se refiere a alquilo sustituido con heterocicloalquilo. Un ejemplo de heteroarilalquilo es –CH2–(piridin-4-ilo). Un ejemplo de heterocicloalquilalquilo es–CH2–(piperidin-3-ilo).

Según se utiliza en la presente memoria, “halo” o “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. 35

Según se utiliza en la presente memoria, “hidroxialquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo.

Según se utiliza en la presente memoria, “cianoalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ciano.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser asimétricos (por ejemplo, que presentan uno o 40 más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos en cuanto al modo de preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos se conocen en la técnica, tales como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros 45 geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria, y todos dichos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del 50 intercambio de un enlace único con un enlace doble adyacente conjuntamente con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales constituyen estados de protonación isoméricos que presentan la misma carga total y fórmula empírica. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona – enol, pares amida – ácido imídico, pares lactama – lactima, pares amida – ácido imídico, pares enamina – imina, y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por 55 ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o encerradas estéricamente en una forma mediante la sustitución apropiada.

Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que presentan el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. 60

El término, “compuesto,” según se utiliza en la presente memoria se utiliza para incluir todos los

estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras descritas.

Se hace referencia a todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también para incluir formas solvadas o hidratadas.

En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, y las sales de los mismos, se encuentran sustancialmente aislados. Por “sustancialmente aislados” se hace referencia a que el compuesto está por lo menos 5 parcialmente o sustancialmente separado del medio ambiente en el cual éste se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, por lo menos aproximadamente 97%, o por lo menos aproximadamente 99% en peso del 10 compuesto de la invención, o sal del mismo. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son conocidas en la técnica.

La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria. Según se utiliza en la presente memoria, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos dados a conocer en donde el compuesto de origen se modifica mediante la conversión de 15 una porción ácido o base existente a su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden de manera no limitativa sales de ácido minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto de origen formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se 20 pueden sintetizar a partir del compuesto de origen el cual contiene una porción básica o acídica a través de métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical 25 Sciences, 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del buen proceder médico, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, 30 respuesta alérgica excesivos, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de modos conocidos por un experto en la materia de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los 35 métodos según se describen en la presente memoria a continuación, conjuntamente con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química de síntesis orgánica o las variaciones en cuanto a los mismos según se apreciará por los expertos en la materia.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones del 40 proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molesares de reactantes, solventes, presiones, etc.); también se pueden utilizar otras condiciones del proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, aunque tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia mediante procedimientos de optimización conocidos. 45

Los procesos descritos en la presente memoria se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede controlar a través de medios espectroscópicos, tales como espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o a través de cromatografía tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa delgada. 50

La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados se pueden determinar fácilmente por el experto en la materia. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Ed., Wiley & Sons, 1991, el cual se incorpora como referencia en la presente memoria en su totalidad. 55

Las reacciones de los procesos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo en solventes adecuados los cuales pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermediarios, o los productos a las temperaturas en las cuales se llevan a cabo las reacciones, es decir, las temperaturas pueden tener un rango desde la temperatura de congelamiento del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción 60 determinada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de

reacción particular, se pueden seleccionar los solventes adecuados para una etapa de reacción particular.

Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las técnicas y vías de reacción según se describe a continuación.

El Esquema 1 describe la síntesis del derivado triazolopurinona trifluormetil sustituida 1j y del derivado tetrazolopurinona 1k. La reacción de urea 1a con ácido cianoacético 1b en presencia de un anhídrido tal como Ac2O 5 proporciona el intermediario pirimidindiona 1c. La nitrosación del compuesto 1c utilizando nitrito de sodio bajo una condición adecuada (tal como en presencia de ácido acético y HCl acuoso), seguida por la reducción del intermediario nitroso resultante 1d utilizando un reactivo de reducción tal como Na2S2O4, proporciona el intermediario diamino 1e. La ciclación del intermediario diamino 1e se puede lograr mediante el tratamiento con anhídrido trifluoracético para producir el derivado xantina 1f. Tras la conversión del 4-carbonilo de xantina 1f a tiocarbonilo utilizando P2S5, la metilación 10 selectiva en el azufre utilizando sulfato de metilo en solución de NaOH acuosa origina el intermediario tioéter 1h. La reacción del intermediario tioéter 1h con hidrazina proporciona la hidrazona resultante 1i, la cual se somete a tratamiento con un ortoóster [tal como R3aC(O-alquilo)3, por ejemplo, R3aC(OEt)3] para producir el trizol ciclado 1j. Alternativamente, el intermediario 1i se puede tratar con NaNO2 bajo una condición adecuada (tal como en presencia de un ácido, por ejemplo, HCl acuoso) para proveer la tetrazolopurinona ciclada 1j. 15

Esquema 1

Los derivados triazolopurinona de la fórmula 2h se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos según se ilustra en el Esquema 2. La alquilación selectiva en la posición 1 de 7-bencil-1H-purin-2,6(3H,7H)-diona 2a se puede lograr utilizando un reactivo de alquilación R1-L-X1 [en donde X1 es un grupo saliente tal como haluro (por ejemplo, 20 yoduro)] en presencia de una base tal como carbonato de sodio. El derivado purindiona alquilada resultante 2b se puede convertir a la correspondiente tioxopurinona 2c utilizando un reactivo tal como pentasulfuro de fósforo. Tras la metilación en el azufre utilizando sulfato de metilo en NaOH acuoso, el tioéter resultante 2d se hace reaccionar con hidrazina para producir el intermediario hidrazona 2e. La ciclación del intermediario 2e con un ortoéster [tal como R3aC(O-alquilo)3, por ejemplo, R3aC(OEt)3], seguida por la extracción del grupo bencilo tal como por medio de hidrogenación utilizando 25 Pd(OH)2 como catalizador, resulta en el intermediario triazol desbencilado 2g, el cual se puede convertir al derivado triazolopurinona sustituida con halógeno (Br o Cl) 2h utilizando un reactivo de halogenación tal como N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS).

El haluro 2h además se puede hacer reaccionar con un alquino 2i (en donde R2a puede ser H, alquilo, alquenilo, CN, NO2, arilo o similares) bajo condiciones de acoplamiento de Sonogashira para proporcionar un derivado alquino 2j (Véase, por ejemplo, Sonogashira, K. et al. Tetrahetron Letter, 1975, 4467; véase también, Nicolaou, K. C. Et al. Angew. Chem. Int. Engl. 1991, 30, 1100).

Esquema 2 5

Los compuestos de la fórmula 3f se pueden preparar utilizando los procedimientos expuestos en el Esquema 3. Se puede alquilar en forma selectiva por región 7-Alil-1H-purin-2,6(3H,7H)-diona 3a en la posición 3 con un reactivo de alquilación R1-L-X1 tal como un haluro de alquilo (en donde el grupo saliente X1 es halo) en presencia de una base tal como carbonato de sodio. El intermediario resultante 3b se somete a tratamiento con cloruro de fosforilo para proveer el 10 intermediario 3c. El tratamiento de 3c con azida de sodio puede dar origen al intermediario tetrazolopurinona 3d. Tras la extracción del grupo alilo por ejemplo utilizando morfolina en presencia de Pd(PPh3)4, la halogenación del intermediario resultante 3e utilizando un reactivo de halogenación tal como NBS o NCS puede proporcionar el compuesto 3f.

Esquema 3

Los compuestos de la fórmula 4g se pueden preparar utilizando los procedimientos delineados en el Esquema 4. La alquilación selectiva en el grupo amino de 4-amino-1H-imidazol-5-carbonitrilo (4a) comercializado mediante aminación reductiva con un aldehído apropiado proporciona el producto alquilado 4b. La reacción del intermediario 4b 5 con una hidrazida R3b-C(O)-NHNH2 produce el derivado triazol 4c. Alternativamente, el carbonitrilo 4b se puede hacer reaccionar con sulfuro de hidrógeno de sodio para formar la carbotioamida 4d, que se somete a metilación para proporcionar el carbimidotioato 4e. La reacción del carbimidotioato 4e con una hidrazida R3b-C(O)-NHNH2 produce el derivado triazol 4c. La ciclación del derivado triazol 4c con 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) produce la triazolopurinona 4f. La halogenación selectiva de 4f utilizando un reactivo de halogenación adecuado (tal como NBS o NCS) proporciona el 10 derivado triazolopurinona halo-sustituida 4g.

Esquema 4

Los compuestos de la fórmula 5b se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 5. La ciclación del derivado triazol 4c (en donde R3c es R3a o R3b) con fosgeno produce una mezcla de triazolopurinonas 5a 15 y 4f las cuales se pueden separar mediante métodos convencionales tales como utilizando cromatografía en columna. La halogenación selectiva de 5a utilizando un reactivo de halogenación adecuado (tal como NBS o NCS) proporciona los

derivados triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 5b.

Esquema 5

Los compuestos de la fórmula 6g se pueden preparar utilizando los procedimientos que se muestran en el Esquema 6. El acoplamiento de la hidroxiimidamida 6a con el ácido 6b (en donde n puede ser 1, 2, o 3) en presencia de 5 CDI (seguido por la ciclación y la condensación) produce el oxadiazol éster 6c. La saponificación de 6c, seguida por el acoplamiento con hidrazina bajo una condición adecuada, proporciona la hidrazida 6e. La reacción de la hidrazida 6e con el carbimidotioato 4e a una temperatura elevada genera la triazolopurinona 6f, la cual se halogena utilizando un reactivo de halogenación adecuado (tal como NBS o NCS) para proveer la triazolopurinona halo-sustituida 6g.

Esquema 6 10

Los compuestos de la fórmula 7f se pueden preparar utilizando los procedimientos delineados en el Esquema 7. La conversión de ácido (4-bromofenoxi)acético (7a) comercializado a la hidrazida 7b utilizando hidrazina, seguida por la condensación con carbimidotioato 4e, proporciona el intermediario triazol 7c. La cicliación del derivado triazol 7c en presencia de CDI produce la triazolopurinona 7d. La reacción de la fórmula 7d con ácido bórico B(OH)2Cy3 conocido [en donde Cy3 es un grupo heteroerilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido] bajo condiciones de 5 acoplamiento de Suzuki puede producir los derivados triazolopurinona de la fórmula 7e. La halogenación selectiva de 7e utilizando un reactivo de halogenación adecuado (tal como NBS o NCS) proporciona los derivados triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 7f.

Esquema 7

10

Los compuestos de la fórmula 5b también se pueden preparar utilizando los procedimientos sintetizados en el Esquema 8. La reacción de 2,6-dicloropurina (8a) disponible comercialmente con dihidropirano catalizada con un ácido proporciona la 2,6-dicloropurina protegida 8b. La adición de hidrazina al compuesto 8b proporciona la hidrazinopurina 8c, la cual se puede ciclar con un ortoéster [tal como R3aC(O-alquilo)3, por ejemplo, R3aC(OEt)3] para proporcionar la triazolopurina 8d. El tratamiento del cloruro 8d con una base tal como LiOH produce la triazolopurin-5-ona 8e. La 15 alquilación selectiva del compuesto 8e con un reactivo de alquilación tal como un yoduro de alquilo R1-L-I, en presencia de una base tal como K2CO3, proporciona la triazolopurin-5-ona alquilada 8f. La extracción del grupo protector tetrahidropiranilo del compuesto 8f bajo condiciones acídicas [tales como en presencia de ácido trifluoracético (TFA)], seguida por la halogenación selectiva del intermediario 8g, proporciona los derivados triazolopurinona halo-sustituida de la fórmula 5b. 20

Esquema 8

Métodos Farmacéuticos

Los compuestos de la invención pueden modular la actividad del receptor HM74a. Se hace referencia al término “modular” para referirse a una capacidad para incrementar o disminuir la actividad de un receptor. En consecuencia, los 5 compuestos de la invención se pueden utilizar en métodos para modular el receptor HM74a poniendo en contacto el receptor con cualquiera de uno o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente memoria. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden actuar como agonistas totales o parciales de receptores HM74a. En otras formas de realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para modular la actividad de receptores HM74a en un individuo mediante la administración de una cantidad moduladora de un 10 compuesto de la invención.

Se dan a conocer asimismo métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor HM74a, tales como dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, y otros, en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. Los ejemplos de enfermedades 15 pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se encuentre directamente o indirectamente unida al receptor HM74a, tales como enfermedades, trastornos o afecciones asociados con una baja expresión o una baja actividad del receptor HM74a.

Ejemplos de enfermedades asociadas con el receptor HM74a comprenden de manera no limitativa dislipidemia, lipodistrofia asociada a terapia antirretroviral altamente activa (HAART), resistencia a la insulina, diabetes tal como 20 diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, obesidad, elevado índice de masa corporal (IMC), elevada circunferencia de cintura, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, hipertensión, y otras patologías, tales como las (como muchas de las mencionadas precedentemente) asociadas con elevados FFAs en plasma.

Otras enfermedades tratables mediante la administración de los compuestos de la invención (y las sales o 25 profármacos de los mismos) incluyen enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, pancreatitis y gota.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “dislipidemia” se refiere a cualquiera de una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: bajo colesterol HDL, elevado colesterol, elevado colesterol LDL (incluyendo cualquier combinación de LDL denso, pequeño, lipoproteínas de densidad intermedia, quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad), elevada relación HDL/colesterol total, elevados triglicéridos en plasma, elevados niveles de ácidos 30

grasos libres circulantes, y elevada lipoproteína (a).

En algunas formas de realización, la presente invención proporciona métodos para disminuir el nivel de colesterol, disminuir la LDL, disminuir la relación HDL/colesterol total, disminuir los triglicéridos en plasma, disminuir los niveles de ácidos grasos libres circulantes, disminuir la lipoproteína (a), o elevar el colesterol HDL, en un mamífero mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o composición en la presente memoria al 5 mamífero.

Según se utiliza en la presente memoria, se hace referencia al término “célula” para referirse a una célula que es in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas formas de realización, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas formas de realización, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas formas de realización, una célula in vivo es una célula que vive en un 10 organismo tal como un mamífero. En algunas formas de realización, la célula es un adipocito, una célula pancreática, un hepatocito, neurona, o célula que forma parte del ojo.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “poner en contacto” se refiere a la unión de las porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” el receptor HM74a con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, 15 tal como un humano, que tiene el receptor HM74a, así como también, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra conteniendo una preparación celular o purificada que contiene el receptor HM74a.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “individuo” o “paciente,” utilizado de modo indistinto, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y todavía más preferentemente humanos. 20

Según se utiliza en la presente memoria, la frase “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de agente farmacéutico o compuesto activo que provoca la respuesta biológica o medicinal que se está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por parte de un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clínico.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “tratar” o “tratamiento” se refiere a uno o más de (1) 25 prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien puede tener una predisposición a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimentó o manifestó la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien 30 está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir o retardar la patología y/o sintomatología) tal como disminuyendo la gravedad de la enfermedad.

Terapias de Combinación

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros moduladores de receptores o enzimas. Los ejemplos de otros moduladores de receptores o enzimas comprenden de manera no limitativa 35 cualquiera de uno o más de los siguientes: agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos (por ejemplo, inhibidores de síntesis de prostaglandina), inhibidores de PCSK9, inhibidores de ACC1, inhibidores de ACC2, inhibidores de SCD1, inhibidores de DGAT, activadores de AMPK, moduladores de receptores tiroideos, inhibidores de renina, agentes que degradan o inhiben la formación de productos finales de glicación avanzada, inhibidores de HMG-CoA reductasa (denominados estatinas), moduladores selectivos o agonistas PPAR alfa, moduladores selectivos o agonistas 40 PPAR gamma (ambos TZD y no TZD), moduladores selectivos o agonistas PPAR delta, agonistas duales PPAR alfa/gamma, moduladores selectivos o agonistas pan-PPAR, moduladores selectivos o antagonistas del receptor de glucocorticoides, resinas de unión a ácidos biliares, antagonistas del receptor NPC1L1, inhibidores de proteína de transferencia de colesterol éster, moleséculas apoA-I o apoA-I/HDL sintéticas, moduladores selectivos o agonistas LXR, moduladores selectivos o agonistas FXR, inhibidores de lipasa endotelial, inhibidores de lipasa hepática, moduladores 45 SR-BI, moduladores selectivos o agonistas del receptor de estrógenos, derivados de esteroides o esteroides anabólicos, insulina o miméticos de insulina, sulfonilureas, metformina u otras biguanidas, inhibidores de DPP-IV, moduladores PTP-1B, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de T1-translocasa, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon, inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, inhibidores de lipasa intestinal, inhibidor de recaptación de neurotransmisores, antagonista del 50 receptor endocannabinoide, antagonista NPY, antagonistas MCH, agonistas MC4R, GLP-1 o análogos de GLP-1 (incretinas), agonistas del receptor GLP-1, diuréticos de tiazida, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina II, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas del canal de calcio, y antagonistas del receptor mineralocorticoide, o las combinaciones de los mismos.

Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación 55

Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar en una manera muy conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar a través de una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área que debe tratarse. La administración puede ser tópica (que incluye oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo el suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o 60 insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante un nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y

transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para el suministro ocular pueden incluir la administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntiva, periocular o intravítrea o introducción mediante catéter balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis en bolo única, o puede ser, 5 por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, sprays, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables espesantes, bases acuosas, en polvo u oleosas, portadores farmacéuticos convencionales y similares.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o 10 más de los compuestos de la invención precedentes en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se contiene dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula,bolsita, papel, u otro envase. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones se pueden 15 encontrar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas,bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos estériles envasados.

Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moleser para proveer el tamaño de partícula 20 apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste se puede moleser hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede regular mediante la molesienda para proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 mesh.

Los compuestos de la invención se pueden moleser utilizando procedimientos de molesienda conocidos tales 25 como molesienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticulado) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo véase la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, 30 goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que se proporcione la liberación rápida, 35 sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones se pueden formular en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas 40 adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se comprenderá, sin embargo, que la cantidad de compuesto realmente 45 administrada usualmente se determinará por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que debe tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de 50 un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa de modo uniforme a través de la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito precedentemente que contienen desde, por ejemplo, 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente 55 activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o constituir de otro modo para proveer una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, encontrándose el último en forma de un envoltorio por encima del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve 60 para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que

se retarde en su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, cetil alcohol, y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las cuales los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes 5 adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de maní, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, o las mezclas de los mismos, y polvos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas o sólidas 10 pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados según se describió precedentemente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran a través de la vía respiratoria nasal u oral para el efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una carpa de máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en 15 solución, suspensión, o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal a partir de dispositivos que suministran la formulación en una manera apropiada.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de qué se está administrando, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, del modo de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya 20 está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán del estado de enfermedad que se está tratando así como también del criterio del médico a cargo que depende de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de las composiciones farmacéuticas 25 descritas precedentemente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse en forma estéril. Las soluciones acuosas se pueden envasar para utilizar tal como están, o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente se encontrará entre 3 y 11, más preferentemente desde 5 hasta 9 y todavía más preferentemente desde 7 hasta 8. Se comprenderá que la utilización de ciertos de los excipientes, 30 portadores, o estabilizantes precedentes resultará en la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la utilización particular para la cual se efectúa el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico a cargo. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una cantidad de factores que incluyen la 35 dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proveer en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el rango de dosis es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 40 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación probablemente depende de variables tales como el tipo y la extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud en general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo en modelos animales o in vitro. 45

Los compuestos de la invención también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivirales, anticuerpos, supresores inmunológicos, agentes antiinflamatorios y similares.

Compuestos Marcados y Métodos de Ensayo

Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tintura fluorescente, con marcado de espín, 50 de metal pesado o radiomarcados de la invención que serían útiles no solamente en la obtención de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar HM74a en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de HM74a mediante la unión de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de HM74a que contienen dichos compuestos marcados.

La presente invención incluye además compuestos de la invención isotópicamente marcados. Un compuesto 55 “isotópicamente” o “radio-marcado” es un compuesto de la invención donde uno o más átoms se reemplazan o sustituyen con un átomo que tiene un número de masa o masa atómica diferente del número de masa o masa atómica que se encuentran típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurren naturalmente). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 60 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá

de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para los ensayos de competencia y marcado in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioimágenes 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.

Se comprende que un “compuesto marcado” o “radio-marcado” es un compuesto que ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas formas de realización el radionúclido está seleccionado del grupo que consiste en 5 3H, 14C, 125I , 35S y 82Br.

Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos se aplican a los compuestos de la invención y son muy conocidos en la técnica.

Un compuesto radiomarcado de la invención se puede utilizar en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto nuevamente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de 10 ensayo) se puede evaluar por su capacidad para reducir la unión del compuesto radiomarcado de la invención a HM74a. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto radiomarcado para unirse a HM74a se correlaciona directamente con su afinidad de unión.

Kits

La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de 15 enfermedades o trastornos asociados a HM74a. Los kits pueden incluir uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, envases con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, envases adicionales, etc., según será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También se pueden incluir en el kit 20 instrucciones, o bien como insertos o bien como etiquetas, indicando las cantidades de los componentes a administrarse, directivas para la administración, y/o directivas para mezclar los componentes.

La invención se describirá con mayor detalle a partir de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no limitativo de la invención. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales que se pueden cambiar o modificar para proporcionar esencialmente los 25 mismos resultados.

Se descubrió que los compuestos de la sección de ejemplos son agonistas o agonistas parciales del receptor HM74a de acuerdo con uno o más de los ensayos provistos en la presente memoria.

EJEMPLOS

Información General 30

Todos los reactivos y solventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron directamente sin purificación adicional. El análisis de LCMS se llevó a cabo en una columna Water SunFire C18 (2,1 x 50 mm, tamaño de partícula de 5 μM), eluyendo con 0,025% TFA/agua y 0,025% TFA/acetonitrilo utilizando un rango de barrido de espectro de masas de 105-900 Da. Las purificaciones de LCMS preparativa se llevaron a cabo en un sistema Water FractionLynx utilizando optimización de método de compuesto específico y fracción de masa dirigida (J. Comb. Chem. 2004, 6, 874-35 883). El método de LC utilizó una columna Waters SunFire (19 x 100 mm, tamaño de partícula de 5 μM), eluyendo o bien con gradiente de 0,1% TFA/agua o bien de 0,1% TFA/acetonitrilo (método A) o una columna Waters xBridge C18 (19 x 100 mm, tamaño de partícula de 5 μM), eluyendo con gradiente de 0,15% NH4OH/agua y 0,15% NH4OH/acetonitrilo (método B) a una velocidad de flujo de 30mL/min. durante un tiempo de funcionamiento total de 5 min. Los espectros de RMN se obtuvieron utilizando un espectrómetro Varian Mercury-300 o Mercury-400. Los cambios 40 químicos se informan en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano como un estándar interno.

Ejemplo 1

Preparación de 6-pentil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

Etapa A: N-Pentilurea 45

A una solución 7,0 M de amoníaco en metanol (32 mL) se le añadió gota a gota 1-isocianatopentano (5,0 g, 0,044 moleses). Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco, el cual se utilizó directamente para la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C6H15N2O (M+H): 131,1; encontrado 131,1.

Etapa B: 6-Amino-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona 5

Una mezcla de N-pentilurea (5,8 g, 0,044 moles), anhídrido acético (20 mL, 0,2 moles) y ácido cianoacético (4,21 g, 0,0495 moleses) se agitó a 70ºC durante 2 h. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración por succión, se lavó con EtOH y se secó al aire para producir 6,0 g de sólido. El sólido se trató con una solución 3,0 M de hidróxido de sodio en agua (25 mL) a 70ºC durante 2 h. Tras enfriarse hasta 10 temperatura ambiente, el pH de la mezcla de reacción se reguló hasta neutro utilizando solución acuosa de HCl 10 N y el sólido formado se recogió mediante filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (4,0 g, 46% de rendimiento). LCMS calculada para C9H16N3O2 (M+H): 198,1; encontrado 198,0.

Etapa C: 6-Amino-5-nitroso-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona

15

A una mezcla en agitación de 6-amino-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4,0 g, 0,020 moleses) y ácido acético (20 mL, 0,4 moleses) en agua (20 mL) se le añadió lentamente nitrito de sodio (1,5 g, 0,022 moleses). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 h en cuyo tiempo la mezcla de reacción se tornó rosa y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en solución de NaOH acuosa y se extrajo con cloruro de metileno para extraer subproductos. La solución acuosa se neutralizó con HCl 20 y se concentró. El residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido rosa. LCMS calculada para C9H15N4O3 (M+H): 227,1; encontrado: 227,1 (M+H), 249,1(M+Na).

Etapa D: 5,6-Diamino-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una mezcla de 6-amino-5-nitroso-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,9 g, 8,3 mmol) y una solución de 25 amoníaco en agua (20 M, 20 mL) a 70ºC se le añadió lentamente ditionito de sodio (3,1 g, 18 mmol). Tras la agitación durante 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 mL y se enfrió en un baño de hielo. El sólido verdoso se recogió mediante filtración y se secó en alto vacío durante 4 h para proveer el producto deseado (1,5 g, 85% de rendimiento). LCMS calculada para C9H17N4O2 (M+H): 213,1; encontrado: 213,2.

Etapa E: 3-Pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona

Una mezcla de 5,6-diamino-1-pentilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,5 g, 7,1 mmol) y anhídrido trifluoracético (20 mL, 100 mmol) en DMF (20 mL) se calentó a 70ºC durante 1 h. Tras eliminar la mayor parte de anhídrido trifluoracético sin reaccionar mediante evaporación bajo presión reducida, la solución restante se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 120ºC durante 1 h. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo 5 presión reducida y el residuo se trituró con cloruro de metileno para formar precipitados sólidos. El sólido se filtró para proveer el producto deseado (0,81g, 39,5% de rendimiento). LCMS calculada para C11H14F3N4O2 (M+H): 291,107; encontrado: 291,1.

Etapa F: 3-Pentil-6-tioxo-8-(trifluormetil)-1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ona

10

Una mezcla de 3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona (0,81 g, 2,8 mmol) y pentasulfuro de fósforo (1,2 g, 2,8 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dos veces (0-50% MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 0,15 g de producto puro como un sólido amarillo (0,15 g, 18% de rendimiento). LCMS calculada para C11H14F3N4OS (M+H): 307,1; encontrado: 307,1. 15

Etapa G: 6-(Metiltio)-3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona

A una mezcla de 3-pentil-6-tioxo-8-(trifluormetil)-1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ona (0,15 g, 0,49 mmol) en una solución de hidróxido de sodio en agua (2 M, 2 mL) se le añadió sulfato de dimetilo (0,056 mL, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1,5 h, se inactivó con ácido acético y se extrajo con cloruro de metileno. La capa 20 orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% EtOAc en hexano) para proveer el producto como un sólido amarillo (0,15 g, 95% de rendimiento). LCMS calculada para C12H16F3N4OS (M+H): 321,1; encontrado: 321,1.

Etapa H: (6E)-3-Pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-6-hidrazona

25

Una mezcla de 6-(metiltio)-3-pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona (0,15 g, 0,23 mmol) e hidrazina

(0,80 mL, 25 mmol) en agua (0,80 mL) se calentó a 100ºC durante 1 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se trató azeotrópicamente con tolueno dos veces. El residuo resultante se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS calculada para C11H16F3N6O (M+H): 305,1; encontrado: 305,1.

Etapa I: 6-Pentil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

5

Se mezcló (6E)-3-Pentil-8-(trifluormetil)-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-6-hidrazona (0,15 g, 0,20 mmol) con ortoformiato de etilo (2 mL, 10 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 30 min, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C12H14F3N6O (M+H): 315,1; encontrado: 315,1.

Ejemplo 2 10

Preparación de 6-butil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 1. LCMS calculada para C11H12F3N6O: (M+H) 301,1; encontrado 301,1.

Ejemplo 3 15

Preparación de 6-butil-3-metil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 1. LCMS calculada para C12H13F3N6O (M+H): 315,1; encontrado 315,1.

Ejemplo 4 20

Preparación de 8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

Etapa A: 2-Amino-7-bencil-1,7-dihidro-6H-purin-6-ona

Una mezcla de 2-amino-9-[(1S,2R,3S,4S)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)-ciclopentil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (60,0 g, 0,213 moleses) y bromuro de bencilo (60,9 mL, 0,512 moleses) en DMSO (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió solución acuosa de HCl concentrada (150 mL) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 45 min. La mezcla resultante se virtió en MeOH (1800 ml). La solución se neutralizó con solución de NaOH 2 M. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para 5 proporcionar el producto (48 g, 93,3%). LCMS calculada para C12H12N5O (M+H): 242,1; encontrado: 242,1.

Etapa B: 7-Bencil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona

A una mezcla de 2-amino-7-bencil-3,7-dihidro-6H-purin-6-ona (25,0 g, 0,104 moleses) en ácido acético (750,0 mL) y agua (50,0 mL) a 55ºC se le añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (28 g, 0,41 moleses) en agua (50 10 ml). Tras la adición, la mezcla se continuó agitando durante aproximadamente 30 min hasta que no quedó material de partida y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 1/3 de su volumen original, luego se diluyó con 250 ml de agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración para proveer el producto deseado (20 g, 79,7%). LCMS calculada para C12H11N4O2(M+H): 243,1; encontrado: 243,1.

Etapa C: 7-Bencil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona 15

Se mezcló 7-Bencil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona (5,0 g, 21 mmol) con carbonato de sodio (3,3 g, 31 mmol) y 1-yodopentano (4,0 mL, 31 mmol) en DMF (60 mL). Tras agitarse a 40ºC durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El sólido blanco resultante se recogió y se secó en horno de vacío a 50ºC durante 18 h para 20 proveer el producto deseado (2,84 g, 44% de rendimiento). LCMS calculada para C17H21N4O2 (M+H): 313,2; encontrado: 313,2.

Etapa D: 7-Bencil-3-pentil-6-tioxo-1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ona

Se mezclaron 7-Bencil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona (2,0 g, 6,4 mmol) y pentasulfuro de fósforo (3,0 g, 25 6,7 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL). Tras la agitación a 100ºC durante 6 h, la mezcla de reacción se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio en agua (20 mL). Luego la mezcla de reacción se reguló para ser acídica (pH ~ 4) con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, y el sólido formado se lavó con éter para proveer el producto como un sólido amarillo (1,30 g, 61,8% de rendimiento). LCMS calculada para C17H21N4OS (M+H): 329,1; encontrado: 329,1. 30

Etapa E: 7-Bencil-6-(metiltio)-3-pentil-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona

A una mezcla de 7-bencil-3-pentil-6-tioxo-1,3,6,7-tetrahidro-2H-purin-2-ona (5,3 g, 16 mmol) en una solución de hidróxido de sodio en agua (2 M, 50,0 mL) se le añadió sulfato de dimetilo (2,3 mL, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche, se inactivó con ácido acético y se extrajo con diclorometano (DCM). La capa orgánica se secó y se concentró para proveer el producto deseado (5,2 g, 98% de rendimiento). LCMS calculada para C18H23N4OS (M+H): 343,2; encontrado: 343,1. 5

Etapa F: (6Z)-7-Bencil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion 6-hidrazona

Se mezclaron 7-Bencil-6-(metiltio)-3-pentil-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona (1,2 g, 3,5 mmol) e hidrazina (10 mL, 100 mmol). Tras agitarse a 100ºC durante la noche, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó utilizando LCMS preparativa. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para proveer el producto 10 como un polvo blanco (0,56 g, 60% de rendimiento). LCMS calculada para C17H23N6O (M+H): 327,2; encontrado: 327,1.

Etapa G: 9-Bencil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

Se mezcló (6Z)-7-Bencil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion 6-hidrazona (0,50 g, 1,5 mmol) con ortoformiato de etilo (5 mL, 30 mmol). Tras agitarse a 60ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se 15 trató con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,25 g, 48,5%). LCMS calculada para C18H21N6O (M+H): 337,2; encontrado: 337,1.

Etapa H: 6-Pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

A una mezcla de 9-bencil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (0,25 g, 0,74 mmol) en ácido 20 acético (20 mL) se le añadió hidróxido de paladio (0,20 g, 1,4 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó bajo H2 a 413685,6 Pa (60 psi) durante la noche. Dado que la reacción no estaba completa, se adicionaron más hidróxido de paladio (0,2 g, 1,4 mmol) y HCl concentrado (1 mL). La mezcla resultante se agitó bajo H2 a 413685,6 Pa (60 psi) durante la noche. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proveer el producto como un sólido blanco (0,12 g, 65,6%). LCMS calculada para C11H15N6O (M+H): 247,1; encontrado: 247,1. 25

Etapa I: 8-Bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

A una mezcla de 6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (0,12 g, 0,487 mmol) en THF (5 mL) en un tubo de reacción para microondas se le añadió N-bromosuccinimida (0,20 g, 1,1 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC en horno microondas durante 12 min. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, ésta se purificó utilizando LCMS preparativa para proveer el producto (0,011 g). LCMS calculada para C11H14BrN6O (M+H): 325,0, 327,0; encontrado: 325,0, 327,0. 5

Ejemplo 5

Preparación de 8-bromo-6-butil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 4. LCMS calculada para C10H12BrN6O (M+H): 311,0, 313,0; encontrado: 311,0, 313,0. 10

Ejemplo 6

Preparación de 8-bromo-6-butil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 4. LCMS calculada para C11H14BrN6O (M+H): 325,0, 327,0; encontrado: 325,0, 327,0. 15

Ejemplo 7

Preparación de 8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona

Etapa A: 7-Alil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona

20

Una mezcla de 7-alil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona (10,0 g, 0,052 moleses), carbonato de sodio (8,3 g, 0,078 moleses), y 1-yodopentano (12 g, 0,062 moleses) en DMF (100 mL) se agitó a 45ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trató con éter y el sólido formado se filtró para proveer el producto deseado como un sólido blanco (6,2 g, 45,4%). LCMS calculada para 25 C13H19N4O2 (M+H): 263,2; encontrado: 263,2.

Etapa B: 7-Alil-6-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona

Una mezcla de 7-alil-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona (0,80 g, 3,0 mmol) y cloruro de fosforilo (10,0 mL, 100 mmol) se sometió a reflujo durante 2 h. El cloruro de fosforilo en exceso se extrajo mediante destilación al vacío. El residuo se diluyó con hielo-agua, se neutralizó con K2CO3 sólido, y luego se extrajo con DCM tres veces. Las capas 5 orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proveer el producto crudo (0,60 g), el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C13H18ClN4O (M+H): 281,1; encontrado: 281,1.

Etapa C: 9-Alil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona

10

Una mezcla de 7-alil-6-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-2H-purin-2-ona (0,65 g, 2,3 moleses) y azida de sodio (0,98 g, 15 mmol) en etanol (20 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante LCMS preparativa para proveer el producto deseado como un polvo blanco (0,15 g, 15 22,6%). LCMS calculada para C13H18N7O (M+H): 288,2; encontrado: 288,1.

Etapa D: 6-Pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona

Una mezcla de 9-alil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona (0,10 g, 0,35 mmol) y morfolina (0,2 mL, 2,0 mmol) en THF (3 mL) se desgasificó durante 5 min utilizando N2 y se añadió a la mezcla tetrakis(trifenilfosfin)paladio 20 (0) (0,10 g, 0,086 mmol). Tras agitarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa de HCl 2 M y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó utilizando LCMS preparativa para proveer el producto como un polvo blanco (0,030 g, 35%). LCMS calculada para C10H14N7O (M+H): 248,0; encontrado: 248,0.

Etapa E: 8-Bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona 25

La mezcla de 6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona (0,020 g, 0,081 mmol) y N-bromosuccinimida (10 mg, 8,0 mmol) en acetonitrilo (2 mL) en un tubo de reacción para microondas de 5 mL se calentó a 70ºC en horno

microondas durante 12 min. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó utilizando LCMS preparativa para producir el producto deseado como un polvo blanco. LCMS calculada para C10H13BrN7O (M+H): 326,0, 328,0; encontrado: 326,0, 328,0.

Ejemplo 8

Preparación de 2-bromo-4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 5

Etapa A: 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbonitrilo

Se mezclaron 4-amino-1H-imidazol-5-carbonitrilo (10,0 g, 0,0925 moleses) y pentanal (11 mL, 0,10 moleses) en metanol (100 mL). Tras la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió a la mezcla cianoborohidruro de 10 sodio (7,0 g, 0,11 moleses). La mezcla se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (1L) y se lavó con soluciones de NaHCO3 sat. (30 ml) y luego salmuera (50 ml) respectivamente. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron con cromatografía combi-flash en gel de sílice (20%-80% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto deseado (11,5 g, 70%). LCMS calculada para C9H15N4 (M+H): 179; encontrado: 179,1. 15

Etapa B: N-pentil-5-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina

La mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (200 mg, 1,12 mmol), benzhidrazida (229 mg, 1,68 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) en 1-butanol (6 ml) en un tubo sellado se agitó a 170ºC durante 14 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron 20 con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 17% de rendimiento). LCMS calculada para C16H21N6 (M+H): 297,2; encontrado 297,1.

Etapa C: 4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Se disolvieron N-pentil-5-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (50 mg, 0,17 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (50 mg, 0,3 moleses) en THF (10 mL) y se agitaron a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método B) para proporcionar el 5 producto deseado (25 mg, 45% de rendimiento). LCMS calculada para C17H19N6O(M+H): 323,2; encontrado 323,1.

Etapa D: 2-bromo-4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

A la mezcla de 4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (25 mg, 0,078 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-Bromosuccinimida (19 mg, 0,11 mmol). Tras la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se 10 añadió fenol para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método B) para proveer el producto deseado como un polvo blanco. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 4,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,95 (m, 3H). LCMS calculada para C17H18BrN6O (M+H): 401,1; encontrado: 401,0, 403,0.

Ejemplo 9 15

Preparación de 2-bromo-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Etapa A: 5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-pentil-1H-imidazol-4-amina

A la mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (0,40 g, 2 mmol), ácido acético, hidrazida (0,33 g, 4,5 mmol) en 1-butanol (10 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,10 g, 0,72 mmol). La mezcla se selló y se agitó a 165ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado (45 mg, 10% de rendimiento). 5 LCMS calculada para C11H19N6 (M+H): 235,2; encontrado: 235,1.

Etapa B: 8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

A una solución de 5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-pentil-1H-imidazol-4-amina (45 mg, 0,19 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC se le añadió fosgeno en tolueno (0,3 mL, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 10 temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proveer el producto deseado (25 mg, 50% de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS calculada para C12H17N6O (M+H): 261,1; encontrado: 261,1.

Etapa C: 2-bromo-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

15

A la mezcla de 8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (20 mg, 0,078 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-Bromosuccinimida (19 mg, 0,11 mmol). Tras la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió fenol para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método B) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. LCMS calculada para C12H16BrN6O (M+H): 339,1; encontrado: 339,0, 341,0. 20

Ejemplo 10

Preparación de 2-bromo-4-pentil-8-piridin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 8. LCMS calculada para C16H17BrN7O (M+H): 402,1; encontrado: 402,0, 404,0. 25

Ejemplo 11

Preparación de 2-bromo-4-pentil-8-piridin-3-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 8. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,41 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,30 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,43 (m, 5 4H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculada para C16H17BrN7O (M+H): 402,1; encontrado: 402,0, 404,0.

Ejemplo 12

Preparación de 8-bromo-3-metil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 4. LCMS 10 calculada para C12H16BrN6O (M+H): 339,1; encontrado: 339,0, 341,0.

Ejemplo 13

Preparación de 8-bencil-2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 8. LCMS 15 calculada para C18H19BrN6O (M+H): 415,1; encontrado: 415,1, 417,1.

Ejemplo 14

Preparación de 2-bromo-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Etapa A: pirimidin-4-carbohidrazida

A una solución de ácido pirimidin-4-carboxílico (1,0 g, 8,0 mmol) en THF (15 mL), se le añadió N,N-Carbonildiimidazol (1,4 g, 8,9 mmol). Tras someter a reflujo durante 2 horas, se añadió hidrazina (0,8 g, 20 mmol) a la mezcla de reacción lentamente con una jeringa a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta 5 temperatura ambiente y luego se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS calculada para C5H7N4O (M+H): 139,1; encontrado: 139,1.

Etapa B: N-pentil-5-(3-pirimidin-4-il-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina

La mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo (1,5 g, 6,6 mmol) y pirimidin-4-10 carbohidrazida (1,2 g, 8,7 mmol) en etanol (10 mL) se se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso verde claro. LCMS calculada para C14H19N8 (M+H): 299,2; encontrado: 299,1.

Etapa C: 4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (14C1) y 6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (14C2) 15

A una solución de N-pentil-5-(3-pirimidin-4-il-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (2,0 g, 6,7 moleses) en THF (10 mL), se le añadió lentamente con una jeringa 20% fosgeno en tolueno (4,2 g, 8,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para producir los compuestos 20 14C1 y 14C2 (50 mg, 2,3% de rendimiento). LCMS calculada para C15H17N8O (M+H): 325,2; encontrado: 325,1.

Etapa D: 2-bromo-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (14D1) y 8-bromo-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (14D2)

A una mezcla de 4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (14C1) y 6-pentil-3-25 pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (14C2) (25 mg, 0,15 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (19 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la

reacción se inactivó con fenol. Tras extraer el solvente, el residuo se purificó utilizando LCMS preparativa (método B) para producir el compuesto (14D1) puro y el compuesto 14D2 puro respectivamente. LCMS calculada para C15H16BrN8O (M+H): 403,1; encontrado: 403,0, 405,0.

Ejemplo 15

Preparación de 8-bromo-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona 5

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 14. LCMS calculada para C15H16BrN8O (M+H): 403,1; encontrado: 403,0, 405,0.

Ejemplo 16

Preparación de 2-bromo-4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 10

Etapa A: Hidrazida de ácido trifluoracético

A una solución de hidrazina (1,0 g, 31 mmol) en THF (15 mL) a 0ºC se le añadió lentamente con una jeringa anhídrido trifluoracético (6,6 g, 31 mmol). Tras el calentamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se 15 concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS calculada para C2H4F3N2O (M+H): 129,0; encontrado: 129,0.

Etapa B: N-pentil-5-[3-(trifluormetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-imidazol-4-amina

La mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo (0,53 g, 2,4 mmol) e hidrazida de ácido 20 trifluoracético (0,45 g, 3,5 mmol) en etanol (10 mL) se se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto como un aceite viscoso ligeramente verde. LCMS calculada para C11H16F3N6 (M+H): 289,1; encontrado: 289,1.

Etapa C: 4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (C1) y 6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (C2)

A una mezcla de N-pentil-5-[3-(trifluormetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-imidazol-4-amina (55 mg, 0,19 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC se le añadió 20% fosgeno en tolueno (0,3 mL, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó 5 lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar los productos como una mezcla de C1 y C2 (45 mg, 75% de rendimiento). LCMS calculada para C12H14F3N6O (M+H): 315,1; encontrado: 315,0.

Etapa D: 2-bromo-4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (D1) y 8-bromo-6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (D2) 10

A una mezcla de 4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (C1) y 6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (C2) (45 mg, 0,14 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (30 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego la reacción se inactivó con fenol. Tras extraer el solvente, el residuo se purificó utilizando LCMS preparativa (método B) 15 para producir el compuesto (D1) puro y el compuesto D2 respectivamente. LCMS calculada para D1 C12H13BrF3N6O (M+H): 393,0; encontrado: 393,0, 395,0.

Ejemplo 17

Preparación de 8-bromo-6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

20

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 16. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculada para C12H13BrF3N6O (M+H): 393,0; encontrado: 393,0, 395,0.

Ejemplo 18

Preparación de trifluoracetato de 8-cloro-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 15. LCMS calculada para C15H16ClN8O (M+H): 359,1; encontrado: 359,1. 5

Ejemplo 19

Preparación de 2-cloro-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 9. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,4 (a, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,84 (t, J = 10 7,5 Hz, 3H). LCMS calculada para C12H16ClN6O (M+H): 295,1; encontrado: 295,1.

Ejemplo 20

Preparación de trifluoracetato de 2-cloro-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 14. LCMS 15 calculada para C15H16ClN8O (M+H): 359,1; encontrado: 359,1.

Ejemplo 21

Preparación de 8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2-bromo-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Etapa A: 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metilo

Se disolvieron ácido butanodioico, monometil éster (4,0 g, 30,3 mmol) y CDI (5,40 g, 33,3 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió (1Z)-N'-hidroxi-2-feniletanimidamida (5,0 g, 33,3 mmol) a la solución precedente y la mezcla se agitó a 90ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se 5 concentró y el residuo se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo:hexano 1:3) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro (5,2 g, 70% de rendimiento). LCMS calculada para C13H15N2O3 (M+H): 247,1; encontrado: 247,1.

Etapa B: ácido 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico 10

A una solución de 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metilo (5,2 g, 21,1 mmol) en metanol (30 ml) se le adicionaron 50 ml de una solución acuosa de NaOH 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras que la solución de reacción se reguló para ser acídica (pH = 3-4) a 0ºC, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se 15 filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (4,8 g, 98%). LCMS calculada para C12H13N2O3 (M+H): 233,1; encontrado: 233,1.

Etapa C: 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanohidrazida

A una solución de ácido 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico (1,0 g, 4,3 mmol) en THF (15 mL) se le 20 añadió N,N-carbonildiimidazol (0,77 g, 4,7 mmol). Tras someter a reflujo durante 2 horas, hidrazina (0,6 g, 20 mmol) se añadió lentamente con jeringa a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y luego se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS calculada para C12H15N4O2 (M+H): 247,1; encontrado: 247,1.

Etapa D: 5-3-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-il-N-butil-1H-imidazol-4-amina 25

La mezcla de 4-(butilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo (0,80 g, 3,8 mmol) y 3-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanohidrazida (1,1 g, 4,5 mmol) en etanol (20 mL) se se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado como aceite viscoso verde claro. LCMS calculada para C20H25N8O (M+H): 393,2; encontrado: 393,1. 30

Etapa E: 8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

La solución de 5-3-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-il-N-butil-1H-imidazol-4-amina (0,90 g, 2,3 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (CDI, 1,0 g, 6,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el 5 producto deseado como un polvo blanco (80 mg, 8.3% de rendimiento). LCMS calculada para C21H23N8O2 (M+H): 419,2; encontrado: 419,1.

Etapa F: 8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2-bromo-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

A una mezcla de 8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (40 10 mg, 0,096 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (19 mg, 0,11 mmol). Tras la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se inactivó con fenol. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. LCMS calculada para C21H22BrN8O2 (M+H): 497,1; encontrado: 497,0, 499,0.

Ejemplo 22 15

Preparación de 8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-4-butil-2-cloro-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 21. LCMS calculada para C21H22ClN8O2 (M+H): 453,2; encontrado: 453,2. 20

Ejemplo 23

Preparación de trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Etapa A: 2-(4-bromofenoxi)acetohidrazida 5

A una solución de ácido (4-bromofenoxi)acético (1,0 g, 4,3 mmol) en THF (15 mL) se le añadió N,N-Carbonildiimidazol (0,84 g, 5,2 mmol). Tras someter a reflujo durante 2 horas, se añadió lentamente con una jeringa hidrazina (0,6 g, 20 mmol) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y luego se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS 10 calculada para C8H10BrN2O2 (M+H): 245,0; encontrado: 244,9, 246,9.

Etapa B: 5-3-[(4-bromofenoxi)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il-N-butil-1H-imidazol-4-amina

Una mezcla de 4-(butilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo (0,80 g, 3,8 mmol), y 2-(4-bromofenoxi) acetohidrazida (1,0 g, 4,1 mmol) en etanol (10 mL) se se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se 15 concentró y el residuo se purificó utilizando cromatografía Combi-flash (elución: EtOAc/metanol) para proporcionar el producto deseado como un aceite marrón (1,1 g, 74%). LCMS calculada para C16H20BrN6O (M+H): 391,1; encontrado: 391,0, 393,0.

Etapa C: 8-[(4-bromofenoxi)metil]-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Una solución de 5-3-[(4-bromofenoxi)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-il-N-butil-1H-imidazol-4-amina (1,1 g, 2,8 mmol) y N,N-Carbonildiimidazol (0,68 g, 4,2 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco (0,40 g, 38% de rendimiento). LCMS calculada para C17H18BrN6O2 (M+H): 417,1; encontrado: 417,1, 419,1. 5

Etapa D: 4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

Se disolvieron 8-[(4-bromofenoxi)metil]-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (100 mg, 0,24 mmol) y ácido 4-piridinilborónico (32 mg, 0,26 moleses) en N,N-dimetilformamida (3 mL) en un tubo para microondas. Tras que la solución se desgasificó con N2 durante 5 minutos, se adicionaron dibromo[bis(trifenilfosforanil)]-paladio (20 10 mg, 0,02 mmol) y una solución de carbonato de sodio en agua (2 M, 1 mL). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 20 minutos. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO/acetonitrilo y se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco (30 mg, 24% de rendimiento). LCMS calculada para 15 C22H22N7O2 (M+H): 416,2; encontrado: 417,1.

Etapa E: Trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

A una mezcla de 4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (25 mg, 0,060 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (13 mg, 0,072 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 temperatura ambiente durante la noche y luego se inactivó con fenol. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. LCMS calculada para C22H21BrN7O2 (M+H): 494,1; encontrado: 494,0, 496,0.

Ejemplo 24

Preparación de 4’-[(2-bromo-4-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-il)metoxi]bifenil-3-carbonitrilo

5

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23. LCMS calculada para C24H21BrN7O2 (M+H): 518,1; encontrado: 518,1, 520,1.

Ejemplo 25

Preparación de trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-3-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 10

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23. LCMS calculada para C22H21BrN7O2 (M+H): 494,1; encontrado: 494,1, 496,1.

Ejemplo 26

Preparación de 2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 15

Etapa A: 4-(Pentilamino)-1H-imidazol-5-carbotioamida

Una mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (25 g, 0,14 moleses), sulfuro de hidrógeno de sodio

dihidrato (26 g, 0,28 moles) y cloruro de amonio (7,5 g, 0,14 moles) en metanol (400 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La conversión fue de aproximadamente 60% de acuerdo con LCMS analítica. La mezcla luego se agitó a 50ºC durante 3 horas. El metanol se extrajo y el residuo se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera respectivamente, se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo (30,0 g), el cual se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C9H17N4S (M+H): 213,1; 5 encontrado: 213,1.

Etapa B: 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo

A una solución de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbotioamida (1,0 g, 4,7 mmol) en acetona (40 mL) se le añadió gota a gota yoduro de metilo (0,80 g, 5,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El 10 solvente se extrajo y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo (1,2 g), el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C10H19N4S (M+H): 227,1; encontrado: 227,1.

Etapa C: N-Pentil-5-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina

15

Una mezcla de 4-(pentilamino)-1H-imidazol-5-carbimidotioato de metilo (0,53 g, 2,4 mmol) e hidrazida fórmica (0,21 g, 3,5 mmol) en etanol (10 mL) se se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso levemente verde. LCMS calculada para C10H17N6 (M+H): 221,2; encontrado: 221,1.

Etapa D: 4-Pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 20

Una mezcla de N-pentil-5-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (0,52 g, 2,4 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (0,57 g, 3,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 110ºC durante 2 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado (30 mg, 5% de rendimiento). LCMS calculada para C11H15N6O (M+H): 247,1; encontrado: 247,1. 25

Etapa E: 2-Bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

A una mezcla de 4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona (20 mg, 0,081 mmol) en THF (5 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (19 mg, 0,11 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1

hora y luego se inactivó con fenol. Tras extraer el solvente, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método B) para proporcionar el producto deseado. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (s, 1H), 4,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculada para C11H14BrN6O (M+H): 325,0; encontrado: 325,0, 327,0.

Ejemplo 27

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona 5

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS calculada para C11H14BrN6O (M+H): 325,0; encontrado: 325,1, 327,1.

Ejemplo 28 10

Preparación de 2-cloro-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS calculada para C10H12ClN6O (M+H): 267,1; encontrado: 267,1. 15

Ejemplo 29

Preparación de 2-bromo-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS 20 calculada para C10H12BrN6O (M+H): 311,0; encontrado: 311,0, 313,0.

Ejemplo 30

Preparación de 4-butil-2-cloro-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 25 1HRMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,28 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS calculada para C11H14ClN6O (M+H): 281,1; encontrado: 281,1.

Ejemplo 31

Preparación de 8-bromo-6-pentil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 4. LCMS calculada para C12H16BrN6O (M+H): 339,0, 341,0; encontrado: 339,0, 341,0. 5

Ejemplo 32

Preparación de 8-bromo-6-isobutil-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

Etapa A: 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina

10

Una suspensión de 2,6-dicloropurina (22,0 g, 116,4 mmol), dihidropirano (11,5 mL, 126 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (2,20 g, 9,47 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 mL) se agitó a 83ºC durante 16 horas. La suspensión inicialmente blanca, tras 2 hs, se tornó amarilla y luego negra. La mezcla de reacción se diluyó con CCl3H y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se seó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se trituró con hexano 3 veces para proporcionar el producto deseado. 1HRMN (300 MHz, CCl3D): δ 8,33 (s, 1H), 5,75 (dd, J = 10,4Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 15 2H), 3,79 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).

Etapa B: 2-cloro-6-hidrazino-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina

A una suspensión de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (5 g, 20 mmol) en 1-butanol (75 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (2,0 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. La 20 mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C10H14ClN6O (M+H): 269,1; encontrado: 269,0.

Etapa C: 5-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purina

Una mezcla de (6Z)-2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona hidrazona [la cual es una forma tautomérica de 2-cloro-6-hidrazino-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina; 0,1 g, 0,5 mmol] y ortoformiato de etilo (3 g, 20 mmol) se agitó a 98ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proveer el producto. LCMS calculada para C11H12ClN6O (M+H): 279,1; encontrado: 279,0.

Etapa D: 7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona 5

A la solución de 5-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purina (0,17 g, 0,50 mmol) en THF (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (420 mg, 18 mmol) y agua (10 mL). Tras la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS calculada para C11H13N6O2 (M+H): 261,1; encontrado: 10 261,0.

Etapa E: 6-isobutil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

A una solución de 7-(tetrahidro-2h-piran-2-il)-6,7-dihidro-5h-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (2,08 g, 4,0 mmol) en DMF (20 ml), se le adicionaron carbonato de potasio (1,10 g, 8,0 mmol) y yoduro de isobutilo (1,47 g, 8,0 mmol). La 15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el producto. LCMS calculada para C15H21N6O2 (M+H): 317,2; encontrado: 317,1.

Etapa F: 6-isobutil-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

20

A una solución de 6-isobutil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (20 mg, 0,06 mmol) en cloruro de metileno (0,8 mL) se le añadió gota a gota TFA (0,1 mL, 1 mmol). Tras la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C10H13N6O (M+H): 233,1; encontrado: 233,1. 25

Etapa G: 8-bromo-6-isobutil-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

A una solución de 6-isobutil-6,7-dihidro-5h-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (9,4 mg, 40 mmol) en THF (5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (8 mg, 44,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (método A) para proveer el 30 producto deseado. LCMS calculada para C10H12BrN6O (M+H): 311,0; encontrado 310,9, 313,0.

Ejemplo 33

5-(8-bromo-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-6(7H)-il)pentanonitrilo

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para C11H11BrN7O (M+H): 336,0; encontrado 336,0, 338,0. 5

Ejemplo 34

8-bromo-6-(3,3,3-trifluorpropil)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para C9H7BrF3N6O (M+H): 351,0; encontrado: 351,0, 353,0. 10

Ejemplo 35

8-bromo-6-(2-ciclohexiletil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 32. LCMS calculada para C14H18BrN6O (M+H): 365,1; encontrado 365,1, 367,1. 15

Ejemplo 36

8-bromo-6-(3-metilbutil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 32. 1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,49 (s, 1H), 4,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,5 Hz, 3H). 20 LCMS calculada para C11H14BrN6O (M+H): 325,0; encontrado 325,0, 327,0.

Ejemplo 37

Preparación de 2-bromo-8-metil-4-(4,4,4-trifluorbutil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). LCMS calculada para 5 C11H11BrF3N6O (M+H): 379,0, 381,0; encontrado: 379,0, 381,0.

Ejemplo 38

Preparación de 2-bromo-8-metil-4-(5,5,5-trifluorpentil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 10 LCMS calculada para C12H13BrF3N6O (M+H): 393,0, 395,0; encontrado: 393,0, 395,0.

Ejemplo 39

Preparación de 2-bromo-8-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 15 LCMS calculada para C10H9BrF3N6O (M+H): 365,0, 367,0; encontrado: 365,0, 367,0.

Ejemplo 40

Preparación de 2-bromo-4-(4-fluorbutil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. 20 LCMS calculada para C11H13BrFN6O (M+H): 343,0, 345,0; encontrado: 343,0, 345,0.

Ejemplo 41

Preparación de 2-bromo-4-(5-fluorpentil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C12H15BrFN6O (M+H): 357,0, 359,0; encontrado: 357,0, 359,0. 5

Ejemplo 42

Preparación de 2-bromo-4-(3-fluorpropil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C10H11BrFN6O (M+H): 329,0, 331,0; encontrado: 329,0, 331,0. 10

Ejemplo 43

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C17H18BrN6O2 (M+H): 417,1, 419,1; encontrado: 417,0, 419,0. 15

Ejemplo 44

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C16H16BrN6O2 (M+H): 403,0, 405,0; encontrado: 403,0, 405,0. 20

Ejemplo 45

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-(4-metoxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C18H20BrN6O2 (M+H): 431,1, 433,1; encontrado: 431,0, 433,0. 5

Ejemplo 46

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C17H18BrN6O2 (M+H): 417,1, 419,1; encontrado: 417,0, 419,0. 10

Ejemplo 47

Preparación de 2-bromo-4-butil-8-(metoximetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona

El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 26. LCMS calculada para C12H16BrN6O2 (M+H): 355,0, 357,0; encontrado: 355,0, 357,0. 15

EJEMPLO A

Ensayo de reclutamiento GTPγS

Se prepararon membranas a partir de células HEK293 transfectadas temporalmente con proteína G0 y receptor HM74a humanos. Los ensayos se llevaron a cabo en un formato de 384 pocillos en un volumen de 50 µL por punto de ensayo. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos en el tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH. 7,4, 20 NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 10 mg/L de saponina y GDP 10 µM) y se mezclaron con membranas (2 µg por punto de ensayo) y 35S GTPγS (Amersham, 0,3 nM) en el tampón de ensayo. La mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y se adicionaron en el tampón de ensayo perlas de aglutinina de germen de trigo SPA (Amersham) (0,2 mg por punto de ensayo). Tras una incubación con agitación de 30 min, las placas se centrifugaron a 1500 g durante 5 min y se determinó la 35S GTPγS unida mediante el recuento en un contador de centelleo TopCount. Un compuesto 25 activo de acuerdo con este ensayo tiene una CE50 de aproximadamente 50 µM o inferior. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención tienen una CE50 inferior a aproximadamente 50 µM, inferior a aproximadamente 40 µM, inferior a aproximadamente 30 µM, inferior a aproximadamente 20 µM, inferior a aproximadamente 10 µM, inferior a aproximadamente 5 µM, inferior a aproximadamente 1 µM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM. Por ejemplo, el compuesto del 30 Ejemplo 1 tiene una CE50 de 61 nM en este ensayo.

Ejemplo B

Ensayo de desplazamiento de ácido nicotínico

Se prepararon membranas a partir de células HEK293 transfectadas temporalmente con proteína G0 y receptor HM74a humanos. Se pesaron perlas de aglutinina de germen de trigo SPA (Amersham) y se suspendieron en el tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH. 7,5, MgCl2 1 mM y 0,02% CHAPS). Las perlas se mezclaron con membrana 5 (75 g membrana/mg de perlas) a temperatura ambiente durante 1 h. Las perlas se hicieron girar y se lavaron una vez con tampón y luego se resuspendieron en tampón a 5 mg perlas/ml. Se adicionaron a las perlas 20 nM de ácido nicotínico 3H y luego se mezcló con los compuestos a (vol. total de 50 µL). Se determinó la unión no específica mediante la inclusión de ácido nicotínico 100 µM. Las mezclas de unión se incubaron a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Las placas se centrifugaron a 1500 g durante 5 min y se determinó el ácido nicotínico 3H unido mediante 10 el recuento en un contador de centelleo TopCount. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI50 de aproximadamente 50 µM o inferior. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención presentan una CI50 inferior a aproximadamente 50 µM, inferior a aproximadamente 40 µM, inferior a aproximadamente 30 µM, inferior a aproximadamente 20 µM, inferior a aproximadamente 10 µM, inferior a aproximadamente 5 µM, inferior a aproximadamente 1 µM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM. 15

Ejemplo C

Ensayo FLIPR

Se sembraron células HEK293e transfectadas con G16 DNA y HM74a humanos el día anterior al ensayo a 50.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos. Las células se lavaron una vez con HBSS 1X y se incubaron con tintura FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices) en tampón HBSS 1X conteniendo probenecid 3 mM a 37ºC y 5% CO2 durante 60 20 min. Los compuestos se adicionaron a la placa celular y se midieron los cambios de fluorescencia debido a la respuesta de calcio intracelular mediada por G16. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CE50 de aproximadamente 50 µM o inferior. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención presentan una CE50 inferior a aproximadamente 50 µM, inferior a aproximadamente 40 µM, inferior a aproximadamente 30 µM, inferior a aproximadamente 20 µM, inferior a aproximadamente 10 µM, inferior a aproximadamente 5 µM, inferior 25 a aproximadamente 1 µM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM.

Ejemplo D

Ensayo AMPc

Se sembraron células CHO transfectadas de modo estable con HM74a humano a 7.500 células/pocillo en una placa de 96 pocillos en medio HAMS F12 con 10% FBS. La placa se incubó durante la noche a 37ºC y 5% CO2. Los compuestos 30 de ensayo se prepararon en un tampón de estimulación conteniendo HANKS 1X, HEPES 20 mM, forskolina 5 µM, y IBMX 0,25 mM. Los medios de la placa celular se extrajeron antes de la adición de 30 µL de los compuestos de ensayo. Tras una incubación de 30 minutos a 37ºC y 5% CO2, se ensayó el nivel de AMPc utilizando el kit de ensayo (DiscoverX, CA). Las determinaciones de CI50 se basaron en la inhibición de compuesto relativa a los controles con DMSO. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI50 de aproximadamente 100 µM o inferior. En algunas formas 35 de realización, los compuestos de la presente invención presentan una CI50 inferior a aproximadamente 100 µM, inferior a aproximadamente 80 µM, inferior a aproximadamente 60 µM, inferior a aproximadamente 40 µM, inferior a aproximadamente 30 µM, inferior a aproximadamente 20 µM, inferior a aproximadamente 10 µM, inferior a aproximadamente 5 µM, inferior a aproximadamente 1 µM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, o inferior a aproximadamente 200 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CI50 de 20 nM en este ensayo. 40

Ejemplo E

Ensayo de lipólisis de adipocitos

Preadipocitos adquiridos de Zen Bio se colocaron a 8,7 X 104 células/pocillo en placas de 96 pocillos, se diferenciaron durante 14 días y los adipocitos maduros se ensayaron durante 15 días a lo largo de 21. La maduración de adipocitos se evalúa a través de la presencia de células redondeadas con grandes gotitas lipídicas en el citoplasma. 45 Tras la maduración, las células se lavaron y se incubaron durante la noche con IBMX (100 µM) y diversas concentraciones de compuesto diluido en tampón de ensayo conteniendo una concentración de DMSO final del 0,1%. Luego del cultivo durante la noche, se determinó la concentración de glicerol en los sobrenadantes con el Kit de Ensayo de Lipólisis adquirido de Zen-Bio. La absorbancia a 540 nm es directamente proporcional a la concentración de glicéridos en la muestra. Las determinaciones de CI50 se basaron en la inhibición del compuesto relativa a los controles 50 con DMSO. Un compuesto activo de acuerdo con este ensayo tiene una CI50 de aproximadamente 10 µM o inferior. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención presentan una CI50 inferior a aproximadamente 10 µM, inferior a aproximadamente 5 µM, inferior a aproximadamente 2 µM, inferior a aproximadamente 1 µM, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, o inferior a aproximadamente 50 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CI50 de 100 nM en este ensayo. 55

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

una línea de puntos indica un enlace opcional; 5

X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a;

Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b;

L es -(alquileno C1-6)-(Q1)m-(alquileno C1-6)p-(Q2)q-(alquileno C1-6)r- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1, en el que si m y q son ambos 1, entonces p es 1;

R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, o 10 alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2;

R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo, en el que dicho acetilenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6;

R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 15 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, 20 y S(O)2NRcRd;

R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente 25 sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

R6a y R6b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y 30 S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 35 haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;

Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 40 S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;

Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; 45

Cy3 y Cy4 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo

C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6;

Q1 y Q2 son independientemente seleccionados de entre O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; 5

Ra y Ra1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 10 NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, y Ra6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo 15 está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rb y Rb1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 20 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 25 cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rc y Rd son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo 30 C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; 35

o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; 40

Rc1 y Rd1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, 45 S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, 50 S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rc2 y Rd2 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente 55 sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc3 y Rd3 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, 60

alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; 5

o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc4 y Rd4 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, 10 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; 15

Rc5 y Rd5 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o 20 heterocicloalquilo;

o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc6 y Rd6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y 25 heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 30 o 7 miembros;

LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halo, −O-(alquilo C1-4), −O-(haloalquilo C1-4), y amino;

t1 es 0 o 1; y

m, p, q, y r son independientemente seleccionados de entre 0 y 1. 35
2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIa o IIb:
3. Compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

L es alquileno C1-18; 40

R3a es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6; y

R2 es halo o haloalquilo C1.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIa1:
5. Compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

-L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y

R3a está seleccionado de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en el 5 que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.
6. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

-L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo;

R2 es halo; y 10

R3a es seleccionado de H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIb1:
8. Compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que –L-R1 15 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN; y R2 es halo o haloalquilo C1.
9. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIIa:

20
10. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

-L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y

R3b es seleccionado de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.
11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo; R2 es halo; y R3b es seleccionado de entre H, alquilo 5 C1-3 y haloalquilo C1-3.
12. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

6-pentil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

6-butil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

6-butil-3-metil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona; 10

8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-butil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-butil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 15

2-bromo-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-piridin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-piridin-3-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-3-metil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bencil-2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 20

2-bromo-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 8-cloro-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona; 25

2-cloro-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 2-cloro-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2-bromo-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-4-butil-2-cloro-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 30

4’-[(2-bromo-4-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-il)metoxi]bifenil-3-carbonitrilo;

trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-3-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-cloro-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 35

2-bromo-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

4-butil-2-cloro-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-isobutil-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

5-(8-bromo-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-6(7H)-il)pentanonitrilo; 40

8-bromo-6-(3,3,3-trifluorpropil)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-(2-ciclohexiletil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-(3-metilbutil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

2-bromo-8-metil-4-(4,4,4-trifluorbutil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-8-metil-4-(5,5,5-trifluorpentil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 45

2-bromo-8-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(4-fluorbutil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(5-fluorpentil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(3-fluorpropil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

bromo-4-butil-8-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 5

2-bromo-4-butil-8-(4-metoxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; y

2-bromo-4-butil-8-(metoximetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto según la reivindicación 12, que es 4-butil-2-cloro-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-10 i]purin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Método de modulación del receptor HM74a que comprende poner en contacto dicho receptor HM74a con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, con la excepción de los métodos para el tratamiento del 15 cuerpo animal o humano mediante terapia.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización en terapia.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está asociada al receptor HM74a.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que dicha enfermedad está asociada a FFA en plasma 20 elevados.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad es dislipidemia, lipodistrofia asociada a terapia antirretroviral altamente activa (HAART), resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, obesidad, índice de masa corporal (IMC) elevado, circunferencia de cintura elevada, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, o hipertensión. 25