ES2355393T3 - Memantina para el tratamiento de la enfermedad de alzehimer de leve a moderada. - Google Patents
Memantina para el tratamiento de la enfermedad de alzehimer de leve a moderada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2355393T3 ES2355393T3 ES05711256T ES05711256T ES2355393T3 ES 2355393 T3 ES2355393 T3 ES 2355393T3 ES 05711256 T ES05711256 T ES 05711256T ES 05711256 T ES05711256 T ES 05711256T ES 2355393 T3 ES2355393 T3 ES 2355393T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- memantine
- moderate
- disease
- day
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 41
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 41
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 22
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 12
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 8
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 8
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 6
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 6
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 6
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 6
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 5
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008449 language Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 2-Deoxy-2(F-18)fluoro-2-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([18F])C=O AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 0.000 description 1
- MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)N(C)C MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100010343 Drosophila melanogaster lobo gene Proteins 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021034 Hypometabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000027382 Mental deterioration Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000019194 Sorbus aucuparia Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004208 basal nucleus of meynert Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- -1 e.g. eg Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000005290 field theory Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000001769 parahippocampal gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000006414 serbal de cazadores Nutrition 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación en un medicamento para tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, en el que el medicamento se fabrica para la administración de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día.
Description
Memantina para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer de leve a moderada.
La presente invención se refiere al uso de
memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para tratar monoterapéuticamente como
se especifica en las reivindicaciones.
La demencia es un trastorno grave que afecta
hasta al 10% de los individuos de más de 65 años y a más de 24% de
los mayores de 85 años (Hofman et ál., Int. J. Epidemiol.
1991; 20:736-748; Jorm y Jolley, Neurology, 1998;
51:728-733; Lobo et ál., Neurology. 2000; 54
(Supl. 5):S4-S9). La enfermedad de Alzheimer (AD) es
una forma crecientemente predominante de la neurodegeneración que
representa aproximadamente 50%-60% de todos los casos de demencia
entre personas de más de 65 años de edad. La demencia asociada con
la AD se denomina demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT), en
tratamiento común con la enfermedad de Alzheimer. La AD se
caracteriza clínicamente por pérdida progresiva de memoria,
cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce
gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la
muerte. La AD es un trastorno progresivo con una duración media de
alrededor de 8,5 años entre el comienzo de los síntomas clínicos y
la muerte. Se cree que la AD representa la cuarta causa médica más
común de muerte y afecta a alrededor de 4-5 millones
de personas en los Estados Unidos. La predominancia de la AD se
dobla cada 5 años por encima de la edad de 65 (National Institute
on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress
Report on Alzheimer's Disease. Publicación NIH Nº 99 3616,
noviembre de 1998; Polvikoski et ál., Neurology. 2001;
56:1690-1696). La AD afecta actualmente a alrededor
de 15 millones de personas en todo el mundo (incluyendo todas las
razas y grupos étnicos) y debido al incremento relativo de la
tercera edad en la población es probable que su predominancia se
incremente durante las próximas dos a tres décadas. La AD es
incurable actualmente. Hoy en día, no se conoce ningún tratamiento
que prevenga eficazmente la AD o invierta sus síntomas y curso.
Muerte neuronal. La AD está asociada con la
muerte de neuronas piramidales y la pérdida de sinapsis neuronales
en regiones cerebrales asociadas con las funciones mentales
superiores (Francis et ál., J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry. 1999; 66:137-147). Los cerebros de
individuos con AD exhiben lesiones características denominadas
placas seniles (o amiloideas), angiopatía amiloidea (depósitos de
amiloide en los vasos sanguíneos) y nudos neurofibrilares. Números
menores de estas lesiones en una distribución anatómica más
restringida también se encuentran en los cerebros de la mayoría de
los seres humanos ancianos que no tienen AD clínica. Las placas
amiloideas y la angiopatía amiloidea también caracterizan los
cerebros de individuos con trisomía 21 (síndrome de Down) y
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch
(HCHWA-D). En la actualidad, una diagnosis
definitiva de la AD requiere habitualmente observar las lesiones
mencionadas anteriormente en el tejido cerebral de pacientes que
han muerto con la enfermedad o, raramente, en pequeñas muestras
obtenidas por biopsia de tejido cerebral tomadas durante un
procedimiento neuroquirúrgico invasivo. No obstante, los médicos
normalmente diagnostican la AD basándose en un conjunto de síntomas,
confiando en la correlación conocida entre tales síntomas y la
sintomatología obtenida en la biopsia.
La AD está asociada con una pérdida profunda de
neuronas colinérgicas dentro del núcleo basal de Meynert (Perry
et ál., Br. Med. J. 1978; 2:1456-1459; Geula
y Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological
predilection patterns in Alzheimer disease. En: Alzheimer's Disease.
Terry et ál. eds.; Nueva York: Raven Press; 1994, pp.
263-291). La señalización en estas neuronas está
mediada por el neurotransmisor liberado extracelularmente
acetilcolina (ACh). Los fármacos que potencian selectivamente la
función colinérgica mediante la inhibición de la enzima catabólica
colinérgica acetilcolinesterasa (AChE), que destruye la ACh después
de que la última se haya secretado en las hendiduras sinápticas
(Goff y Coyle, Am. J. Psychiatry. 2001; 158:
1367-1377), se han usado para tratar la AD. En la
actualidad, los inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEI) más
ampliamente usados clínicamente son donepezil, galantamina y
rivastigmina.
Demencia y metabolismo. La obtención de
neuroimágenes estructural tiene un papel importante en la evaluación
inicial de la demencia para descartar causas potencialmente
tratables. La demencia asociada con AD se distingue de otras formas
de demencia por un patrón bilateral característico de un metabolismo
disminuido que es el más notable en áreas asociativas temporales,
parietales y prefrontales, y también en el cíngulo posterior y el
precuneo, con extensión relativa de cortezas sensoras y motrices
primarias, ganglios basales, tálamo, tronco encefálico y cerebelo
(Small & Leiter, J Clin Psychiatry. 1998; 59 Supl 11:
4-7). La gravedad de la caída en la tasa metabólica
de la glucosa es paralela a la gravedad de la demencia y se
correlaciona con una pérdida neuronal regional (McGeer et
ál., Can J Neurol Sci. 1986; 13(4
Supl):511-6). Las regiones cerebrales más afectadas
por la enfermedad de Alzheimer cambian a lo largo del tiempo.
Estudios metabólicos in vivo de tomografía de emisión de positrones
con ^{18}F-flurodesoxiglucosa (FDG PET) han
demostrado hipometabolismo en áreas corticales extendidas,
incluyendo el lóbulo frontal y temporal y el área del hipocampo,
empezando en las fases tempranas de la AD. La FDG PET mide el flujo
sanguíneo y/o el metabolismo de glucosa regional y se establece
como hipótesis que tiene la capacidad de detectar anormalidades
funcionales antes de que aparezcan cambios estructurales (Ichimiya
et ál., Psychiatry Clin Neurosci. 1998; 52 Supl:
S223-5; Reiman et ál., Proc Natl Acad Sci U
S A. 2001 13; 98(6): 3334-9; Silverman et
ál., J Nucl Med. 2002; 43(2): 253-66;
Small et ál., Curr Neurol Neurosci Rep. 2003; 3(5):
385-92).
La activación excesiva o patológica de
receptores de glutamato, particularmente los que son activados
selectivamente por
N-metil-D-aspartato
(NMDA), también se ha relacionado con los procesos que subyacen a la
degeneración de células colinérgicas en los cerebros de pacientes
con AD (Greenamyre et ál., Neurobiol. Aging. 1989;
10:593-602; Francis et ál., J. Neurochem.
1993; 60:263-291; Li et ál., J. Neuropathol.
Exp. Neurol. 1997; 56:901-911; Wu y Rowan,
Neuroreport. 1995; 6: 2409-2413). El receptor de
NMDA es fundamental para varios procesos fisiológicos de
plasticidad sináptica incluyendo la memoria y el aprendizaje
(Collinridge y Singer, Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11:
290-296).
Los antagonistas del receptor de NMDA tienen
potencialmente una amplia gama de aplicaciones terapéuticas en
numerosos trastornos del SNC tales como neurodegeneración aguda (p.
ej., asociada con apoplejía y trauma), neurodegeneración crónica
(p. ej., asociada con la enfermedad de Parkinson, la AD, la
enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica
[ALS]), epilepsia, dependencia de drogas, depresión, ansiedad y
dolor crónico (para revisiones, véanse: Parsons et ál., Drug
News Perspect. 1998; 11: 523-569; Parsons et
ál., 1999, anteriormente; Jentsch y Roth,
Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 201-205; Doble,
Therapie. 1995; 50: 319-337). La inhibición
funcional de receptores de NMDA puede alcanzarse a través de
acciones en diferentes sitios de reconocimiento dentro del complejo
receptor de NMDA. Tales sitios incluyen i) el sitio transmisor
primario (competitivo); ii) el sitio de fenciclidina situado dentro
del canal catiónico (no competitivo); iii) el sitio modulador de
poliamina e iii) el sitio de glicona alostérico coagonista
insensible a estricnina (glicina B) (Parsons et ál., 1999,
anteriormente).
Se cree que el neurotransmisor excitador
glutamato representa un papel importante en la patofisiología (en
oposición a la etiología) de enfermedades neurodegenerativas tales
como AD, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
Aproximadamente 70% de todas las sinapsis excitadoras del SNC son
estimuladas por glutamato, y la liberación crónica disfuncional de
glutamato puede producir un efecto excitador prolongado a través de
activación del receptor de glutamato. Esta activación prolongada
está mediada por el receptor de glutamato NMDA y puede dar como
resultado la degeneración y la muerte de neuronas corticales.
La memantina
(1-amino-3,5-dimetiladamantano)
es un análogo de 1-amino-ciclohexano
(divulgado, p. ej., en las Patentes de EE. UU. Nº 4.122.193,
4.273.774, 5.061.703) que es un antagonista del receptor de NMDA no
competitivo sistémicamente activo que tiene una afinidad moderada
para el receptor, una fuerte dependencia del voltaje y una rápida
cinética de bloqueo/desbloqueo. La memantina y otros
1-aminoalquilciclohexanos han resultado útiles en
el alivio de diversos trastornos neurodegenerativos progresivos
tales como demencia en pacientes con AD de moderada a grave,
enfermedad de Parkinson y espasticidad (véanse, p. ej., las Patentes
de EE. UU. Nº 5.061.703, 5.614.560 y 6.034.134; Parsons et
ál., 1999, anteriormente; Möebius, ADAD. 1999;
13:S172-178; Danysz et ál., Neurotox. Res.
2000; 2:85-97; Winblad y Poritis, Int. J. Geriatr.
Psychiatry. 1999; 14:135-146; Görtelmeyer et
ál. 1992, anteriormente; Danysz et ál., Curr. Pharm. Des.
2002; 8:835-843; Jirgensons et. al., Eur. J.
Med. Chem. 2000; 35: 555-565).
La memantina está aprobada actualmente en Europa
para el tratamiento de la AD de moderadamente grave a grave, y en
los Estados Unidos para el tratamiento de la AD de moderada a grave.
Además, la memantina, cuando se administraba a pacientes con AD de
moderada a grave mantenidos con el AChEI donepezil, daba como
resultado una mayor mitigación de síntomas inesperada, en
comparación con pacientes con AD que recibían placebo. Este efecto
no se ha demostrado en pacientes con AD de leve a moderada, en los
que una terapia de combinación que implicaba la administración de
memantina y los AChEI no daba como resultado ningún beneficio en
comparación con el AChEI solo.
Görtelmeyer et ál. divulgan en
"Memantine in the treatment of mild to moderate dementia syndrome.
A doubleblind placebo-controlled study.",
Arzneimittel-Forschung, 1992, vol. 42, nº 7, páginas
904-913, que la memantina mejora el síndrome de
demencia de leve a moderado.
Androsova et ál. enseñan en "Akatinol
memantin in Alzheimer's disease:
clinico-immunological correlates", Zhurnal
nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova/Ministerstvo
zdravookhraneniia i meditsinskoi promyshlennosti Rossiskoi
Federatsii, Vserossiiskoe obshchestvo nevrologov [i] Vserossiiskoe
obshchestvo psikhiatrov, 2000, vol. 100, nº 9, páginas
36-38, que la memantina tiene una influencia sobre
la producción de IL-1 en pacientes de alzhéimer con
demencia grave, moderada y leve.
El derecho de prioridad WO 2004/071431 A divulga
que la memantina muestra eficacia para tratar la enfermedad de
Alzheimer de leve a moderada.
La presente invención proporciona, en una
realización, el uso de memantina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en la fabricación en un medicamento para
tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a
moderada, en el que el medicamento se fabrica para la administración
de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende
semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día.
En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de memantina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para
tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a
moderada, en el que el medicamento se fabrica para la administración
a sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada que han
sido tratados previamente con un inhibidor de acetilcolinesterasa
pero han interrumpido dicho tratamiento previo al menos un día
antes del comienzo de la administración de memantina.
En una realización, la memantina se administra
en un intervalo de alrededor de 5-100 mg/día.
En otra realización, la memantina se administra
en un intervalo de alrededor de 10-40 mg/día.
En otra realización más, la memantina se
administra en una dosis de alrededor de 20 mg/día.
Figura 1. La Figura 1 demuestra diferencias en
la actividad metabólica cerebral regional evaluada mediante PET en
sujetos con AD de leve a moderada después de 24 semanas de placebo
en comparación con la Base. Los niveles medios de actividad
metabólica relativa están superpuestos sobre una plantilla de
interpretación superficial estándar a partir de SPM. El rojo indica
niveles superiores de actividad metabólica después del placebo; el
azul indica niveles de actividad inferiores. Las diferencias
regionales estadísticamente significativas (p < 0,025) se
determinan con un umbral de extensión de 10 vóxeles para ajustar con
respecto a múltiples comparaciones. Las imágenes a y b representan
las superficies corticales laterales; las imágenes c a i son
imágenes axiales (z = -31 mm, -19 mm, -8 mm, 8 mm, 14 mm, 29 mm, 60
mm con relación a la línea de AC-PC,
respectivamente); la imagen j es una imagen sagital a +33 mm (lado
derecho del cerebro). Las coordenadas x, y y z corresponden al
espacio de Talairach.
Figura 2. La Figura 2 demuestra diferencias en
la actividad metabólica cerebral regional evaluada mediante PET en
sujetos con AD después de 24 semanas de 20 mg de memantina al día en
comparación con la Base. El rojo indica niveles superiores de
actividad metabólica después de la memantina; el azul indica niveles
de actividad inferiores. Las diferencias regionales
estadísticamente significativas (p < 0,025) se determinan con un
umbral de extensión de 10 vóxeles para ajustar con respecto a
múltiples comparaciones. Las descripciones de las imágenes son las
mismas que las dadas en la Figura 1, excepto que la imagen j es una
imagen sagital a -4 mm (lado izquierdo del cerebro).
La presente invención demuestra inesperadamente
que los pacientes con demencia senil de leve a moderada de tipo
Alzheimer (SDAT) se benefician del tratamiento con memantina en
comparación con placebo. Este resultado es sorprendente a la vista
de un estudio previo en el que la adición de memantina a un régimen
de administración de AChEI no demostraba una eficacia mejorada en
comparación con una terapia con AChEI sola para el tratamiento de
la AD de leve a moderada. El presente resultado es inesperado por la
razón adicional de que la mayoría de la población de pacientes
tratada con memantina eran individuos que previamente se habían
tratado con AChEI pero habían interrumpido la terapia con AChEI
bien debido a que no respondían o bien debido a que no podían
tolerar los efectos secundarios adversos, o ambos.
La presente invención se basa en resultados
procedentes de un estudio de grupos paralelos aleatorizado,
bienmascarado, controlado por placebo, multicéntrico, que compara
memantina con placebo en pacientes externos diagnosticados de
probable AD de acuerdo con los criterios de NINCDSADRDA. La gravedad
de leve a moderada se estableció usando la puntuación del
miniexamen del estado mental (MMSE) (\geq 10 y \leq 22; 0 es la
puntuación más baja y 30 es la puntuación más alta).
La presente invención también demuestra
inesperadamente que la memantina administrada a pacientes con AD de
leve a moderada previene la reducción del metabolismo de la glucosa
en las regiones corticales y subcorticales de tales pacientes con
relación al placebo. Estos datos se basan en resultados de
procedimientos de exploración de PET en 10 pacientes (5 con
memantina y 5 con placebo) en un lugar del experimento multicéntrico
descrito anteriormente.
En el estudio de la presente invención, había
aproximadamente 400 pacientes enrolados a través de 42 centros. La
evaluación de la eficacia primaria se alcanzó mediante la subescala
cognitiva de la escala de valoración de la enfermedad de Alzheimer
(ADAS-cog) y la impresión de cambio basada en las
entrevistas del médico incluyendo la información de los cuidadores
(CIBIC-plus). La eficacia secundaria se determinó
usando los criterios del estudio cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer-actividades de la vida diaria
(ADCS-ADL) y el inventario neuropsiquiátrico
(NPI).
La ADAS-cog comprende una escala
de 11 puntos que se usa para valorar la gravedad de áreas
seleccionadas de deterioro cognitivo (memoria, lenguaje,
orientación, razón y práctica). Las puntuaciones varían de 0 a 70,
indicando las puntuaciones inferiores menor gravedad y representando
una puntuación de 70 el peor deterioro cognitivo. Su uso para
valorar y seguir cambios en pacientes con enfermedad de Alzheimer de
leve a moderada se ha validado extensamente. La
ADAS-cog se administró en cada visita clínica
empezando con la visita de Base y al final de las semanas 4, 8, 12,
18 y 24 (o al terminar tempranamente).
\newpage
La CIBIC-Plus es una
clasificación global que se derivaba de una entrevista exhaustiva
independiente con el paciente y el cuidador por un evaluador/médico
experimentado que no conocía todas las otras puntuaciones de
pruebas psicométricas (después de la visita de Base) efectuadas como
parte de este protocolo y que por lo demás no conoce al paciente.
Las Puntuaciones 1-3 indican mejoría; la Puntuación
4 indica ausencia de cambio (en comparación con la Base); las
Puntuaciones 5-7 indican empeoramiento. El evaluador
de CIBIC valoraba la gravedad de la enfermedad en la Base. Usando
los resultados de Base para referencia, el clasificador entrevistaba
a continuación al paciente y al cuidador al final de las Semanas 4,
8, 12, 18 y 24 (o al terminar tempranamente), para obtener una
puntuación de "Impresión de Cambio". El formato para esta
escala se derivaba de la escala del estudio cooperativo de la
enfermedad de Alzheimer - la impresión global de cambio del médico
(ADCS-CGIC) (Schneider, L. et ál, Alzheimer
Dis Assoc Disord. 1997; 11 Supl 2: S22-32). La
CIBIC-plus se administró en cada visita clínica
empezando con la visita Base.
El inventario ADCS-ADL consiste
en 23 preguntas usadas para medir las capacidades funcionales de
pacientes con demencia. Estas preguntas se seleccionan de un grupo
mayor de 49 preguntas en la escala de ADL original. Una selección
más común es de 19 preguntas procedentes del mismo grupo de 49
preguntas. Cada punto de ADL comprende una serie de subpreguntas
jerárquicas, que varían desde el nivel más alto de comportamiento
independiente de cada ADL hasta la pérdida completa. La puntuación
total del Inventario ADSC-ADL varía de 0 (estado
funcional inferior) a 78 (estado funcional superior). Una
puntuación superior indica un mejor estado funcional. El inventario
se realiza entrevistando a una persona que está en contacto estrecho
con el paciente y cubre el comportamiento más habitual y constante
del paciente a lo largo de las cuatro semanas precedentes (Galasko
et ál., Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Supl
2:S33-9). El ADCS-ADL se administró
en cada visita clínica partiendo de la visita Base.
El NPI es una escala validada que valora las
perturbaciones de comportamiento en pacientes con demencia (Cummings
et ál., Neurology. 1994;
44(12):2308-14). Proporciona tanto una
puntuación total (suma de puntuaciones de 12 dominios) así como
puntuaciones para cada una de las subescalas (p. ej., errores,
alucinaciones, agitación/agresión, depresión/distrofia, ansiedad,
desinhibición, alegría/euforia, apatía/indiferencia,
irritabilidad/inestabilidad, actividad motriz aberrante). Para cada
subescala, se mide tanto la frecuencia como la gravedad de cada
comportamiento. La puntuación total de NPI varía de 0 (estado
funcional superior) a 144 (estado funcional inferior). El NPI se
basa en respuestas del cuidador. El NPI se administró en la Base y
al final de las Semanas 12 y 24 (o al terminar tempranamente).
Después de 24 semanas, se mostraba una mejoría
estadísticamente significativa de acuerdo con los criterios
globales de ADAS-cog, CIBIC-plus y
NPI.
"Memantina" se refiere a
1-amino-3,5-dimetiladamantano
o sales farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de
hidrocloruro. En los Estados Unidos, el nombre comercial para la
memantina es Namenda®, en Alemania Akatinol y en la Unión Europea
Auxura y Ebixa. La memantina es la materia de las Patentes de EE.
UU. Nº 4.122.193 y 4.273.774.
Pueden usarse diversas sales e isómeros
(incluyendo estereoisómeros y enantiómeros) de memantina. El término
"sales" puede incluir sales de adición de ácido o sales de
adición de bases libres. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse
para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico
o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, maleico,
succínico o cítrico. Todas estas sales (u otras sales similares)
pueden prepararse por medios convencionales. La naturaleza de la
sal no es crítica, con tal de que sea atóxica y no interfiera
sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. Una sal
preferida para la presente invención es la sal de hidrocloruro.
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
según se usa en relación con las composiciones de la invención, se
refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales
composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen
típicamente reacciones desfavorables (toxicidad o efectos
secundarios) cuando se administran a un mamífero (p. ej., un ser
humano). Preferiblemente, según se usa en la presente memoria, el
término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por
una agencia reguladora del gobierno federal o uno estatal o listado
en la Farmacopea de EE. UU. u otras farmacopeas generalmente
reconocidas para uso en mamíferos, y más particularmente en seres
humanos.
El término "portador" aplicado a las
composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un
diluyente, excipiente o vehículo que se administra con un compuesto
activo (p. ej., un derivado de 1-aminociclohexano).
Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales
como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa,
soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de origen
petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo.
Portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's
Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª Edición.
El término "paciente" o "sujeto que lo
necesite", según se usa en la presente memoria, se refiere a un
mamífero. En particular, el término se refiere a seres humanos
diagnosticados con AD de leve a moderada. En particular, el término
se refiere a seres humanos diagnosticados con AD de leve a moderada
que también muestran reducciones en la tasa metabólica de la
glucosa (GMR) en comparación con individuos sin AD.
\newpage
La "Demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT) de
leve a moderada" o el alzhéimer de leve a moderado puede
valorarse diagnósticamente como "alzhéimer probable" de
acuerdo con los criterios de the National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke/the Alzheimer's Disease and
Related Disorders Associations (NINCDS-ADRDA),
descritos anteriormente, y en los Ejemplos posteriores. Los
criterios de NINCDS-ADRDA para el alzhéimer probable
se proporcionan en el Ejemplo I.
La diagnosis de "leve a moderada" está
completamente dentro de la esfera del médico de experiencia normal
usando criterios estándar, incluyendo las escalas de valoración
clínica divulgadas anteriormente y posteriormente. A modo de
ejemplo, se han usado los siguientes intervalos numéricos en el
miniexamen del estado mental (MMSE; escala 0-30)
estandarizado para diagnosticar el alzhéimer de leve a moderado,
moderado y de moderado a grave.
La AD de leve a moderada se ha diagnosticado
según se determina mediante las puntuaciones de MMSE de 10 a 22 en
el presente estudio, y también de 10-26 en estudios
que usan otra terapéutica para tratar alzhéimer de leve a moderado
(p. ej., donepezil). El alzhéimer de moderado a grave se ha
diagnosticado en sujetos que tienen puntuaciones de MMSE de 3 a 14
ó 5 a 14.
De acuerdo con esto, podía hacerse una diagnosis
de enfermedad de alzhéimer "leve" para sujetos que tuvieran
las puntuaciones superiores dentro de los intervalos descritos
anteriormente, p. ej., de alrededor de 15 a 26 en el MMSE,
preferiblemente alrededor de 15-22. También se ha
diagnosticado alzhéimer leve dentro de un intervalo de MMSE de
18-22.
Lo anterior está en contraste con la enfermedad
de Alzheimer grave, que se ha determinado mediante puntuaciones de
5 a 9 en el MMSE. También se ha diagnosticado alzhéimer grave cuando
la puntuación de MMSE era menor de 10.
Debe apuntarse que la escala de MMSE no es el
único modo de diagnosticar la enfermedad de Alzheimer leve, pero
representa una ventaja. Ni debe considerarse que las
reivindicaciones requieran que se realice la etapa de
"graduar" a un paciente en la escala del MMSE. Así, un paciente
que tiene enfermedad de Alzheimer leve es un paciente que tendría
15 puntos o más si el paciente se puntuara de acuerdo con la escala
del MMSE. Si va a usarse una escala diferente, AD "leve" se
definiría como una diagnosis de AD o AD probable que se hace
basándose en una puntuación que claramente no se solapa con el
intervalo de puntuación para la AD de moderada a grave establecido
para la misma escala.
El término "tratar" se usa en la presente
memora para referirse a mitigar o aliviar al menos un síntoma de
una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relación con la
demencia, el término "tratar" puede referirse a mitigar o
aliviar el deterioro cognitivo (tal como el deterioro de memoria y/u
orientación) o el deterioro del funcionamiento global (actividades
de la vida diaria) y/o frenar o invertir el deterioro progresivo en
las ADL o el deterioro cognitivo en individuos que tienen SDAT de
leve a moderada.
Dentro del significado de la presente invención,
el término "tratar" también indica inhibición, es decir,
prevención de o retardo del avance de la enfermedad en pacientes que
presentan síntomas adicionales asociados con SDAT, tales como los
identificados usando uno o más de los criterios
ADAS-cog y CIBIC-plus, los criterios
ADCS-ADL o los criterios totales NPI, definidos
anteriormente. El término "retardar el avance" se usa en la
presente memoria para referirse a un desarrollo o una continuación o
un agravamiento más lentos de los esperados de una enfermedad en un
sujeto en comparación con un sujeto no tratado. Esto puede
determinarse para la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al
obtener un deterioro más lento del esperado en medidas tales como el
comportamiento cognitivo en pacientes no tratados (que representan
el avance de la enfermedad esperado). El comportamiento cognitivo
puede medirse usando, p. ej., la escala de valoración de la
enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) o el estudio
cooperativo de la enfermedad de
Alzheimer-actividades de la vida diaria
(ADCS-ADL). Por ejemplo, el avance de la enfermedad
típico en sujetos con enfermedad de Alzheimer leve es un incremento
de alrededor de 1 a alrededor de 3 puntos en la
ADAS-cog durante un período de tiempo de alrededor
de 6 meses. Sin embargo, el avance de la enfermedad es muy
individualizado, y también depende de factores tales como el estado
inicial del paciente. Así, la pendiente de deterioro esperada será
"más plana" para un paciente que esté en buen estado físico y
sólo tenga un deterioro leve que la de un paciente que esté en un
estado físico más pobre y tenga un deterioro más pronunciado,
incluso si ambos pacientes tienen puntuación de sufrimiento
"leve" de enfermedad de Alzheimer. Esto es apreciado por los
expertos en la técnica.
El término "tratar" también significa
incrementar la tasa metabólica de la glucosa o inhibir la reducción
adicional en la tasa metabólica en las regiones corticales y
subcorticales de cerebros de pacientes con AD de leve a moderada,
que está asociada con la regresión. Esto también puede valorarse
comparando el metabolismo de la glucosa en pacientes tratados con
el de pacientes no tratados. Una reducción en la disminución del
metabolismo de la glucosa en los pacientes tratados, o una
disminución más lenta de la esperada, o una estabilidad del
metabolismo de la glucosa en pacientes tratados, en comparación con
pacientes no tratados, es indicativa de un beneficio que acompaña
al tratamiento. Esto puede determinarse, p. ej., mediante
exploraciones de tomografía de emisión de positrones (PET), o según
se calcula, p. ej., mediante la superposición de una plantilla
superficial estándar y se determina estadísticamente usando mapeo
paramétrico estadístico. Sin embargo, puede usarse cualquier
técnica conocida en la especialidad pertinente para valorar cambios
en el metabolismo de la glucosa, incluyendo MRI de alta
resolución.
El término "tratar profilácticamente"
también significa el uso profiláctico de memantina en un sujeto para
evitar una actitud o episodios asociados con SDAT en AD de leve a
moderada. Los sujetos que tienen o están en riesgo de desarrollar
AD, tales como aquellos con un patrón familiar de AD, pueden
identificarse mediante ensayos de diagnosis o prognosis de acuerdo
con la experiencia normal en la especialidad. En una realización
preferida, el término "tratar profilácticamente" se refiere a
la inhibición (es decir, la prevención, el retardo o el alivio) de
la reducción en el metabolismo de la glucosa en las regiones
corticales y subcorticales de cerebros de individuos con AD de leve
a moderada o individuos que presentan este síntoma sin cumplir por
lo demás los criterios para una diagnosis definitiva o incluso
tentativa de AD.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" se usa en la presente memoria para referirse a una
cantidad o dosis de memantina que es eficaz para mejorar, retardar
o prevenir un síntoma, una actitud o un episodio asociado con la
SDAT en pacientes con AD de leve a moderada. Alternativamente, una
cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para provocar una
mejoría en un estado o parámetro clínicamente significativo (de
acuerdo con el médico asistente que emplea uno o más de los grupos
de criterios precedentes) asociado con SDAT en un individuo que lo
necesite.
Un "respondedor" se define como una
paciente para el que el cambio desde la Base (Visita 2) hasta la
Semana 24 en ADAS-cog es menor o igual a - 4. Un
respondedor en términos de CIBIC-plus se define como
un paciente para el que CIBIC-plus es igual a
"Marcadamente mejorado" o "Moderadamente mejorado" o
"Mínimamente mejorado" o "sin cambio" en la Semana
24.
Un "episodio adverso" (AE) se determina de
acuerdo con el Diccionario de la Organización Mundial de la Salud
(WHOART, Versión 1998/Q4). Un AE que se produce durante el período
de tratamiento bienmascarado se consideraba un AE emergente con el
tratamiento (TEAE) si no estaba presente antes del comienzo de la
medicación del estudio bienmascarado, o si estaba presente antes
del comienzo de la medicación del estudio bienmascarado pero se
incrementaba en gravedad durante el período de tratamiento
bienmascarado. Un AE que se producía más de 30 días después de la
fecha de la última medicación del estudio bienmascarado (día de
inicio del AE - la última fecha de medicación del estudio
bienmascarado > 30) no se contaba como TEAE. Un "episodio
adverso grave" (SAE) es uno que da como resultado la muerte, es
una amenaza inmediata para la vida, requiere hospitalización del
paciente o da como resultado una invalidez/incapacidad persistente o
significativa.
Las regiones "corticales y subcorticales"
del cerebro incluyen, pero no se limitan a, la corteza orbital; el
cíngulo posterior; el giro parahipocampal retroesplenial y
posterior; el giro temporal superior; las cortezas visuales; la
corteza prefrontal dorsolateral; el tálamo posterior; la corteza
cerebelar; el polo temporal derecho y el giro temporal medio; el
tálamo medial derecho; el putamen izquierdo; la corteza parietal
superior derecha y premotriz derecha, la corteza motriz izquierda;
la ínsula derecha; estructuras límbicas tales como la amígdala
lateral, la corteza orbital; el límite entre el giro parahipocampal
y el giro fusiforme medial; el lóbulo temporal anterior; el sistema
de atención anterior y posterior; el extremo premotor, parietal
inferior (relacionado con el lenguaje) y temporal; y las cortezas
prefrontales orbital y dorsal.
Los términos "bilateral" o
"bilateralmente" se refieren a que se incluyen ambos lados del
cerebro, o regiones del mismo, mientras que el término
"unilateral" o "unilateralmente" se refiere a un solo lado
del cerebro.
"FDG PET" se refiere a una imagen
computarizada para cuantificar cambios en la actividad metabólica de
los tejidos corporales.
La "tasa metabólica de la glucosa (GMR)" se
refiere a cuán rápidamente el cerebro metaboliza la glucosa. El
cerebro representa aproximadamente 2% del peso corporal total y sin
embargo supone 20% de la utilización de oxígeno total del cuerpo y
65% de sus necesidades de glucosa (Lundgren (ed.) Acute neuroscience
nursing: concepts and care. Boston: Jones & Bartlett, 1986).
Diferentes estructuras cerebrales tienen diferentes necesidades
metabólicas. La materia gris del cerebro, particularmente los
lóbulos frontales, tiene los requerimientos metabólicos más altos.
Las tasas metabólicas de los lóbulos occipital, parietal y temporal
junto con los ganglios basales y el cerebelo son inferiores. El
tronco encefálico tiene la necesidad metabólica más baja.
Los términos "alrededor de" y
"aproximadamente" significarán generalmente un grado aceptable
de error o variación de la cantidad medida dada la naturaleza o la
precisión de las medidas. Típicamente, los grados de error o
variación están dentro de 20 por ciento (%), preferiblemente dentro
de 10% y más preferiblemente dentro de 5% de un valor o intervalo
de valores dado. Las cantidades numéricas dadas en la presente
memoria son aproximadas a no ser que se indique otra cosa, lo que
significa que el término "alrededor de" o
"aproximadamente" puede inferirse cuando no se indique
expresamente.
La memantina (NAMENDA®) está disponible
comercialmente como la sal de hidrocloruro. De acuerdo con la
presente invención, la forma de dosificación de memantina puede ser
una formulación sólida, semisólida o líquida. La formulación de
memantina en forma semisólida o líquida está dentro de la
experiencia de la especialidad, ya que el ingrediente activo es
altamente soluble en medio acuoso. Habitualmente, la sustancia
activa, es decir, la memantina, constituirá entre 0,1 y 99% en peso
de la formulación, más específicamente entre 0,5 y 20% en peso para
formulaciones destinadas a inyección y entre 0,2 y 50% en peso para
formulaciones adecuadas para la administración oral.
\newpage
La formulación farmacéutica comprende los
ingredientes activos, opcionalmente en asociación con adyuvantes,
diluyentes, excipientes y/o portadores inertes farmacéuticamente
aceptables.
Para producir formulaciones farmacéuticas de la
combinación de la invención en la forma de unidades de dosificación
para aplicación oral, los compuestos seleccionados pueden mezclarse
con un excipiente sólido, p. ej., lactosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o
amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como
gelatina o polivinilpirrolidona, desintegrantes, p. ej., almidón
glicolato sódico, PVP reticulado, croscarmelosa sódica y un
lubricante tal como estearato magnésico, estearato cálcico,
polietilenglicol, ceras, parafina y similares, y a continuación
comprimirse como tabletas. Si se requieren tabletas revestidas, los
núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden
revestirse con una solución concentrada de azúcar que puede
contener, p. ej., goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio
y similares. Alternativamente, las tabletas pueden revestirse con
un polímero conocido por el experto en la especialidad, en donde el
polímero se disuelve en un disolvente orgánico o una mezcla de
disolventes orgánicos fácilmente volátiles. Pueden añadirse
colorantes a estos revestimientos para distinguir fácilmente entre
tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes
cantidades de compuestos activos.
Para la formulación de cápsulas de gelatina
blanda, las sustancias activas pueden mezclarse con, p. ej., un
aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura
pueden contener gránulos de las sustancias activas que usan
cualquiera de los excipientes para tabletas mencionados
anteriormente, p. ej., lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones (p. ej., almidón de patata, almidón de maíz o
amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. Además, líquidos o
semisólidos del fármaco pueden rellenarse en cápsulas de gelatina
dura.
Las formulaciones de dosificación unitaria para
administración oral pueden proporcionarse, p. ej., en blísteres.
Las tabletas de memantina están disponibles en blísteres de 50 o 100
tabletas.
Las unidades de dosificación para aplicación
rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden prepararse en
forma de supositorios que comprenden las sustancias activas en una
mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina
que comprenden las sustancias activas mezcladas con aceite vegetal o
aceite de parafina. Las formulaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo
soluciones que contienen de alrededor de 0,2% a alrededor de 20% en
peso de las sustancias activas descritas en la presente memoria,
siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y
propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden
contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y
carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes
conocidos para un experto en la especialidad.
Las soluciones para aplicaciones parenterales
mediante inyección pueden prepararse en una solución acuosa de una
sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de las sustancias
activas, preferiblemente en una concentración de alrededor de 0,5%
a alrededor de 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener
agentes estabilizantes y/o agentes tamponadores y convenientemente
pueden proporcionarse en ampollas de varias unidades de
dosificación.
Dosis diarias adecuadas de la memantina para el
tratamiento terapéutico de seres humanos son de alrededor de
0,01-10 mg/kg de peso corporal en la administración
por boca y 0,001-10 mg/kg de peso corporal en la
administración parenteral.
En una realización, tabletas revestidas con
película de 5 ó 10 mg han de administrarse dos veces al día para un
intervalo de dosificación de 10-40 mg/día. Sin
embargo, dosificaciones inferiores y superiores pueden y se han
administrado dentro del intervalo de 5-100 mg/día y
el intervalo más amplio de 5-150 mg/día.
En una realización preferida, la memantina se
administrará dentro del intervalo de 5 mg a 100 mg al día,
preferiblemente de 10 a 40 mg al día, más preferiblemente alrededor
de 20 mg/día, según se especifica en las reivindicaciones
3-5.
Sin embargo, para cualquier composición
farmacéutica usada en la invención, la dosis terapéuticamente eficaz
puede estimarse inicialmente a partir de modelos animales para
alcanzar un intervalo de concentración en plasma en circulación que
incluya la IC_{50} (es decir, la concentración del compuesto de
prueba que alcanza una inhibición semimáxima de la actividad del
receptor de NMDA en las áreas pertinentes del cerebro). Se usan a
continuación curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas
animales para los estudios clínicos iniciales en seres humanos. En
determinaciones de seguridad para cada composición, la dosis y la
frecuencia de administración deben cumplir o superar las
anticipadas para el uso en el experimento clínico.
Otros factores a considerar son el procedimiento
de dosificación, las condiciones de un paciente o un sujeto animal
tales como la edad, el peso corporal, el sexo, la sensibilidad, la
alimentación, el período de dosificación, los fármacos usados en
combinación, la gravedad de la enfermedad. La dosis y los tiempos de
dosificación apropiados bajo ciertas condiciones pueden
determinarse mediante la prueba basada en los índices descritos
anteriormente pero pueden afinarse y finalmente decidirse de
acuerdo con el juicio del médico general y las circunstancias de
cada paciente (edad, estado general, gravedad de los síntomas, sexo,
etc.) de acuerdo con técnicas clínicas estándar.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de las
composiciones de la invención pueden determinarse mediante
procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales,
p. ej., determinando la LD_{50} (la dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación de dosis entre efectos
terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse
como la relación ED_{50}/LD_{50}. Se prefieren composiciones
que exhiban índices terapéuticos grandes.
La duración del tratamiento puede ser a corto
plazo, p. ej., varias semanas (por ejemplo 10-14
semanas) o a largo plazo hasta que el médico asistente estime que
ya no es necesaria más administración para obtener un
beneficio.
La invención se describe además por medio de
ejemplos particulares. Sin embargo, el uso de tales ejemplos sólo
es ilustrativo. Por lo tanto, la invención solo ha de limitarse por
los términos de las reivindicaciones adjuntas.
El estudio consistía en 1-2
semanas de tratamiento con placebo monoenmascarado seguido por 24
semanas de tratamiento bienmascarado. Los resultados se evaluaron a
lo largo de siete visitas clínicas; en el rastreo inicial, la base
y al final de las semanas 4, 8, 12, 18 y 24.
Población de pacientes y diagnosis. La
población de estudio consistía en pacientes externos que tenían al
menos 50 años de edad y estaban diagnosticados con probable AD en un
rastreo de acuerdo con los criterios de
NINCDS-ADRDA. Estos criterios consistían en lo
siguiente:
- -
- demencia establecida mediante examen clínico y mediante el MMSE y además confirmada mediante pruebas neurológicas
- -
- déficits en 2 o más áreas de cognición
- -
- empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas
- -
- sin alteración de la consciencia
- -
- inicio entre las edades de 40-90
- -
- ausencia de enfermedades sistémicas, tales como enfermedades cardiovasculares, que podrían explicar los cambios cognitivos
Criterios de apoyo incluyen:
- -
- deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas tales como el lenguaje, las habilidades motrices y la percepción (afasia, apraxia, agnosia, respectivamente)
- -
- actividades de la vida diaria deterioradas
- -
- historia familiar positiva, particularmente si está documentada neuropatológicamente
- -
- resultados de laboratorio: punción lumbar normal, EEG, y evidencia de atrofia cerebral en CT o MRI
Las características clínicas también pueden
incluir:
- -
- mesetas en el curso clínico
- -
- síntomas asociados: depresión, insomnio, incontinencia, errores, ilusiones, alucinaciones, arranques verbales, emocionales o físicos catastróficos, trastornos sexuales y pérdida de peso;
- -
- tono motor incrementado, trastorno de mioclonía o al andar
- -
- ataques
- -
- CT normal para la edad
Estos criterios también incluyen inventarios
tales como la escala de Hachinski (Rosen et ál., Ann Neurol.
1980; 7(5): 486-8-isquemia,
\leq4), la escala de puntuación de la depresión de Montgomery y
Asburg (MADRS-<22 en el rastreo) y el MMSE descrito
posteriormente. También se efectuaron exploraciones de CT o MR
confirmatorias en los 12 meses posteriores a la entrada. El
consentimiento informado fue obtenido por el paciente, el cuidador
o el representante legal antes del inicio. También se obtuvieron
muestras físicas completas y de sangre y orina en el
rastreo.
rastreo.
La población de pacientes que recibían al menos
una dosis de memantina bienmascarada y completaba al menos una
evaluación de eficacia posterior a la Base bien de la
ADAS-cog o bien de la CIBIC-plus se
denomina la población "destinada al tratamiento" (ITT). La
población de pacientes aleatorizados que recibían al menos una
dosis de medicación de estudio bienmascarada se denomina la
"población de seguridad". La población aleatorizada designa a
todos los pacientes aleatorizados en el estudio.
Las características de la población de pacientes
y de base se presentan en la Tabla 1 posteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes se asignaron a un tratamiento
bienmascarado durante 24 semanas precedido por un período de
introducción de placebo monoenmascarado de 7-14
días. El período de introducción tenía solamente el propósito de
valorar la conformidad. Los pacientes se aleatorizaron en los
grupos de memantina o placebo en bloques permutados de cuatro de
acuerdo con la lista de aleatorización. En la visita base, a los
pacientes se les asignaron secuencialmente números de
aleatorización. No se reveló el código de aleatorización de un
paciente individual durante el experimento. Los códigos de
tratamiento se desenmascararon al final del estudio después de que
se cerrara la base de datos.
Este estudio se efectúo como un estudio de dosis
fijada. Todos los pacientes asignados al grupo de memantina
recibían una dosis inicial de 5 mg al día; la dosis se graduó en
incrementos semanales de 5 mg hasta una dosis final de 20 mg/día
(administrados como dos tabletas de 5 mg dos veces al día). El
fármaco de estudio se proporcionaba como blísteres que contenían
medicación de estudio oculta de modo que las tabletas de placebo y
memantina fueran visualmente idénticas, y todos los pacientes
recibían cuatro tabletas de medicación de estudio al día (en
combinaciones de tabletas de 5 mg de memantina y tabletas de placebo
semejantes). Se permitían ajustes transitorios de la dosis entre
las semanas 3 y 8 para pacientes que experimentaban episodios
adversos limitantes de la dosis: Sin embargo, todos los pacientes
requerían recibir la dosis elegida como objetivo de 20 mg/día al
final de la semana 8. Los pacientes que no podían tolerar la dosis
elegida como objetivo en la semana 8 se apartaron del estudio.
No fue administrado por la población de
pacientes ningún otro antagonista del receptor de NMDA como una
medicación concomitante.
Análisis estadístico. Para las medidas de
la eficacia primaria (p. ej., cambio desde la Base (visita 2) hasta
la Semana 24 en las puntuaciones de ADAS-cog totales
a partir de la población ITT), se realizó la comparación entre
memantina y placebo usando análisis bidireccional de la covarianza
(ANCOVA) con el grupo y el centro de tratamiento como los dos
factores, y las puntuaciones de base como covariable. Se realizaron
en la semana 24 tanto la aproximación de imputación de la última
observación llevada a cabo (LOCF) como la aproximación de los casos
observados (OC).
La puntuación de CIBIC-plus se
analizó usando la prueba de CMH, controlando el centro de estudio
(35 centros totales). La estadística descriptiva se calculó por
visita.
Para las medidas de la eficacia secundaria, se
realizó la comparación entre memantina y placebo usando análisis
bidireccional de la covarianza (ANCOVA) con el grupo y el centro de
tratamiento como los dos efectos principales, y las puntuaciones de
base como covariable. La estadística descriptiva se calculó por
visita. De nuevo, todos los análisis se realizaron usando tanto la
aproximación de imputación de la última observación llevada a cabo
(LOCF) como la aproximación de los casos observados (OC).
Los resultados de ANCOVA se resumieron usando
las medias por mínimos cuadrados (LS) para cada grupo de tratamiento
con el error estándar (SE) correspondiente, la diferencia entre
tratamientos (semana 2-24) en las medias por
mínimos cuadrados con el intervalo de confianza de 95%
correspondiente, y el valor de p entre tratamientos corresponde a
la suma de cuadrados SAS Tipo III.
Eficacia. Se alcanzaron mejorías
estadísticas en los parámetros de eficacia primaria de
ADAS-org y CIBIC-plus mediante
análisis de LOCF en la población ITT, con un valor de p de 0,003 y
0,004, respectivamente. Véase la Tabla 2 posteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Notablemente, según se determina mediante el
análisis de CIBIC-plus y LOCF en la población ITT,
de 196 pacientes aleatorizados para memantina, 9 demostraron una
"mejoría marcada" y 27 demostraron una "mejoría moderada"
en comparación con 7 y 21 en la población aleatorizada para placebo
(198). De forma similar, 18 y 1 de la población tratada con
memantina demostraban un empeoramiento moderado o un empeoramiento
marcado, respectivamente, en comparación con 34 y 3,
respectivamente, del grupo tratado con placebo (datos no mostrados).
Mediante análisis de OC, 8 pacientes tratados con memantina
exhibían una mejoría moderada y 24 exhibían una mejoría mínima, en
comparación con 7 y 19 pacientes, respectivamente, en la población
tratada con placebo. Además, 1 paciente tratado con memantina
demostraba un empeoramiento marcado en comparación con 3 en el grupo
del placebo, y 17 pacientes tratados con memantina en comparación
con 27 tratados con placebo mostraban un empeoramiento moderado
(datos no mostrados).
La población de respondedores
CIBIC-plus y ADAS-cog se comparó con
la de no respondedores para evaluar el efecto placebo. Según se
muestra en la Tabla 3, posteriormente, el análisis de
CIBIC-plus de acuerdo con LOCF demostraba que 100
pacientes que estaban designados como respondedores recibían el
placebo, mientras que 132 recibían memantina, y 97 considerados
"no respondedores" recibían placebo, mientras que solo 64 no
respondedores recibían memantina. Se obtuvieron resultados
similares con análisis de OC a partir de CIBIC-plus,
donde 85 "respondedores" recibían placebo y 108 recibían
memantina, y 81 "no respondedores" recibían placebo y 56
recibían memantina.
\vskip1.000000\baselineskip
De la población de pacientes de seguridad,
alrededor de 66% había tomado previamente al menos una medicación
antes de este estudio (a ningún paciente se le había administrado
medicación antidemencia durante un mes antes del comienzo de este
estudio). De esos, alrededor de 69% de los pacientes tratados con
placebo y 62% de los tratados con memantina habían tenido mediación
previa para la demencia. De esos, alrededor de 65% de los individuos
tratados con placebo y 59% de los tratados con memantina habían
usado un AChEI tal como donepezil, galantamina o rivastigmina.
Estos resultados muestran que la memantina era eficaz para
individuos con SDAT de leve a moderada en los que se había
interrumpido el tratamiento previo con otros fármacos antidemencia,
notablemente AChEI.
Los resultados se mostraban tan temprano como la
semana 8, mediante LOCF, cuando el cambio medio de LS del grupo
aleatorizado para placebo, medido usando ADAS-cog,
era 0,2 y el del grupo aleatorizado para memantina era -1,2 (valor
de p de 0,003). Para la semana 12, la media por LS era -0,1 para el
grupo tratado con placebo y -1,4 para el grupo tratado con
memantina (p = 0,009).
Las medidas de OC de ADAS-cog
también mostraban una mejoría significativa para la semana 8 en la
población tratada con memantina, donde la media por LS era -1,1 en
comparación con la de 0,2 para el placebo (p = 0,006).
De forma similar, para
CIBIC-plus, una mejoría estadísticamente
significativa en el grupo tratado con memantina en comparación con
el placebo se alcanzaba para la semana 12 usando LOCF y OC.
Para NPI Total, la significación usando LOCF se
alcanzaba para la semana 24. De los criterios de NPI individuales,
tres eran significativamente mejores en el grupo tratado con
memantina en comparación con el tratado con placebo. El logro de
una significación estadística en la puntuación de NPI total se
atribuye a un beneficio por debajo del umbral en varios criterios,
no solo a los tres criterios que mostraban un cambio significativo
individualmente.
La falta de observación de un cambio
estadísticamente significativo en ACDS-ADL puede
haberse debido a la selección particular de las 23 preguntas o
simplemente al hecho de que este tipo de población de pacientes (AD
de leve a moderada) no presenta todavía un deterioro grave de los
diversos síntomas que constituyen los criterios de evaluación. En
cualquier caso, un fallo previo de un estudio clínico en mostrar que
la memantina confería cualquier beneficio adicional sobre el
donepezil en pacientes con AD de leve a moderada (especialmente
después del éxito de un estudio similar en pacientes con AD de
moderada a grave) habría disuadido a los expertos en la
especialidad de usar memantina en la población de leve a
moderada.
Todas y cada una de las consideraciones
precedentes convierten en inesperados los presentes resultados
clínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento con fármacos. Según se indica
anteriormente, los pacientes se aleatorizaron para recibir 20
mg/día (10 dos veces al día) de memantina o placebo durante 24
semanas. Se realizaron exploraciones de PET para 10 (5 que recibían
memantina y 5 que recibían placebo) pacientes en la base y al final
de la semana 24.
Adquisición de la Exploración por PET.
Los sujetos se sometieron a exploración por PET en the University
of California, Irvine Brain Imaging Center usando un escáner de
cabeza especializado GE 2048-15B. Se obtuvieron
treinta cortes a intervalos de 6,5 mm (15 en cada uno de dos grupos)
a fin de cubrir todo el cerebro. La corrección de la atenuación se
realizó obteniendo una exploración de transmisión usando una fuente
con vástago de ^{68}Ge. Se usó una máscara de plástico
termoestable para mantener al sujeto estacionario durante los 60
minutos de adquisición total de imágenes. Las exploraciones se
reconstruyeron con un blanco y una exploración de transmisión. Se
usó un conteo de imágenes de PET para análisis de estudio y se
ajustó con respecto a las diferencias globales entre sujetos usando
normalización (escalado proporcional).
Metodología y Análisis de Imágenes de
PET. Las diferencias en la captación regional de FDG se
analizaron usando software SPM99 (Wellcome Department of Cognitive
Neurology, Londres, Reino Unido), ejecutado en la plataforma Matlab
(MathWorks Inc., Sherbom, MA). Los mapas paramétricos estadísticos
(SPM) son procedimientos estadísticos extendidos espacialmente que
se construyen para probar hipótesis acerca de efectos regionalmente
específicos en datos de obtención de neuroimágenes. El mapeo
paramétrico estadístico combina el modelo lineal general y la
teoría de campos aleatorios gaussianos para hacer inferencias
estadísticas acerca de efectos regionales. Las imágenes se
normalizaron espacialmente usando una transformación afín de doce
parámetros, estimada minimizando la suma de cuadrados residual
entre cada exploración, y una referencia o plantilla que se ajusta
al espacio estándar definido por Talairach y Tournoux. La matriz de
imágenes original obtenida a 256 x 256 x 30 con un tamaño en
vóxeles de 4,5 mm x 4,5 mm x 6,5 mm de separación de planos se
transformó y se cortó de nuevo hasta una matriz de 79 x 95 x 68 con
un tamaño en vóxeles de 2 mm x 2 mm x 2 mm de separación de planos
que corresponde más estrechamente al espacio anatómico estándar de
Talairach, y se aproximaron usando un núcleo gaussiano isotrópico
(FWHM de 5 mm). Antes de la inferencia estadística, las imágenes se
escalaron hasta una normal canónica para responder a variaciones
globales entre sujetos a lo largo del tiempo (escalado
proporcional).
Para probar las hipótesis referentes a los
efectos de una condición regionalmente específica, las estimaciones
se compararon usando contrastes lineales. El grupo de valores en
vóxeles resultante para cada contraste representa un mapeo
paramétrico de la estadística t, SPM(t), que se transformaron
en la distribución normal de unidades SPM(z)
y el umbral en p < 0,025 sin corregir. Los focos resultantes se caracterizaron a continuación en términos de altura máxima (u). La significación de cada región se estimó basándose en la probabilidad de que la altura máxima observada pudiera haberse producido al azar P(Z_{max} > u). Debido a que la intensidad máxima y la extensión espacial de una región por encima de u no son independientes, una corrección de "Bonferroni" simple para múltiples comparaciones sería inapropiada. De acuerdo con esto, una formación de umbrales extendida espacial basada en el campo aleatorio gaussiano se realizó a 10 vóxeles para corregir con respecto a múltiples comparaciones.
y el umbral en p < 0,025 sin corregir. Los focos resultantes se caracterizaron a continuación en términos de altura máxima (u). La significación de cada región se estimó basándose en la probabilidad de que la altura máxima observada pudiera haberse producido al azar P(Z_{max} > u). Debido a que la intensidad máxima y la extensión espacial de una región por encima de u no son independientes, una corrección de "Bonferroni" simple para múltiples comparaciones sería inapropiada. De acuerdo con esto, una formación de umbrales extendida espacial basada en el campo aleatorio gaussiano se realizó a 10 vóxeles para corregir con respecto a múltiples comparaciones.
La localización anatómica de regiones
significativas se efectuó a través de una comparación con el atlas
de Talairach y Tournoux y confirmación por un neuroanatomista que
ignoraba las asignaciones a los grupos. Las coordenadas de
Talairach y Tournoux se proporcionan entre paréntesis después de las
regiones cerebrales pertinentes. Sin embargo, debe apuntarse que la
presente tecnología de obtención de imágenes por PET no permite una
localización anatómica precisa para núcleos subcorticales
específicos y áreas corticales sublobulares. Tales enfoques han
aplicado el corregistro dentro de plantillas de MRI individuales
para ayudar a verificar la localización anatómica. Tales plantillas
no estaban disponibles en este estudio. La interpretación por un
neuroanatomista cegado ayudaba a la verificación anatómica
empleando una interpretación dinámica de los circuitos cerebrales
basada en estructuras anatómicas conocidas y siguiendo los cambios
en el metabolismo regional entre cortes adyacentes.
Tarea de Denominación de Ilustraciones de
Snodgrass. Varios estudios de las capacidades semánticas en la
demencia de tipo Alzheimer sugieren que sus anormalidades semánticas
pueden afectar a ciertas categorías de conocimiento. En la presente
invención, todos los pacientes que se sometían a exploración por PET
se evaluaron durante la obtención de imágenes usando la tarea de
activación de denominación de ilustraciones de Snodgrass. El uso de
una tarea durante la captación de FDG se usó para obtener imágenes
de incrementos en el hipocampo y el lóbulo temporal. Esta tarea de
activación de denominación de ilustraciones de Snodgrass era
sensible a la denominación de objetos, que está deteriorada en la
AD de leve a moderada. La tarea de activación de denominación de
ilustraciones de Snodgrass y el análisis del comportamiento se
basaba, en parte, en la velocidad de identificación y articulación
del nombre que corresponde a un grupo de 260 ilustraciones
(Snodgrass y Vanderwart, J. Experimental Psychology: Human Learning
and Memory 1980; 6(2): 174-215). Las
ilustraciones son dibujos lineales en blanco y negro ejecutados de
acuerdo con un conjunto de normas que proporcionan coherencia de
representación pictórica. Las ilustraciones se estandarizaron sobre
cuatro variables de importancia fundamental para la memoria y el
procesamiento cognitivo.
En la condición de placebo frente a base (Figura
1), la mayoría de los cambios son disminuciones en la GMR
bilateralmente a través de las regiones corticales y subcorticales.
Estas incluyen disminuciones bilaterales en la corteza orbital, el
cíngulo posterior, el giro parahipocampal retroesplenial y
posterior, el giro temporal superior, las cortezas visuales, la
corteza prefrontal dorsolateral, el tálamo posterior y la corteza
cerebelar. Se observaron disminuciones unilaterales en el polo
temporal derecho y el giro temporal medio, el tálamo medial
derecho, el putamen izquierdo, la corteza parietal superior derecha
y premotriz derecha, la corteza motriz izquierda y la ínsula
derecha. Se demostraron incrementos limitados en estructuras
límbicas tales como la amígdala lateral, la corteza orbital y el
límite entre el giro parahipocampal y el giro fusiforme medial, y
el lóbulo temporal anterior.
En los pacientes tratados con memantina (Figura
2), se observaron incrementos metabólicos bilateralmente a través
del SNC, incluyendo la corteza cerebral, el cerebelo y el tallo
encefálico. En la corteza cerebral, se encuentran incrementos
mayores en el hemisferio derecho, así como bilateralmente en la
corteza orbital, las cortezas visuales, la corteza parietal
superior e inferior, el cíngulo posterior, la corteza retroesplenial
y el giro parahipocampal posterior, las cortezas cingulares
prefrontal y anterior mediales, la corteza premotriz y la corteza
prefrontal dorsal. Subcorticalmente, estaban presentes incrementos a
lo largo de una amplia región de los núcleos pontinos izquierdos,
el tecto derecho, la región del núcleo subtalámico izquierdo/núcleo
rojo, y el putamen derecho. Una región aislada de la corteza visual
izquierda y el putamen izquierdo exhibía disminuciones en el
metabolismo de la glucosa.
En cuanto a la tarea de activación de
denominación de ilustraciones de Snodgrass, los sujetos tratados con
memantina eran capaces de realizar la tarea mejor que al azar. No
había una diferencia significativa en el comportamiento de
Snodgrass entre los dos grupos de tratamiento.
En este estudio piloto, se observó que los
pacientes tratados con placebo mostraban generalmente disminuciones
metabólicas esperadas en la mayoría de las áreas corticales durante
el período de 24 semanas. También había incrementos metabólicos
leves en algunas áreas límbicas (p. ej., estructuras de la corteza
orbital y el lóbulo temporal anterior, como se ha mostrado
previamente (Potkin et ál., Int J Neuropsychopharmacol. 2001;
4(3):223-30). En la corteza occipital
medial, también se observaron algunas disminuciones metabólicas en
los pacientes tratados con placebo en el presente estudio. Esto
está en contraste con incrementos metabólicos leves en el polo
occipital observados en el estudio previo de los presentes
inventores. Los cambios metabólicos observados en los pacientes
tratados con placebo eran coherentes con el funcionamiento
disminuido del sistema de atención, especialmente el sistema de
atención posterior (tecto, tálamo posterior, cíngulo posterior y
lóbulo parietal superior y precuneo).
Se observó un patrón totalmente diferente en los
sujetos tratados con memantina. En general, las áreas que mostraban
disminuciones estadísticamente significativas en los pacientes
tratados con placebo mostraban incremento metabólico. Estas áreas
de metabolismo incrementado después de la memantina incluyen
estructuras corticales del sistema de atención anterior y
posterior, así como el extremo premotor, parietal inferior
(relacionado con el lenguaje) y temporal, y las cortezas
prefrontales orbital y dorsal. Además, se encontraron incrementos
aislados unilateralmente en el tecto así como los ganglios
basales/estructuras extrapiramidales (núcleos pontinos, región
subtalámica/del núcleo rojo, putamen y cerebelo).
El uso de PET para documentar los efectos del
tratamiento tiene claras ventajas al ser capaz de examinar cambios
regionales en el metabolismo cerebral a lo largo del tiempo. Estas
medidas ofrecen ventajas sobre las medidas diagnósticas actuales,
p. ej. CIBCPlus y ADAS-cog. Por ejemplo, la
CIBIC-Plus depende de las observaciones de los
cuidadores, que pueden verse afectadas por una capacidad fluctuante
del cuidador. FDG PET vence algunas de estas limitaciones.
Además, todos los sujetos eran capaces de
realizar la tarea de activación de la denominación de ilustraciones
de Snodgrass mejor que aleatoriamente; por lo tanto, la tarea no
sufría de los efectos de suelo o techo, a diferencia de muchas
tareas de memoria. Este rasgo del procedimiento de prueba previene
contra la apatía de motivación y el desaliento como factores que
interfieren con el comportamiento. No había una diferencia
significativa en el comportamiento de Snodgrass; por lo tanto, el
comportamiento no explica los hallazgos observados.
La memantina, un antagonista de NMDA no
competitivo con eficacia demostrada en pacientes con AD de moderada
a grave, también era eficaz para el tratamiento de AD de leve a
moderada, y puede invertir los cambios metabólicos esperados
asociados con la regresión en la AD.
Claims (6)
1. Uso de memantina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en la fabricación en un medicamento para
tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a
moderada, en el que el medicamento se fabrica para la
administración de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que
asciende semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20
mg/día.
2. Uso de memantina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para
tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a
moderada, en el que el medicamento se fabrica para la
administración a sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a
moderada que han sido tratados previamente con un inhibidor de
acetilcolinesterasa pero han interrumpido dicho tratamiento previo
al menos un día antes del comienzo de la administración de
memantina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el medicamento se fabrica para la administración de memantina
en una dosis en el intervalo de 5 a 100 mg/día.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que dicha dosis está en el intervalo de 10 a 40 mg/día.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que dicha dosis es alrededor de 20 mg/día.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el medicamento se fabrica para la administración de memantina
en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende semanalmente en 5
mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53455304P | 2004-01-05 | 2004-01-05 | |
| US534553P | 2004-01-05 | ||
| US542176P | 2004-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2355393T3 true ES2355393T3 (es) | 2011-03-25 |
Family
ID=40551880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05711256T Expired - Lifetime ES2355393T3 (es) | 2004-01-05 | 2005-01-05 | Memantina para el tratamiento de la enfermedad de alzehimer de leve a moderada. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2355393T3 (es) |
| ZA (1) | ZA200605532B (es) |
-
2005
- 2005-01-05 ES ES05711256T patent/ES2355393T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-04 ZA ZA200605532A patent/ZA200605532B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200605532B (en) | 2007-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2371173C2 (ru) | Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести | |
| Quinn et al. | Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases | |
| Clayton et al. | Bupropion extended release compared with escitalopram: effects on sexual functioning and antidepressant efficacy in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies | |
| Grant et al. | A double-blind, placebo-controlled study of the opiate antagonist naltrexone in the treatment of pathological gambling urges. | |
| EP2167095B1 (en) | Phenothiazine compounds for treating mild cognitive impairment | |
| Chase et al. | Donepezil plus solifenacin (CPC-201) treatment for Alzheimer's disease | |
| Dmochowski et al. | Advancements in pharmacologic management of the overactive bladder | |
| JP2016517866A (ja) | 認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用 | |
| KR20120050512A (ko) | 탈수초를 갖는 환자에서 ４-아미노피리딘을 사용한 지속적 치료 | |
| TWI892226B (zh) | 用於治療多巴胺性cns病症之ly3154207劑量療法 | |
| Han et al. | Efficacy and safety of switching from oral cholinesterase inhibitors to the rivastigmine transdermal patch in patients with probable Alzheimer's disease | |
| ES2355393T3 (es) | Memantina para el tratamiento de la enfermedad de alzehimer de leve a moderada. | |
| ES2324712T3 (es) | Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios. | |
| TWI573588B (zh) | 苯甲酸鹽用於製備治療失智症或輕度認知障礙之醫藥組成物的用途 | |
| Gross et al. | Predictability of alcohol relapse by hippocampal volumetry and psychometric variables | |
| JP2017190341A (ja) | 認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用 | |
| Gündoğmuş et al. | Clomipramine-induced tinnitus | |
| WO2023243659A1 (ja) | 線条体ストリオソームのドパミンｄ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法 | |
| CN121419776A (zh) | 治疗多发性硬化症的伊博格碱 | |
| Rosenblatt et al. | Clinical management of aggression and frontal symptoms in Huntington’s disease | |
| Shua-Haim et al. | Donepezil (Aricept®) treatment of multi infarct dementia: The caregivers and clinical impression | |
| Sylvain et al. | A man with weakness and hearing loss | |
| Chary et al. | Neuropathic pain | |
| US20240226056A1 (en) | Sleep or Post-Sleep Performance | |
| Borrie et al. | Clinical Trials for Memantine |