ES2355607T3 - Derivados de piperidina y piperazina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de piperidina y piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-piperazina, a procesos para preparar los nuevos derivados, a nuevos compuestos intermedios útiles en el proceso, a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y al uso de derivados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Se ha descrito en la bibliografía científica que ciertos trastornos del sistema nervioso central pueden ser tratados utilizando un modulador de la función del receptor sigma. Entre los compuestos conocidos que poseen afinidad para ligandos sigma se encuentran ciertos derivados de piperidina y piperazina.
WO 91/09594 describe compuestos que tienen afinidad para receptores sigma, algunos de los cuales son derivados de piperidina o piperazina, y describe que los mismos son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras
psicosis.
La Patente de los Estados Unidos número 5.736.546 describe ciertas 1,4-(difenilalquil)piperazinas que tienen un grupo fenilo insustituido y el otro grupo fenilo sustituido con dos grupos alcoxi. Uno de los compuestos descritos es 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina. Se hace referencia también al mismo en la bibliografía científica como SA 4503. Se dice que los compuestos de US 5.736.546 son útiles en el tratamiento de demencia, depresión, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, enfermedades que acompañan a una respuesta inmunitaria anormal, criptorrea y úlcera digestiva.
WO 2004/110387 describe que los ligandos sigma, en particular SA 4503, son útiles también en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal después del comienzo de una enfermedad neurodegenerativa, tal como accidente cerebral isquémico, lesión traumática cerebral o lesión de la médula espinal.
La Patente de los Estados Unidos número 5.389.630 describe ciertos compuestos diamínicos que tienen acción protectora cerebral. El compuesto del Ejemplo 50 es un derivado de piperazina, pero la gran mayoría de los compuestos ilustrados son derivados de homopiperazina. El mecanismo de acción de los compuestos no se describe.
La Solicitud de Patente japonesa, número de publicación 2003-160570, describe genéricamente ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad.
WO 01/24786 describe también ciertos derivados de 1,4-piperidina y piperazina útiles para tratamiento de enfermedades del estilo de vida, tales como diabetes y obesidad. Como ejemplo se edita el compuesto 1-[3-(3,4-diclorofenoxi)propil]-4-[(4-clorofenil)acetil]piperazina.
Es conocido también el compuesto 1-[2-fenoxietil]-4-[fenilacetil]piperazina.
Se ha encontrado ahora que ciertos nuevos derivados de 1,4-piperazina tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidad alta para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.
Se apreciará que ciertos compuestos contienen un centro de asimetría. Estos compuestos pueden existir y aislarse por tanto en la forma de estereoisómeros. La presente invención proporciona un compuesto en cualquier forma estereoisómera.
Se apreciará también que los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden aislarse en la forma de un solvato, y de acuerdo con ello que cualquiera de tales solvatos está incluido dentro del alcance de la presente invención.
Se ha encontrado también que los compuestos de la reivindicación 1 poseen una selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 comparados con los receptores sigma-2. Esto es particularmente deseable, dado que se ha demostrado que los receptores sigma-2 juegan un papel importante en la distonía de cuello mediada por los receptores sigma en las ratas (Matsumoto RR, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 36, 151-155, 1996). Por ejemplo, una microinyección de DGT (1,3-di-2-tolil-guanidina, un agonista de los receptores sigma-1 y sigma-2) inducía distonía de cuello en las ratas, mientras que la inyección de SA-4503 (un agonista selectivo sigma-1) no tenía efecto alguno (Nakazawa M et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 62, 123-126, 1999). Adicionalmente, los receptores sigma-2 se han visto implicados en la regulación de la proliferación celular. Se han correlacionado efectos citotóxicos con ligandos del receptor sigma-2 (Vilner y Bowen, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. 244, 199-201, 1993). Los fármacos selectivos sigma-2 pueden inhibir la proliferación de células tumorales por mecanismos que pueden implicar apoptosis y liberación intracelular de calcio (Aydar E et al., Cancer Research 64, 5029-5035, 2004). Estos compuestos son por consiguiente particularmente preferidos.
Se ha encontrado que los compuestos de la reivindicación 1 poseen a la vez selectividad satisfactoria para los receptores sigma-1 sobre los receptores sigma-2.
Los compuestos de la reivindicación 1 pueden prepararse por procesos convencionales.
De acuerdo con otro aspecto, por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
a) reducir un compuesto de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde R^{1} es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, X es N, n es 2, Y es O, y R^{3} es 2-fluorofenilo,
con un agente reductor;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III), donde n es 2, Y es O y R^{3} es 2-fluorofenilo
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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en la cual cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa independientemente un átomo o grupo lábil, con un compuesto de fórmula general (IV)
(IV)R^{1}-(CH_{2})_{m}-NH_{2}
en la cual R^{1} es 4-trifluorometoxifenilo, m es 3, o un compuesto correspondiente en el cual el sustituyente en R^{1} está protegido;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V), en donde R^{1} es 4-trifluorometoxifenilo, A^{1} es (CH_{2})_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula general (VI)
(VI)Z^{3}(CH_{2})_{n}Y-R^{3}
en la cual Z^{3} representa un átomo o grupo lábil, n es 2, Y es O y R^{3} es 2-fluorofenilo;
seguido por eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
Haciendo referencia al paso de proceso a), el agente reductor puede ser convenientemente un borano (BH_{3}), un agente reductor de borohidruro, tal como borohidruro de sodio, o un hidruro de aluminio y metal alcalino, tal como hidruro de aluminio y litio. La reducción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura a la cual se lleva a cabo la reducción está comprendida convenientemente en el intervalo de -25 a 100ºC, tal como desde -10 a 40ºC.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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en la cual Z^{4} representa un átomo o grupo lábil, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, con un compuesto de fórmula general (VIII)
(VIII)H-Y-R^{3}
Los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula general (IX)
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5 
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por ejemplo por reacción con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo.
Los compuestos de fórmula general (IX) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (X)
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6 
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con un compuesto de fórmula general (XI)
(XI)R^{1}-(CH_{2})_{m-1}COOH
o un derivado reactivo del mismo, utilizando condiciones estándar de acoplamiento de enlaces amídicos.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (XII)
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7
con un compuesto de fórmula general (XI), o un derivado reactivo del mismo, utilizando condiciones estándar de acoplamiento de enlaces amídicos.
Los compuestos de fórmula general (XII) se pueden preparar por desprotección del compuesto de fórmula general (XIII)
8
en la cual P^{1} representa un grupo protector de amino, tal como t-butoxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula general (XIII) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (XIV)
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9 
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siguiendo el procedimiento para preparación de un compuesto de fórmula general (II) a partir de un compuesto de fórmula general (IX), o para un compuesto en el cual X es N, por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con una piperazina protegida con P^{1}.
Haciendo referencia al paso de proceso b), los átomos o grupos hábiles representados por Z^{1} y Z^{2} pueden ser, por ejemplo, grupos hidrocarbilsulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o átomos de halógeno, tales como átomos de cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 100ºC, tal como desde 50 a 90ºC. Disolventes convenientes incluyen disolventes orgánicos, por ejemplo amidas tales como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador, tal como yoduro de sodio.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula general (XV)
10
por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo para proporcionar un compuesto de fórmula (III) en la cual Z^{1} y Z^{2} representan átomos de cloro.
Los compuestos de fórmula general (XV) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general (XVI)
11 
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con un compuesto de fórmula general (XVII)
(XVII)Z^{5}-(CH_{2})_{n}-Y-R^{3}
en la cual Z^{5} representa un átomo o grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo.
Haciendo referencia al paso de proceso c), el átomo o grupo lábil representado por Z^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbilsulfoniloxi, tal como p-toluenosulfoniloxi. Disolventes convenientes incluyen cetonas, tales como acetona. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 100ºC.
Una sal farmacéuticamente aceptable puede formarse por un método convencional, tal como por reacción de un compuesto de la reivindicación 1 con un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico.
Algunos de los compuestos intermedios, por ejemplo compuestos de fórmula (II), pueden ser nuevos. La invención proporciona también los nuevos compuestos intermedios descritos en esta memoria.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier ruta conveniente, v.g. al tracto gastrointestinal (v.g. por vías rectal u oral), la nariz, los pulmones, la musculatura o la vasculatura, o transdérmicamente. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, v.g. tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, v.g., diluyentes, portadores, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de aumento de volumen, y otros agentes activos. Si se desea administración parenteral, las composiciones deberán ser estériles y encontrarse en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones constituyen un aspecto adicional de la invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una afección sensible a un modulador de la función de los receptores sigma.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratamiento de una afección sensible a un modulador de la función de los receptores sigma en un paciente que requiere tratamiento.
El paciente puede ser un animal humano o no humano, tal como un mamífero no humano, por ejemplo un gato, perro, caballo, vaca u oveja.
El trastorno sensible a un modulador de los receptores sigma puede ser, por ejemplo, un trastorno del sistema nervioso central, tal como un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico que ha sido ligado a los receptores sigma. Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral (v.g. asociada con derrame cerebral o parada cardíaca); traumatismo de la médula espinal; traumatismo de cráneo, esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsiones; tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas (v.g., opiáceos, benzodi-azepinas, nicotina, cocaína, o etanol); deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía. Ejemplos de trastornos psiquiátricos que se tratan con un compuesto de fórmula (I) incluyen esquizofrenia, ansiedad y trastornos afines (v.g. ataques de pánico y trastornos relacionados con el estrés), depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivo-compulsivos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente interesantes para uso como agentes neuroprotectores y en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal y la recuperación funcional después de la aparición de una enfermedad neurodegenerativa, en particular derrame cerebral isquémico, lesión traumática cerebral, lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I) dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar, la ruta de administración y el tamaño y especie del individuo. En general, se administrarán cantidades comprendidas en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal.
Como se utiliza en esta memoria, el término "tratamiento" incluye el uso profiláctico. El término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de fórmula (I) que es eficaz para reducir o inhibir el desarrollo de los síntomas del trastorno de que se trate.
El compuesto de acuerdo con la invención puede administrarse solo o en combinación con otro agente terapéutico que tenga un modo de acción diferente.
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La capacidad de un compuesto para fijarse a un receptor sigma puede demostrarse por uno o más de los tests siguientes.
Los ensayos de fijaciones de los receptores sigma-1 (\sigma1) y sigma-2 (\sigma2) se llevan a cabo en membranas de células HEK-293 (de Riñón de Embrión Humano).
Preparación de las membranas
Se cosechan células HEK-293 confluentes en PBS/EDTA 5 mM. Se centrifugan las mismas a 2000 rpm durante 5 min y se lavan luego dos veces en PBS. Las células se homogeneízan en Tris-HCl 20 mM (pH = 7,5) que contiene EDTA 5 mM, PMSF 0,5 mM y 0,5 \mug/ml de leupeptina utilizando un homogeneizador Dounce, y se tratan por ultrasonidos durante 5 minutos.
Los residuos nucleares y las células intactas se separan por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se centrifuga a 12.000 rpm durante 30 minutos y el sedimento resultante se resuspende en Tris-HCl 25 mM (pH = 7,5), MgCl_{2} 25 mM, 10% de sacarosa que contiene PMSF 0,5 mM, AEBSF 2 mM, EDTA 1 mM, bestatina 130 \muM, E-64 14 \muM, leupeptina 1 \muM y aprotinina 0,3 mM.
Las proteínas se determinados utilizando el Reactivo de Tinte de Ensayo de Proteínas BioRad y las membranas se dividen en partes alícuotas y se congelan a -80ºC.
Ensayo de fijación de los receptores \sigma1
Los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 pocillos.
Los receptores \sigma1 se marcan utilizando la sonda de \sigma1 selectiva (+)-[^{3}H]-pentazocina (Bowen WD et al., Mol Neuropharmacol 3, 117-126, 1993).
La fijación total se determina por incubación de 50 \mug de membranas de células HEK-293 con (+)-[^{3}H]-pentazocina 10 nM (Perkin-Elmer, 35 Ci/mmol) y tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH = 8,3) en un volumen total de 200 \mul. La fijación inespecífica se determina en presencia de pentazocina 10 \muM sin marcar. Para experimentos de competición, se añaden 50 \mul de compuesto de desplazamiento a 8 concentraciones diferentes. Las incubaciones se realizan durante 120 min a 37ºC. Los ensayos se terminan por dilución con Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH = 8,3 y filtración a vacío a través de fibras de vidrio utilizando un cosechador de células Skatron de Molecular Devices. Los filtros se lavan 3 veces y la reactividad fijada a la membrana se determina en un contador de centelleo Microbeta.
Los filtros se impregnan en 0,5% de polietilenimina durante una hora antes de su utilización.
La fijación específica se determina sustrayendo la fijación inespecífica de la fijación total. Los valores CI_{50} (concentración de ligando competidor requerida para 50% de inhibición de la fijación de [^{3}H]-pentazocina) se analizan por ajuste de regresión no lineal utilizando el software Graph Pad Prism.
Ensayo de fijación de los receptores \sigma2
Los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 pocillos.
Se marcan receptores \sigma2 utilizando [^{3}H]-DTG (di-o-tolilguanidina), en condiciones en las cuales los receptores \sigma1 están enmascarados con el compuesto selectivo \sigma1 pentazocina (Hellewell SB et al., Eur. J. Pharmacol, 268, 9-18, 1994).
La fijación total se determina por incubación de 50 \mug de membranas de células HEK-293 con [^{3}H]-DTG 10 nM (Perkin-Elmer, 58 Ci/mmol) en presencia de pentazocina 10 \muM y tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 8,3) en un volumen total de 200 \mul. La fijación inespecífica se determina en presencia de DTG 10 \muM sin marcar. Para los experimentos de competición, se añaden 50 \mul de compuesto de desplazamiento a 8 concentraciones diferentes. Las incubaciones se llevan a cabo durante 120 min a 37ºC. Los ensayos se terminan por dilución con Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH = 8,3 y filtración a vacío a través de fibras de vidrio utilizando un cosechador de células Skatron de Molecular Devices. Los filtros se lavan 3 veces y la radiactividad fijada a la membrana se determina en un contador de centelleo Microbeta.
Los filtros se impregnan en 0,5% de polietilenimina durante una hora antes de su utilización.
La fijación específica se determina sustrayendo la fijación inespecífica de la fijación total. Los valores CI_{50} (concentración de ligando competidor requerida para 50% de inhibición de la fijación de [^{3}H]-DTG) se analizan por ajuste de regresión no lineal utilizando el software Graph Pad Prism.
Se ha encontrado que todos los compuestos ilustrados en esta memoria tienen un valor CI_{50} inferior a 700 nM en el ensayo de fijación de los receptores \sigma1, excepto los compuestos de los Ejemplos 35 y 41, que demostraron ser algo menos activos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo de referencia 1
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperidina
Paso 1
2-(3,4-dimetoxifenil)-1-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-etil]etanona (A)
12
A una solución enfriada en hielo de ácido 3,4-dimetoxifenilacético (7,60 g, 38,7 mmoles), N,N-dimetilaminopiridi-
na (DMAP; 11,4 g, 93 mmoles), y 4-piperidin-etanol (5 g, 39 mmol) en diclorometano seco (DCM; 80 ml) se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC\cdotHCl; 9,65 g, 50,3 mmoles) en una sola porción. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 5 horas, el análisis HPLC reveló que se había consumido el ácido 3,4-dimetoxifenilacético. La mezcla de reacción se lavó una sola vez con HCl_{(aq)} 1N (90 ml) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió para dar el compuesto del título (A; 10,67 g, rendimiento 90%) como un aceite viscoso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 0,91 (br m, 1H), 1,04 (br m, 1H), 1,44 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,73 (br s, 2H), 2,56 (br m, 1H), 2,92 (br m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,59 (br m, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
m/z 308 [M+1]^{+}.
Paso 2
Ácido tolueno-4-sulfónico, éster 2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-acetil]piperidin-4-il}-etílico (B)
13
A una solución de A (10,67 g, 34,7 mmoles) en DCM seco (100 ml) se añadió trietilamina (Et_{3}N; 7,5 ml, 53,8 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10,0 g, 52,4 mmoles) en una sola porción, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 12 h. El análisis TLC reveló que la reacción era prácticamente completa. La mixtura de reacción se lavó una sola vez con HCl_{(aq)} 1N (100 ml), se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía para dar el 
\hbox{compuesto del título (B; 14,2  g, rendimiento 88%) como
un aceite.  m/z  462 [M+1] ^{+} .}
Paso 3
1-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]piperidin-1-il}-2-(3,4-dimetoxifenil)-etanona (C)
14
En una vasija de reacción de 20 ml equipada con una varilla de agitación magnética, B (1,4 g, 3,0 mmoles), N,N-dimetilformamida (DMF; 11 ml) seca, carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}; 1,26 g, 9,1 mmoles) y 4-clorofenol (0,78 g, 6,1 mmoles) se calentaron a 75ºC durante 15 h. El material de partida se consumió por análisis LC. La mixtura de reacción se concentró por calentamiento en corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se concentró por calentamiento en corriente de nitrógeno, y el residuo se cromatografió para dar el compuesto del título (C; 1,22 g, rendimiento 96%) como un aceite, m/z 418 [M+1]^{+}.
Paso 4
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperidina
15
En una vasija de reacción de 20 ml equipada con una varilla de agitación magnética, se disolvió C (1,22 g, 2,9 mmoles) en tetrahidrofurano (THF; 6,7 ml) seco con agitación. La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió lentamente solución de borano (BH_{3}) 1,0 M en THF (8,8 ml, 8,8 mmoles). Después de 10 minutos, se retiró el baño de enfriamiento, y la mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. El análisis LC reveló el consumo completo de C. Se añadió metanol lentamente hasta que cesó el desprendimiento de gas (3-6 ml). La mixtura de reacción se concentró por calentamiento en corriente de nitrógeno. El residuo se cromatografió para proporcionar el compuesto del título (0,17 g, 15%).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,5-1,9 (m, 7H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6, 96 (m, 2H), 7,30 (m, 2H). m/z 404 [M+1]^{+}. Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo método que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de Referencia 2
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-fluorofenoxi)etil)piperidina
16
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,47-1,7 (m, 8H), 2,7-3,1 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (t, s, 3H), 3,97 (t, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,09 (t, 2H). m/z 388 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 3
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(p-toliloxi)etil)piperidina
17
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,9 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (d, 2H). m/z 384 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 4
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-isopropilfenoxi)etil)piperidina
18
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,13 (d, 6H), 1,5-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 6,72 (m, H), 4,06 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,09 (t, 1H), 7,16 (m, 2H).
m/z 388 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 5
4-(2-(2-Fluorofenoxi)etil)-1-(3,4-dimetoxifenetil)piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,09 (t, 1H), 7,16 (m, 2H). m/z 388 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 6
4-(2-(2-Clorofenoxi)etil)-1-(3,4-dimetoxifenetil)piperidina
20
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,54-1,89 (m, 7H), 2,58-2,66 (t, 1H), 2,80-3,03 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 3, 7,12 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,38 (d, 1H). m/z 404 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 7
4-(2-(2-(Trifluorometil)fenoxi)etil)-1-(3,4-dimetoxifenetil)piperidina
21
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,59 (m, 2H),
m/z 438 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 8
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
22
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,72(s, 3H), 3,99 (m, 2H), 6,71 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84-6,92 (m, 4H), 7,26 (m, 2H). m/z 370 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 9
1-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)4-(2-fenoxietil)piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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El compuesto del título se preparó utilizando una ruta de síntesis similar a la descrita en el Ejemplo 1 pero partiendo de ácido metilenodioxifenilacético en lugar de ácido 3,4-dimetoxifenilacético.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,5-1,99 (m, 8H), 2,7-3,0 (m, 7H), 3,98 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,79-6,81 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,25 (t, 2H).
m/z 354 [M+1]^{+}.
Los compuestos siguientes, no comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones, se pueden preparar utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 1:
4-[2-(4-Cloro-fenoxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina
4-(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)-etil]piperidin-4-il}etoxi)benzonitrilo
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]piperidina
4-[2-(Bifenil-4-iloxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina
4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-imidazol-1-ilfenoxi)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(2-metoxifenoxi)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(2-trifluorometoxifenoxi)etil]piperidina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)etil]piperidina
4-[2-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)etil]-1-[2-(3,4-metoxifenil)etil]piperidina y 4-[2-(3,4-dicloro-fenoxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidina.
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Ejemplo de Referencia 10
N-(2-(1-(3,4-Dimetoxifenetil)piperidin-4-il)etil)bencenamina
24
El compuesto del título se preparó utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 1 por reemplazamiento de 4-clorofenol con anilina en el Paso 3:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 9H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 6,73 9 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 2H). m/z 369 [M+1]^{+}.
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Los compuestos siguientes, que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones, pueden prepararse utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 10:
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-fluorofenil)amina
(4-Clorofenil)-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-piperidin-4-il}etil)amina
4-(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etilaanino)benzonitrilo
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-metoxifenil)amina
Bifenil-4-il-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)amina
Benzo[1,3]dioxol-5-il-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-trifluorometilfenil)-amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-p-tolilamina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-isopropilfenil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-imidazol-1-il-fenil)-amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-trifluorometoxifenil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-y1}etil)-(2-fluorofenil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-piperidin-4-il}etil)-(2-metoxifenil)amina
(2-Cloro-fenil)-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-piperidin-4-il}etil)-(2-trifluometifenil)-amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-piperidin-4-il}etil)-(2-trifluorometoxifenil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(2-fluoro-4-metoxifenil)amina
(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(3-fluoro-4-metoxifenil)amina
(3-Cloro-4-metoxifenil)-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}-etil)amina y
(3,4-Dicloro-fenil)-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)amina.
Ejemplo de Referencia 11
1-(2-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
Paso 1
Ácido 4-[2-(tolueno-4-sulfoniloxi)etil]piperidina-1-carboxílico, terc-butil-éster (D)
25
A una solución enfriada en hielo de N-Boc-4-piperidina-etanol (5,0 g, 21,8 mmoles) y Et_{3}N (4,6 ml, 33,0 mmoles) en DCM seco (10 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (6,25 g, 32,8 mmoles) lentamente. Después de la adición, la reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mixtura de reacción se lavó con agua (40 ml), ácido cítrico_{(aq)} al 10% (p/v) (40 ml), y NaHCO_{3(aq)} saturado (40 ml). La capa de DCM se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo pálido, que se cromatografió para dar el compuesto del título (7,47 g, rendimiento 89%) como un aceite claro e incoloro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,50-1,57 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,60 (br t, 2H), 4,02 (br d, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Ácido 4-(2-fenoxi-etil)-piperidina-1-carboxílico, terc-butil-éster (E) 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de D (8,24 g, 21,5 mmoles) en DMF seca (85 ml) se añadieron carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}; 8,9 g, 64 mmoles) y fenol (4,0 g, 42,5 mmoles). La mixtura de reacción se calentó a 70-75ºC durante 4 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en agua (300 ml). La mixtura se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos en acetato de etilo se reunieron, se lavaron con K_{2}CO_{3(aq)} 0,25 N (100 ml) y cloruro de sodio saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El aceite resultante se corrió a través de un taco de sílice para eliminar el material muy polar, con lo que se aisló una mixtura del compuesto del título y fenol (7,95 g). Este material se llevó al paso siguiente sin purificación ulterior. m/z 205 [M-CO_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}.
Paso 3
4-(2-Fenoxietil)-piperidina, sal hidrocloruro (F)
27
A una solución de E y fenol (7,95 g, 21,5 mmoles de E en teoría) en DCM (80 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) en una corriente lenta, y la mixtura se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El material de partida se consumió por análisis TLC. La mixtura de reacción se lavó con agua (110 ml) y la fase acuosa se extrajo por retroceso con DCM (25 ml). Las capas de DCM reunidas se lavaron con NaHCO_{3(aq)} saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para dar un aceite (7,32 g). Una porción del aceite (6,60 g) se disolvió en EtOAc (100 ml). Con agitación, se añadió gota a gota HCl 2 M en Et_{2}O (Aldrich;13,5 ml). La mixtura se agitó durante 1,5 h, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó a vacío para dar F (4,0 g, rendimiento 85%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,39 (m, 2H), 1,67 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (br d, 2H), 2,83 (br q, J = 11,3 Hz, 2H), 3,22 (br d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,90-6,93 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 8,73 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H).
Paso 4
2-(2-Metoxi-fenil)1-[4-(2-fenoxi-etil)piperidin-1-il]etanona (G)
28
A una solución de F (0,32 g, 1,3 mmoles), ácido (2-metoxifenil)acético (0,26 g, 1,6 mmoles), y DMAP (0,55 g, 4,5 mmoles) en DCM (6,5 ml) se añadió EDAC\cdotHCl (0,36 g, 1,9 mmoles). La reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El análisis HPLC reveló el consumo completo de F. La mixtura de reacción se lavó con HCl_{(aq)} 1N (2 x 5 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró por calentamiento en corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título, que se llevó al paso siguiente sin purificación ulterior; m/z 354 [M+1]^{+}.
Paso 5
1-[2-(2-Metoxifenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina, hidrocloruro
29
A una solución enfriada en hielo del residuo bruto G (1,3 mmoles en teoría) en THF seco (3 ml) se añadió BH_{3} 1,0 M en THF (Aldrich; 4,1 ml, 4,1 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mixtura de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 19 h. el análisis HPLC reveló el consumo completo de G. Se añadió lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento de gas (1-3 ml). La mixtura de reacción se concentró por calentamiento en corriente de nitrógeno. El residuo se cromatografió para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 79% del Paso 4).
^{1}NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,5-1,7 (m, 8H), 2,8-3,0 (m, 7H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 6,84-6,95 (m, 5H), 7,13-7,27 (m, 4H).
m/z 340 [M+ 1]^{+}.
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo método que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 11.
Ejemplo de Referencia 12
1-(3-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
30
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40-1,80 (m, 7H), 2,10-2,40 (m, 1H), 2,48 (t, 1H), 2,89-3,18 (m, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 6,76-6,97 (m, 6H), 7,21-7,31 (m, 3H). m/z 340 [M + 1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 13
1-(4-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
31
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,90 (m, 9H), 2,70-3,10 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,90 (d, 3H), 7,13 (t, 2H), 7,23 (m, 2H).
m/z 340 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 14
1-Fenetil-4-(2-fenoxietil)piperidina
32
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,5-1,9 (m, 9H), 2,8-3,1 (m, 6H), 4,01 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 7H).
m/z 310 [M+1]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 15
1-(3-(Trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
33
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,7 (m, 7H), 3,97 (m, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 4H).
m/z 378 [M+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 16
1-(4-(Trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
34
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,7 (m, 8H), 2,6-3,1 (m, 7H), 3,97 (m, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,64 (t, 2H).
m/z 378 [M+ 1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 17
1-(2-(Trifluorometil)fenetil)4-(2-fenoxietil)piperidina
35
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,7 (m, 8H), 2,7-3,2 (m, 7H), 3,97 (t, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,68 (d, 1H). m/z 378 [M + 1]^{+}.
Los compuestos siguientes, que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones, se pueden preparar utilizando los mismos procedimientos que en el Ejemplo de Referencia 11:
1-[2-(2-Fluoro-3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-fenoxi-etil)piperidina
4-(2-Fenoxietil)-1-[2-(2,3,4-trimetoxifenil)etil]piperidina
1-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
1-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
1-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
1-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
4-(2-Fenoxietil)-1-(2-m-toliletil)piperidina
1-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
1-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)etil]4-(2-fenoxietil)piperidina
4-(2-Fenoxietil)-1-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidina
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina
4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)etil]piperidina
4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina
4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidina
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2-4-fluorofenoxi)etil]piperidina y
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperidina.
Ejemplo de Referencia 18
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina, dihidrocloruro
Paso 1
2-[(2-Hidroxi-etil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-etanol (H)
36
La mezcla de reacción de 2-(2-hidroxi-etilamino)etanol (32 g, 310 mmoles), 1-(2-bromoetoxi)benceno (51 g, 256 mmoles), y carbonato de potasio (70 g, 512 mmoles) en etanol (200 ml) se mantuvo a reflujo durante una noche, se concentró, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (45 g, 78%).
Paso 2
Bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)amina, hidrocloruro (I)
37
A una solución enfriada en hielo de 2-[(2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]etanol (H; 43,9 g, 194 mmoles) en cloroformo (140 ml) se añadió cloruro de tionilo (SOCl_{2}; 114,8 g, 965 mmoles) gota a gota. La mixtura de reacción se mantuvo luego a reflujo durante 1,5 h y se concentró. El residuo se suspendió después en la mixtura de acetato de etilo y éter isopropílico. El precipitado se filtró y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente como un cristal pardo claro. Este producto se utilizó luego sin purificación ulterior.
Paso 3
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina, dihidrocloruro
38
La mixtura de reacción de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)amina, (0,895 g, 3 mmoles), 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (0,548 g, 3 mmoles), carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}, 1,277 g, 9 mmoles), y yoduro de sodio (NaI; 0,899 g, 6 mmoles) en DMF (6 ml) se agitó a 70-80ºC durante 5 h, se extinguió con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en HCl aq 6 N (pH = 3-4) y se filtró. La torta del filtro se lavó luego con acetato de etilo y etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco pálido (330 mg, 23%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,08 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,74-3,84 (m, 16H), 4,44 (t, 2H), 6,85-7,05 (m, 6H), 7,32 (m, 2H).
m/z 371 [M-2HCl+1]^{+}.
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 18.
Ejemplo de Referencia 19
1-(2-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina, dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,13 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,5-3,9 (m, 13H), 4,45 (t, 2H), 6,90-7,06 (m, 5H), 7,24-7,35 (m, 4H).
m/z 341 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 20
1-(3-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina, dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,12 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,65-3,95 (m, 13), 4,44 (t, 2H), 6,83-6,91 (m, 3H), 7,01-7,05 (m, 3H), 7,23-7,35 (m, 3H).
m/z 341 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 21
1-(4-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,6-3,0 (m, 13H), 4,45 (t, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
m/z 341 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 22
1-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,05 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,6-3,9 (m, 10H), 4,42 (t, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,01-7,04 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H). m/z 355 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 23
1-(2-Fluorofenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2E), 3,6-3,9 (m, 10H), 4,39 (m, 2H), 6,98-7,21 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 4H).
m/z 329 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 24
1-(3,4-Difluorofenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,14 (m, 2H), 3,51 9m, 2H), 3,6-3,9 (m, 10H), 4,43 (t, 2H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,06-7,35 (m, 5H).
m/z 347 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 25
1-(3-(Trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
45
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 10H), 4,45 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,55-7,69 (m, 4H).
m/z 379 [M-2HCl+1]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 26
1-(2-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro
46
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD+CDCl_{3}): \delta 3,22 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 10H), 4,43 (t, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,47 (d, 1H).
m/z 395 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 27
1-Fenetil-4-(2-fenoxietil)piperazina dihidrocloruro
47
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD+CDCl_{3}): \delta 3,15 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 10H), 4,43 (t, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,25-7,34 (m, 7H).
m/z 311 [M-2HCl+1]^{+}.
Los compuestos siguientes se pueden preparar utilizando los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo de Referencia 18.
1-[2-(2-Fluoro-3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(2,3,4-trimetoxifenil)etil]piperazina
1-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina
1-[2-(4-Fluorofenil)-etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-(2-m-toliletil)piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(2-trifluorometil-fenil)etil]piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(3-trifluorometoxifenil)etil]piperazina
1-[2-(3-Cloro-fenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina y
1-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina.
Ejemplo de Referencia 28
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperazina, dihidrocloruro
Paso 1
4-Metilbencenosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo (J)
48 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-(4-clorofenoxi)etanol (2,0 g, 11,6 mmoles) en DCM (10 ml) se añadieron Et_{3}N (5 ml) y cloruro de 4-(metilbenceno-1-sulfonilo (TsCl; 2,43 g, 12,8 mmoles) sucesivamente. La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 5% (NaHCO_{3}), y salmuera, y se concentró. El residuo resultante se lavó con hexano para proporcionar el compuesto del título cuantitativamente.
Paso 2
1-(3,4-Dimetoxifenetil)piperazina, dihidrocloruro (L)
49
La mixtura de reacción de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol (6,0 g, 32,8 mmoles) y cloruro de tionilo (19 g, 164 mmoles) en cloroformo (20 ml) se agitó a reflujo durante 4 h, se concentró, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar 4-(2-cloroetil)-1,2-dimetoxibenceno (K) cuantitativamente (6,6 g).
Una mixtura de reacción de 4-(2-cloroetil)-1,2-dimetoxibenceno (3,6 g, 17,9 mmoles), ácido piperazina-1-carboxílico, t-butil-éster (4,0 g, 21,5 mmoles), K_{2}CO_{3} (4,97 g, 36 mmoles), y NaI (2,7 g, 18 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó a 80ºC durante 3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar ácido 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico, t-butil-éster (4,8 g, 76%) que se disolvió en HCl 4 N en dioxano. Esta solución se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, se concentró, y se secó en un horno de alto vacío para dar el compuesto del título cuantitativamente.
Paso 3
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperazina, dihidrocloruro
50
A la solución de 1-(3,4-dimetoxifenetil)piperazina, dihidrocloruro (502 mg, 1,55 mmoles) y 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo (460 mg, 1,4 mmoles) en acetona (20 ml) se añadieron NaI (465 mg, 3,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,1 g, 7,0 mmoles). La mixtura de reacción se mantuvo luego a reflujo durante una noche y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)-etil)piperazina, que se suspendió en HCl aq. 6 N (pH = 3). El precipitado se filtró, se lavó con etanol frío, y se secó para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 52%).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,96 (m, 2H), 3,4 (m, 12H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H, 4,36 (b, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), m/z 405 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 29
1-(2-(2-Clorofenoxi)etil)-4-(3,4-dimetoxifenetil)piperazina, dihidrocloruro
51
El compuesto del título se preparó utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 28, reemplazando 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo con 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-clorofenoxi)etilo en el paso 1.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,96 (b, 2H), 3,4 (m, 12H), 3,70 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,44 (b, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), m/z 405 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 30
4-(2-(4-(3,4-Dimetoxifenetil)piperazin-1-il)etiloxi)benzonitrilo, dihidrocloruro
Paso 1
4-(2-Bromoetoxi)benzonitrilo (M)
52
Una mixtura de reacción de 4-hidroxibenzonitrilo (1,19 g, 10 mmoles), 1,2-dibromoetano (9,39 g, 50 mmoles) y K_{2}CO_{3} (4,14 g, 30 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó a 100ºC durante 5 h y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron a la mixtura de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el 4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo (1,2 g, 53%).
Paso 2
4-(2-(4-(3,4-Dimetoxifenetil)piperazin-1-il)etiloxi)benzonitrilo, dihidrocloruro
53
El compuesto del título se preparó (rendimiento 41%) utilizando los mismos procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 28 (Paso 3) reemplazando 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo con 4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,95-3,00 (m, 3H), 3,20-3,60 (m, 11H), 3,70 (s, 3H), 7,73 (s, 3H), 4,46 (b, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), m/z 396 [M-2HCl+1]^{+}.
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 30 por reemplazamiento de 4-hidroxibenzonitrilo con el fenol sustituido correspondiente.
Ejemplo de Referencia 31
1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-isopropilfenoxi)etil)piperazina, dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,20 (d, 6H), 2,69 (s, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 15H), 4,14 (m, 2H), 6,85-6,97 (m, 5H), 7,18 (q, 2H). m/z 413 [M-2HCl+1]^{+}.
Ejemplo de Referencia 32
1-(2-(2-(Trifluorometil)fenoxi)etil)-4-(3,4-dimetoxifenetil)piperazina, dihidrocloruro
55
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,09 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 16H), 4,62 (t, 2H), 6,85-6,96 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,63 (m, 2H).
m/z 439 [M-2HCl+1].
Los compuestos siguientes se pueden preparar utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos de Referencia 28 y 30:
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-fluoro-fenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(Bifenil-4-iloxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina
1-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-(2-p-toliloxietil)piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-imidazol-1-ilfenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-trifluommetoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-metoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-trifluorometoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)etil]piperazina
1-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina
1-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil] piperazina
1-[2-(4-Isopropoxi-fenil)etil]-4-(2-fenoxi-etil)piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)etil]piperazina
1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)etil]piperazina
1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)etil]piperazina
1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-metoxi-fenil)etil]piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-metoxi-fenil)etil]piperazina
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2-(4-fluoro-fenoxi)etil]piperazina
1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperazina
4-(2-{4-[2-(4-Trifluorometoxifenil)etil]piperazin-1-il}etoxi)benzonitrilo
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)etil]piperazina
1-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)propil]-4-(2-fenoxietil)piperazina
1-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)propil]-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazina
1-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpropil)-4-(2-fenoxietil)piperazina
1-(3-Benzo[1,3]diaxol-5-ilpropil)-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-metoxifenil)propil]piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-isopropoxifenil)propil]piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-trifiuorometoxifenil)propil]piperazina
1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]piperazina y
1-[2-(4-t-Butil-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperazina.
Ejemplo de Referencia 33
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)propan-1-ona, dihidrocloruro
56
Paso 1
Ácido 4-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico, terc-butil-éster (N)
A una solución de ácido piperazina-1-carboxílico, terc-butil-éster (2,79 g, 15 mmoles) y 1-(2-bromoetoxi)-2-fluoro-benceno (3,28 g, 15 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}, 9,75 g, 30 mmoles). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante un día y se trató luego con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró y el residuo se secó a vacío para dar el compuesto del título cuantitativamente como un aceite (5,1 g).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,39 (s, 9H), 2,44 (t, 4H), 2,73 (t, 2H), 3,29 (t, 4H), 4,45 (t, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (m, 2H).
Paso 2
1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)-etil]-piperazina (O)
El aceite anterior de ácido 4-[2-(2-fluorofenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico, terc-butil-éster (4,0 g, 12 mmoles) en diclorometano (60 ml) se mezcló con ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se trató con una solución saturada de NaHCO_{3}. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró para dar 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazina como un sólido blanco (2,25 g, 84%).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,40 (b, 4H), 2,67 (m, 6H), 4,13 (t, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (m, 2H).
Paso 3
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propan-1-ona, hidrocloruro
A una mixtura de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propiónico (0,36 g, 1,5 mmoles), HOBt (0,24 g, 1,8 mmoles), EDAC\cdotHCl (0,34 g, 1,8 mmoles) en DMF (4 ml) se añadieron 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazina (0,34 g, 1,5 mmoles) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmoles). La mixtura se agitó luego a la temperatura ambiente durante un día, se trató con agua, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró luego a sequedad. El residuo se disolvió en etil-éter y se añadió con HCl 2N en éter (1 ml). El sólido blanco se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (408 mg, 52%).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,70 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 3,57 (m, 7H), 3,75 (s, 6H), 4,12 (d, 1H), 4,47 (m, 3H), 6,55 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 11,5 (b, 1H).
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 33.
Ejemplo de Referencia 34
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona, dihidrocloruro
57
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,58 (b, 4H), 4,11 (d, 1H), 4,47 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 11,5 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 35
1-{4-[4-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)propan-1-ona, dihidrocloruro
58
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,66-2,77 (m, 6H), 3,1 (b, 4H), 3,5 (b, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,39 (m, 4H), 6,54 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 11,3 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 36
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-fenilpropan-1-ona, hidrocloruro
59
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,65-2,84 (m, 6H), 3,06 (b, 2H), 4,07 (d, 1H), 4,37 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,26 (m, 4H), 11,1 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 37
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-etanona, hidrocloruro
60
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{4}): \delta 3,10 (b, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,17 (d, 1H), 4,39 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 11,4 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 38
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona, hidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta 2,74 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,51 (t, 4H), 4,08 (d, 1H), 4,41 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 11,1 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 39
4-(3,4-Dimetoxifenil)-1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-butan-1-ona, hidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 1,92 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,13 (b, 2H), 3,86 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,82(s, 3H), 4,13 (b, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,65 (b, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia 40
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-metoxifenil)butan-1-ona, hidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 1.89 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.13 (b. 2H), 3.63 (b, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (b, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.65 (b, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.11 (d, 2H).
Ejemplo de Referencia 41
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)etanona, hidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3.11 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 15H), 4.22 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.51 (b, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 11.5 (b, 1H).
Ejemplo de Referencia 42
1-{4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-hidroxi-fenil)-propan-1-ona
65
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,69 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 4H), 4,09 (d, 1H), 4,34 (b, 2H), 4,66 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,05 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 43
1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(3,4,5-dimetoxifenil)propil]-piperazina, dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
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A una solución de 1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propan-1-ona, hidrocloruro (0,2 g, 0,41 mmoles) en THF (50 ml) se añadió LiAlH_{4} (0,2 g, 5 mmoles). La mixtura de reacción se agitó bajo N_{2} durante un día, se enfrió con un baño de hielo, y se extinguió con agua (0,2 ml) y solución acuosa de NaOH 10 N (0,2 ml). El sólido se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se trató con éter y HCl 2N en éter (2 ml). El sólido blanco se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,18 g, 87%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,16 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 19H), 4,52 (t, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,18 (m, 3H).
Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 43.
Ejemplo de Referencia 44
1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazin, dihidrocloruro
67
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,17 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 12H), 4,52 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 1H).
Ejemplo de Referencia 45
1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]piperazina, dihidrocloruro
68
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 3,10 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 19H), 4,52 (m, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,18 (m, 3H).
Ejemplo de Referencia 46
1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,16 (b, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 19H), 4,41 (t, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 7,06 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 47
1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina, dihidrocloruro 
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70 
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^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,5-4,0 (m, 12H), 4,42 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 48
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazina, dihidrocloruro 
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71 
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^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 3,06 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,65-3,90 (m, 8H), 4,41 (t, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,05 (m, 4H).
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Ejemplo de Referencia 49
1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]-piperazina dihidrocloruro 
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72 
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^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,17 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,6-3,9 (m 10H), 4,41 (m, 4H), 7,05 (m, 4H), 7,28 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo de Referencia 50
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperazina dihidrocloruro 
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73 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 3,56-3,74 (m, 12H), 4,39 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 4H), 7,31 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 51
4-(3-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-propil)fenol dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 2,91 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,6-4,0 (b, 10H), 4,41 (t, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,05 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 52
4-(2-{4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]piperazin-1-il}etil)fenol dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 3,04 (q, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,6-4,0 (b, 10m), 4,41 (t, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,14 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 53
1-[4-(3,4-Dimetoxifenil)butil]-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazina dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 1,76 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,5-4,0 (m, 18H), 4,40 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,05 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 54
1-[2-(4-Fluorofenoxi)-etil]-4-[4-(4-metoxifenil)butil]piperazina dihidrocloruro
77
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD-d_{4}): \delta 1,71 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 13H), 4,40 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,13 (d, 2H).
Los compuestos siguientes, que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones, pueden prepararse utilizando el mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 33.
4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}butan-1-ona
3-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
3-(4-Etoxifenil)-1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isobutoxifenil)propan-1-ona
3-[4-(2,2-Dimetilpropoxi)fenil]-1-{4-[2-(4fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isopropilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-piperazin-1-il}-2-(4-hidroximetilfenil)etanona
4-(3,4-Dimetoxifenil)-1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}butan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-metoxifenil)butan-1-ona
4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-[4-(2-o-toliloxietil)piperazin-1-il]butan-1-ona
3-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
3-(4-Etoxifenil)-1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isobutoxifenil)propan-1-ona
3-[4-(2,2-Dimetilpropoxi)fenil]-1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isopropilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(4-hidroximetilfenil)etanona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(3,4-dimetoxifenil)-butan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-metoxifenil)butan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-etoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isobutoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-[4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-isopropilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(4-hidroximetilfenil)etanona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(4-trifluorometoxifenil)etanona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-trifluorometoxifenil)butan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(2-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metilsulfanilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metanosulfonilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(4-trifluorometoxifenil)etanona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-trifluorometoxifenil)butan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(2-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metilsulfanilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metanosulfonilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(3-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-2-(4-trifluorometoxifenil)etanona
1-{4-[2-(2,4-Difluoro-fenoxi)etil]piperazin-1-il}-4-(4-trifluorometoxifenil)butan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(2-trifluorometoxifenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metilsulfanilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-metanosulfonilfenil)propan-1-ona
1-{4-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-1-il}-3-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-propan-1-ona.

Claims (10)

1. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.
3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]-piperazina o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos en un paciente.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de trastornos cognitivos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la esquizofrenia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para tratamiento de la depresión.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el cual el compuesto es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, dihidrocloruro.
10. Uso de un compuesto que es 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado de déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injerto; isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, Enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; esclerosis amiotrófica lateral; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsionas, tolerancia a, abstinencia, y cesación de drogas; deterioro ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por drogas; dolor; y trastornos del movimiento tales como discinesia tardía; o un trastorno psiquiátrico seleccionado de esquizofrenia, ansiedad, ataques de pánico, trastornos relacionados con el estrés, depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos-compulsivos.
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