ES2356098T3 - Derivados de arilpiperazina y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de arilpiperazina y usos de los mismos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **Fórmula** (R 7 ) n X Y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m es un número de 1 a 3; n es 0; Ar es indolilo; indazolilo; azaindolilo; 2,3-dihidro-indolilo; benzotiofenilo; quinolinilo; isoquinolinilo; naftalenilo, o fenilo; R 1 N R 3 Z 96 R 2 ( ) m y cada Ar está opcionalmente sustituido indepen- dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6 halógeno, ciano, -(CH2)q-NR g R h y -(CH2)q-C(=O)-NR g R h . en donde q es 0 o 1, R g y R h cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6; X, Y y Z son CR a en donde N R 6 R 5 R 4 Ar I; cada R a es independientemente hidrógeno o R 7 ; R 1 es hidrógeno; alquilo C1-6; trifluoroacetilo, aceta- mido, bencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenci- loxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo o ter- butoxicarbonilo; R 2 , R 3 y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno; R 5 y R 6 con independencia entre sí son hidrógeno y cada R 7 con independencia de su aparición es: alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquilamino C1-6; N,N- di-(alquil C1-6)-amino; halógeno; halo-alquilo C1-6; halo- alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; ciano; o -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-R b en el que: p y q con independencia entre sí son el número 0 ó 1; A y B con independencia entre sí son -O-, -NH- o un enlace; y R b es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquil- amino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; o hetero-alquilo C1-6.

Description

La presente invención se refiere a compuestos de pi-perazina sustituida por arilo o heteroarilo de la fórmula I: 5
I; NNXYArR6R5R1R2R3(R7)nR4( )mZ
o a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
m es un número de 1 a 3;
n es 0;
Ar es 10
indolilo;
indazolilo;
azaindolilo;
2,3-dihidro-indolilo;
benzotiofenilo; 15
quinolinilo;
isoquinolinilo;
naftalenilo, o
fenilo;
y cada Ar está opcionalmente sustituido indepen-20 dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6 halógeno, ciano,
-(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh. en donde q es 0 o 1, Rg y
Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6; X
Y y Z son CRa en donde
cada Ra es independientemente hidrógeno o R7;
R1 es hidrógeno; alquilo C1-6; trifluoroacetilo, aceta-5 mido, bencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenci-loxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno;
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno y 10
cada R7 con independencia de su aparición es: alquilo
C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquilamino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halógeno; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; ciano; o -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb 15 en el que:
p y q con independencia entre sí son el número 0 ó 1;
A y B con independencia entre sí son –O-, -NH- o un enlace; y
Rb es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquil-amino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; 20 halo-alcoxi C1-6; o hetero-alquilo C1-6.
La invención se refiere además a métodos de uso de los compuestos de piperazina sustituida por arilo o heteroarilo de la fórmula I. En concreto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades 25 asociadas con los inhibidores de reabsorción de monoaminas.
La deficiencia de monoamina se ha relacionado desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatry 59, 1-14, 1998; Delgado y col., J. Clin. Psychiatry 67, 7-11, 2000; Resser y col., Depress. Anxiety 12 (supl. 1) 2-19, 5 2000; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry 61, 4-6, 2000. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la nor-epinefrina se han reconocido como neurotransmisores modula-dores clave que desempeñan un papel importante en la regu-lación del humor. Los inhibidores selectivos de la reab-10 sorción de serotonina (SSRI), por ejemplo la fluoxetina, ser-tralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatry 7, 69-84, 1999). Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina o norepinefrina, 15 como son la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortrip-tilina han proporcionado tratamientos eficaces contra tras-tornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother. 34, 1302-1312, 2000; Tat-sumi y col., Eur. J. Pharmacol. 340, 249-258, 1997). 20
Se ha reconocido que la ampliación de la neutrotrans-misión de la serotonina y la norepinefrina es sinergética en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos, en comparación con la ampliación únicamente de la neurotrans-misión de la serotonina o de norepinefrina solas (Thase y 25 col., Br. J. Psychiatry 178, 234-241, 2001; Tran y col., J. Clin. Psychopharmacology 23, 78-86, 2003). Los inhibidores
tanto de la serotonina y como de la norepinefrina, por ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatry 5(1), 19-28, 2003; Bymaster y col., Expert Opin. 5 Investig. Drugs 12(4), 531-543, 2003). Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina ofrecen además un potencial tratamiento de la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta obsesiva-10 compulsiva, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y “comilonas excesivas” (“binge-eating”), estrés, hiperglucemia, hiper- lipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos 15 manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y trata-miento de estados patológicos asociados con la lesión neuro-lógica resultante de la apoplejía, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefrina 20 ofrecen además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, del dolor y de la inflamación.
En fechas más recientes se ha reconocido que los inhi-bidores de “reabsorción triple” (“antidepresivos de amplio 25 espectro”), que inhiben la reabsorción de la norepinefrina, de la serotonina y de la dopamina, son útiles para el
tratamiento de la depresión y de otras indicaciones del SNC (Beer y col., J. Clinical Pharmacology 44, 1360-1367, 2004; Skolnick y col., Eur. J. Pharmacol. 14, 461 (2-3), 99-104, feb. 2003.
Existe, por consiguiente, necesidad de compuestos que 5 sean eficaces como inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de reabsorción de norepinefrina y/o inhibidores de reabsorción dual de serotonina y norepinefrina, así como de métodos de obtención y de utilización de tales compuestos en el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos, 10 genitourinarios y diversos. La presente invención satisface estas necesidades.
En un aspecto de la invención se proporcionan compues-tos de la fórmula I:
I; 15
o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva,
en la que:
m es un número de 1 a 3;
n es un número de 0 a 2;
Ar es: 20
indolilo;
indazolilo;
azaindolilo;
2,3-dihidro-indolilo;
benzotiofenilo;
quinolinilo;
isoquinolinilo; 5
naftalenilo; o
fenilo;
y cada Ar está opcionalmente sustituido independientemente por uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6,
alcoxi C1-6, halógeno, ciano -(CH2)4-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-10 NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6;
X, Y y Z son CRa en donde:
cada Ra es independientemente hidrógeno o R7;
R1 es hidrógeno; alquilo C1-6, trifluoroacetilo, aceta-15 mido, bencilo, beniloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicar-bonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo o ter-butoxi-carbonilo;
R2, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno,
R5 y R6 cada uno es independientemente hidrógeno; y
cada R7 es independientemente: 20
alquilo C1-6;
alquiloxi C1-6;
hidroxi;
amino;
alquilamino C1-6; 25
N,N-di-(alquil C1-6)-amino;
halógeno;
halo-alquilo C1-6;
halo-alcoxi C1-6;
hetero-alquilo C1-6
alquilsulfonilo C1-6;
alquilsulfanilo C1-6; 5
ciano; o
-(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb en el que:
p y q con independencia entre sí son el número 0 ó 1;
A y B con independencia entre sí son –O-, -NH- o un 10 enlace; y
Rb es:
alquilo C1-6;
alquiloxi C1-6;
hidroxi; 15
amino;
alquilamino C1-6;
N,N-di-(alquil C1-6)-amino;
halo-alquilo C1-6;
halo-alcoxi C1-6; o 20
hetero-alquilo C1-6.
La invención proporciona también composiciones farma-céuticas, métodos de usos y métodos de obtención de los com-puestos recién mencionados.
A menos que se diga lo contrario, los términos 25 siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados
siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. 5
“Agonista” significa un compuesto que amplía la acti-vidad de otro compuesto o sitio receptor.
“Alquilo” significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, y que consta de uno a doce 10 átomos de carbono. “Alquilo inferior” significa un resto alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo 15 y similares. “Alquilo ramificado” significa isopropilo, isobutilo, tert-butilo.
“Alcoxi” significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto alquilo, ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, 20 isopropoxi, tert-butoxi y similares.
“Alquilsulfonilo” significa un resto de la fórmula -SO2-R’, en la que R’ es alquilo, ya definido antes.
“Antagonista” significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor. 25
“Azaindol” significa un grupo de la fórmula X2X3X4X1N
en la que uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N (aza), y los demás son carbonos. Los “azaindoles” pueden estar opcionalmente sustituidos, del modo definido para los heteroarilos, en la posición 1, 2 y 3, y en cualquiera de las posiciones de 4 a siete que no sean nitrógeno. “Azaindol” incluye por tanto: a 5 las “pirrolopirimidinas” de la fórmula anterior, en la que X2 y X4 son N; “pirrolopirimidinas” de la fórmula anterior, en la que X1 y X3 son N; “pirrolopirazinas” de la fórmula ante-rior, en la que X1 y X4 son N; “pirrolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X1 es N; “pirrolopiridinas” de la 10 fórmula anterior, en la que X2 es N; “pirrolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X3 es N; y “pirrolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X4 es N.
“Pirazolopirimidinas” de la fórmula anterior, en la que X2 y X4 son N; “pirazolopirimidinas” de la fórmula anterior, 15 en la que X1 es N; “pirazolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X1 es N; “pirazolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X2 es N; “pirazolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X3 es N; y “pirazolopiridinas” de la fórmula anterior, en la que X4 es N. 20
“Cicloalquilo” significa un resto carbocíclico saturado monovalente que contiene anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, cada sustituyente con independencia de su aparición es hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, 25 haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de
restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
“Cicloalquilalquilo” significa un resto de la fórmula 5 -R’-R”, en la que R’ es alquileno y R” es cicloalquilo ya definidos antes.
“Heteroalquilo” significa un resto alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente, elegido con independencia 10 entre el grupo formado por -ORa, -NRbRc y -S(O)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es mediante un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia 15 entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos 20 representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hi-droximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpro-pilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, 25 aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropi-
lo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metil-aminosulfonilpropilo y similares.
Los términos “halo” y “halógeno”, que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo. 5
“Haloalquilo” significa alquilo ya definido antes, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por haló-genos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos in-cluyen al –CH2Cl, –CH2CF3, –CH2CCl3, perfluoralquilo (p.ej. -CF3) y similares. 10
“Haloalcoxi” significa un resto de la fórmula –OR, en la que R es un resto haloalquilo ya definido. Los ejemplos de restos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a: trifluorme-toxi, difluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi y similares.
“Hidroxialquilo” denota un subgrupo de heteroalquilo y 15 significa en particular un resto alquilo ya definido antes que está sustituido por uno o varios, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 20 hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihi-droxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo. 25
“Opcionalmente sustituido”, utilizado en asociación con “arilo”, fenilo”, “heteroarilo” (incluidos el indolilo,
por ejemplo el indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo; el 2,3-dihidroindolilo, por ejemplo el 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo; el indazolilo, por ejemplo el indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo; el benzofuranilo, por ejemplo el benzofuran-2-5 ilo y benzofuran-3-ilo; el benzotiofenilo, por ejemplo el benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, o “heterociclilo” significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo o heterocíclico que está opcionalmente sustituido con independencia de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno o dos 10 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, –(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)–NRgRh; en los que q es el número 0 ó 1, Rg y Rh cada uno con independencia de los demás es hidrógeno o alquilo y cada Ri con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo C1-6. 15
“Grupo saliente” significa el grupo que tiene el signi-ficado asociado convencionalmente con este término en la quí-mica orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo despla-zable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, 20 alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente susti-tuido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
“Modulador” significa una molécula que interacciona con 25 una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el aconte-cimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circuns-tancia ocurre y los casos en los que no. 5
“Enfermedad” y “estado patológico” significan cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.
“Disolvente orgánico inerte” o “disolvente inerte” significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción que se describe en relación con el mismo, in-10 cluidos por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo, te-trahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, eta-nol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina y 15 similares. A menos que se indique lo contrario, los disol-ventes que se utilizan en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
“Farmacéuticamente aceptable” significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica, que es 20 por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido, incluyendo además que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso far-macéutico humano.
“Sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto 25 significa sales que son farmacéuticamente aceptables, en el sentido recién definido y que poseen la actividad farma-
cológica deseada del compuesto original. Tales sales son:
las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido brom-hídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo 5 el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido 10 málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfó-nico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, propiónico, salicílico, succínico, tartárico, p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares; o
las sales formadas cuando un protón ácido, presente en 15 el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino-térreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgá-nica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanol-20 amina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas acep-tables son el hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido clorhídrico, 25 ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido
fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas 5 (polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido.
“Grupo protector” significa el grupo que bloquea selec-tivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional, de tal manera que puede llevarse a cabo una reacción química 10 selectivamente en otro sitio no protegido, en el significado asociado convencionalmente con este término en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención recurren a grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/o de oxígeno que están presentes en los 15 reactivos. Por ejemplo, los términos “grupo protector de amino” y “grupo protector de nitrógeno” se utilizan indis-tintamente en esta descripción y denotan aquellos grupos orgánicos que protegen al átomo de nitrógeno de reacciones molestas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos 20 de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), bencil-oxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbo-nilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la materia sabrán elegir un grupo 25 tal que sea fácil de eliminar posteriormente y que sea capaz de resistir las condiciones de las reacciones inmediatas.
“Solvatos” significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiomé-tricas del disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a ocluir una cantidad molar fija de moléculas de disolventes en su estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el 5 disolvente es agua, el solvato formdo es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoho-lato. Los hidratos se forman por combinación de una o varias moléculas de agua con una de las sustancias que retienen el agua dentro de su estado molecular en forma de H2O, tal 10 combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.
“Sujeto” significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los humanos; los pri-mates no humanos, por ejemplo los chimpancés y otras especies 15 de monos y simios; los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; los anima-les domésticos, tales como conejos, perros y gatos; los ani-males de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; y similares. Son ejemplos de no 20 mamíferos las aves y similares. El término “sujeto” no indica una edad o un sexo determinados.
“Estados patológicos” asociados con la neurotransmisión de la serotonina y norepinefrina incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y otras 25 sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos por
déficit de atención, tales como el ADHD, la conductiva obse-siva-compulsiva, los ataques de pánico, las fobias sociales, los trastornos de ingestión de comida, tales como la obesidad, anorexia, bulimia y comilonas (“binge-eating”), el estrés, la hiperglucemia, hiperlipidemia, la diabetes no 5 dependiente de insulina, trastornos manifestados en ataques o convulsiones, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de una apoplejía, traumatismo craneal, isquemia cerebral, lesión craneal, hemorragias, trastornos y estados 10 patológicos del tracto urinario. Los “estados patológicos” asociados con la neurotransmisión de serotonina, la norepine-frina y/o la dopamina incluyen además los estados inflamato-rios de un sujeto. Los compuestos de la invención son útiles para tratar la artritis, incluidos, pero sin limitarse a 15 ellos, la artritis reumatoide, la espondiloartropatías, la artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis juvenil, la osteoartritis, la artritis gotosa y otras condiciones artríticas.
“Depresión” en el sentido de esta invención incluye, 20 pero no se limita a: la depresión mayor, la depresión de larga duración, la distimia, los estados mentales de humor depresivo, caracterizados por sentimientos de tristeza, desesperación, desánimo, “blues” (tristeza), melancolía, sentimientos de baja autoestima, traición y autorreproche, 25 retraimiento de los contactos interpersonales y síntomas somáticos tales como los trastornos de comida y de sueño.
“Ansiedad” tal como se utiliza en esta descripción, in-cluye pero no se limita a estados emocionales molestos o in-deseables, asociados a respuestas psicofisiológicas de anti-cipación de un peligro o un daño irreal, imaginario o exage-rado y los fenómenos físicos concomitantes, p.ej. un aumento 5 del número de pulsaciones cardíacas, alteración del ritmo respiratorio, sudoración, temblor, debilidad y fatiga, sensa-ción de peligro inminente, impotencia, aprensión y tensión.
“Trastornos del tracto urinario” o “uropatía” que se utiliza indistintamente como “síntomas del tracto urinario” 10 significa los cambios patológicos del tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a: incontinencia por estrés, incontinencia por ur-gencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH), prostati-tis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de salida, fre-15 cuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiper-activa, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de vejiga y similares.
Los “estados patológicos asociados con el tracto urinario” o “estados patológicos del tracto urinario” o 20 “uropatía” que se utilizan indistintamente con los “síntomas del tracto urinario” significan las alteraciones patológicas del tracto urinario o la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su innervación que provoca trastornos urinarios de almacenaje o vaciado. Los síntomas del tracto 25 urinario incluyen, pero no se limitan a: vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor),
obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida e hipersensibilidad pélvica.
“Vejiga hiperactiva” o “hiperactividad del detrusor” incluye, pero no se limita a: los cambios manifestados sinto-máticamente como urgencia, frecuencia, alteración de capaci-5 dad de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contrac-ciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter, hiperre-flexia del detrusor (vejiga neurogénica), inestabilidad del detrusor y similares.
“Obstrucción de la salida” incluye, pero no se limita 10 a: hipertrofia benigna de próstata (BPH), enfermedad de estrictura uretral, tumores, chorro débil, dificultad en iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares.
“Insuficiencia de la salida” incluye, pero no se limita a: hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del uréter, 15 incontinencia mixta, incontinencia por estrés y similares.
“Hipersensibilidad pélvica” incluye, pero no se limita a: dolor pelviano, cistitis intersticial (célula), prostato-dinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva y similares. 20
“Dolor” significa la sensación más o menos localizada de incomodidad, embarazo o agonía, resultante de la estimu-lación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos tipos de dolor, incluidos, pero sin limitarse a ellos: dolor por descarga eléctrica, dolores fantasma, dolores por 25 disparo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de complejo regional, neuralgia, neuropatía y similares
(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 28ª edición, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA). El objetivo de trata-miento del dolor consiste en reducir la gravedad del dolor percibido por un sujeto sometido a tratamiento.
“Dolor neuropático” significa el dolor resultante de 5 los trastornos funcionales y/o alteraciones patológicas así como de las lesiones no inflamatorias del sistema nervioso periférico. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a: hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor constrictivo (de 10 opresión) y similares.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa una canti-dad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que tal tratamiento del estado patológico produzca efecto. La “canti-15 dad terapéuticamente eficaz” variará en función del compues-to, el estado patológico a tratar, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y modo de administración, el criterio del facultativo médico o veterinario que atiende al paciente y otros factores. 20
Los términos “ya definido anteriormente” y “definido en esta descripción” cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas, si las hubiera. 25
“Tratar” o “tratamiento” de un estado patológico in-cluye:
(i) prevenir el estado patológico, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos del mismo en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a dicho estado patológico, pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de tal estado. 5
(ii) inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o
(iii) aliviar el estado patológico, es decir, conseguir la regresión temporal o permanente del estado 10 patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos “tratar”, “poner en contacto” y “reaccio-nar” referidos a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones apropiadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Por tanto la reac-15 ción para obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser el resultado directo de la combinación de dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios, que, en último término, conducen a la formación del producto indicado y/o deseado. 20
En general, la nomenclatura que se utiliza en esta solicitud se basa en el programa AUTONOMTM v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomen-clatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas que se presentan se preparan con el programa ISIS® versión 2.2. 25 Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de
carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras mencionadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
Si en una estructura química está presente un átomo de carbono quiral, dentro de dicha estructura estarán compren-didos todos los estereoisómeros asociados con este carbono 5 quiral.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I:
I;
o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva, en la que:
m es un número de 1 a 3; 10
n es 0;
Ar es
indolilo;
indazolilo;
azaindolilo; 15
2,3-dihidro-indolilo;
benzotiofenilo opcionalmente sustituido;
quinolinilo;
isoquinolinilo;
naftalenilo, o 20
fenilo;
y cada Ar está opcionalmente sustituido independientemente
con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6,
alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-
NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno indepen-
dientemente es hidrógeno o alquilo C1-6;
X, Y y Z son CRa en donde 5
cada Ra es independientemente hidrógeno o R7;
R1 es hidrógeno; alquilo C1-6; trifluoroacetilo, acetamido, bencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxiben-ciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo; 10
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno;
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno y
cada R7 con independencia de su aparición es: alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquilamino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halógeno; halo-alquilo C1-6; halo-15 alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; ciano; o -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb en el que:
p y q con independencia entre sí son el número 0 ó 1;
A y B con independencia entre sí son –O-, -NH- o un enlace; y 20
Rb es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquilamino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; o hetero-alquilo C1-6,
En ciertas formas de ejecución, los compuestos de la invención son de la fórmula Ia o de la fórmula Ib: 25
Ia; Ib; NNXYArR6R5R1R2R3(R7)nR4( )mZ NNXYArR6R5R1R2R3(R7)nR4( )mZ
en las que m, n, X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, X, Y y Z son CRa. 5
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, m es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: indolilo; indazolilo; azaindolilo; 2,3-dihidro-indolilo; benzotiofenilo; quinolinilo; isoquinolinilo; nafta-10 lenilo; o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)4-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 15
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: indolilo; indazolilo; azaindolilo; 2,3-dihidro-indolilo; benzotiofenilo; quinolinilo; o isoquinolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: naftalenilo opcionalmente sustituido 20 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)4-NRgRh
y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6; o fenilo opcionalmene sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q 5 es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: indolilo; indazolilo; azaindolilo; 2,3-dihidro-indolilo; cada uno opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o 15 Ib, Ar es: indolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 20
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: indazolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 25 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: izaindolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 5 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es: benzotiofenilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh 10 y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es quinolinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos 15 entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es isoquinolinilo opcionalmente sustituido indepen-20 dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o 25 Ib, Ar es naftalenilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es 2,3-dihidro-indolilo, opcionalmente sustituido 5 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o 10 Ib, Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 15
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es indol-4-ilo, indol-5-ilo o indol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q 20 es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es indol-5-ilo o indol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes 25 elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -
(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es indol-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos 5 entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es indazol-5-ilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o 15 Ib, Ar es benzotiofen-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 20
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es naftalen-2-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 25 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es quinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 5 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es isoquinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh 10 y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, opcionalmente susti-tuido independientemente con uno a cuatro sustituyentes 15 elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)g-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o Ib, Ar es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con 20 halógeno, alcoxi C1-6 o ciano.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. 25
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno y m es 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno, m es 1, y X, Y y Z son CRa. 5
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno, m es 1, y X, Y y Z son CRa, y cada Ra es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno, m es 1, y X, Y y Z 10 son CRa, y cada Ra es hidrógeno y n es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno, m es 1, y X, Y y Z son CRa, y cada Ra es hidrógeno y n es 0, y Ar es indol-5-ilo, opcionalmente sustitudo independientemente con uno a 15 cuatro sustituyentes elegidos entre allquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I, Ia o 20
Ib, R1, R2, R3,R4, R5 y R6 son hidrógeno, m es 1, y X, Y y Z son CRa, y cada Ra es hidrógeno y n es 0, y Ar es indazol-5-ilo, opcionalmente sustitudo independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre allquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 25 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución del invento los compuestos tienen la fórmula II:
5
en donde:
imagen1
n es 0; y 10
Ar, R1 y R7 son como aquí se ha definido.
En ciertas formas de ejecución los compuestos del invento tienen la fórmula IIa o la fórmula IIb:
imagen1
15
20
en donde:
n es 0; y
Ar, R1 y R7 son como aquí se ha definido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II, IIa o IIb, Ar es: indolilo; indazolilo; azaindolilo; 2,3-dihidro-25 indolilo; benzotiofenilo; quinolinilo; isoquinolinilo; naftalenilo; o fenilo, cada uno opcionalmente sustitudo
independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y
-(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 5 IIb, Ar es: indolilo; indazolilo; azaindoilo; azaindazolilo; 2,3-dihidro-indolilo; benzotiofenilo; quinolinilo; o isoqui-nolinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II, IIa o IIb, Ar es: naftalenilo, opcionalmente sustitudo 10 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y
-(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6; o fenilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro 15 sustituyentes elegidos entre hidrógeno o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 20 IIb, Ar es indolilo; indazolilo; azaindolilo; o 2,3-dihidro-indolilo, cada uno opcionalmente sustituido independien-temente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente 25 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es indolilo opcionalmente sustituido independien-temente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente 5 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es indazolilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y 10
-(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es azaindolilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre 15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es benzotiofenilo opcionalmente sustituido indepen-20 dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y
-(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 25 IIb, Ar es quinolilo opcionalmente sustituido indepen-
dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y
-(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 5 IIb, Ar es isoquinolilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 10
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es naftalenilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 15 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es 2,3-dihidro-indolilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -20 (CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es fenilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre 25 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-
C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es indol-4-ilo, indol-5-ilo o indol-6-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro 5 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 10 IIb, Ar es indol-5-ilo o indol-6-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo 15
C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es indol-5-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-20 C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es indazol-5-ilo, opcionalmente sustituido indepen-25 dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-
C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es benzotiofen-5-ilo, opcionalmente sustituido 5 indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C1-6. 10
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es naftalen-2-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 15 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es quinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-20 C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es isoquinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos 25 entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -
(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, Ar es pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes 5 elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, R1 es hidrógeno. 10
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o 15 IIb, R1 es hidrógeno, n es 0 y Ar es indol-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo 20 C1-6.
En ciertas formas de ejecución de fórmula II, IIa o IIb, R1 es hidrógeno, n es 0 y Ar es indazol-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, 25 ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, en donde q es 0 o 1,
Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
Compuestos representativos acordes de la invención se recogen en la tabla 1.
Tabla 1 5
nº
Estructura Nombre M+H
1
NHNNH 6-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol 292
2
NNNHCH3 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1-metil-1H-indol 306
3
NNHNH 4-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol 292
4
NNHOCH3 2-bencil-1-(4-metoxi-fenil)-piperazina 283
5
NNHN 6-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-quinolina 304
nº
Estructura Nombre M+H
6
NHNNH 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-2,3-dihi-dro-1H-indol 294
7
NNHNHCH3 [4-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-fenil]-me-til-amina 282
8
NNHN 6-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-isoquino-lina 304
9
NHNNHCN 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol-3-carbonitrilo 317
10
NHNNCH3 5-(2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol 306
11
NHNNH 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol 292
12
NNHClCl 2-bencil-1-(3,4-di-cloro-fenil)-pipera-zina 321
nº
Estructura Nombre M+H
13
NNH 2-bencil-1-fenil-pi-perazina 253
14
SNNH 1-benzo[b]tiofen-5-il-2-bencil-pipera-zina 309
15
NNHNNH 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-pirro-lo[2,3-b]piridina 293
16
NHNNNH 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indazol 293
17
NHNNHF 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-7-fluor-1H-indol 310
18
NHNNH (S)-5-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-1H-indol 292
19
NHNNH (R)-5-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-1H-indol 292
nº
Estructura Nombre M+H
20
NHNNHONH2 amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carbo-xílico 335
21
NHNNNH (S)-5-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-1H-inda-zol 293
22
NHNNNH (R)-5-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-1H-inda-zol 293
23
NNH 2-bencil-1-naftalen-2-il-piperazina 303
24
NHNNHCl 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-7-cloro-1H-indol 326
25
NHNNHOCH3 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-7-metoxi-1H-indol 322
nº
Estructura Nombre M+H
26
NHNNHOCH3 5-[2-(3-metoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 322
27
NHNNHF 5-[2-(3-fluor-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 310
28
NHNNHCH3 5-[2-(3-metil-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 306
29
NHNNHOCF3 5-[2-(3-trifluorme-toxi-bencil)-pipe-razin-1-il]-1H-indol 376
30
NHNNHF3C 5-[2-(3-trifluorme-til-bencil)-pipera-zin-1-il]-1H-indol 360
31
NHNNHOCH3 5-[2-(4-metoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 322
32
NHNNHCH3 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-2-metil-1H-indol 306
nº
Estructura Nombre M+H
33
NHNNHSCH3OO 5-[2-(3-metanosul-fonil-bencil)-pipe-razin-1-il]-1H-indol 370
34
NHNNHOCH3 5-[2-(2-metoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 322
35
NHNNNHOCH3 5-[2-(3-metoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 323
36
NHNNNHF 5-[2-(3-fluor-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 311
37
NNNNHCH3 5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1-metil-1H-indazol 307
38
NNHNNHCl (S)-6-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-3-cloro-1H-indazol 327
39
NHNNNHOCH3 5-[2-(4-metoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 323
nº
Estructura Nombre M+H
40
NNHNNHOCH3 (S)-6-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-3-metoxi-1H-indazol 323
41
NHNNNHNH2 4-[1-(1H-indazol-5-il)-piperazin-2-ilme-til]-bencilamina 322
42
NHNNH amida del ácido (S)-5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico 335
43
NHNNH amida del ácido (R)-5-(2-bencil-pipera-zin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico 335
44
NHNNH amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-car-boxílico 335
45
NHNNNHOCH3 (R)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 323
46
NHNNNHOCH3 (S)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 323
nº
Estructura Nombre M+H
47
NHNNH 5-(2-fenetil-pipera-zin-1-il)-1H-indol 306
48
NNHNNH 5-(2-fenetil-pipera-zin-1-il)-1H-indazol 307
49
NNHNNH (S)-5-(2-fenetil-pi-perazin-1-il)-1H-indazol 307
50
NNHNNH (R)-5-(2-fenetil-pi-perazin-1-il)-1H-indazol 307
Los compuestos de la presente invención pueden obte-nerse por una gran variedad de métodos, que se describen los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que siguen.
Los materiales y reactivos de partida utilizados para obtener estos compuestos son por lo general productos 5 comerciales suministrados por empresas tales como Aldrich Chemical Co., o se obtienen por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo: Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 10
1991, volúmenes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suple-mentos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que 5 permiten sintetizar los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que los expertos en la materia intuirán con facilidad después de haber leído las descripciones contenidas en esta solicitud. 10
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. 15 Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando métodos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen se realizan con preferencia en una atmósfera 20 inerte a presión atmosférica y en un intervalo de tempera-turas de reacción comprendido entre -78 C y 150 C, con mayor preferencia entre 0 C y 125 C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej., a 20 C. 25
En el siguiente esquema A se ilustra un procedimiento sintético utilizable para obtener los compuestos de la inven-
ción; en este esquema, PG es un grupo protector y n, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema A
5 A r - B r N H N Ar R 6 R 5 R 2 R 3 ( R 7 ) n R 4 N N H R 6 R 5 P G R 2 R 3 ( R 7 ) n R 4 N N Ar R 6 R 5 P G R 2 R 3 ( R 7 ) n R 4 Desproteger paso 1 paso 2 Buchwald a b c d
En el esquema A se somete al compuesto de aralquil-piperazina a a una reacción de Buchwald con un compuesto bromuro de arilo b utilizando un catalizador de paladio, por ejemplo el PdCl2[(o-tol)3P]2 o el Pd(OAc)2 junto con una trialquil-fosfina o triaril-fosfina, para obtener un com-10 puesto de aril-piperazina c. El compuesto b puede contener, por ejemplo, un bromoindol, bromoindazol, bromobenzotiofeno, bromoquinolina, bromoisoquinolina, bromonaftaleno, bromofe-nilo o similares.
En el paso 2 puede desprotegerse el compuesto aril-15 piperazina c para obtener el compuesto d. Los compuestos c y d son compuestos de la fórmula I según la invención.
En ciertas formas de ejecución puede efectuarse un paso adicional (no representado) para alquilar la amina secundaria libre del compuesto piperazina d para obtener los compuestos 20 de la fórmula I, en la que R1 es alquilo.
Son posibles numerosas variaciones de los procedimien-tos del esquema A y los expertos en la materia los intuirán
con facilidad. Los detalles específicos para obtener com-puestos de la invención se describen en la siguiente sección de los ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos aso-5 ciados con la neurotransmisión de la serotonina, la neuro-transmisión de la norepinefrina y/o la neurotransmisión de la dopamina. Tales enfermedades y estados incluyen los trastor-nos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos 10 cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención, por ejemplo el ADHD, conducta obsesivo-compulsiva, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y comilonas excesivas (“binge-eating”), estrés, hiperglucemia, 15 hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados asociados con lesiones neuro-lógicas resultantes de la apoplejía, traumatismo cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. 20
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para el tratamiento de trastornos y estados patoló-gicos del tracto urinario, por ejemplo incontinencia por estrés, incontinencia por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, 25 obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad
pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis e hipersensi-bilidad idiopática de la vejiga.
Los compuestos de la invención poseen además propie-dades antiinflamatorias y/o analgésicas “in vivo” y, por consiguiente, se espera que puedan utilizarse en el tra-5 tamiento de estados patológicos asociados con estados de dolor, debidos a una gran variedad de causas, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el dolor inflamatorio, dolor quirúr-gico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o dolores de 10 cabeza en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluidas las fracturas y lesiones ocurridas en la práctica del deporte) y dolor asociado con 15 los trastornos intestinales funcionales, por ejemplo el síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de la artritis, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, 20 las artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis juvenil, la osteoartritis, la artritis gotosa y otros estados patológicos artríticos.
La presente invención incluye composiciones farmacéu-ticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente 25 invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o
un solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredien-tes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por 5 cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por 10 ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una 15 persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta soli-20 citud.
Los compuestos de la presente invención se adminis-trarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, 25 vaginal o parenteral (incluidas la intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una
forma idónea para la administración por inhalación o insu-flación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, 5 junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes con-vencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéu-ticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingre-dientes convencionales en proporciones convencionales, con o 10 sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de 15 sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisó-lidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de solu-20 ciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formu-laciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas. 25
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuti-camente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser 5 sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes 10 de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desinte-grantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente divi-dido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo 15 general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las table-tas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen 20 pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magné-sico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “preparación” designa la formulación 25 del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el
principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral. 5
Otras formas idóneas para la administración oral in-cluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuo-sas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma 10 líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsio-nantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el 15 componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetil-20 celulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, sus-pensiones y emulsiones y, además del componente activo, pue-den contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espe-25 santes, solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pe-5 queño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polieti-lenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no 10 acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formu-lación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emul-15 sionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. 20 agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse también para la administración tópica sobre la epi-dermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas 25 pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las
lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabi-lizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos 5 que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un 10 excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca 15 de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-20 larse para la administración vaginal. Se conocen como ade-cuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-25 larse para la administración nasal. Las soluciones o suspen-siones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado 5 adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebuli-zador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formu-larse para la administración de tipo aerosol, en especial 10 para el tracto respiratorio, incluida la administración in-tranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micro-15 nización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodi-fluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluor-etano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo 20 conveniente, el aerosol puede contener además un tensio-activo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el 25 compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilme-
tilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pul-verulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en enva-ses tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el 5 polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de 10 entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sis-temas de entrega son ventajosos en el caso de que sea nece-saria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos 15 se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (1-dodecilazaci-cloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica 20 mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida solu-ble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con prefe-25 rencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también 5 una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and 10 Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, edi-torial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Penn-sylvania. A continuación se describen formulaciones farmacéu-ticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención. 15
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la materia una mejor com-prensión y práctica de la presente invención. No deben to-marse como limitaciones del alcance de la presente invención, 20 sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma. En los ejemplos se emplean las abreviaturas siguien-tes.
DCM diclorometano/cloruro de metileno
DMF N,N-dimetilformamida 25
DMAP 4-dimetilaminopiridina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
tBuOH tert-butanol
CG cromatografía de gases
HMPA hexametilfosforamida
HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia 5
mCPBA ácido m-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo
NMP N-metil-pirrolidona
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoracético 10
THF tetrahidrofurano
LDA diisopropilamina de litio
LHMDS tris(trimetilsilil)amida de litio
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
CCF cromatografía de capa fina 15
Ejemplo 1
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
El procedimiento de síntesis de este ejemplo se representa en el siguiente esquema C.
Esquema C
N Br N Br T B S N N T B S B o c N N H B o c N N H N B o c N N H N N H TBSCl LHMDS NaOtBu, PdOAc 2 , tBu 3 P, TBAF TFA paso 1 paso 2 paso 3 paso 4
Paso 1: 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol 5
A una solución agitada de 5-bromo-indol (5,12 g, 26,1 mmoles) en 130 ml de THF se le añade por goteo a -78 oC la LHMDS (28,7 ml, 1,0 M en THF, 28,7 mmoles). Durante la adi-ción se mantiene la temperatura interna por debajo de -60ºC. Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la 10 solución agitada a temperatura ambiente. Después de 6 horas se añade agua, se concentra la mezcla a presión reducida, se extrae con acetato de etilo y se lava con H2O y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas se secan con Na2SO4, se filtra y se concentran a presión reducida. Por purificación mediante 15 cromatografía flash (gradiente: EtOAc del 0 al 5% en hexanos) se obtiene el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol (7,56 g, 98%) en forma de aceite incoloro; EM (M+H) = 311.
Paso 2: bencil-4-[1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-in-dol-5-il]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 20
En un tubo de tapón roscado, a una mezcla de Pd(OAc)2 (0,054 g, 0,2 mmoles), NaOtBu (0,64 g, 6,6 mmoles) en xileno (7,0 ml) se le añade la tBu3P (0,049 g, 0,2 mmoles). Después de 10 minutos se añaden una solución de 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol (1,30 g, 4,4 mmoles) en xi-5 leno (7,0 ml) y una solución de 3-bencil-piperazina-1-car-boxilato de tert-butilo (1,34 g, 4,8 mmoles) en xileno (8,0 ml). Se calienta la mezcla a 80oC durante 30 minutos, después se enfría a temperatura ambiente. Se recoge la mezcla reac-cionante en acetato de etilo, se filtra a través de un lecho 10 de Celite y se concentra a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía flash (gradiente: EtOAc del 2% al 20% en hexano) se obtiene el 3-bencil-4-[1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-5-il]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,65 g, 74%) en forma de sólido amarillo pálido; EM 15 (M+H) = 506.
Paso 3: 3-bencil-4-(1H-indol-5-il)-piperazina-1-carbo-xilato de tert-butilo
A una solución agitada de 3-bencil-4-[1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-5-il]-piperazina-1-carboxilato de 20 tert-butilo (1,61 g, 3,2 mmoles) en 20 ml de THF se le añade a 0 oC el TBAF (3,5 ml, 1,0 M en THF, 3,5 mmoles). Pasados 15 minutos se interrumpe la reacción por adición de agua, se concentra la mezcla a presión reducida y se extrae con ace-tato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 25 agua y salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concen-tran a presión reducida. Por purificación mediante cromato-
grafía flash (EtOAc del 5% al 40% en hexanos) se obtiene el 3-bencil-4-(1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,17 g, 93%) en forma de espuma blanca; EM (M+H) = 392.
Paso 4: 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 5
A una solución agitada de 3-bencil-4-(1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (0,309 g, 0,8 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno se le añade a 0 oC el TFA (16,5 g, 80 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la solución durante 16 horas, después se concentra a 10 presión reducida, se neutraliza por adición de una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose una piperazina en bruto. Por purificación mediante cromatografía flash (gra-15 diente: una mezcla de DCM/MeOH/NH4OH 60:10:1 del 8% al 80% en DCM) se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol (0,17 g, 75%) en forma de sólido amarillo; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (bs, 1H), 7,36 (dt, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,03 (m, 7H), 6,51-6,49 (m, 1H), 3,6 20 (ddd, J = 10,5, 8,2, 3,4 Hz, 1H), 3,26-2,94 (m, 6H), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 13,1, 3,4 Hz, 1H); EM (M+H) = 292.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y reemplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-25 indol por bromo-3,4-diclorobenceno (0,42 g, 1,8 mmoles) en el paso 2, se obtiene la 2-bencil-1-(3,4-dicloro-fenil)-pipera-
zina (0,17 g) en forma de aceite; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,33-7,26 (m, 3H), 7,23-7,11 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,27-3,07 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,84 (ddd, J = 12,2, 3,7, 1,1 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,1, 3,4 Hz, 1H), 1,55 (bs, 1H); 5 EM (M+H) = 322.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por bromobenceno (0,37 g, 2,4 mmoles) en el paso 2. se obtiene la 2-bencil-1-fenil-piperazina (0,26 g) en forma de 10 aceite; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,34-7,21 (m, 4H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,0-6,96 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,20-2,83 (m, 6H), 2,61 (dd, J = 13,0, 3,2 Hz), 1,72 (bs, 1H); EM (M+H) = 353.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-15 emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por 5-bromo-benzo[b]tiofeno (0,36 g, 1,7 mmoles) en el paso 2, se obtiene la 1-benzo[b]tiofen-5-il-2-bencil-piperazina (0,32 g) en forma de espuma; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 20 2,5 Hz, 1H), 7,27-7,01 (m, 3H), 7,20-7,07 (m, 4H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 3H), 3,07-2,87 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,0, 3,1 Hz, 1H), 1,70 (bs, 1H); EM (M+H) = 309.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 25 (1,64 g, 8,3 mmoles), se obtiene la 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,14 g) en forma de sólido
amarillo pálido; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 9,74 (bs, 1H), 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,27-2,97 (m, 5H), 2,86-2,73 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H); EM (M+H) 5 = 293.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 5-bromo-7-fluor-1H-indol (0,65 g, 3,1 mmoles), se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-fluor-1H-indol (0,22 g) en forma de sólido blanco; RMN-H1 10 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,33 (bs, 1H), 7,27-7,04 (m, 6H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 13,5 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,25-2,80 (m, 7H), 2,66 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 2,0 (bs, 1H); EM (M+H) = 310.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-15 indol en el paso 1 por el 5-bromo-1H-indazol (1,03 g, 5,2 mmoles), se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol (0,18 g) en forma de espuma blanca; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ = 12,81 (bs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 H, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,28-7,04 (m, 4H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,31 20 (bs, 1H), 3,07-3,96 (m, solapamiento, 2H), 2,84-2,81 (m, 4H), 2,65 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H); EM (M+H) = 293.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 4-bromo-1H-indol (3,0 g, 15,3 25 mmoles), se obtiene el 4-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol (0,16) en forma de espuma blanca; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ =
8,23 (bs, 1H), 7,21-7,07 (m, 6H), 7,00-6,93 (2H), 6,76 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,23-3,03 (m, 4H), 2,95 (dd, J = 13,1, 11,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,1, 11,0, 1H), 2,64 (dd, J = 13,2, 3,1 Hz, 1H); EM (M+H) = 292. 5
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 6-bromo-1H-indol (0,50 g, 25,5 mmoles), se obtiene el 6-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol (0,23 g) en forma de espuma incolora; RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,05 (bs, 1h), 7,60 (d, J = 9,4, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 10 7,19-7,06 (m, 3H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,51-6,49 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,29-3,11 (m, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 2,65 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H); EM (M+H) = 292.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 5-bromo-1-metil-1H-indol (0,35 g, 15 1,7 mmoles) y aplicando una N-metilación descrita por Soll, Richard M., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 25, 191, 1990), se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-indol (0,28 g), EM (M+H) = 306.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-20 emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por el 4-bromo-fenil)-metil-carbamato de tert-butilo (0,46 g, 1,6 mmoles) en el paso 2, se obtiene la [4-(2-bencil-pipe-razin-1-il)-fenil]-metil-amina (0,05 g); RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 7,24-7,13 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 4H), 6,65 (d, J = 25 8,7, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, solapamiento, 2H), 3,08 (dd, solapamiento, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 2,91-2,73 (m,
solapamiento, 2H), 2,83 (s, solapamiento, 3H), 2,51 (dd, J = 13,8, 10,8 Hz, 1H); EM (M+H) = 282.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por el 1-bromo-4-metoxi-benceno (0,30 g, 1,6 mmoles) en el 5 paso 2, se obtiene la 2-bencil-1-(4-metoxi-fenil)-piperazina; RMN-H1 (300, MHz, DMSO-d6) δ = 8,34 (bs, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,35-7,13 (m, 3H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,33-3,06 (m, 5H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,4, 11,0 Hz, 1H), 10 2,53 (dd, J = 15,4, 3,5 Hz, 1H); EM (M+H) = 283.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por la 6-bromo-quinolina (0,33 g, 1,6 mmoles) en el paso 2, se obtiene la 6-(2-bencil-piperazin-1-il)-quinolina (0,18 g); 15 RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 8,81 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,40, 7,40 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 7,30-7,11 (m, 6H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,65-2,94 (m, 3H), 3,33-3,20 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 13,2, 11,0 Hz, 1H), 20 2,80 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1H); EM (M+H) = 304.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por la 6-bromo-isoquinolina (0,33 g, 1,6 mmoles) en el paso 2, se obtiene la 6-(2-bencil-piperazin-1-il)-isoquinolina 25 (0,30 g); RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 9,03 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,9
Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,41-7,24 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m,, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,40-3,18 (m, 3H), 3,06-2,90 (m, 3H), 2,67 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H); EM (M+H) = 304.
De manera similar, pero omitiendo los pasos 1 y 3 y re-5 emplazando el 5-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol por el 2-bromo-naftaleno (0,34 g, 1,6 mmoles) en el paso 2, se obtiene la 2-bencil-1-naftalen-2-il-piperazina (0,14 g); RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, solapamiento, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, solapamiento, J = 8,0 10 Hz, 1H), 7,44-7,24 (m, 6H), 7,21-7,12 (m, 3H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,43-3,20 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 13,0, 10,9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,0, 3,2 Hz, 1H); EM (M+H) = 303.
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 5-bromo-7-cloro-1H-indol (1,13 g, 15 4,9 mmoles), se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-clo-ro-1H-indol (0,10 g); RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,25 (bs, 1H), 7,27-7,12 (m, 5H), 7,11-7,12 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 3,1, 2,1, 1H), 3,64-3,05 (m, 1H), 3,24-2,94 (m, 5H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H); EM (M+H) = 326. 20
De manera similar, pero reemplazando el 5-bromo-1-1H-indol en el paso 1 por el 5-bromo-7-metoxi-1H-indol (0,50 g, 2,20 mmoles), se obtiene el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-metoxi-1H-indol (0,17 g); RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,28 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 25 2H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,48
(dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,27-2,98 (m, 5H), 2,88-2,67 (m, 3H); EM (M+H) = 322.
Otros compuestos adicionales, obtenidos por el procedi-miento del ejemplo 1 se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 2 5
5-(2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
El procedimiento de síntesis de este ejemplo se representa en el siguiente esquema D.
Esquema D
10 NHNBocNNHNNCH3LiAlH4
A una solución del 3-bencil-4-(1H-indol-5-il)-pipera-zina-1-carboxilato de tert-butilo (0,39 g, 1,0 mmoles) en 30 ml de THF se le añade el LiAlH4 (2,5 ml, 1,0 M en THF). Se calienta la solución a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción con 15 la adición lenta de 50 ml de una solución saturada de sal de Rochelle. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite. Por purificación mediante cromatografía flash (mezcla 20 94:5:1 de DCM/MeOH/NH4OH) se obtiene el 5-(2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol (0,21 g, 76%); RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 8,14 (bs, 1H), 7,37 (J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,05 (m, 1H), 6,52-6,49 (m, 1H), 3,64-3,71
(m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, solapamiento, 2H), 2,64 (dd, J = 13,2, 7,7, 1H), 2,53-2,36 (m, 3H), 2,30 (s, 3H); EM (+H) = 306).
Ejemplo 3
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carbonitrilo 5
El procedimiento de síntesis de este ejemplo se repre-senta en el siguiente esquema E.
Esquema E
N H N B o c N N N B o c N I S O 2 P h N N B o c N S O 2 P h C N N H N B o c N C N N H N N H C N i) KOH/I 2 ii) PhSO 2 Cl NaH Pd 2 (dba) 3 dppf CuCN K 3 CO 3 MeOH/H 2 O TFA paso 1 paso 2 paso 3 paso 4
Paso 1: 4-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-3-10 bencil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-bencil-4-(1H-indol-5-il)-pipera-zina-1-carboxilato de tert-butilo (0,17 g, 0,4 mmoles) en 2,5 ml de DMF se le añade KOH en polvo (0,060 g, 1,1 mmoles), y después I2 (0,11 g, 0,4 mmoles) en DMF. Se agita la solución 15 durante 45 minutos y se trata con una solución acuosa al 1 % de Na2S2O3. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. Se recoge el residuo inmediatamente en 2 ml
de DMF y se trata con NaH del 60% (0,02 g, 0,5 mmoles). Pasa-dos 20 minutos se trata la solución con cloruro de benceno-sulfonilo (0,07 ml, 0,5 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos se interrumpe la reacción con H2O y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 5 H2O, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía flash (EtOAc al 30% en hexanos) se obtiene el 4-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-3-bencil-piperazi-na-1-carboxilato de tert-butilo (0,23 g, 83%) en forma de 10 espuma blanca; EM (M+H) = 658.
Paso 2: 4-(1-bencenosulfonil-3-ciano-1H-indol-5-il)-3-bencil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se recoge una mezcla de 4-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-3-bencil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 15 (0,23 g, 0,4 mmoles), CuCN (0,13 g, 1,4 mmoles), Pd2(dibenci-lidenoacetona)3 (0,017 g, 0,02 mmoles), 1,1’-bis(difenilfos-fino)ferroceno (0,040 g, 0,07 mmoles) en 5 ml de 1,4-dioxano y se calienta a reflujo durante una hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de 20 Celite. Se lava la torta del filtro con EtOAc y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía flash (gradiente: EtOAc del 15 al 25% en hexanos) se obtiene el 4-(1-bencenosulfonil-3-ciano-1H-indol-5-il)-3-bencil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 25 (0,20 g, 97%) en forma de espuma blanca; EM (M+H) = 557.
Paso 3: 3-bencil-4-(3-ciano-1H-indol-5-il)- piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
A una suspensión de 4-(1-bencenosulfonil-3-ciano-1H-indol-5-il)-3-bencil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (0,37 g, 0,7 mmoles) en 10 ml de MeOH se le añade el K2CO3 5 (0,27 g, 2,0 mmoles) en 2 ml de H2O. Se agita la mezcla reac-cionante durante 30 minutos, se concentra la solución a presión reducida y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía 10 flash (EtOAc al 25% en hexano) se obtiene el 3-bencil-4-(3-ciano-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (0,23 g, 85%) en forma de espuma blanca; EM (M+H) = 417.
Paso 4: 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboni-trilo 15
Se elimina el grupo Boc del 3-bencil-4-(3-ciano-1H-in-dol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1, obteniéndose el 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (0,13 g, 76%) en forma de espuma blanca. RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 20 8,57 (bs, 1H), 7,67 (d, J = 2,7, Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,20-7,06 (m, 4H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,30-3,14 (m, 3H), 3,09-2,84 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H); EM (M+H) = 317.
Ejemplo 4 25
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol
El procedimiento de síntesis de este ejemplo se representa en el siguiente esquema F.
Esquema F
N H Br N Br B o c N H N N H Boc 2 O paso 1 paso 2
Paso 1: 5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 5 tert-butilo
A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol (2,11 g, 10,7 mmoles) en 40 ml de THF se le añade el Boc2O (2,56 g, 11,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra a presión reducida. 10 Por purificación del residuo mediante cromatografía flash (EtOAc al 8% en hexano) se obtiene el 5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (2,59 g, 95%) en forma de sólido blanco; EM (M+H) = 298.
Paso 2: 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-15 indol
Se aplica el procedimiento de los pasos 2 y 4 del ejemplo 1. Se hace reaccionar el 5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,48 g, 1,6 mmoles) con el 3-ben-cil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, obteniéndose 5-20 (2-bencil-4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, que se desprotege por reacción con TFA, obteniéndose el 5-(2-bencil-piperazin-1-
il)-2,3-dihidro-1H-indol (0,16 g) en forma de espuma amarilla; RMN-H1 (300, MHz, CDCl3) δ = 7,24-7,10 (m, 3H), 7,17-1,01 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 3,61-3,46 (m, 3H), 3,20-2,69 (m, 7H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 10,5, 13,6 Hz, 1H); EM (M+H) = 5 294.
Ejemplo 5
Formulaciones
Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas 10 siguientes. El término “ingrediente activo” o “principio activo” empleado en las tablas significa uno o varios com-puestos de la fórmula I.
Composición para la administración oral
Ingrediente
% p/p
principio activo
20,0 %
lactosa
79,5 %
estearato magnésico
0,5 %
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas 15 que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente a una dosis diaria total.
Composición para la administración oral
Ingrediente
% p/p
principio activo
20,0 %
estearato magnésico
0,5 %
croscarmelosa sódica
2,0 %
lactosa
76,5 %
PVP (polivinilpirrolidona)
1,0 %
Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
Composición para la administración oral 5
Ingrediente
Cantidad
principio activo
1,0 g
ácido fumárico
0,5 g
cloruro sódico
2,0 g
metil-paraben
0,15 g
Propil-paraben
0,05 g
Azúcar granulado
25,5 g
sorbita (solución al 70 %)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
saborizante
0,035 ml
colorante
0,5 mg
agua destilada, hasta
100 ml
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Formulación parenteral
Ingrediente
% p/p
principio activo
0,25 g
cloruro sódico, cantidad suf.
para isotónico
agua para inyección
100 ml
Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo el resto del agua para inyección, se filtra a 5 través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
Formulación de supositorio
Ingrediente
% p/p
principio activo
1,0 %
polietilenglicol 1000
74,5 %
polietilenglicol 4000
24,5 %
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad 10 para un peso total de 2,5 g.
Formulación tópica
Ingrediente
gramos
principio activo
0,2-2
Span 60
2
Tween 60
2
Aceite mineral
5
vaselina
10
metil-paraben
0,15
Propil-paraben
0,05
BHA (hidroxianisol butilado)
0,01
agua, hasta
100
Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a unos 60°C. Se añade una cantidad de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g. 5
Formulaciones de nebulizador nasal
Se preparan diversas suspensiones acuosas que contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formula-ciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por 10 ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódi-ca, dextrosa y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitros de 15 formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 6
Exploración de antagonistas de transportadores de serotonina humana (hSERT) mediante un ensayo de proximidad de 20 centelleo (SPA)
Se aplica el ensayo de exploración de este ejemplo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hSERT por competición con el citalopram-[H3].
El ensayo de proximidad de centelleo (SPA) consiste en 25 poner el radioligando en una proximidad inmediata al foco centelleante de las esferillas (perlas) para estimular la
emisión de la luz. En este ensayo, las membranas que con-tienen los receptores se fijan previamente sobre las esfe-rillas SPA y se mide la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de la luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado. El radioligando sin 5 fijar no produce señal debido a hallarse a una proximidad distante con respecto al foco centelleante (falta de trans-ferencia energética).
Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forma esta-10 ble los hSERT recombinantes se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 µg/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 C con un 5% de CO2. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las célu-15 las a una velocidad de 1000 rps durante 5 minutos y se sus-penden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la prepa-ración de la membrana.
Las membranas celulares se preparan utilizando un tam-pón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las 20 membranas se preparan a partir de un solo cubo (7,5x109 células en total). Se homogeneízan las células con un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos). Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a continuación se aparta el 25 líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el culote en tampón fresco. Después de una segunda centrifu-
gación se rehomogeneíza el culote y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3 mg/ml (p/v) y se almacenan a –80 C.
Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de 5 proximidad de centelleo se utilizan tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7,4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0,1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. 10 Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 µl/hoyo) y se les añade el radioligando citalopram-[H3] a razón de 50 µl/hoyo. Se preparan la membrana y las esferillas en pro-porción de 10 µg : 0,7 mg, añadiéndose 0,7 mg de esferillas PVT-WGA Amersham (nº de cat. RPQ0282V) a cada hoyo. A la 15 placa de ensayo se le añaden 130 µl de la mezcla de membrana : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo a tem-peratura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo 20 (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A: 1,50-35,00, región B: 1,50-256,00, tiempo de recuento (min.): 0,40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro). 25
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [(recuento de compuesto por minuto (CPM) en la
concentración máxima - CPM no específico)/CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente: 5
min/501minmaxnxICy
en la que max = fijación total, min = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhi-bición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-10 Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el trans-portador de serotonina humano. Por ejemplo, la 6-(2-bencil-15 piperazin-1-il)-isoquinolina posee una pKi de aproximadamente 9,87 cuando se realiza el ensayo recién descrito.
Ejemplo 7
Exploración de compuestos activos sobre el transpor-tador de norepinefrina humano (hNET) utilizando un ensayo de 20 proximidad de centelleo (SPA)
Se utiliza este ensayo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hNET por competición con la nisoxetina-[H3]. Al igual que en el ensayo de los hSERT del ejemplo anterior, se fijan previamente las membranas que 25 contienen receptores sobre esferillas SPA y se mide la
fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado, mientras que el radioligando sin fijar no produce señal.
Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. 5 J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forma esta-ble los hNET recombinantes (clon: HEK-hNET #2) se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 µg/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 C con un 5% de CO2. Se sacan las células de los frascos de 10 cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las células a una velocidad de 1000 rps durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la preparación de la membrana.
Las membranas celulares se preparan utilizando un 15 tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las membranas se preparan a partir de un solo cubo (7,5x109 células en total). Se homogeneízan las células en un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos). Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000 rpm 20 durante 15 minutos, a continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el culote en tampón fresco. Después de una segunda centrifugación se rehomogeneíza el culote y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de 25 membrana se dividen en partes alícuotas de 3-6 mg/ml (p:v) y se almacenan a –80 C.
Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan el radioligando niso-xetina-[H3] (Amersham, nº de cat. TRK942 o Perkin Elmer, nº de cat. NET1084, actividad específica: 70-87 Ci/mmol, concentración patrón: 1,22e-5 M, concentración final: 8,25e-9 5 M) y tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7,4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0,1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 10 µl/hoyo) y se les añade el radioligando a razón de 50 µl/hoyo. Se preparan la membrana y las esferillas en pro-porción de 10 µg : 0,7 mg, añadiéndose 0,7 mg de esferillas PVT-WGA de Amersham (nº de cat. RPQ0282V) a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 µl de la mezcla de membrana 15 : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo a tem-peratura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región 20 A: 1,50-35,00, región B: 1,50-256,00, tiempo de recuento (min.): 0,40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro).
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de 25 inhibición [(CPM del compuesto en la concentración máxima - CPM no específico)/CPM total * 100]. Se determina la concen-
tración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente:
en la que max = fijación total, min = fijación no específica, 5 x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhi-bición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki. 10
Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el trans-portador de norepinefrina humano. Por ejemplo, el 5-(2-ben-cil-piperazin-1-il)-7-fluor-1H-indol posee una pKi de apro-ximadamente 8,19 cuando se realiza el ensayo recién descrito. 15
Ejemplo 8
Exploración de compuestos activos sobre el transpor-tador de dopamina humano utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA)
Se utiliza este ensayo para determinar la afinidad de 20 los ligandos con el transportador de dopamina por competición con la vanoxerina-[H3].
Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forma esta-ble los hDAT recombinantes se mantienen con medio (DMEM de 25 alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 µg/ml G418 y
2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 C con un 5% de CO2. Cuatro horas antes del inicio del ensayo se depositan las células en los hoyos de las placas a razón de aproximadamente 30.000 células por hoyo (en PBS), en placas de 96 hoyos, recubiertos con Cell-Tak opaco, blanco. Se elimina el exceso 5 de tampón de las placas de las células empleando un lavador de placas del tipo ELx405.
Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan el radioligando vanoxe-rina-[H3] (GBR 12909), de actividad específica: aprox. 59 10 Ci/mmol, concentración patrón: 400 nM y tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7,4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0,1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Se 15 dejan las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante 30 min y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (tiempo de recuento (min.): 0,40; sustracción de fondo: Ninguna; corrección de vida media: No; 20 indicador atenuación: tSIS; sustracción de blanco de mapeo placa: No; reducción de diafonía: Paro).
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [(CPM del compuesto en la concentración máxima - CPM no específico)/CPM total * 100]. Se determina la concen-25 tración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando
una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente:
en la que max = fijación total, min = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente 5 de Hill. Se determina la constante de disociación de inhi-bición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
Utilizando el procedimiento anterior se constata que 10 los compuestos de la invención tienen afinidad con el trans-portador de dopamina humano. Por ejemplo, la amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico posee una pKi de aproximadamente 8,54 cuando se realiza el ensayo recién descrito. 15
La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de la misma, pero los expertos en la materia entenderán que se pueden introducir diversos cambios y equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además se pueden realizar 20 muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición material, proceso, paso o pasos de proceso con-cretos al espíritu y alcance objetivo de la presente inven-ción. Todas las modificaciones de este tipo están contem-pladas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. 25
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
1
6-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 8,09 6,69 6,68 6,5 6,66 6,34 292
2
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-indol 8,13 7,35 6,87 6,99 7,39 6,56 306
3
4-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 7,19 7,05 6,96 6,42 7,28 6,69 292
4
2-bencil-1-(4-metoxi-fenil)-piperazina 8,49 6,27 283
5
6-(2-bencil-piperazin-1-il)-quinolina 9,51 7,74 6,18 8,01 7,83 5,81 304
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
6
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol 7,77 7,64 8,08 5,76 6,12 6,14 294
7
[4-(2-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amina 7,08 6,29 6,43 282
8
6-(2-bencil-piperazin-1-il)-isoquinolina 9,87 7,9 6,71 7,72 7,37 5,51 304
9
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carbonitrilo 8 6,29 6,78 317
10
5-(2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol 6,96 7,76 8 5,71 8,14 8,07 306
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
11
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 7,94 8,01 8,24 6,6 8,2 8,19 292
12
2-bencil-1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina 8,83 7,8 7,09 7,49 6,64 5,91 321
13
2-bencil-1-fenil-piperazina 7,8 6,42 6,28 6,72 6,59 6,02 253
14
1-benzo[b]tiofen-5-il-2-bencil-piperazina 8,31 7,57 7,08 6,63 6,82 6,23 309
15
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7,21 6,63 6,31 6,27 6,99 6,28 293
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
16
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol 8,94 7,59 7,75 7,61 7,49 7,17 293
17
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-fluor-1H-indol 7,77 8,19 7,72 7,11 8,26 7,33 310
18
(S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 6,81 7,97 8,68 6,31 8,26 8,38 292
19
(R)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol 8,34 7,38 7,7 7,03 7,35 7,01 292
20
amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico 8,1 7,65 8,54 335
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
21
(S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol 7,64 7,9 8,18 6,77 8,18 7,85 293
22
(R)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol 9,33 7,47 7,13 8,53 7,36 6,76 293
23
2-bencil-1-naftalen-2-il-piperazina 8,82 8,17 7,19 7,13 6,99 6,03 303
24
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-cloro-1H-indol 8,46 7,95 7 7,19 7,69 6,24 326
25
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-metoxi-1H-indol 7,34 7,34 6,01 322
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
26
5-[2-(3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol 7,97 7,66 8,06 322
27
5-[2-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol 8,37 7,53 7,98 310
28
5-[2-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol 7,99 7,71 7,94 306
29
5-[2-(3-trifluormetoxi-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 8,18 7,15 7,58 376
30
5-[2-(3-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol 7,96 7,16 7,34 360
31
5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol 7,32 8,03 8,2 322
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
32
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2-metil-1H-indol 8,46 6,47 6,84 306
33
5-[2-(3-metanosulfonil-ben-cil)-piperazin-1-il]-1H-indol 6,64 7,51 7,68 370
34
5-[2-(2-metoxi-bencil)-pi-perazin-1-il]-1H-indol 7,37 7,94 8,22 322
35
5-[2-(3-metoxi-bencil)-pi-perazin-1-il]-1H-indazol 8,7 7,62 7,7 323
36
5-[2-(3-fluor-bencil)-pipe-razin-1-il]-1H-indazol 8,86 7,29 7,39 311
37
5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol 9,38 7,02 6,29 307
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
38
(S)-6-(2-bencil-piperazin-1-il)-3-cloro-1H-indazol 9,73 7,35 6,27 327
39
5-[2-(4-metoxi-bencil)-pi-perazin-1-il]-1H-indazol 7,9 7,51 7,82 323
40
(S)-6-(2-bencil-piperazin-1-il)-3-metoxi-1H-indazol 9,11 6,88 6,66 323
41
4-[1-(1H-indazol-5-il)-pipe-razin-2-ilmetil]-bencilamina 7,79 7,88 7,54 322
42
amida del ácido (S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico 7,03 7,54 8,48 335
43
amida del ácido (R)-5-(2- 8,38 7,49 7,68 335
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
44
amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxílico 7 5,28 6,76 335
45
(R)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 7,69 6,96 6,28 323
46
(S)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol 7,81 7,53 7,95 323
47
5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indol 7,93 7,06 7,73 306
48
5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol 8,42 7,08 7,52 307
nº
Compuesto SpKi 1) NpKi 2) DpKi 3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
49
(S)-5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol 7,7 7,2 7,9 307
50
(R)-5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol 8,49 6,26 6,85 307
1) SpKi / 4) SIC50 véase el ejemplo 6 (Exploración de antago-nistas de transportadores de serotonina humana (hSERT) me-diante un ensayo de proximidad de centelleo (SPA))
2) NpKi / 5) NIC50 véase el ejemplo 7 (Exploración de compues-5 tos activos sobre el transportador de norepinefrina humano (hNET) utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA))
3) DpKi / 6) DIC50 véase el ejemplo 8 (Exploración de compues-tos activos sobre el transportador de dopamina humano utili-zando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA)). 10
-.-

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
    I;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    m es un número de 1 a 3; 5
    n es 0;
    Ar es
    indolilo;
    indazolilo;
    azaindolilo; 10
    2,3-dihidro-indolilo;
    benzotiofenilo;
    quinolinilo;
    isoquinolinilo;
    naftalenilo, o 15
    fenilo;
    y cada Ar está opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6 halógeno, ciano,
    -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O)-NRgRh. en donde q es 0 o 1, Rg y 20
    Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6;
    X, Y y Z son CRa en donde
    cada Ra es independientemente hidrógeno o R7;
    R1 es hidrógeno; alquilo C1-6; trifluoroacetilo, aceta-mido, bencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenci-loxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo; 5
    R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno;
    R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno y
    cada R7 con independencia de su aparición es: alquilo
    C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquilamino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halógeno; halo-alquilo C1-6; halo-10 alcoxi C1-6; hetero-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; ciano; o -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb en el que:
    p y q con independencia entre sí son el número 0 ó 1;
    A y B con independencia entre sí son –O-, -NH- o un enlace; y 15
    Rb es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; hidroxi; amino; alquil-amino C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi C1-6; o hetero-alquilo C1-6.
  2. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    naftalenilo; o fenilo y cada Ar está opcionalmente sustituido 20 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  3. 3.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es 25
    indolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-
    6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  4. 4.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    indazolilo opcionalmente sustituido independientemente con 5 uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  5. 5.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es 10
    azaindolilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 15
  6. 6.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    benzotiofenilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 20 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  7. 7.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    quinolinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en 25 donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  8. 8.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    isoquinolinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno 5 independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  9. 9.- El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ar es
    naftalenilo opcionalmente sustituido independien-temente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en 10 donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  10. 10.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es
    2,3-dihidro-indolilo opcionalmente sustituido indepen-dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre 15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)4-NRgRh y
    -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  11. 11.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 2, en
    donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido indepen-20 dientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)4-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  12. 12.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 3, en 25
    donde Ar es indol-4-ilo, indol-5-ilo o indol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro
    sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  13. 13.- El compuesto de las reivindicaciones 1, 3, 12 y 13. 5
    en donde Ar es indol-5-ilo o indol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o 10 alquilo C1-6.
  14. 14.- El compuesto de las reivindicaciones 1, 3, 12 y 13,
    en donde Ar es indol-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh 15 y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  15. 15.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 4,
    en donde Ar es indazol-5-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos 20 entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  16. 16.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 4, en
    donde Ar es benzotiofen-5-ilo, opcionalmente sustituido 25 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh
    y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  17. 17.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 4, en
    donde Ar es naftalen-2-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos 5 entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  18. 18.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 7, en
    donde Ar es quinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  19. 19.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 8, en 15
    donde Ar es isoquinolin-6-ilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6. 20
  20. 20.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 5, en
    donde Ar es pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, opcionalmente susti-tuido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano,
    -(CH2)q-NRgRh y -(CH2)q-C(=O-NRgRh, en donde q es 0 o 1, Rg y Rh 25 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-6.
  21. 21.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 1.
  22. 22.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.
  23. 23.- El compuesto de las reivindicaciones 1 y 21, en 5 donde dicho compuesto tiene la fórmula II:
    II; NNArR1(R7)n
    en la que:
    n es 0; y 10
    Ar, R1 y R7 tienen los significados definidos en la reivindi-cación 1.
  24. 24.- El compuesto de las reivindicaciones 1-23, en donde dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:
    6-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-indol
    4-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
    2-bencil-1-(4-metoxi-fenil)-pipe-razina
    6-(2-bencil-piperazin-1-il)-qui-nolina
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol
    [4-(2-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amina
    6-(2-bencil-piperazin-1-il)-isoquinolina
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carbonitrilo
    5-(2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
    2-bencil-1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina
    2-bencil-1-fenil-piperazina
    1-benzo[b]tiofen-5-il-2-bencil-piperazina
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-fluor-1H-indol
    (S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
    (R)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol
    amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
    (S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol
    (R)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indazol
    2-bencil-1-naftalen-2-il-piperazina
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-cloro-1H-indol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-7-metoxi-1H-indol
    5-[2-(3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(3-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(3-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-2-metil-1H-indol
    5-[2-(3-metanosulfonil-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indol
    5-[2-(3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol
    5-[2-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol
    5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol
    (S)-6-(2-bencil-piperazin-1-il)-3-cloro-1H-indazol
    5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol
    (S)-6-(2-bencil-piperazin-1-il)-3-metoxi-1H-indazol
    4-[1-(1H-indazol-5-il)-piperazin-2-ilmetil]-bencilamina
    amida del ácido (S)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
    amida del ácido (R)-5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
    amida del ácido 5-(2-bencil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxílico
    (R)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol
    (S)-5-[2-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-1H-indazol
    5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indol
    5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol
    (S)-5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol
    (R)-5-(2-fenetil-piperazin-1-il)-1H-indazol
  25. 25.- Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutica-mente aceptable.
  26. 26. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar depresión, ansiedad o una combinación de ambas, mediada por 5
    la neurotransmisión de la serotonina, norepinefrina o dopamina o una combinación de las mismas.
  27. 27. El uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad o una combinación de ambas, 5 mediada por la neurotransmisión de la serotonina, norepinefrina o dopamina o una combinación de las mismas.
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