ES2356843T3

ES2356843T3 - Derivados de triazol como moduladores de los receptores d3 de dopamina.

Info

Publication number: ES2356843T3
Application number: ES06776990T
Authority: ES
Inventors: Giorgio Bonanomi; Romano Di Fabio; Elettra Fazzolari; Dieter Hamprecht; Fabrizio Micheli; Luca Tarsi; Silvia Terreni
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2026-08-18
Also published as: GB0517181D0

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en la que: (R1 )p G N (CHR 2 )(CH 2 ) n X R 3 N N N G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo; p es un número entero que varía de 0 a 4; R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 2 ó 3; X es S o -CH2-; R3 es alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 2 pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4.

Description

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procesos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procesos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.

5 WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.

WO2004/031181 describe derivados de sulfonamidas de fórmula (I)

imagen1 imagen1 imagen1 R2 A R1

imagen1

imagen1 N

OO S

imagen1

BAr2 Y Ar1

N R3

que son útiles como agentes antipsicóticos. 10 WO2004/069830 describe compuestos triazol de fórmula (I)

que son útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. WO00/42036 compuestos triazol de fórmula (I)

N R1

15 que son adecuados para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de ligandos del receptor D3 de Dopamina. Se ha publicado recientemente una solicitud de patente como WO 2005/080382 y describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos: N imagen2 N (CHR2)(CH2)2 S imagen1 N

(I)N

R4(R1)p

R3

imagen1

imagen3

imagen4

20 en la que  G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

5

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 p es un número entero que varía de 0 a 5;

 R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4; o corresponde a un grupo R5;

 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

 R3 es alquilo C1-4;

 R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4;

 R5 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C14, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4;

y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de condiciones en las que la modulación, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

N N imagen2 N (CHR2)(CH2)n X

(I)

N R4

(R1)p imagen1 R3

en la que:

G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo;

p es un número entero que varía de 0 a 4;

R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 2 ó 3;

X es S o –CH2-;

R3 es alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 2pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4.

El término “grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros” se refiere a un anillo carbocíclico no saturado en el que uno, dos o tres de los átomos de carbono están reemplazados por nitrógeno, azufre y/o oxígeno. Los ejemplos incluyen pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, triazolilo, tiacinilo, triacinilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo.

El término “grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno” se refiere a un anillo aromático bicíclico fusionado de 9 miembros ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos incluyen indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolio, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.

El término “alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, como se han definido anteriormente.

El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término “alcanoílo C1-4” se refiere a un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanoílo (o “formilo”), etanoílo (o “acetilo”), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y sec-butanoílo.

El término “halógeno” y su abreviatura “halo” se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido por uno, dos

o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4, como se han definido anteriormente y el término "haloalcoxi C1-4 " se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y otros grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 como se han definido anteriormente.

El término "grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triacinilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo.

El término "grupo bicíclico de 8 a 11 miembros" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene un total de 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 ó 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N. El término incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en los que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y azulenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b][1.2.4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, por ejemplo, bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, por ejemplo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo e isoquinolilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxacinilo y benzoazepinilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros en el que 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N y que está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros completamente saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros completamente saturados incluyen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4benzoxacinilo y octahidro-1H-ciclopenta-[b]piridinilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinilo.

Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.

Como se usa en la presente memoria, el término “sal” se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Dichas sales tienen que tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (Nmetilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

En una realización, G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, que no es piridilo.

En una realización, G es furanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, piranilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, tienilo o piracinilo.

En otra realización, G es pirimidinilo.

En una realización, G es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, que no es indazolilo

o benzotiazolilo. En una realización, G es indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolio, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo. Por ejemplo, G es quinolinilo o benzoxazolilo.

En otra realización G es quinolinilo o benzoxazolilo.

En una realización, R1 es alquilo C1-4.

En una realización, R2 es hidrógeno.

En una realización, p es 0 ó 1.

En una realización, n es 2.

En una realización, R5 es un grupo seleccionado de: isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, 1,1-dióxido-2isotiazolidinilo que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-2 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-2 (por ejemplo, metoxi) y alcanoílo C1-3 (por ejemplo, acetilo). Por ejemplo, R5 es isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, 2-tienilo, 2-piridilo ó 2-tiazolilo.

En una realización, p es 1 ó 2.

En otra realización p es 0.

En una realización X es -S-.

En una realización, R4 es fenilo sustituido opcionalmente (p.ej., fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4difluorofenilo), un grupo bicíclico sustituido opcionalmente tal como quinolinilo (p.ej., 2-metilquinolina, 8fluoro-2-metilquinolina), un piranilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3

5

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piridinilo), un pirazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo), un pirimidilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5pirimidinilo), un piridacinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-piridacinilo), un piracinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-metil-2-piracinilo), un furanilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 2,4dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).

En otra realización R4 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo) u oxazolilo sustituido opcionalmente (por ejemplo 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo).

En una realización, R3 es metilo.

Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos esos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye dentro de su alcance, todas estas formas tautómeras, incluyendo las mezclas.

Se apreciará que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que muestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.

Debido a la presencia del ciclopropano fusionado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición “cis” de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillos bicíclicos). En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que se corresponden a los compuestos de fórmula (I) que tienen una disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces:

N

imagen5 H imagen1 N

N (CHR2)(CH2)n X

(I)' N R4 R3

(R1)p

en la que G, p, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Las dos configuraciones de los compuestos de fórmula (I)’ se muestran a continuación:

imagen1

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)’, enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R)

N imagen5 H 5 imagen1 N N (CHR2)(CH2)n X

(IA) 1 N R4

(R1)p

R3

5

en la que G, p, X, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I)' o una sal de los mismos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IB) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)’, enriquecidos 10 en la configuración (1R,5S) o (1S,5S):

N imagen5 H imagen1 N5 N (CHR2)(CH2)n X

(IB) 1 N R4

(R1)p

R3

En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos

15 enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R) de fórmula (IA) correspondan en una realización al menos a un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 95% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 99% e.e.

En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1R,5S) o (1S,5S) de fórmula (IB) correspondan en una realización al 20 menos a un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 95% e.e. En otra

realización, los isómeros corresponden al menos a un 99% e.e.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I):

5

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30

N

imagen1 imagen1 N imagen1 N (CH2)3 S

imagen1 (IC) N

R4 R3 imagen1

N (R1)p O

En la Fórmula (IC), en una realización, R3 es metilo. R4 puede ser fenilo, heterociclilo, grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4. Los ejemplos de R4 incluyen fenilo sustituido opcionalmente (p.ej., fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4difluorofenilo), un grupo bicíclico sustituido opcionalmente tal como quinolinilo (p.ej., 2-metilquinolina, 8fluoro-2-metilquinolina), un piranilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3piridinilo), un pirazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo), un pirimidilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5pirimidinilo), un piridacinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-piridacinilo), un piracinilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-metil-2-piracinilo), un furanilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo sustituido opcionalmente (p.ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 2,4dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo sustituido opcionalmente (p.ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).

En una realización, para los compuestos de fórmula (IC), p es 1 y R1 es alquilo C1-4 (por ejemplo etilo).

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I):

N

imagen1 imagen1 N imagen1 N (CH2)3 S

imagen1 (ID) N

R4 R3 imagen1

(R1)p

N

En la Fórmula (ID), en una realización, R3 es metilo. R4 puede ser fenilo, heterociclilo, grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4. Los ejemplos de R4 incluyen los definidos anteriormente para los compuestos (IC).

En una realización, para los compuestos de fórmula (ID), p es 1 y R1 es alquilo C1-4 (por ejemplo metilo).

En otra realización, para los compuestos de fórmula (ID), p es 0.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IE) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I):

imagen1

N

imagen1 N imagen1 N (CH2)3 S

imagen1 (IE) N

R4 imagen1 N R3

(R1)p N

En la Fórmula (IE), en una realización, R3 es metilo. R4 puede ser fenilo, heterociclilo, grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno,

5 hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4. Los ejemplos de R4 incluyen los definidos anteriormente para los compuestos (IC).

En una realización, para los compuestos de fórmula (IE), p es 0.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IF) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (IC), 10 enriquecidos en la configuración (1S,5R):

N

imagen1 imagen1 imagen1 NH imagen1 N (CH2)3 S

imagen1 (IF)N

R4 imagen1 R3

N (R1)p O

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula

(I) o una sal de los mismos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula 15 (IG) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (IC), enriquecidos en la configuración (1R,5S):

N

imagen1 imagen1 NH

imagen1 N (CH2)3 S

imagen1 (IG)N

R4 R3 imagen1

N (R1)p O

(I) o una sal de los mismos.

20 En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IH) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (ID), enriquecidos en la configuración (1S,5R):

H imagen1 imagen1 N

imagen1 N N (CH2)3 S

imagen1 imagen1 (IH) N

imagen1 R4 imagen6 R3

(R1)p

10

15

20

25

30

(I) o una sal de los mismos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IL) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (ID), enriquecidos en la configuración (1R,5S):

imagen1 Himagen1 imagen1 N

imagen1 N N (CH2)3 S

imagen1 (IL) N

R4 R3

(R1)p

N

(I) o una sal de los mismos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IM) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (IE), enriquecidos en la configuración (1R,5R):

Himagen1 imagen1 N

imagen1 N N (CH2)3 S

imagen1

imagen1 N

imagen1 R4 imagen1 R3

(R1)p imagen1 N

imagen1 N

(IM)

(I) o una sal de los mismos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IN) que se corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (IE), enriquecidos en la configuración (1S,5S):

imagen1 Himagen1 imagen1 N

imagen1 N N (CH2)3 S

N

imagen1 R4 R3

(R1)p imagen1 N

imagen1 N

(IN)

(I) o una sal de los mismos.

Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido con menos de un equivalente o con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

También pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.

Los expertos en la técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como “solvatos”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un “hidrato”. Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad asociados con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado, para dar los solvatos correspondientes.

Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención. Como se usa en la presente memoria, el término “profármaco” se refiere a un compuesto que se convierte, en el interior del cuerpo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables los describen T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de ellos incorporado en la presente memoria como referencia.

Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina

o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a éstos) derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para uso según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.

Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales. Por lo tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C,14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I.

Los compuestos de la presente invención y sales de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y de detección. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y el isótopo 125I es particularmente útil en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones únicos), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse, en general, llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas

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y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos con un peso molecular de 800 o menor. En otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menor. En general, y sin limitarse a lo mismo, tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral y algunas veces mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular en la presente memoria se refiere al del compuesto como base libre sin solvatar, excluyendo cualquier contribución al peso molecular de las sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares del profármaco escindidas in vivo, etc.

En general, debe interpretarse que los compuestos o las sales de la invención excluyen los compuestos (si los hay) que son tan inestables químicamente, de por sí o en agua, que son claramente inadecuados para la utilización farmacéutica por todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de cualquier otra forma. Tales compuestos son conocidos por el químico experto. Los profármacos o compuestos que son estables ex vivo y que son convertibles en el cuerpo de los mamíferos (por ejemplo, el ser humano) en los compuestos inventivos están sin embargo incluidos.

Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen:

2-metil-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

2-etil-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-1,3-benzoxazol;

5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]texano;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2-pirimidinil)-3azabiciclo[3.1.0]hexano;

y sales de los mismos.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una del mismo como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

NH

(R1)p

imagen2

(II) en la que R1, p y G son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula

(III): N N

L (CHR2)(CH2)n X

N

R4

imagen1 R3

(III) en la que X, n, R2, R3 y R4 son como se han definido para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, y después de esto opcionalmente:

(i): eliminar cualquier grupo protector; y/o

(ii): formar una sal; y/o

(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

El proceso anterior puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una

5 amina terciaria. El grupo saliente L puede ser un halógeno, tal como cloro. Como alternativa, L puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, metanosulfoniloxi), alquilsulfoniloxi C1-4 o haloalquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi en el que el arilo es fenilo sustituido opcionalmente, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente o un grupo bicíclico sustituido opcionalmente, por ejemplo fenilo sustituido opcionalmente, en el que en cada

10 caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C; por ejemplo, para-toluenosulfoniloxi.

1-2

Cuando L es un halógeno, la reacción puede realizarse usando una base tal como carbonato de potasio en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro de sodio en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo a 60ºC.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica

15 (por ejemplo, J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490; y Adv. Synth. Catal. 2001, 343 (3), 299). La interconversión de grupos R1 puede realizarse por metodología bien conocida en la técnica (por ejemplo, desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi usando un reactivo ácido de Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano).

Otra ruta general que puede usarse para la preparación de un compuesto de fórmula (II) es como 20 sigue:

O

NH NH2

imagen5 imagen1 imagen2 O(R1)p (R1)p(a) (IV) (V)

imagen5 O O NH imagen5 NH

imagen1

O O (R1)p (R1)p(b)

(V) (VI) O

imagen2 O(c) (R1)p(R1)p (II)

(VI)

en la que la etapa (a) significa la diazotación de una anilina (IV), seguida de reacción con

maleimida para proporcionar la 3-arilmaleimida (V); la etapa (b) significa la ciclopropanación de (V) para

proporcionar la imida bicíclica (VI); y la etapa (c) significa la reducción de la imida (VI) para proporcionar

25 los compuestos de fórmula (II).

La etapa (a) puede realizarse usando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313 describe la formación de arilmaleimidas usando este planteamiento). Alternativamente, en muchos casos esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl2

NH

imagen2

imagen1

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anhidro, y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se añade lentamente una disolución de un compuesto de fórmula (IV). Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado.

La etapa (b) consiste en la adición lenta de una disolución del compuesto purificado de fórmula (V), o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (V), disuelto en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido, a una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido y una base adecuada tal como hidruro de sodio. Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado.

La etapa (c) puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65ºC en el caso de borano como agente reductor. Esto va seguido de un tratamiento adecuado.

Un proceso sintético alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (II) se muestra a continuación:

N imagen1 PG YO

R14

imagen1 (R1)p

imagen1 (R1)pBO

R14

N PG +(a') (VII) (VIII) (IX)

imagen2

imagen2 NPG NH

(R1)p (R1)p(b')

imagen2

imagen1

(IX) (X)

en el que:

R1, p y G son tal y como se han definido para la fórmula (I), R14O es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector apropiado e Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi, y comprende las siguientes etapas:

la etapa (a’) significa la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)boronato

(VII) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (VIII);

la etapa (b’) significa la ciclopropanación de (IX) seguido, si es apropiado, de desprotección para proporcionar la amina bicíclica (II).

La etapa (a’) puede realizarse usando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo usando tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) como fuente de paladio (0) catalítico en presencia de fluoruro de cesio, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. (R14O)2B puede ser de manera adecuada 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y bencilo PG, que representa un compuesto de estructura (X) tal como se informa en Synlett 2.002, 5, 829-831.

La etapa (b’) consiste en una reacción de ciclopropanación efectuada, por ejemplo, utilizando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro de sodio, en un disolvente compatible, por ejemplo, dimetilsulfóxido, seguido por una reacción de desprotección.

Otro esquema general más que podría usarse para la preparación de un compuesto de fórmula

(II) es como sigue:

imagen2

imagen5

imagen2

O

(R1)p: Br + CO2Me CO2Me (R1)p (a''') imagen1 CO2Me CO2Me (R1)p (b''') imagen1 CO2Me CO2Me (R1)p (c''') imagen1 NH O (d''') (R1)p imagen1 NH

5: La etapa (a’’’) es una reacción de acoplamiento, mediada, por ejemplo, por paladio usando maleato o fumarato de dietilo como reactivo común (p. ej Tetrahedron, 2002, 58, 6545). La etapa (b’’’) es un procedimiento de ciclopropanación, basado, por ejemplo, en yoduro de trimetilfulfoxonio. La etapa (c’’’) es una etapa de hidrólisis de éster y una ciclación posterior a imida, usando, por ejemplo, urea. Finalmente, después de la etapa (d’’’), puede obtenerse un compuesto de fórmula (II) después de un procedimiento de reducción basado en vitride o borano.

10: Un compuesto de fórmula (III), en la que X es –S-, puede prepararse en sí mismo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):

imagen7

(XII)

en la que R3 y R4 son tal y como se han definido anteriormente en esta memoria; con un compuesto de fórmula (XIII): L(CHR2)(CH2)2Y 15 (XIII) en la que R2 se define como para la fórmula (I) y L e Y son grupos salientes, por ejemplo, un bromo o cloro. Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden realizarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen: 20 (i) convertir uno o más de R1 de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi,

(ii) convertir uno o más de R1 de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o alquilsulfoniloxi o trifluoro-metanosulfoniloxi,

(iii) convertir uno o más de R1 de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano;

y opcionalmente después de ésto formar una sal de fórmula (I).

25 Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 y cabe esperar que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en condiciones psicóticas.

Tal afinidad se calcula por lo general a partir de la CI50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor y se presenta como un valor de 30 "Ki" calculado mediante la ecuación siguiente:

imagen1

en la que L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973).

En el contexto de la presente invención se utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en

35 lugar de Ki y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un pKi mayor de 6,5. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 6,5 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi mayor de 9.

15

También se ha descubierto que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor hacia los receptores D3 de dopamina que hacia los receptores D2. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales ("eps") indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D3 recientemente caracterizado puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin episodios significativos (véanse por ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146–151 y Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, Nº 4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen mayor (por ejemplo, �10x o �100x mayor) afinidad hacia los receptores D3 de dopamina que hacia los receptores D2 de dopamina (tal afinidad puede medirse usando metodología estándar, por ejemplo, usando receptores de dopamina clonados -véase la presente memoria). Dichos compuestos pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D3.

A partir de la localización de los receptores D3, podría también considerarse que los compuestos también podrían tener utilidad para el tratamiento de un trastorno relacionado con una sustancia en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D3 (por ejemplo, véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen la adicción al alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de las drogas que incluyen la toma de drogas, recaída en el comportamiento de búsqueda de drogas tras la abstinencia y síntomas de abstinencia de adicción a las drogas tales como el alcohol, la cocaína, los opiáceos, la nicotina, las benzodiazepinas y la inhibición de la tolerancia inducida por los opioides. Además, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos pueden utilizarse para reducir el ansia por consumo de drogas y por lo tanto serán útiles en el tratamiento del ansia por consumo de drogas. El ansia por consumo de drogas se puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una sustancia psicoactiva que ya se había consumido anteriormente. En el desarrollo y el mantenimiento del ansia por el consumo de drogas están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al ansia por el consumo de drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden volverse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el ansia por el consumo de drogas y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia por el consumo de drogas puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y el mantenimiento de la drogodependencia.

Los compuestos de fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia auxiliar en la Enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo plazo (por ejemplo, véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). Otras condiciones que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivocompulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano, y trastornos de la motilidad gástrica, por ejemplo SII.

Una amplia serie de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos parecen estar relacionados con el trastornos obsesivo-compulsivo, y constituyen una familia de trastornos relacionados denominados trastornos de espectro obsesivo-compulsivo (OC). Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para el tratamiento de un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo, incluyendo trastornos somatoformes tales como el trastorno dismórfico corporal e hipercondriasis, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, trastorno por atracón, parafilia y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, autismo, síndrome de Diógenes y trastornos del movimiento, incluyendo el síndrome de Tourette. Como se usa en la presente memoria, se entiende que la frase "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye el Trastorno Obsesivo-Compulsivo.

Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para el tratamiento de la eyaculación precoz.

En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria, se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4ª Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª Edición (ICD-10). Diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación, se refieren al código de clasificación en DSM–IV.

En el contexto de la presente invención, el término “trastorno relacionado con sustancias” incluye:

Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los Trastornos por Uso de Sustancias tales como la Dependencia de Sustancias, Ansia por el Consumo de Sustancias y Abuso de Sustancias; Trastornos Inducidos por Sustancias, tales como Intoxicación por Sustancias, Abstinencia de Sustancias, Delirio Inducido por Sustancias, Demencia Persistente Inducida por Sustancias, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Sustancias, Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Sustancias, Trastorno de Ansiedad Inducido por Sustancias, Disfunción Sexual Inducida por Sustancias, Trastorno del Sueño Inducido por Sustancias y Trastorno con Percepción Alucinógena Persistente (Escenas Retrospectivas); Trastornos Relacionados con el Alcohol tales como la Dependencia al Alcohol (303.90), Abuso del Alcohol (305.00), Intoxicación por Alcohol (303.00), Abstinencia de Alcohol (291.81), Delirio por Intoxicación de Alcohol, Delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); Trastornos Relacionados con la Cocaína, tales como la Dependencia de la Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicación por Cocaína (292.89), Abstinencia de Cocaína (292.0), Delirio por Intoxicación con Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína y Trastorno Relacionado con la Cocaína No Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Alucinógenos, tales como la Dependencia de Alucinógenos (304.50), Adicción a los Alucinógenos (305.30), Intoxicación con Alucinógenos (292.89), Trastorno Alucinógeno con Percepción Persistente (Escenas retrospectivas) (292.89), Delirio por Intoxicación con Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Consumo de Alucinógenos y Trastorno Relacionado con Alucinógenos No Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Inhaladores tales como la Dependencia de Inhaladores (304.60), Adicción a Inhaladores (305.90), Intoxicación con Inhaladores (292.89), Delirio por Intoxicación con Inhaladores, Demencia Persistente Inducida por Inhaladores, Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Inhaladores, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhaladores y Trastorno Relacionado con Inhaladores no Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con la Nicotina tales como la Dependencia de la Nicotina (305.1), Abstinencia de Nicotina (292.0) y Trastorno Relacionado con la Nicotina no Especificado de otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Opioides, tales como la Dependencia de Opioides (304.00), Abuso de Opioides (305.50), Intoxicación con Opioides (292.89), Abstinencia de Opioides (292.0), Delirio de Intoxicación con Opioides, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Opioides, Disfunción Sexual Inducida por Opioides, Trastorno del Sueño Inducido por Opioides y Trastorno Relacionado con Opioides No Especificado De Otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con la Fenciclidina (o Análogos de Fenciclidina) tales como Dependencia de Fenciclidina (304.60), Abuso de la Fenciclidina (305.90), Intoxicación con Fenciclidina (292.89), Delirio por Intoxicación con Fenciclidina, Trastorno Psicótico Inducido por Fenciclidina, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Fenciclidina, Trastorno de Ansiedad Inducido por Fenciclidina y Trastorno Relacionado con Fenciclidina No Especificado De Otra Manera (292.9); Trastornos Relacionados con Sedantes, Hipnóticos

o Ansiolíticos, tales como la Dependencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (304.10), Abuso de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (305.40), Intoxicación con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.89), Abstinencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.0), Delirio por Intoxicación con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Delirio por Abstinencia de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Demencia Persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno Amnésico Persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno Psicótico Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno del Estado Emocional Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Disfunción Sexual Inducida por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Trastorno del Sueño Inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos y Trastorno Relacionado con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos No Especificado De Otra Manera (292.9); Trastorno Relacionado con Varias Sustancias tal como la Dependencia de Varias Sustancias (304.80); y otros Trastornos Relacionados con Sustancias (o Desconocidos) tales como Esteroides Anabolizantes, Inhaladores de Nitrato y Óxido Nitroso.

En el contexto de la presente invención, el término “trastorno psicótico” incluye:

La Esquizofrenia incluyendo los subtipos de Tipo Paranoide (295.30), de Tipo Desorganizado (295.10), de Tipo Catatónico (295.20), de Tipo No Diferenciado (295.90) y de Tipo Residual (295.60); Trastorno Esquizofreniforme (295.40); Trastorno Esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de Tipo Bipolar y de Tipo Depresivo; Trastorno Delirante (297.1) que incluye los subtipos de Tipo Erotomaníaco, de Tipo Delirio de Grandeza, Celotipia, de Tipo Persecutorio, de Tipo Somático, de Tipo Mixto y de Tipo No Especificado De Otra Manera; Trastorno Psicótico Breve (298.8); Trastorno Psicótico Compartido (297.3); Trastorno Psicótico Debido a una Dolencia Médica Generalizada que incluye los subtipos Con Delirios y Con Alucinaciones; Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias, que incluye los subtipos Con Delirios (293,81) y Con Alucinaciones (293,82); y Trastorno Psicótico No Especificado De Otra Manera (298.9).

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una dolencia para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también se puede traducir en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula

(I) o una sal del mismo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. En una realización, la condición es un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico o un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo o la eyaculación precoz.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina).

En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno psicótico, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo

o eyaculación precoz.

Así, en otro aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o eyaculación precoz, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria o una sal del mismo.

También se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico (por ejemplo, la esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o la eyaculación precoz.

También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico (por ejemplo, la esquizofrenia), un trastorno relacionado con drogas, un trastorno de espectro obsesivo compulsivo o eyaculación precoz.

También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para uso como una sustancia terapéutica en un mamífero, por ejemplo, para uso en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en la presente memoria.

El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando ésta sea apropiada para la(s) condición/condiciones pertinentes.

Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en la presente memoria.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales que son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.

Una formulación líquida, en general, consistirá en una suspensión o disolución del compuesto o sal en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.

Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos normales y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto

o sal en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.

Las composiciones para la administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden típicamente una disolución o una suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase sellado, que puede tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.

Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.

En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I)

o una sal del mismo calculada como base libre.

Los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo calculada como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

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Métodos de Ensayo Biológicos

La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se pueden medir según el siguiente ensayo de proximidad de centelleo GTP�S (GTP�S-SPA). Las células utilizadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO).

Línea Celular

CHO_D2

CHO_D3

Los compuestos pueden ensayarse según dos protocolos alternativos:

a) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.

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Leupeptina 2,12 x 10 M (Sigma L2884) - 5.000 x disolución madre = 5 mg/ml en tampón

Bacitracina 25 ug/ml (Sigma B0125) - disolución madre x 1.000 = 25 mg/ml en el tampón

PMSF 1 mM - 100 x disolución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%

Pepstatina A 2 x 10-6M - 1.000 x disolución madre = 2 mM en DMSO al 100%

Las células se homogeneizan mediante 2 estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1 litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman T21: 162 rad/s (1.550 rpm)). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 ml, se vierte en partes alícuotas en tubos de centrifugadora enfriados previamente y se centrifuga a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de la membrana (Beckman T1270: 2.408 rad/s

(23.000 rpm) durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión en el Tampón de Homogeneización (4 x el volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión agitando en vórtex durante 5 segundos y se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10–15 golpes. La preparación se distribuye en alícuotas del tamaño apropiado, (200-1.000 ul), en tubos de polipropileno y se conserva a -800 C. El contenido en proteínas de las preparaciones de las membranas se evalúa con el ensayo de proteínas Bradford.

En el ensayo, la concentración superior final de fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos, sólida, blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4º C), 5 µg/pocillo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 µg/ml de saponina y GDP 30

�M. La tercera adición fue una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo empezó mediante la adición de 29% del TAV de GTP�[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1.160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 105 rad/s (1.000 rpm). Las placas de ensayo se cuentan sobre un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, entre 2-6 horas después de la adición final.

El efecto del fármaco del ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se expresa en la tabla como pCE50 (es decir, -log CE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir de la CI generada por el

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experimento de “formato antagonista”, usando la ecuación de Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) en la que: [A] es la concentración del agonista 5-HT en el ensayo y CE50 es el valor de 5-HT CE50 obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.

b) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se vuelven a poner en suspensión los sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, utilizando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.

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Leupeptina 10 M (Sigma L2884)

Bacitracina 25 μg/ml (Sigma B0125) PMSF 1 mM - 100 x disolución madre = 17 mg/ml en etanol al 100%

Pepstatina A 2 x 10-6M - 500 x disolución madre = 1 mM en etanol al 100%

Las células se homogeneizaron dentro de un mezclador Waring de vidrio durante 2 x 15 s en 200 ml de HEPES 50 mM + leupeptina 10-4 M + 25 ug/ml de bacitracina + EDTA 1 mM + PMSF 1 mM + Pepstatina A 2 uM (los últimos dos reactivos se añaden como disoluciones madre recién preparadas x 100 y x 500, respectivamente, en etanol). Se sumergió el mezclador en hielo durante 5 minutos después de la primera ráfaga y 10-40 minutos después de la ráfaga final para permitir que se disipara la espuma. Después se centrifugó el material a 500 g durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifugó durante 36 minutos a 48.000 g. El sedimento se volvió a poner en suspensión en el mismo tampón como antes pero sin PMSF y Pepstatina A. A continuación, el material se forzó a través de una aguja de 0,6 mm, ajustada al volumen requerido (usualmente 4 veces el volumen del sedimento celular original), se dividió en partes alícuotas y se conservaron congeladas a -80ºC.

En el ensayo, la concentración superior final de fármaco del ensayo es 3 uM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco del ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos, sólida, blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 60 minutos a TA), 5 µg/pocillo y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 µg/ml de saponina y GDP 30 µM. La tercera adición fue una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empezó mediante la adición de 29% del TAV de GTP[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1.160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 105 rad/s (1.000 rpm). Las placas de ensayo se cuentan en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 3 a 6 horas después de la adición final.

El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE50 con un programa de ajuste iterativo de curvas por mínimos cuadrados, que se expresa en la tabla como pCE50 (es decir, log CE50). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, Quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AI < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir de la CI50 generada por el experimento de “formato antagonista”, usando la ecuación de Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) en la que: [A] es la concentración del agonista Quinelorano en el ensayo y CE50 es el valor de CE50 de Quinelorano obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.

Los compuestos de la invención listados anteriormente tienen valores de pKi dentro del intervalo de 6,5-10,5 en el receptor D3 de la dopamina. En una realización, los compuestos de la invención listados anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo 7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima que los resultados de pKi son exactos solamente en alrededor de �0,3-0,5.

Los compuestos de la invención listados anteriormente muestran selectividad sobre el receptor D2.

Ejemplos

La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos no limitativos.

Todas las temperaturas se expresan en ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización positiva por electroatomización (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN 1H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo bajo (d) desde Me4Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), singletes anchos (bs), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m).

La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: HOBt = 1-hidroxibenzotriazol EtOAc = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, DMF = N,N’-dimetilformamida, MeOH = metanol, THF = tetrahidrofurano, DCC = 1,3diciclohexil-carbodiimida, SCX = intercambiador catiónico fuerte, Tlc se refiere a cromatografía en capa fina en placas de sílice, y seca se refiere a una disolución que se ha secado sobre sulfato de sodio anhidro,

r.t. (RT) se refiere a temperatura ambiente, Rt = tiempo de retención, DMSO = dimetilsulfóxido; AcOEt = acetato de etilo; DCM = diclorometano; DCE = dicloroetano; EtOH = alcohol etílico.

Preparación 1: 2-(2-metil-6-quinolinil)-2-butenodioato de dietilo

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A una disolución agitada de 6-bromo-2-metilquinolina (2,89g) en DMF (70mL) a temperatura ambiente, se añaden posteriormente maleato de dietilo (4,85 mL), acetato de paladio (0,15 g), tri(otolil)fosfina (0,39 g) y carbonato de potasio (3.59 g), la mezcla de reacción se calentó hasta 100oC y la agitación continuó toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se paró con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo de 100 a 60%) pra proporcionar 4 g del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.

MS (m/z): 314[MH]+ . Preparación 2: 1-(2-metil-6-quinolinil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo

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Se añadió hidruro de sodio (0,52 g) en pequeñas partes a una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (2,81 g) en DMSO (28 mL) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de

15 reacción transparente se enfrió hasta 0oC y se añadió rápidamente una disolución de 2-(2-metil-6quinolinil)-2-butenodioato de dietilo (2,0 g) en DMSO (14 mL) y la agitación continuó durante 0,5 h y después de este tiempo se añadió agua (30 mL). La mezcla se extrajo dos veces con éter (30 mL), la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2 g del producto del título que se usó sin purificación adicional.

MS (m/z): 328[MH]+ . Preparación 3: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-6-quinolinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

A una disolución agitada de 1-(2-metil-6-quinolinil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (2 g) en THF (62 mL), a temperatura ambiente, se añadió hidróxido de litio (1,62 g) en agua (13 mL) y la mezcla 25 de reacción se calentó hasta 80oC y se agitó durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 6N hasta pH 4-5 y la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta 1/3 del volumen inicial. La disolución acuosa se pasó a través de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH y 2N amoniaco /MeOH), la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y el resto se secó en un horno para proporcionar el intermedio ácido dicarboxílico crudo correspondiente (1,2 g). Este material se suspendió 30 en xileno (30 mL), se añadió urea (0,53 g) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante 5 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 2%, el pH de la disolución acuosa se llevó aproximadamente a 8-9 con carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto del título crudo (0,66 g) que se usó sin purificación

35 adicional.

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MS (m/z): 253 [MH]+. Preparación 4: (1R,5S/1S,5R)-6-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-metilquinolina

H

A una disolución agitada de complejo borano-THF (10,5 mL, 1M/THF) a 0oC, se añadió gota a gota una disolución de 1-(2-metil-6-quinolinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (0,66 g) en THF (15 mL) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se llevó a reflujo durante 5h.

5 La mezcla de reacción se enfrió hasta 0oC, se añadió ácido clorhídrico (20 mL, 6N) y la mezcla se agitó durante 3h a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio hasta un pH de aproximadamente 9 y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH de 100 a 90%) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g) como una espuma amarilla

10 clara.

imagen10

RMN (1H, DMSO): � 9,5 (s, 1H), 9,4 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), NH y NH2 no observados. MS (m/z): 139[MH]+ .

Preparación 5: 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol

imagen11

15 2-Cloroacetoacetato de etilo (1 p; 1 eq, 1.000 g) se envejeció con formamida (0,68 vol; aprox. 2,8 eq) y la disolución resultante se calentó hasta 120ºC. Después de 5 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó envejecer bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se trató con NaOH (3 M, 6 vol, reacción moderadamente exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (6 vol) y se dejó que las fases se separasen. La capa orgánica se descartó,

20 mientras la acuosa se acidificó con HCl acuoso conc. (32%) hasta pH 2 (aprox. 2,0 vol). Comenzó a formarse un precipitado. La suspensión se trató con AcOEt (8 vol) y se agitó de manera enérgica hasta que se disolvió la masa precipitada. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con AcOEt dos veces (6 vol cada una) y las capas orgánicas combinadas se destilaron hasta un volumen bajo (de nuevo, se observó una suspensión a volumen bajo). Se añadió AcOEt fresco (8 vol) y la mezcla se evaporó hasta sequedad.

25 El sólido recogido se colocó en una estufa a 40ºC durante la noche bajo presión reducida para proporcionar ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (498 g, 64,5%).

Este material (498 g, 1 p) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 vol), bajo nitrógeno, se enfrió

hasta 0ºC. Se añadió por partes DCC (1,62 p, 1 eq) seguido de HOBt (1,07 p, 1 eq). La mezcla se calentó

hasta 25±2ºC y se agitó durante 30 min. Se añadió 4-metil-3-tiosemicarbacida (0,83 p, 1 eq) y la mezcla

30 se agitó adicionalmente durante 2 h a 25±2ºC. La mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó con tetrahidrofurano fresco (1 vol) y se secó sobre el filtro durante unas cuantas horas. La torta de filtración se suspendió en NaOH acuoso 1 M (13 vol) y se calentó hasta 70ºC durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta 25±2ºC y se extrajo un sólido mediante filtración. La torta de filtración se lavó con NaOH acuoso 1 M (10 vol). Los licores madre combinados se enfriaron hasta 0ºC y se acidificaron

35 hasta aprox. pH 5 con HCl (acuoso, 16%; NOTA: manténgase la temperatura por debajo de +10ºC mientras se añade HCl). El producto suspendido se aisló mediante filtración lavando con agua (2x3 vol). La torta de filtración se secó a 40ºC durante 18 h a alto vacío para obtener 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente, una forma tautomérica de la misma; 290 g, 37%).

Se añadió NaOEt (disolución al 21% en EtOH, 2,08 vol, 1,1 eq) a EtOH (20 vol) bajo una

40 atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente, una forma tautomérica de la misma; 290 g, 1 p) en una porción y la mezcla resultante se agitó a 25±2ºC hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,54 vol, 1,1 eq) y la disolución se agitó a 40 ºC durante 24 h, y después se enfrió hasta 25ºC. Después de la filtración, se añadió agua (20 vol) y la fase etanólica se eliminó mediante destilación con vacío

45 (temperatura interna ~40ºC). La mezcla se extrajo con EtOAc (41 vol). La capa acuosa se eliminó y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. Se añadió diclorometano (4 vol). La disolución orgánica se purifica a través de una columna corta de gel de sílice (18 p de sílice), eluyendo con EtOAc (200 vol) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma sólida (267,64 g, 66%).

RMN (1H, CDCl3): � 7,90 (s, 1H), 3,70 (s, 5H), 3,40 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).

23

Preparación 6: 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol

imagen12

A una disolución agitada de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(metiloxi)fenil]-3-(trifluoroacetil)-3azabiciclo[3.1.0]hexano (0,6 g) en DCM (20 ml), a -780C, se añadió gota a gota tribromoborano (4,2 ml) durante 5 minutos. Se permitió que la reacción alcanzara RT y la agitación continuó durante 1 h y después de este tiempo se añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). La extracción con acetato de etilo de la mezcla de reacción proporcionó después de cromatografía flash (eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo de 10% a 60%) el compuesto del título (0,54 g).

RMN (1H, DMSO-D6): � 9,3 (bs, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,1 – 3,55 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 10 1,0 (m, 1H), 0,65 (m, 1H).

Preparación 7: 2-nitro-4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol

H

imagen13

A una disolución agitada de 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol (0,14 g) en DCM (2 ml) a 0oC, se añadieron posteriormente dioxosilano (140 mg) y ácido nítrico (0,033 ml).

15 Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un panel de celite, el filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,14 g) que se usó sin purificación adicional.

RMN (1H, DMSO-D6): � 7,8 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,1 – 3,6 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), el protón fenólico no se observó.

Preparación 8: 2-amino-4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol

H

imagen14

Una mezcla agitada de 2-nitro-4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol

(0,24 g) y 10% paladio/C (0,048 g) en EtOH (10 ml) se hidrogenó (1 atm) durante 3 h. El Pd/C se eliminó

por filtración, el sólido se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y el filtrado se evaporó en vacío para proporcionar el

25 compuesto del título (0,22 g) que se usó como tal.

MS (m/z): 287 [MH]+. Preparación 9: 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-etil-1,3-benzoxazol

H

imagen15

Se añadieron 2-amino-4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(trifluoroacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]fenol (0,11 g),

30 1,1,1-tris(etiloxi)propano (0,216 ml) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,01 g) a DMF (1 ml) a RT. La reacción se agitó a 70oC durante 2 h y a 110oC durante 2 h más. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. El disolvente se evaporó y el resto se disolvió en MeOH/H2O (1/1, 5 ml). Se añadió carbonato de potasio (0,21 g) y la reacción se calentó a 60oC. Después de 2 h, se añadió HF (4 ml) y la reacción se calentó a 60oC durante 2 h más. Se añadió agua a RT y la extracción con DCM

35 proporciona después de la eliminación del disolvente el compuesto del título (0,19 g)

5

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15

20

25

30

MS (m/z): 325,2 [MH]+.

Preparación 10: 3-(2-metil-5-pirimidinil)-1H-pirrol-2,5-diona

N

imagen1 OO

N

H

El compuesto del título puede prepararse haciendo reaccionar 2-metil-5-pirimidinamina con maleimida por analogía con una reacción convencional de Meerwein (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313)

o variaciones (por ejemplo J. Org.. Chem., 1977, 42, 2431). A 2-metil-5-pirimidinamina (1 eq) debe añadirse una disolución de ácido clorhídrico (37%, 2,6 eq) y agua a temperatura ambiente con agitación vigorosa y se debe permitir que el precipitado formado se agite durante 30 minutos. La temperatura debe reducirse hasta 0ºC y a la suspensión agitada se le añadió gota a gota nitrito de sodio (1,1 g) en agua. Al final de la diazotización, debe obtenerse generalmente una disolución transparente. Debe añadirse gota a gota maleimida (2 eq.) en acetona a 0ºC y el pH de la disolución se ajustó a 3-3,5 mediante la adición de acetato de sodio. Debe añadirse cloruro de cobre (II) (0,15 eq.) y continuar la agitación vigorosa durante 1h a 0 °C y toda la noche a temperatura ambiente. Debe eliminarse la acetona en vacío, el resto filtrarse y secarse toda la noche en vacío para proporcionar el compuesto del título crudo.

Preparación 11: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

imagen1 N

N OO

N

H

El compuesto del título podría prepararse según un procedimiento de ciclopropanación basado en yoduro de trimetilsulfoxonio. Debe añadirse en pequeñas partes hidróxido de sodio molido (2 eq.) a una disolución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (2 eq.) en DMSO. Debe permitirse que la mezcla resultante continúe agitándose a temperatura ambiente durante 1,5 h, añadirse gota a gota 3-(2-metil-5pirimidinil)-1H-pirrol-2,5-diona (1 eq.) en DMSO y debe permitirse que la mezcla resultante continúe agitándose a temperatura ambiente durante 20 minutos. La temperatura de la reacción debe reducirse hasta 0ºC y añadirse lentamente NH4Cl (disolución acuosa saturada), seguido de Et2O. la fase orgánica debe lavarse con agua, secarse sobre Na2SO4 y evaporarse para proporcionar el producto del título crudo.

Preparación 12: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

N

imagen1

H

El compuesto del título podría prepararse según un procedimiento de reducción normal de imida a amina. A una disolución agitada de complejo BH3-THF (1M en tetrahidrofurano, 12 eq.), a 0°C, debe añadirse gota a gota (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1 eq.) en THF. Al final de la adición, debe permitirse que la mezcla resultante alcance temperatura ambiente y llevarse a reflujo durante 4 horas. La mezcla debe enfriarse hasta 0 °C, añadirse metanol y ácido clorhídrico (disolución 6 M), seguido de la eliminación del disolvente orgánico en vacío. Debe añadirse una disolución de hidróxido de sodio (5 M) hasta que se alcance un pH 9-10, extraerse la mezcla con Et2O y evaporarse la fase orgánica en vacío para proporcionar el producto del título crudo.

5

10

15

20

25

30

35

Preparación 13: (1-(Fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1Hpirrol)

O B

imagen1

O

imagen1

N

Se preparó diisopinocamfeilborano según el procedimiento publicado en J. Org. Chem. 1984, 49, 945-947. Se preparó 2-[(1Z)-3-cloro-1-(clorometil)-1-propen-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (descrito anteriormente en Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4827-4828) según el procedimiento general publicado en Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929, usando 1,4-dicloro-2-butino. El material así obtenido se convirtió adicionalmente según el procedimiento publicado en Synlett 2002, 5, 829-831. Este último procedimiento se modificó respecto a que el aislamiento del producto del título se consiguió (en lugar de por destilación) por extracción de una disolución de los productos de reacción crudos en acetonitrilo con ciclohexano, para proporcionar el compuesto del título (que contiene ~ 10% en moles de bencilamina) después de evaporar los volátiles de la fase de ciclohexano.

Preparación 14: 2-metil-5-[1-(fenilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]pirimidina

N

imagen1 N

N

imagen1

El compuesto del título puede prepararse a través de una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo partiendo de 5-bromo-2-metilpirimidina y 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol. Por ejemplo, a una disolución de 5-bromo-2-metilpirimidina (1,3 eq.) en THF, pueden añadirse 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1Hpirrol (1 eq.), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (5% mol) y fluoruro de cesio (4 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante debe agitarse a 80ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, el disolvente debe evaporarse bajo presión reducida y el resto repartirse entre diclorometano e hidróxido de sodio (1M). La fase orgánica debe evaporarse bajo presión reducida y el producto crudo purificarse por cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título.

Preparación 15: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-(fenilmetil)-3azabiciclo[3.1.0]hexano

N

imagen1 N

N

imagen1

El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento para el compuesto de la Preparación 11.

Preparación 16: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

H N

imagen1 NH

N

imagen1

El compuesto del título puede prepararse según una reacción normal de hidrogenación. Una mezcla de (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1 eq.), ácido clorhídrico, Pd/C, en etanol puede hidrogenarse a 1 atm hasta que empiece la desaparición de material. La mezcla debe filtrarse sobre celite y la fase orgánica evaporarse en vacío para proporcionar el producto del título crudo.

imagen16

El compuesto del título puede prepararse a través de una reacción de acoplamiento mediada por

paladio, por ejemplo partiendo de 2-bromo-5-metiltiofeno y 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2

5 dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol. Por ejemplo, a una disolución de 2-bromo-5-metiltiofeno (1,3 eq.)

en THF, pueden añadirse 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol (1

eq.), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (5% mol) y fluoruro de cesio (4 eq.) a temperatura ambiente. La

mezcla resultante debe agitarse a 80ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, el disolvente debe

evaporarse bajo presión reducida y el resto repartirse entre diclorometano e hidróxido de sodio (1M). La 10 fase orgánica debe evaporarse bajo presión reducida y el producto crudo purificarse por cromatografía

flash para proporcionar el compuesto del título.

Preparación 18: (1S,5S/1R,5R)-1-(5-metil-2-tienil)-3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

H

imagen17

El compuesto del título puede prepararse según un procedimiento de ciclopropanación mediado

15 por cinc (por ejemplo Tetrahedron, 2003, 59, 6967). Por ejemplo, puede añadirse 3-(5-metil-2-tienil)-1(fenilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol (1 eq.) en DCM a una mezcla agitada de dietilcinc (6 eq., 1M en hexanos) y diyodometano (12 eq.) en DCM a 0oC. La parada con NH4Cl después de la desaparición del material de partida (monitorizada por MS) y la purificación del producto crudo por cromatografía flash debe rendir el compuesto del título.

20 Preparación 19: (1S,5S/1R,5R)-1-(5-metil-2-tienil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

imagen18

El compuesto del título puede prepararse según una eliminación de bencilo, usando por ejemplo

un reactivo de cloruro de acilo (por ejemplo: J. Med. Chem., 1989, 32, 2534). También es posible un

procedimiento de hidrogenación. Por ejemplo, a una disolución de (1S,5S/1R,5R)-1-(5-metil-2-tienil)-3

25 (fenilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1 eq.) en 1,2-dicloroetano, a 0oC, puede añadirse cloroformato de 1cloroetilo (1,2 eq.). Después de llevar a reflujo la mezcla de reacción durante el tiempo que se necesite (desaparición del material de partida monitorizada por MS), el disolvente debe eliminarse en vacío, añadirse metanol y llevar la mezcla a reflujo durante 4 horas. La eliminación del disolvente, el tratamiento del resto con HCl (0,5 N) y la extracción posterior de la mezcla con éter después de basificación con

30 NaOH debe proporcionar el compuesto del título crudo.

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10

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30

Preparación 20: 2-(6-Quinoxalinil)-2-butenodioato de dietilo

imagen1 CO2Et

imagen1 N CO2Et

N

imagen1

El compuesto del título puede prepararse a través de una reacción de acoplamiento mediada por paladio, usando maleato o fumarato de dietilo como reactivo común (por ejemplo Tetrahedron, 2002, 58, 6545). Por ejemplo, una mezcla de 6-bromoquinoxalina (1 eq.), maleato de dietilo (2,3 eq.), acetato de paladio (0,05 eq.), tri(o-tolil)fosfina (0,1 eq.) y carbonato de potasio (2 eq.) en DMF puede calentarse hasta 100oC y agitarse durante 16 horas. La parada con agua, extracción con éter de dietilo y purificación del producto crudo por cromatografía flash debe proporcionar el compuesto del título.

Preparación 21: 1-(6-Quinoxalinil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo

imagen1 CO2Et

imagen1 N CO2Et

N

El compuesto del título puede prepararse a través de un procedimiento de ciclopropanación basado en yoduro de trimetilsulfoxonio. Por ejemplo, puede añadirse en pequeñas partes hidróxido de sodio molido (2 eq.) a una disolución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (2 eq.) en DMSO. Puede permitirse que la mezcla resultante continúe agitándose a temperatura ambiente durante 1,5 h, añadirse 2(6-quinoxalinil)-2-butenodioato de dietilo gota a gota (1 eq.) en DMSO y se permite que la mezcla resultante se agite a temperatura ambiente durante 20 minutos. La temperatura de la reacción debe reducirse hasta 0ºC y debe añadirse lentamente NH4Cl (disolución acuosa saturada), seguido de Et2O. La fase orgánica puede lavarse con agua, secarse sobre Na2SO4 y evaporarse para proporcionar el producto del título crudo.

Preparación 22: (1R,5S/1S,5R)-1-(6-quinoxalinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

O H

imagen1 N N

imagen1 O N

El compuesto del título puede prepararse según una hidrólisis de éster a ácido carboxílico y posterior ciclación a imida usando urea. Por ejemplo, a una disolución agitada de 1-(6-quinoxalinil)-1,2ciclopropanodicarboxilato de dietilo (1 eq.) en THF, a temperatura ambiente, puede añadirse hidróxido de litio (2,5 eq.) en agua y la mezcla de reacción calentarse hasta 80oC y agitarse durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, puede añadirse ácido clorhídrico 6N hasta pH 4-5 y la mezcla concentrarse bajo presión reducida hasta 1/3 del volumen inicial. La disolución acuosa puede pasarse a través de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH y 2N amoniaco/MeOH), la fase orgánica evaporarse bajo presión reducida y el resto secarse en un horno para proporcionar el intermedio ácido dicarboxílico crudo correspondiente. Este material debe resuspenderse en xileno, añadirse urea (2 eq.) y llevar la reacción a reflujo durante 5 h. Después de extracción con ácido clorhídrico acuoso al 2%, basificación de la mezcla acuosa y extracción con DCM debe proporcionar el compuesto del título crudo.

Preparación 23: (1R,5S/1S,5R)- 6-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinoxalina

imagen1 N N

imagen1 N

El compuesto del título puede prepararse según un procedimiento de reducción basado en vitride

o borano. Por ejemplo, a una disolución agitada de complejo BH3-THF (1M en tetrahidrofurano, 12 eq.), a 0°C, puede añadirse gota a gota (1R,5S/1S,5R)-1-(6-quinoxalinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1 eq.) en THF. Al final de la adición, debe permitirse que la mezcla resultante alcance temperatura ambiente y llevarse a reflujo durante 4 horas. La mezcla debe enfriarse hasta 0°C, añadirse metanol y ácido clorhídrico (disolución 6 M), seguido de la eliminación del disolvente orgánico en vacío. Debe añadirse una disolución de hidróxido de sodio (5 M) hasta que se alcance un pH 9-10, extraerse la mezcla con Et2O y evaporarse la fase orgánica en vacío para proporcionar el producto del título crudo.

Preparación 24: 2-(5-Quinolinil)-2-butenodioato de dietilo (P24)

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A una disolución agitada de 5-bromo-2-metilquinolina (2,87g) en DMF (60mL) a temperatura ambiente, se añaden posteriormente maleato de dietilo (5,15 mL), acetato de paladio (0,16 g), tri(o10 tolil)fosfina (0,42 g) y carbonato de potasio (3.80 g), la mezcla de reacción se calentó hasta 100oC y la agitación continuó toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se paró con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo de 100 a 60%) pra proporcionar 3,51 g del compuesto

15 del título como un aceite ligeramente amarillo.

MS (m/z): 300[MH]+ . Preparación 25: 1-(5-Quinolinil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (P25)

imagen19

Se añadió hidruro de sodio (0,93 g) en pequeñas partes a una suspensión agitada de yoduro de

20 trimetilsulfoxonio (5,12 g) en DMSO (50 mL) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción transparente se enfrió hasta 0oC y se añadió rápidamente una disolución de 2-(5-quinolinil)-2butenodioato de dietilo (P24, 3,48 g) en DMSO (25 mL) y la agitación continuó durante 0,5 h y después de este tiempo se añadió agua (30 mL). La mezcla se extrajo dos veces con éter (30 mL), la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida.

25 El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo de 100 a 70%) pra proporcionar 3,02 g del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.

MS (m/z): 314[MH]+ . Preparación 26: (1R,5S/1S,5R)-1-(5-quinolinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P26)

imagen20

30 A una disolución agitada de 1-(5-quinolinil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (P25, 3,02 g) en THF (90 mL), a temperatura ambiente, se añadió hidróxido de litio (2,31 g) en agua (23 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80oC y se agitó durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (37%) hasta pH 4-5, la mezcla se concentró parcialmente bajo presión reducida, se extrajo con DCM y la fase organica se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un

35 material sólido que se secó en un horno con vacío a 1000C toda la noche obteniéndose 1,7 g como un sólido blanco.

Una parte de este material (0,85 g) se suspendió en xileno (65 mL), se añadió urea (1,0 g) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo y se agitó toda la noche. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 2%, el pH de la disolución acuosa se llevó aproximadamente a 8 con NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. La disolución orgánica se pasó a través de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH y amoniaco 2N /MeOH) para proporcionar 120 mg del compuesto del título crudo. Este procedimiento se repitió para la parte restante (85 mg). Los dos productos crudos se combinaron y purificaron por cromatografía flash (eluyendo con DCM / MeOH de 100% a 96%) para proporcionar 165 mg del compuesto del título.

MS (m/z): 239 [MH]+. Preparación 27: 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina (P27)

imagen21

A una disolución agitada de complejo borano-THF (2,8 mL, 1M/THF) en THF (1 mL) a 0oC, se añadió gota a gota una disolución de 1-(2-metil-6-quinolinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (P26, 165 mg) en THF (3 mL) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se llevó a

15 reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 oC, se añadió ácido clorhídrico (2N) y la mezcla se agitó durante 3h a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1M) hasta pH de aproximadamente 9, la mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH de 100 a 90%) para proporcionar el compuesto del título (28 mg) como una espuma amarilla

20 clara.

MS (m/z): 211[MH]+ . Preparación 28: 2-[1-(fenilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]pirimidina (P28)

imagen22

A una disolución de 2-bromopirimidina (0,88 g) en tetrahidrofurano seco (30 mL), se añadieron 1

25 (fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol (P13, 1,21 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,25 g) y fluoruro de cesio (2,59 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, el resto se repartió entre éter y agua y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con DCM / MeOH de

30 100% a 96%) para proporcionar 0,23 g del compuesto del título.

MS (m/z): 238 [MH]+. Preparación 29: (1S,5S/1R,5R)-3-(fenilmetil)-1-(2-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P29)

H

N

imagen1

A una suspensión de sólido de hidruro de sodio (80 mg) y yoduro de trimetilsulfoxonio (0,43 g), se añadió gota a gota DMSO (anhidro, 2,5 mL) (evolución a gas) y se permitió que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió una disolución de 2-[1-(fenilmetil)-2,5-dihidro1H-pirrol-3-il]pirimidina (P28, 0,23 g) en DMSO (anhidro, 1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5h a 77oC . Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dos veces, la fase orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo (0,15 g) que se usó sin purificación adicional.

MS (m/z): 252 [MH]+. Preparación 30: (1S,5S/1R,5R)-1-(2-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P30)

H

imagen23

A una disolución agitada de (1S,5S/1R,5R)-3-(fenilmetil)-1-(2-pirimidinil)-3azabiciclo[3.1.0]hexano (P29, 100 mg) en DCE (1 mL) a 0oC y bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 115 cloroetilcloroformato (0,052 mL) y después de 10 min la mezcla de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante 2,5 h. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara RT y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo que se disolvió en metanol (4 mL), la disolución se llevó a reflujo durante 2,5 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el resto se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM / MeOH de 100% a 94%) para proporcionar el compuesto del

20 título (50 mg).

MS (m/z): 162 [MH]+. Preparación 31: 3-[(3-cloropropil)tio]-5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (P31)

imagen24

El compuesto del título se preparó como está publicado en WO2005118549.

Ejemplo 1: hidrocloruro de 2-metil-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina

N

imagen1 S

imagen1 imagen1 N N

imagen1

N

imagen1 O

imagen25

imagen1

imagen1 N H Cl

Una mezcla de (1R,5S/1S,5R)-6-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-metilquinolina (150 mg), 3-[(3

30 cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (236 mg), carbonato de potasio (110 mg) y yoduro de sodio (119 mg) en DMF anhidro (3 mL) se calentó a 60oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el resto se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano hasta 10% MeOH en diclorometano) para proporcionar

35 150 mg de la base libre del compuesto del título. A una disolución de este material en diclorometano (2 mL) se añadió HCl (0,13 mL, 1 M en Et2O), el disolvente se evaporó en vacío y el material así obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 136 mg del compuesto del título como un sólido amarillo claro.

imagen1

RMN (1H, CDCl3): 10,36 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,26 (m, 1H).

MS (m/z): 461[MH]+ .

5 Ejemplo 2: hidrocloruro de 2-etil-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-1,3-benzoxazol

N N S

imagen1 imagen1 NO

imagen1

O Cl N

imagen1

imagen1 N

H

N

Una mezcla de 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-2-etil-1,3-benzoxazol (50 mg), y 3[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (60 mg), carbonato de potasio (35 mg) 10 y yoduro de sodio (33 mg) en DMF anhidro (0,2 mL) se calentó a 60oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el resto se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano hasta 10% MeOH en diclorometano) para proporcionar 150 mg de la base libre del compuesto del título. A una disolución de este material en diclorometano (2

15 mL) se añadió HCl (0,22 mL, 1 M en Et2O), el disolvente se evaporó en vacío y el material así obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 12 mg del compuesto del título como un sólido higroscópico blanco.

RMN (1H, CD3OD): METANOL-d4) � ppm 8,41 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,67 (d, 1 H), 3,48 - 3,55 (m, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,02 (q, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,25 - 2,34 (m, 3 H), 1,48 - 1,54 (m, 1 H), 1,45 (t, 3 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), no

20 se observó protón hidroclorhídrico.

MS (m/z): 465,5 [MH]+.

Ejemplo 3: hidrocloruro de (1R,5S/1S,5R)- 6-[3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinoxalina

H

imagen1 imagen1 N

imagen1 S

imagen1 N N

imagen1

imagen1 N ON

imagen1 Cl N

H

imagen1

imagen6

25 Se cree que el compuesto del título puede prepararse usando (1R,5S/1S,5R)- 6-[3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinoxalina y 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4triazol, usando métodos similares a la preparación de los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 4: hidrocloruro de (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4triazol-3-il]tio}propil)-1-(2-metil-5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

H

imagen1 imagen1 imagen1 NS

imagen1 N N

imagen1 imagen1 N N

OCl

H N

imagen1

30

imagen6

Se cree que el compuesto del título puede prepararse usando (1R,5S/1S,5R)-1-(2-metil-5

pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano y 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4

triazol, usando métodos imilares a la preparación de los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 5: hidrocloruro de (1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,435 triazol-3-il]tio}propil)-1-(5-metil-2-tienil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

H

imagen1 imagen1 imagen1 NS

imagen1 N N

imagen1 N O

imagen1 Cl

SH

imagen1

imagen6

Se cree que el compuesto del título puede prepararse usando (1S,5S/1R,5R)-1-(5-metil-2-tienil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano y 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol, usando métodos similares a la preparación de los Ejemplos 1 y 2.

5 Ejemplo 6: hidrocloruro de 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina (E6)

H

imagen1 imagen1 NS

imagen1 N N

imagen1 imagen1 N O

N H Cl

imagen1

imagen6

Una mezcla de 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina (P27, 28 mg), 3-[(3

10 cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (P5, 47 mg), K2CO3 (22 mg) y NaI (24 mg) en DMF (anhidro, 0,6 mL) se calentó a 60oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente bajo presión reducida, el resto se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH de 100% a 96%) para proporcionar 18 mg de la base libre del compuesto

15 del título. A una disolución de este material en diclorometano (0,2 mL) se añadió HCl (1 M en Et2O, 0,038 mL), el disolvente se evaporó en vacío y el material así obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 18 mg del compuesto del título como un sólido ligeramente higroscópico blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) � ppm 10,21 - 10,40 (br, s,, 1 H) 8,85 - 9,00 (m, 1 H) 8,54 - 8,65 (m, 1 H) 8,46 - 8,55 (m, 1 H) 7,90 - 8,06 (m, 1 H) 7,68 - 7,80 (m, 2 H) 7,53 - 7,67 (m, 1 H) 4,02 - 4,16 (m, 1 20 H) 3,72 - 3,89 (m, 2 H) 3,58 - 3,66 (m, 4 H) 3,16 - 3,27 (m, 4 H) 2,28 - 2,36 (m, 3 H) 2,19 - 2,27 (m, 1 H) 2,02 - 2,17 (m, 2 H) 1,70 - 1,79 (m, 1 H) 1,00 - 1,08 (m, 1 H); MS (m/z): 447[MH]+ .

Ejemplo 7: hidrocloruro de (1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4triazol-3-il]tio}propil)-1-(2-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E7)

H imagen1 N

imagen1 S

imagen1 N

N

N ON

H

Cl N

Una mezcla de (1S,5S/1R,5R)-1-(2-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P30, 25 mg), 3-[(3

25 cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (P5, 55 mg), K2CO3 (28 mg) y NaI (27 mg) en DMF (anhidro, 0,5 mL) se calentó a 60oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente bajo presión reducida, el resto se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH de 100% a 90%) para proporcionar 21 mg de la base libre del compuesto

30 del título. A una disolución de este material en diclorometano (0,5 mL) se añadió HCl (1 M en Et2O, 0,052 mL), el disolvente se evaporó en vacío y el material así obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 21 mg del compuesto del título como un sólido ligeramente higroscópico blanco.

imagen1

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) � ppm 10,38 (br, s., 1 H) 8,73 (d, 2 H) 8,55 - 8,59 (m, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 3,92 - 4,03 (m, 2 H) 3,70 - 3,76 (m, 1 H) 3,66 - 3,70 (m, 3 H) 3,47 - 3,54 (m, 1 H) 3,32 - 3,44 (m, 2 H) 35 3,26 (t, 2 H) 2,34 - 2,40 (m, 3 H) 2,27 - 2,33 (m, 1 H) 2,11 - 2,22 (m, 2 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,57 - 1,65

(m, 1 H); MS 398(m/z): [MH]+.

Ejemplo 8: hidrocloruro de (1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol3-il]tio}propil)-1-(2-pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (E8)

H

imagen1 imagen1 N

imagen1 S

imagen1 N N N

N F N

imagen1

H

Cl F

imagen1

5 cloropropil)tio]-5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (P31, 55 mg), K2CO3 (28 mg) y NaI (27 mg) en DMF (anhidro, 0,5 mL) se calentó a 60oC durante 24 h. Después de la eliminación del disolvente bajo presión reducida, el resto se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH de 100% a 90%) para proporcionar 21 mg de la base libre del compuesto

10 del título. A una disolución de este material en diclorometano (0,5 mL) se añadió HCl (1 M en Et2O, 0,052 mL), el disolvente se evaporó en vacío y el material así obtenido se trituró con Et2O para proporcionar 21 mg del compuesto del título como un sólido ligeramente higroscópico blanco.

imagen1

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) � ppm 10,44 - 10,57 (br. s., 1 H) 8,68 - 8,77 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 7,62 - 7,71 (m, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 1 H) 3,92 - 4,05 (m, 2 H) 3,67 - 3,77 (m, 1 15 H) 3,58 - 3,64 (m, 3 H) 3,19 - 3,41 (m, 5 H) 2,27 - 2,34 (m, 1 H) 2,09 - 2,23 (m, 2 H) 1,77 - 1,87 (m, 1 H) 1,55 - 1,65 (m, 1 H);

MS 429(m/z): [MH]+.

Claims

REIVINDICACIONES:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: N N

imagen1 N (CHR2)(CH2)n X

(I) N R4

imagen2 R3(R1)p

en la que:

5 G es un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o es un grupo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, en el que G no es piridilo, indazolilo o benzotiazolilo;

p es un número entero que varía de 0 a 4;

R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, 10 alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 o SF5; o corresponde a un grupo R5;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 2 ó 3; X es S o –CH2-;

R3 es alquilo C1-4;

15 R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

R5 es isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo ó 220 pirrolidinonilo, y en el que cada grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es quinolinilo, benzoxazolilo o pirimidilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C1-4.

25 4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R2 es hidrógeno y n es 2.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X es -S-.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo) u oxazolilo sustituido opcionalmente (por ejemplo 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo).

30 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R3 es metilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (I)' o una sal del mismo

N imagen3 H imagen2 N

N (CHR2)(CH2)n X

(I)' N R4 R3

(R1)p

en la que G, p, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I).
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (IC) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

N

imagen2 imagen2 N imagen2 N (CH2)3 S

imagen2 (IC) N

R4 R3 imagen2 N (R1)p O
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (ID) o una sal del mismo, 5 en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

N

imagen2 imagen2 N imagen2 N (CH2)3 S

imagen2 (ID) N

R4 R3 imagen2

(R1)p

N
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una fórmula (IE) o una sal del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7:

N

imagen2 N imagen2 N (CH2)3 S

imagen2 (IE) N

R4 (R1)p imagen2 N R3 N

10 12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

2-metil-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

2-etil-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]-1,3-benzoxazol;

15 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]quinolina;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2pirimidinil)-3-azabiciclo[3.1.0]texano;

(1S,5S/1R,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-(2-pirimidinil)-320 azabiciclo[3.1.0]hexano;

o una sal del mismo.
13. Un proceso para preparar un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

imagen4

(II) en la que R1, p y G son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula

(III):

L (CHR2)(CH2)2 S

(III)

5 en la que R2, R3 y R4 son como se han definido para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, y después de esto opcionalmente:

(i)

eliminar cualquier grupo protector; y/o

(ii)

formar una sal; y/o

(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o 10 una sal del mismo.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en terapia.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.

15 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con drogas, un trastorno psicótico (por ejemplo, esquizofrenia) o eyaculación precoz.