ES2357183T3 - Nuevos derivados de ácido 3-fenil propanoico activadores de los receptores de tipo ppar, su método de preparaciòn y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas. - Google Patents

Nuevos derivados de ácido 3-fenil propanoico activadores de los receptores de tipo ppar, su método de preparaciòn y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas. Download PDF

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Abstract

Compuesto caracterizado por responder a la fórmula general (I) - R1 representa un radical hidroxilo o un radical alcoxi; - R2 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical aralquilo eventualmente substituido o un radical poliéter; - R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi; - R 4 representa un radical alquilo, un radical arilo eventualmente substituido o un radical aralquilo eventualmente substituido; - X representa un átomo de oxígeno o un radical CH 2; - Y representa un átomo de oxígeno, un radical NR5 o un radical OSO 2, OCO, NR5CO o NR 5SO 2; y - R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; así como sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.

Description

[0001] La invención se relaciona, a modo de productos industriales nuevos y
útiles, con una nueva clase de derivados de ácido 3-fenilpropanoico activadores de los receptores de tipo Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de subtipo (PPAR). Serelaciona igualmente con su método de preparación y su utilización en composicionesfarmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas.
[0002] La actividad de los receptores de tipo PPAR ha sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar a título indicativo la publicación titulada “Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes”, Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp. 1116-1121, en la que se hace un repertorio de un gran númerode referencias bibliográficas relativas a los receptores de tipo PPAR. También sepuede citar a título indicativo el dossier titulado “The PPARs: From Orphan Receptorsto Drug Discovery”, Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R.Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción uniéndose a elementos desecuencias de ADN, llamados los elementos de respuesta de los proliferadores deperoxisomas (PPRE), en forma de un heterodímero con los receptores X de los retinoides(llamados los RXR).
[0003] Se han identificado y descrito tres subtipos de PPAR humanos: los PPAR, PPAR y PPAR (o NUC1).
[0004] El PPAR se expresa principalmente en el hígado, mientras que el PPAR es ubicuo.
El PPAR es el más estudiado de los tres subtipos. El conjunto de lasreferencias sugiere un papel crítico de los PPAR en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se expresa en gran cantidad. Desempeñaigualmente un papel clave en la homeostasia lipídica sistémica.
[0005] Se describió especialmente en la solicitud internacional WO 96/33724que compuestos selectivos de los PPAR, tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son principios activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes.
[0006] Por otra parte, la Solicitante ya describió en las solicitudes
internacionales WO 02/12210, WO 03/055867 y WO 2007/049158 la utilización de compuestos biaromáticos activadores de los receptores de tipo PPAR en la preparación de una composición farmacéutica, estando destinada la composición a tratar los trastornos cutáneos ligados a una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas.
[0007] Sin embargo, sigue siendo necesario buscar nuevos compuestos quepresenten una buena actividad y propiedades farmacéuticas ventajosas.
[0008] La Solicitante ha identificado ahora nuevos derivados de ácido 3fenilpropanoico que presentan, de manera sorprendente, una actividad frente a losreceptores PPAR gamma.
Las moléculas descritas en la patente WO 2007/049158 absorben en el UVa longitudes de onda superiores a 290 nm debido a sus estructuras conjugadas. Por elcontrario, para los compuestos de la presente invención, no hay absorción en esteespectro de longitud de onda (290-700 nm). Esta ausencia de absorción reduceventajosamente los riesgos de fototoxicidad y de fotogenotoxicidad de los compuestosde la presente invención, lo que incrementa la seguridad para su utilización encomposiciones farmacéuticas o cosméticas aplicadas por vía tópica.
Por otra parte, los compuestos según la presente invención sonobtenidos, más frecuentemente, en forma sólida, lo que presenta la ventaja de poderoperar fácilmente en su purificación a escala industrial utilizando técnicas como larecristalización. La utilización de compuestos sólidos para la preparación de composiciones farmacéuticas y/o cosméticas presenta igualmente una ventaja real en elmarco de su desarrollo farmacéutico y/o cosmético debido a la proporción de solventes residuales cuasi nula que estos compuestos contienen en comparación con la que puedencontener cuando se presentan en forma de aceite.
[0009] Así, la presente invención se relaciona con compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente:
imagen1
5
en la cual:
-R1 representa un radical hidroxilo o un radical alcoxi;
-R2 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical aralquilo eventualmente substituido o un radical poliéter;
10 -R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi;
-R4 representa un radical alquilo, un radical arilo eventualmentesubstituido o un radical aralquilo eventualmente substituido;
-X representa un átomo de oxígeno o un radical CH2;
15 - Y representa un átomo de oxígeno, un radical NR5 o un radical OSO2,OCO, NR5CO o NR5SO2; y
-R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
así como con sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.
20 [0010] En particular, cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de una sal, se trata de una sal de un metal alcalino, en particular una salde sodio o de potasio, o de una sal de un metal alcalinotérreo, en particular elmagnesio o el calcio, o también de una sal con una amina orgánica, más particularmentecon un aminoácido, tal como la arginina o la lisina.
25 [0011] Cuando los compuestos según la invención poseen una función amina y sepresentan en forma de una sal de esta amina, se trata de una sal de ácido inorgánico,como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido bromhídrico, o deuna sal de ácido orgánico, como por ejemplo el ácido acético, el ácido tríflico, elácido tartárico, el ácido oxálico, el ácido cítrico, el ácido trifluoroacético o el
30 ácido metanosulfónico.
[0012] Según la presente invención, por radical alquilo se entiende unacadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, de 1 a 12 átomos de carbono, ymás particularmente de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferentemente, los radicales alquilo utilizados en el marco de la 35 presente invención son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, amilo, hexilo, heptilo,
octilo y decilo. Más particularmente, los radicales alquilo son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,pentilo, isoamilo, amilo y hexilo.
[0013] Según la presente invención, por radical alquilo inferior se entiendeun radical alquilo tal como se ha definido anteriormente y que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y ventajosamente de 1 a 3 átomos de carbono. Así, preferentemente, talesradicales son seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,butilo, isobutilo y terc-butilo.
[0014] Según la presente invención, por radical cicloalquilo se entiende unacadena hidrocarbonada saturada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono.
Preferentemente, el radical cicloalquilo es seleccionado entre losradicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
[0015] Según la presente invención, por radical arilo se entiende un fenilo oun naftilo no substituido.
[0016] Según la presente invención, por radical arilo substituido se entiendeun fenilo o un naftilo substituido por uno o más átomos o grupos de átomosseleccionados entre: alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo ynitro. Preferentemente, el radical arilo substituido es seleccionado entre losradicales fenilo monosubstituidos por un halógeno.
[0017] Según la presente invención, por radical aralquilo se entiende unalquilo substituido por un fenilo o un naftilo no substituido.
Preferentemente, el radical aralquilo es un radical bencilo o fenetilo.
[0018] Según la presente invención, por radical aralquilo substituido seentiende un radical aralquilo substituido por uno o más átomos o grupos de átomosseleccionados entre: alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo ynitro.
[0019] El radical aralquilo substituido es preferentemente seleccionado entrelos radicales fenetilo monosubstituidos por un radical alquilo inferior y los radicales bencilo monosubstituidos por un halógeno.
[0020] Según la presente invención, por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
[0021] Según la presente invención, por radical hidroxilo se entiende el radical -OH.
[0022] Según la presente invención, por radical alcoxi se entiende un átomo de oxígeno substituido por un alquilo.
Los radicales alcoxi son preferentemente los radicales metoxi, etoxi,isopropiloxi, n-propiloxi, terc-butoxi, n-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi.
[0023] Según la presente invención, por radical alcoxi inferior se entiendeun átomo de oxígeno substituido por un alquilo inferior.
[0024] Según la presente invención, por radical poliéter se entiende unradical de 1 a 7 átomos de carbono interrumpido por al menos un átomo de oxígeno.Preferentemente, el radical poliéter es seleccionado entre los radicales tales comometoxietoxi, etoxietoxi, metoxietilo, etoxietilo o metoxietoxietoxi.
[0025] Entre los compuestos de fórmula general (I) anteriores que entran dentro del marco de la presente invención, se pueden citar especialmente loscompuestos siguientes (solos o en mezcla):
1.
ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-propil]-3-butoxifenil}propanoico,
2.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil) propil]fenil}propanoico,
3.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil] fenil}propanoico,
4.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfonil-oxi-3-metoxifenil) propil] fenil}propanoico,
5.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3butoxifenil) propanoico,
6.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfonil-oxi-3-metoxifenil)propil]fenil)propanoico,
7.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3fluorobenciloxi) fenil]propanoico,
8.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4fluorobenciloxi)fenil]propanoico,
9.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3ciclopropilmetoxifenil)propanoico,
10.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2(3-metoxibenciloxi)fenil]propanoico,
11.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2butoxifenil)propanoico,
12.
3-[4-[3-(4-acetilaminofenil)propil]-3-(2-metoxietoxi) fenil]propanoato de metilo,
13.
3-(4-{3-[4-(acetilmetilamino)fenil]propil}-3-metoxifenil)propanoato de metilo,
14.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-fenil] propil} -3hidroxifenil)propanoico,
15.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfonilami-no)fenil]propil}-3butoxifenil propanoico,
16.
ácido 3-[4-(2-{4-[(3-clorobenzoil)metil-amino]fenil}etoxi)-3-(2etoxietoxi) fenil]propanoico,
17.
ácido 3-[3-butoxi-4-(2-{4-[metil-(2-p-to-liletanosulfonil)amino]fenil}etoxi) fenil]propanoico,
18.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3butoxifenil)propanoico,
19.
3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-propil]fenil}propanoatode metilo,
20.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-2-metoxifenil]propil}-3(2-etoxietoxi) fenil]propanoico,
21.
ácido 3-(4-{3-[3-cloro-4-(hexano-1-sulfoniloxi)fenil]propil}-3etoxifenil) propanoico,
22.
ácido 3-{4-[2-(3-cloro-4-etoxifenil)eto-xi]-3-metoxifenil} propanoico y
23. butirato de 4-{3-[4-(2-carboxietil)-2-me-toxifenil]propil}fenilo.
[0026] Según la presente invención, los compuestos preferidos que responden ala fórmula general (I) son los que presentan una al menos de las características siguientes:
-R1 es un radical hidroxilo,
-R2 representa un radical alquilo o un radical poliéter, -R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi o un halógeno,
-R4 representa un radical alquilo,
-X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, e
- Y representa un encadenamiento -NR5SO2 o un encadenamiento -OSO2,5 siendo R5 tal como se ha definido anteriormente.
[0027] Según la presente invención, los compuestos muy particularmentepreferidos que responden a la fórmula general (I) son los que presentan una al menosde las características siguientes:
-R1 es un radical hidroxilo, 10 - R2 representa un radical alquilo inferior,
-R3 representa un radical alcoxi inferior,
-R4 representa un radical alquilo inferior,
-X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, e
-Y representa un encadenamiento -OSO2.
15 [0028] Se da a continuación una descripción general de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula general (I), en relación a los esquemas delas figuras 1, 2, 3 y 4. En estos esquemas y en la descripción del procedimiento quese da después, a menos que se especifique de otro modo, todos los substituyentes sontal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I).
20 [0029] Como se presenta en la figura 1, los compuestos de fórmula general (I) para los cuales X = CH2 pueden ser obtenidos a partir de los intermediarios de fórmula general (5):
imagen1
Se puede realizar la obtención de los intermediarios de fórmula 25 general (5) por reacción de Heck entre los compuestos de fórmula general (2)
imagen1
y los compuestos yodados de fórmula general (4)
imagen1
en presencia de un catalizador de palacio, por ejemplo acetato de paladio (II), y deuna fosfina. Los compuestos de fórmula general (2) son obtenidos a partir de los compuestos de fórmula general (1)
imagen1
según las etapas siguientes:
a) o bien una adición sobre un cloruro de ácido sulfónico (R4SO2Cl);
10 b) o bien una adición sobre un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo R4COCl);
c) o bien una reacción con un derivado halogenado (por ejemplo R4Br o R4Cl) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio o el carbonato depotasio.
15 [0030] Los derivados así obtenidos pueden eventualmente ser alquilados por reacción con un derivado halogenado (por ejemplo R5Br o R5Cl) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio o el carbonato de potasio.
[0031] El procedimiento que conduce a los compuestos de fórmula general (4) apartir del 3-hidroxi-4-yodo-benzaldehído o del 2-hidroxi-4-yodobenzaldehído comercial
20 comprende las dos etapas siguientes:
a) alquilación del 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído o del 2-hidroxi-4yodobenzaldehído en presencia de una base (carbonato de potasio, por ejemplo) y de underivado halogenado (por ejemplo R2Br o R2Cl) para dar lugar a los derivados aldehído (3).
imagen1
b) una reacción de Wittig o de Horner-Emmons entre sus precursoresaldehído (3) y los fosfonatos (por ejemplo (dietoxifosforil)acetato de etilo) o fosfonios (por ejemplo cloruro de (trifenilfosfonio)acetato de metilo) correspondientes, para dar lugar a los compuestos de fórmula general (4).
[0032] Tras la reducción de los dobles enlaces de los compuestos de fórmula general (5), se obtienen los compuestos (6),
imagen1
que son luego saponificados en presencia de hidróxido de sodio, por ejemplo en una10 mezcla de tetrahidrofurano y de agua o de acetona y de agua, por ejemplo para obtener los compuestos de fórmula general (7).
imagen1
[0033] El esquema de la figura 2 describe otro método de obtención de loscompuestos de fórmula general (6).
15 [0034] Por una reacción de Heck entre los derivados (2) y los derivadosyodados (12) (correspondientes a los compuestos (4) de la figura 1 para los cuales R2 es un bencilo),
imagen1
en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo acetato de paladio (II), y deuna fosfina, se obtienen los compuestos de fórmula general (13).
imagen1
[0035] Tras reducción de los dobles enlaces y desprotección del fenol (fracción del éter bencílico), se obtienen los compuestos de fórmula general (14).
imagen1
[0036] Por reacción de alquilación de los compuestos de fórmula general (14)con un derivado halogenado (por ejemplo R2Br o R2I) en presencia de una base, tal como 10 el hidruro de sodio o el carbonato de potasio, por ejemplo, se obtienen los compuestosde fórmula general (6).
imagen1
Se describe un tercer método de obtención de los compuestos de fórmulageneral (6) en la figura 3 a partir de una reacción de Heck entre un derivado de tipo4-alilfenilamina o 4-alilfenol de fórmula general (1) eventualmente substituido por ungrupo R3
imagen1
y un derivado yodado de fórmula general (4), para obtener el compuesto de fórmulageneral (15).
imagen1
Tras reducción de los dobles enlaces para obtener los compuestos de fórmula general (16)
imagen1
el procedimiento que da lugar a los compuestos de fórmula general (6) comprende lasetapas siguientes:
a) o bien una adición sobre un cloruro de ácido sulfónico (R4SO2Cl),
5 b) o bien una adición sobre un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo R4COCl),
c) o bien una reacción con un derivado halogenado (por ejemplo R4Br o R4Cl) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio o el carbonato depotasio, por ejemplo.
10 [0037] Los derivados así obtenidos pueden ser eventualmente alquilados por reacción con un derivado halogenado (por ejemplo R5Br o R5Cl) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio o el carbonato de potasio.
[0038] Se ilustra una descripción general de preparación de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X = O en la figura 4 y se detalla a continuación:
imagen1
[0039] Como se presenta en la figura 4, los compuestos de fórmula general (I)para los cuales X = O pueden ser obtenidos a partir de los intermediarios de fórmulageneral (21):
imagen1
[0040] Se puede realizar la obtención de los derivados de fórmula general
(21) por reacción de Mitsunobu entre los compuestos de fórmula general (18):
imagen1
y los compuestos de fórmula general (20):
imagen1
en presencia de trifenilfosfina y de azodicarboxilato de dietilo, por ejemplo.
[0041] El procedimiento que permite la síntesis de los compuestos de fórmulageneral (18) a partir de derivados comerciales de tipo (4-aminofenil)acetato de metilo
10 o (4-hidroxifenil)acetato de metilo eventualmente substituidos por un grupo R3 comprende las etapas siguientes:
a) protección de la función amina o hidroxilo para obtener los compuestos de fórmula general (17)
imagen1
b) reducción de la función éster en alcohol en presencia de un reductor tal como el borohidruro de litio, por ejemplo.
[0042] Los compuestos de fórmula general (20) pueden ser obtenidos por una
5 reacción de Wittig o de Horner-Emmons entre sus precursores aldehído de fórmula general (19) (previamente preparados por reacción de butanolato de sodio con 3-bromo4-hidroxibenzaldehído o 2-bromo-4-hidroxibenzaldehído comercial en presencia de cloruro de cobre (I)) y los fosfonatos (por ejemplo (dietoxifosforil)acetato de etilo)
o fosfonios (por ejemplo cloruro de (trifenilfosfonio)acetato de metilo).
10
imagen1
[0043] El procedimiento que conduce de los compuestos de fórmula general (21)a los compuestos de fórmula general (23) comprende las etapas siguientes:
a) desprotección de la función alcohol o amina;
b) o bien una adición sobre un cloruro de ácido sulfónico (R4SO2Cl), o
15 bien una adición sobre un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo R4COCl), o bien unareacción con un derivado halogenado (por ejemplo R4Br o R4Cl) en presencia de una base,tal como el hidruro de sodio o el carbonato de potasio, por ejemplo. Los derivados asíobtenidos pueden ser eventualmente alquilados por reacción con un derivado halogenado(por ejemplo R5Br o R5Cl) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio o el
20 carbonato de potasio;
c) reducción del doble enlace para obtener los compuestos de fórmula general (22);
d) saponificación en presencia de hidróxido de sodio por ejemplo en una mezcla de tetrahidrofurano y de agua o de acetona y de agua, para obtener los 25 compuestos de fórmula general (23).
imagen1
[0044] Los grupos funcionales eventualmente presentes en los intermediariosde reacción utilizados en el procedimiento pueden estar protegidos, ya sea en formapermanente, ya sea en forma temporal, por grupos protectores que aseguren una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las reacciones de protección y desprotección sonefectuadas según técnicas bien conocidas por el experto en este campo. Por grupoprotector temporal de las aminas, alcoholes o ácidos carboxílicos, se entienden losgrupos protectores tales como los descritos en «Protective Groups in OrganicChemistry», ed. McOmie J.W.F., Plenum Press, 1973, en «Protective Groups in Organic Synthesis», 2ª edición, Greene T.W. y Wuts P.G.M., ed. John Wiley & Sons, 1991, y en «Protecting Groups», Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
[0045] Los compuestos según la invención presentan propiedades moduladoras delos receptores de tipo PPAR. Esta actividad sobre los receptores PPAR,  y  es medida en una prueba de transactivación y cuantificada por la constante de disociación Kdapp(aparente), tal como se describe en el ejemplo 10.
Los compuestos preferidos de la presente invención presentan unaconstante de disociación inferior o igual a 1.000 nM y ventajosamente inferior o iguala 200 nM.
[0046] Preferentemente, los compuestos son moduladores de los receptores detipo PPAR específicos, es decir, que presentan una razón entre la Kdapp para losreceptores PPAR o PPAR y la Kdapp para los receptores PPAR superior o igual a 10. Preferentemente, esta razón PPAR/PPAR o PPAR/PPAR es superior o igual a 50 y más
ventajosamente superior o igual a 100.
[0047] La presente invención tiene igualmente por objeto a modo de medicamento los compuestos de fórmula general (I) tales como los antes descritos.
[0048] Así, los compuestos tales como los descritos anteriormente según lainvención pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento destinado aregular y/o a restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
La invención se relaciona también con un producto seleccionado entrelos compuestos de fórmula (i) para su utilización en el tratamiento y/o la prevenciónde los trastornos que se describen a continuación.
[0049] Los compuestos según la invención son particularmente convenientes enlos ámbitos de tratamiento siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización basado en la diferenciación y en la proliferación, especialmentepara tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos y rosácea, los acnésnoduloquísticos y los conglobata, los acnés seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar, medicamentoso o profesional;
2) para tratar otros tipos de alteraciones de la queratinización,especialmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, lasqueratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y elliquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas con un componenteinmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, yespecialmente todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, eincluso el reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema, ola atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival;
4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, yasean benignas o malignas, ya sean o no de origen vírico, tales como las verrugasvulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosisorales o floridas, el linfoma T y las proliferaciones que pueden estar inducidas porlos ultravioletas, especialmente en el caso de los epiteliomas baso-yespinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal como las queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos, tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes bullosas y lasenfermedades del colágeno, tales como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales concomponente inmunológico;
7) en el tratamiento de trastornos cutáneos debidos a una exposición alas radiaciones U.V., así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de lapiel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y lasqueratosis actínicas, o toda patología asociada al envejecimiento cronológico oactínico, tal como la xerosis;
8) para luchar contra las alteraciones de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
9) para prevenir o tratar las alteraciones de la cicatrización, o paraprevenir o para reparar las estrías;
10) en el tratamiento de los trastornos de la pigmentación, tales comola hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo;
11) en el tratamiento de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipemia o la diabetes no insulinodependiente;
12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias, tales como la artritis;
13) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos oprecancerosos;
14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentesorígenes, especialmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones;
15) en el tratamiento de las alteraciones del sistema inmunitario,tales como el asma, la diabetes azucarada de tipo I, la esclerosis en placa u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario;
16) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular, talescomo la arteriosclerosis o la hipertensión.
[0050] La presente invención tiene igualmente por objeto una composiciónfarmacéutica o cosmética que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, almenos un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente. Pormedio fisiológicamente aceptable, se entiende un medio compatible con la piel, lasmucosas y las faneras.
[0051] La presente invención tiene también por objeto la utilización de los compuestos de fórmula general (I) para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones antes mencionadas, en particular para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
[0052] La administración de la composición según la invención puede serefectuada por vía oral, enteral, parenteral, tópica u ocular. Preferentemente, lacomposición farmacéutica es acondicionada en una forma conveniente para una aplicaciónpor vía tópica. Por vía tópica, se entiende una administración sobre la piel y/o lasfaneras.
[0053] Por vía oral, la composición, más particularmente la composiciónfarmacéutica, puede presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de granulados, de emulsiones o demicroesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten unaliberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en formade soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.
[0054] Los compuestos según la invención son generalmente administrados a unadosis diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal en 1 a 3tomas.
[0055] Los compuestos son utilizados por vía sistémica a una concentracióngeneralmente comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso, preferentemente entre el0,01 y el 1% en peso, con respecto al peso de la composición.
[0056] Por vía tópica, la composición farmacéutica según la invención estámás particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas y puedepresentarse en forma de ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, detampones embebidos, de soluciones, de geles, de sprays, de lociones o de suspensiones.Puede también presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas
o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberacióncontrolada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en forma anhidra, enforma acuosa o en forma de emulsión.
[0057] Los compuestos son utilizados por vía tópica a una concentración generalmente comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso, preferentemente entre el0,01 y el 1% en peso, con respecto al peso total de la composición.
[0058] Los compuestos de fórmula general (I) según la invención encuentranigualmente una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporaly capilar y más particularmente para regular y/o restaurar el metabolismo de loslípidos cutáneos.
[0059] La invención tiene, pues, también por objeto la utilización cosméticade un compuesto de fórmula (i) o de una composición que contiene, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula general (I) para la higiene corporal o capilar.
[0060] La composición cosmética según la invención que contiene, en un medio cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o uno de susisómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, puede presentarse especialmente enforma de crema, de leche, de loción, de gel, de microesferas o nanoesferas o vesículaslipídicas o poliméricas, de jabón o de champú.
[0061] La concentración de compuesto de fórmula general (I) en la composicióncosmética está comprendida entre el 0,001 y el 3% en peso con respecto al peso totalde la composición.
[0062] Las composiciones tales como las descritas anteriormente pueden, porsupuesto, contener además aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos ocombinaciones de estos aditivos, y especialmente agentes humectantes; agentesdespigmentantes, tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o elácido cójico; emolientes; agentes hidratantes, como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona y sus derivados o también la urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales como la S-carboximetilcisteína, la S-bencilcis-teamina, sus saleso sus derivados o el peróxido de benzoílo; agentes antifúngicos, tales como el ketoconazol o las polimetilen-4,5-isotiazolidonas-3; antibacterianos; carotenoides yespecialmente el -caroteno; agentes antipsoriásicos, tales como la antralina y susderivados; los ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y eicosa-5,8,11-triinoico, susésteres y amidas, y finalmente los retinoides. Los compuestos de fórmula general (I) pueden también combinarse con las vitaminas D o sus derivados, con corticosteroides,
con antirradicales libres, -hidroxi- o -cetoácidos o sus derivados o también con bloqueantes de canales iónicos.
[0063] Estas composiciones pueden también contener agentes mejoradores del sabor, agentes conservantes tales como los ésteres del ácido parahidroxibenzoico,agentes estabilizantes, agentes reguladores de humedad, agentes reguladores de pH,agentes modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A y UV-B
o antioxidantes, tales como el -tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno.
[0064] Por supuesto, el experto en la técnica velará por seleccionar el o loseventuales compuestos que se han de añadir a estas composiciones de tal forma que laspropiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no resultenalteradas, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada.
[0065] A modo de ilustración, y sin ningún carácter limitativo, se dan acontinuación varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula general (I)según la invención, así como resultados de actividad biológica de tales compuestos ydiversas formulaciones concretas a base de estos compuestos.
Ejemplo 1: ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoico
a- 3-Butoxi-4-yodobenzaldehído
[0066] Se añaden 21,5 ml (189 mmoles) de 1-yodobutano a una solución de 31 g(126 mmoles) de 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído en 350 ml de metiletilcetona en presenciade 52,2 g (378 mmoles) de carbonato de potasio. Se calienta el medio de reacción a 85ºC durante 2 horas. Se filtra el sólido y se evapora el solvente. Se lava el sólidoobtenido con heptano y se obtienen 38 g (99%) de 3-butoxi-4-yodobenzaldehído en formade cristales blancos.
b- (E)-3-(3-Butoxi-4-yodofenil)acrilato de metilo
[0067] Se añaden 65,1 g (195 mmoles) de (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo a una solución de 29,6 g (97 mmoles) de 3-butoxi-4-yodobenzaldehído en 360 mlde tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evapora elsolvente y se purifica el aceite obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/diclorometano 50/50. Se obtienen 30,5 g (87%) de (E)3-(3-butoxi-4-yodofenil)-acrilato de metilo en forma de cristales de color amarilloclaro.
c- (E)-3-{3-Butoxi-4-[(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo
[0068] Se agita una solución de 1,1 g (12,1 mmoles) de eugenol, 2,0 g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4-yodo-fenil)acrilato de metilo, 24 mg (0,1 mmol) deacetato de paladio (II) y 77 mg (0,2 mmoles) de 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo en 15ml de una mezcla de dimetilformamida/trietilamina 6/1 a 90ºC durante 3 horas. Despuésde añadir agua, se extrae el medio de reacción con acetato de etilo. Se lavan lasfases orgánicas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobresulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el aceite residual por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2.
d- 3-{3-Butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo
[0069] Se añaden 500 mg de Pd/C a una solución de (E)-3-{3-butoxi-4-[(E)-3(4-hidroxi-3-metoxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo en 25 ml de metanol. Se agita el medio de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente ydurante 3 horas. Tras la filtración del catalizador y la evaporación del solvente, seobtienen 2,0 g (90%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
e- 3-{4-[3-(4-Benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoato de metilo
[0070] Se añaden 0,2 g (0,75 mmoles) de carbonato de potasio y luego 0,2 ml(0,75 mmoles) de bromuro de bencilo a una solución de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en 25 ml demetiletilcetona. Se calienta la mezcla de reacción a 70ºC durante 24 horas y luego seenfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada decloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y seevapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 276 mg (93%) de 3-{4-[3(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
f- Ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoico
[0071] Se añaden 0,84 ml (0,84 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1N a una solución de 276 mg (0,56 mmoles) de 3-{4-[3-(4benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoato de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se recoge luego el residuo en aguay se acidifica el medio por adición de una solución de ácido acético y se extrae después con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con una soluciónacuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran yse evaporan. Tras recristalización en ciclohexano y filtración, se obtienen 205 mg(77%) de ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoico enforma de cristales blancos con un punto de fusión de 92ºC.
RMN (1H, CDCl3): 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,59(c, 2H); 2,67 (t, J=8,1Hz, 2H); 2,92 (t, J=8,1 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,65-6,70 (m, 2H); 6,73 (d, J=6,3Hz, 1H); 7,02 (d, J=7,5Hz); 7,28-7,44 (m, 5H).
Ejemplo 2: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
a- 3-{4-[3-(4-Etoxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}-propanoato de metilo
[0072] Se añaden 0,21 g (0,75 mmoles) de carbonato de potasio y luego 0,12 ml(0,75 mmoles) de yodoetano a una solución de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo (preparado según el ejemplo1 d) en 25 ml de metil-etilcetona. Se calienta la mezcla de reacción a 70ºC durante 24 horas. Se enfría el medio de reacción, se diluye con acetato de etilo y se lava conuna solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobresulfato de sodio, se filtra y se evapora y se purifica después el residuo porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 240 mg (93%) de 3-{4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]-3butoxifenil}propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
b- Ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]-fenil}propanoico
[0073] Se añaden 1,1 ml (1,1 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1 N a una solución de 240 mg (0,56 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano.Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentrael medio de reacción, se recoge luego en agua y se acidifica por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico y se extrae después con acetato de etilo. Sejuntan las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro desodio, se secan después sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se evaporan lossolventes. Tras recristalización del residuo obtenido en 6 ml de ciclohexano, seobtienen 184 mg (79%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3metoxifenil)propil]fenil}propanoico en forma de sólido blanco con un punto de fusión de 66ºC.
RMN (1H, CDCl3): 0,97 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,44 (t, J=7Hz, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,58-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (t,J=6,3Hz, 2H); 4,07 (c, J=7Hz, 2H); 6,67-6,71 (m, 4H); 6,78 (m, 1H); 7,03 (d, J=7,5Hz).
Ejemplo 3: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
a- 3-{4-[3-(4-Butoxi-3-metoxifenil)propil]-3-propoxifenil}propanoato de metilo
[0074] Se añaden 0,21 g (0,75 mmoles) de carbonato de potasio y luego 0,85 ml(0,75 mmoles) de bromuro de bencilo a una solución de 0,25 g (0,62 mmoles) de 3-{3butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo (preparadosegún el ejemplo 1 d) en 25 ml de metiletilcetona. Se calienta la mezcla de reacción a70ºC durante 24 horas, se enfría después, se diluye con acetato de etilo y se lava conuna solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobresulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen259 mg (93%) de 3-{4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]-3-propoxifenil}propanoato demetilo en forma de aceite incoloro.
b- Ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
[0075] Se añaden 1,14 ml (0,85 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1 N a una solución de 259 mg (0,56 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano.Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentraluego a vacío. Se recoge el residuo en agua, se acidifica por adición de una soluciónde ácido clorhídrico de concentración 1 N y se extrae después con acetato de etilo. Sejuntan las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro desodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Tras trituraciónen heptano, se obtienen 208 mg (83%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3metoxifenil)propil]fenil}-propanoico en forma de cristales blancos con un punto defusión de 64ºC.
RMN (1H, CDCl3): 0,96 (t, J=7,4Hz, 3H); 0,98 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,45-1,51 (m, 4H); 1,741,88 (m, 6H); 2,57-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 3,99 (t, J=6,8Hz, 2H); 6,67-6,71 (m, 4H); 6,79 (m, 1H); 7,03 (d, J=7,5 Hz, 1H).
Ejemplo 4: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}Propanoico
a- Metanosulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo
[0076] Se añaden 3,1 ml (40 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo a unasolución de 6 g (36 mmoles) de eugenol y 5,5 ml (43 mmoles) de trietilamina en 100 mlde diclorometano previamente enfriada a -20ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se trata el medio de reacción con agua y acetato de etilo.Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 9,5 g (100%) de metanosulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo.
b- (E)-3-{3-Butoxi-4-[(E)-3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo
[0077] Se agita una solución de 334 mg (1,4 mmoles) de metanosulfonato de 4alil-2-metoxifenilo, 500 mg (1,4 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato demetilo (preparado según el ejemplo 1 b), 15 mg de acetato de paladio y 48 mg de 2(diciclohexilfosfino)bifenilo en 5 ml de una mezcla de dimetilformamida/trietilamina6/1 durante 3 horas a 80ºC. Después de añadir agua y de extraer con acetato de etilo,se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y sesecan sobre sulfato de sodio. Se purifica el aceite residual por cromatografía encolumna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2.
c-3-{3-Butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]fenil}propanoato de metilo
[0078] Se añaden 100 mg de paladio sobre carbón a una solución de (E)-3-{3butoxi-4-[(E)-3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo obtenido anteriormente en 10 ml de metanol. Se agita el medio de reacción durante unahora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras filtración delcatalizador sobre celita y evaporación del solvente, se obtienen 600 mg (91% para las2 etapas) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
d- Ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
[0079] Se disuelven 600 mg (1,25 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano y se añaden luego 1,8 ml (1,8 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1 N. Se agita el medio de reacción durante 15horas a temperatura ambiente. Tras adición de agua y acidificación con ácido acético,se extrae el medio de reacción con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, sesecan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuoobtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 480 mg (82%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico tras cristalización en una mezcla de éter isopropílico/pentano 2/8.
RMN (1H, CDCl3): 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,90 (m, 2H);2,61-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,94 (t, J=6,4Hz, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,77-6,80 (m, 2H); 7,03 (d, J=7,6 Hz,1H); 7,19 (d, J=8,6 Hz, 1H).
Ejemplo 5: ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-me-toxifenil]propil}-3butoxifenil)propanoico
a- (E)-3-{3-Butoxi-4-[(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo
[0080] Se agita una solución de 1,1 g (12,1 mmoles) de eugenol, 2,0 g (5,5 mmoles) de (E)-3-(3-butoxi-4-yodo-fenil)acrilato de metilo (preparado según el ejemplo1b), 24 mg (0,1 mmol) de acetato de paladio (II) y 77 mg (0,2 mmoles) de 2(diciclohexilfosfino)bifenilo en 15 ml de una mezcla de dimetilformamida/trietilamina6/1 a 90ºC durante 3 horas. Después de añadir agua, se extrae el medio de reacción conacetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada decloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Sepurifica el aceite residual por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2.
b- 3-{3-Butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo
[0081] Se añaden 500 mg de paladio sobre carbón a una solución de (E)-3-{3butoxi-4-[(E)-3-(4-hidroxi-3-me-toxifenil)propenil]fenil}acrilato de metilo en 25 mlde metanol. Se agita el medio de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno atemperatura ambiente durante 3 horas. Tras filtración del catalizador y evaporacióndel solvente, se obtienen 2,0 g (90%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
c- 3-(4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)propanoato de metilo
[0082] Se agita una solución de 400 mg (1 mmol) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}-propanoato de metilo, 170 l (1,3 mmoles) decloruro de butanosulfonilo y 250 l de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano durante 12 horas a temperatura ambiente. Tras adición de agua y extracción con acetatode etilo, se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de cloruro desodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica elaceite residual por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla deheptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 410 mg de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)propanoato de metilo en forma de aceite amarillo.
d- Ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil] propil}-3-butoxifenil) propanoico
[0083] Se disuelven 410 mg de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)propa-noato de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano y se añaden 1,8 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1N. Se agita el medio de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Tras adición deagua y acidificación a pH 4 con ácido acético, se extrae el medio de reacción conacetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y seevapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 136 mg (27% para las dosetapas) de ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3butoxifenil)propanoico en forma de aceite incoloro.
RMN (1H, CDCl3): 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1,01 (t, J=7 Hz, 3H); 1,49-1,54 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,63-2,67 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H); 3,28(t, J=6,4 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 6,69 (s, 1H); 6,71 (d, J=7,5 Hz, 2H);6,79 (m, 2H); 7,04 (dd, J=2,8 Hz, J=7,4 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=1,7 Hz, J=7 Hz, 1H).
Ejemplo 6: ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil)propanoico
a-3-{3-Butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)-propil]fenil}propanoato de metilo
[0084] Se añaden 0,2 ml (1,6 mmoles) de trietilamina y luego 0,15 ml (1,7 mmoles) de cloruro de etanosulfonilo a una solución de 0,5 g (1,25 mmoles) de 3-{3butoxi-4-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo (preparadosegún el ejemplo 1 d) en 3 ml de diclorometano previamente enfriada a -20ºC. Se agitael medio de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se trata luego lareacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía en columna desílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 90/10. Se obtienen 618 mg(99%) de 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfonil-oxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoatode metilo en forma de aceite incoloro.
b- Ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil)propanoico
[0085] Se añade 1,1 ml (0,85 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1 N a una solución de 259 mg (0,6 mmoles) de 3-{3-butoxi-4-[3(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoato de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentra, se recoge luego en agua, se acidifica por adición de una soluciónde ácido clorhídrico y se extrae después con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobresulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Después de triturar en heptano, seobtienen 208 mg (83%) de ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3metoxifenil)propil]fenil)propanoico en forma de cristales blancos con un punto defusión de 64ºC.
RMN (1H, CDCl3):0,98 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,53 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,77 (m,2H); 1,90 (m, 2H); 2,60-2,69 (m, 6H); 2,92 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,29 (c, J=7,4Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H); 6,66-6,71 (m, 2H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,02 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,19 (d, J=8,7Hz, 1H).
Ejemplo 7: ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3fluorobenciloxi)fenil]propanoico
a- 3-Benciloxi-4-yodobenzaldehído
[0086] Se añaden 47 ml (411 mmoles) de cloruro de bencilo a una solución de93 g (374 mmoles) de 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído en 600 ml de metiletilcetona enpresencia de 103 g (748 mmoles) de carbonato de potasio. Se calienta el medio dereacción a 78ºC durante 18 horas. Se filtra el sólido y se evapora el solvente. Selava el sólido obtenido con heptano y se obtienen 114 g (90%) de 3-benciloxi-4yodobenzaldehído en forma de cristales blancos.
b- (E)-3-(3-Benciloxi-4-yodofenil)acrilato de metilo
[0087] Se añaden 170 g (506 mmoles) de (trifenilfosforaniliden)acetato demetilo a una solución de 114 g (337 mmoles) de 3-benciloxi-4-yodobenzaldehído en 570ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporael solvente y se purifica el aceite obtenido por cromatografía en columna de síliceeluida con una mezcla de heptano/diclorometano 50/50. Se obtienen 115 g (87%) de (E)3-(3-benciloxi-4-yodofenil)-acrilato de metilo en forma de cristales de color amarilloclaro.
c- (4-Alil-2-metoxifenil)metanosulfonato de butilo
[0088] Se añaden 5,2 ml (40 mmoles) de cloruro de butanosulfonilo a unasolución de 6 g (36 mmoles) de eugenol y 5,5 ml (43 mmoles) de trietilamina en 100 mlde diclorometano previamente enfriada a -20ºC. Tras agitación a temperatura ambientedurante 3 horas, se trata el medio de reacción con agua y acetato de etilo. Se seca lafase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 10,8 g(100%) de (4-alil-2-metoxifenil)metanosulfonato de butilo.
d- (E)-3-(3-Benciloxi-4-{(E)-3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propenil}fenil) acrilato de metilo
[0089] Se añaden 0,3 g (0,8 mmoles) de 2-(diciclohe-xilfosfino)bifenilo, 0,1g (0,4 mmoles) de acetato de paladio (II) y luego 3,4 ml (25 mmoles) de trietilamina a una solución de 7 g (3 mmoles) de (4-alil-2-metoxifenil)-metanosulfonato de butilo y8,1 g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato de metilo en 80 ml dedimetilformamida. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante 15 horas. Después de añadir 20 ml de agua y de extraer luego con acetato de etilo, se juntan las fasesorgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobresulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se obtienen 11 g (100%) de 4-{(E)-3-[4(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propenil}-3-buto-xibenzoato de metilo.
e-3-(4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoato de metilo
[0090] Se disuelven 11 g (20 mmoles) de (E)-3-(3-benciloxi-4-{(E)-3-[4(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propenil}fenil)acrilato de metilo en 100 ml demetanol y se añade luego 1,1 g (10% en masa) de paladio sobre carbón. Se pone el medio de reacción bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 24 horas, se filtra después sobrecelita, se aclara con diclorometano y se concentran los jugos de filtración. Sepurifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla deheptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 8 g (73%) de 3-(4-{3-[4-(butano-1sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoato de metilo.
f-3-[4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi) fenil]propanoato de metilo
[0091] Se añaden 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonato de potasio seguidos de 0,1ml (0,9 mmoles) de bromuro de 3-fluorobencilo a una solución de 0,4 g (0,8 mmoles) de3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoato de metilo. Se agita el medio de reacción a 80ºC durante 15 horas, se trata después conagua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
[0092] Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de síliceeluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0,27 g (60%) de 3[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi)fenil]propanoato de metilo.
g- Ácido3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi) fenil]propanoico
[0093] Se añaden 0,4 g (1 mmol) de hidróxido de litio monohidrato a una solución de 0,3 g (0,5 mmoles) de 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi)fenil]propanoato de metilo correspondiente en10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5/1/1). Se agita el medio dereacción a temperatura ambiente durante 15 horas, se trata con agua, se acidifica a pH4 con ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobresulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo obtenido porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/metanol97/3. Se obtienen 0,23 g (77%) de ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi)fenil]propanoico en forma de aceite incoloro.
RMN (1H, CDCl3): 0,89 (t, J=7,3Hz, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,83-1,93 (m, 4H); 2,55-2,63 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,97 (s, 2H); 6,66-6,69 (m,4H); 6,93 (m, 1H); 7,00 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,06-7,17 (m, 3H); 7,26 (m, 1H).
Ejemplo 8: ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4fluorobenciloxi)fenil]propanoico
a-3-[4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi) fenil] propanoato de metilo
[0094] Se añaden 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonato de potasio seguidos de 0,1ml (0,9 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo a una solución de 0,4 g (0,8 mmoles) de3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoato de metilo (preparado según el ejemplo 7e). Se agita el medio de reacción a 80ºC durante15 horas, se trata luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la faseorgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de síliceeluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0,3 g (65%) de 3[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4fluorobenciloxi)fenil]propanoato de metilo.
b- Ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi) fenil] propanoico
[0095] Se añaden 0,4 g (1 mmol) de hidróxido de litio monohidrato a una solución de 0,3 g (0,5 mmoles) de 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi)fenil]propanoato de metilo correspondiente en10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5/1/1). Se agita el medio dereacción a temperatura ambiente durante 15 horas, se trata con agua, se acidifica a pH4 con ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobresulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo obtenido porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/metanol97/3. Se obtienen 0,24 g (85%) de ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi)fenil]propanoico en forma de aceite incoloro.
RMN (1H, CDCl3): 0,89 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,81-1,92 (m, 4H); 2,53-2,61 (m, 6H); 2,84 (t, J=7,6Hz, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 6,64-6,69 (m,4H); 6,97-7,01 (m, 3H); 7,08 (d, J=8 Hz, 1H); 7,18-7,31 (m, 2H).
Ejemplo 9: ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-me-toxifenil]propil}-3ciclopropilmetoxifenil)propanoico
a-3-(4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-ciclopropilmetoxifenil) propanoato de metilo
[0096] Se añaden 0,2 g (1,2 mmoles) de carbonato de potasio seguidos de 0,12g (0,9 mmoles) de bromometilciclopropano a una solución de 0,4 g (0,8 mmoles) de 3-(4{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-hi-droxifenil)propanoato de metilo (preparado según el ejemplo 7e). Se agita el medio de reacción a 80ºC durante15 horas, se trata luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la faseorgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de síliceeluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0,26 g (61%) de 3(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3ciclopropilmetoxifenil)propanoato de metilo.
b-Ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3ciclopropilmetoxifenil) propanoico
[0097] Se añaden 0,4 g (1 mmol) de hidróxido de litio monohidrato a una solución de 0,26 g (0,5 mmoles) de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)propanoato de metilo correspondiente en10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/meta-nol/agua (5/1/1). Se agita el medio dereacción a temperatura ambiente durante 15 horas, se trata con agua, se acidifica a pH4 con ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobresulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo obtenido porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/metanol97/3. Se obtienen 0,24 g (100%) de ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)-propanoico en forma de aceite incoloro.
RMN (1H, CDCl3): 0,25 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,42 (m, 2H); 2,56-2,61 (m, 6H); 2,83 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (d, J=6,6 Hz, 2H); 3,78 (s,3H); 6,58 (s, 1H); 6,63 (dd, J=1,4Hz, J=7,6 Hz, 1H); 6,71-6,73 (m, 2H); 6,96 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,6Hz, 1H).
Ejemplo 10: ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3metoxibenciloxi) fenil] propanoico
a- ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico
[0098] Se añaden 1.319 g (1,52 moles) de una solución comercial de hipoclorito de sodio al 9,6% gota a gota a una solución de 200 g (1,45 moles) de ácido3-hi-droxibenzoico, 61 g (1,52 moles) de hidróxido de sodio en polvo y 228 g (1,52moles) de yoduro de sodio en 2 l de metanol previamente enfriada a 0ºC. Se agita elmedio de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Tras evaporación del metanol, se enfría la solución a 10ºC y se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico hasta pH 2. Se agita la mezcla durante 2 horas y el producto precipita. Se filtra el producto, se lava abundantemente con agua y se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 150 g (39%) de ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico en forma de sólido blanco.
b- 3-Hidroxi-4-yodobenzoato de metilo
[0099] Se calienta una solución de 140 g (530 mmoles) de ácido 3-hidroxi-4yodobenzoico y de 20,2 g (110 mmoles) de ácido para-toluensulfónico en 900 ml demetanol a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, se añaden 700 ml de agua y seagita el medio durante 18 horas. El producto precipita y se filtra. Después de secar a vacío a 50ºC, se obtienen 137 g (93%) de 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo en formade sólido blanco.
c-3-Bencil-4-yodobenzoato de metilo
[0100] Se añaden 47 ml (411 mmoles) de cloruro de bencilo a una solución de104 g (374 mmoles) de 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y de 103 g (748 mmoles) decarbonato de potasio en 600 ml de metiletilcetona y se calienta luego el medio dereacción a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, se filtra el medio de reacción, se aclara el precipitado con acetato de etilo y se evapora el filtrado a sequedad. Se recoge el residuo en una mezcla de agua y de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se obtienen 139 g (100%) de 3-bencil-4-yodobenzoato de metilo en forma de sólido blanco.
d- Alcohol 3-benciloxi-4-yodobencílico
[0101] Se añade una solución de 139 g (374 mmoles) de 3-bencil-4-yodobenzoatode metilo en 550 ml de tetrahidrofurano gota a gota a una solución de 12,9 g (563 mmoles) de borohidruro de litio en 150 ml de tetrahidrofurano y se calienta luego elmedio de reacción a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se añaden 300 ml deuna solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae el medio de reacción conacetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio,se filtra y se evapora. Se obtienen 125 g (97%) de alcohol 3-benciloxi-4-yodobencílico en forma de cristales blancos.
e- 3-Benciloxi-4-yodobenzaldehído
[0102] Se agita una solución de 125 g (370 mmoles) de alcohol 3-benciloxi-4yodobencílico y 160 g (1,84 moles) de dióxido de manganeso en 750 ml de diclorometanoa temperatura ambiente durante 18 horas. Al no ser total la reacción, se añaden denuevo 160 g (1,84 moles) de dióxido de manganeso y se agita el medio durante 6 horas.Se filtra el medio de reacción sobre celita y se concentra luego el filtrado a vacío.Se obtienen 114 g (92%) de 3-benciloxi-4-yodobenzaldehído en forma de aceite amarillo.
f- (E)-3-(2-Benciloxi-4-yodofenil)acrilato de metilo
[0103] Se añaden 170 g (506 mmoles) de trifenilfosforanilidenacetato demetilo en porciones a una solución de 114 g (337 mmoles) de 3-benciloxi-4yodobenzaldehído en 570 ml de tolueno y se calienta el medio de reacción a reflujodurante dos horas. Después de enfriar, se filtra el medio de reacción sobre celita yse concentra luego a vacío. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen113 g (85%) de (E)-3-(2-benciloxi-4-yodofenil)acrilato de metilo en forma de polvoamarillo.
g- 1-Butanosulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo
[0104] Se añaden 13 ml (0,1 mol) de cloruro de butanosulfonilo gota a gota auna solución de 15 g (0,09 moles) de eugenol y de 16 ml (0,11 moles) de trietilamina en 150 ml de diclorometano previamente enfriada a -20ºC. Se agita la mezcla dereacción durante
[0105] cuatro horas a temperatura ambiente. Se trata la reacción por adiciónde 50 ml de agua y extracción con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobresulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 90/10. Se obtienen24,3 g (74%) de 1-butano-1-sulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo en forma de aceite amarillo.
h- (E)-3-(2-Benciloxi-4-{(E)-3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil] propenil} fenil) acrilato de metilo
[0106] Se añaden 71 mg (0,2 mmoles) de 2-(diciclohe-xilfosfino)bifenilo y 23mg (0,1 mmol) de acetato de paladio a una solución de 2 g (5,07 mmoles) de (E)-3-(2benciloxi-4-yodofenil)acrilato de metilo, 1,1 ml (7,6 mmoles) de trietilamina y 2,9 g(5,07 mmoles) de 1-butanosulfonato de 4-alil-2-metoxifenilo en 20 ml de dimetilformamida. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante cuatro horas. Se trata la reacción por adición de 50 ml de agua y se extrae después con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro desodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan luego los solventes.Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla deheptano/acetato de etilo 90/10. Se obtienen 2,53 g (91%) de (E)-3-(2-benciloxi-4-{(E)3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propenil}-fenil)acrilato de metilo en formade aceite amarillo.
i-3-(4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-hidroxifenil)propanoato de metilo
[0107] Se añaden 78 mg (10% en equivalentes másicos) de paladio sobre carbón al 10% a una solución de 780 mg (1,4 mmoles) de (E)-3-(2-benciloxi-4-{(E)-3-[4(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propenil}fenil)acrilato de metilo en 8 ml demetanol. Se pone la mezcla de reacción bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtra luego sobre celita y se aclara condiclorometano. Se evaporan los solventes y se purifica después el residuo porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 60/40. Se obtienen 610 mg (94%) de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-2-hidroxifenil)propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
j- 3-[4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3-metoxibenciloxi) fenil]propanoato de metilo
[0108] Se añaden 68 l (0,5 mmoles) de cloruro de 3-metoxibencilo a una solución de 200 mg (0,5 mmoles) de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-2-hidroxifenil)propanoato de metilo y 89 mg (0,5 mmoles) decarbonato de potasio en 5 ml de metiletilcetona y se calienta luego el medio de reacción a 70ºC durante 48 h. Después de enfriar, se añade agua y se extrae luego elmedio de reacción con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato desodio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía encolumna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen120 mg (48%) de 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3metoxibenciloxi)fenil]propanoato de metilo.
k- Ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3-metoxibenciloxi) fenil]propanoico
[0109] Se añaden 0,62 ml (0,62 mmoles) de una solución de hidróxido de litiode concentración 1M a una solución de 181,6 mg (0,31 mmoles) de 3-[4-{3-[4-(butano-1sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3-metoxibenciloxi)-fenil]propanoato de metilo en5 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se trata la reacción por adición de 10 ml de agua, se acidificacon ácido clorhídrico y se extrae después con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Tras evaporación de los solventes, sepurifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla dediclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 162 mg (92%) de ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1sulfoniloxi)-3-metoxifenil]-propil}-2-(3-metoxibenciloxi)fenil]propanoico en forma deaceite amarillo.
RMN 1H (, CDCl3): 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,85-1,93 (m, 4H); 2,52 (m,4H); 2,91 (t, J=7,3 Hz, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,99 (s, 2H);6,65-6,69 (m, 3H); 6,77 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,12 (d, J=8Hz, 1H); 7,19 (m, 1H);7,22-7,24 (m, 2H).
Ejemplo 11: ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2butoxifenil) propanoico
a- 3-(4-{3-[4-(Butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-butoxifenil)propanoato de metilo
[0110] Se añaden 0,11 ml (0,95 mmoles) de yodobutano a una solución de 400 mg(0,86 mmoles) de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2hidroxifenil)propanoato de metilo (preparado según el ejemplo 10i) y 178 mg (1,29mmoles) de carbonato de potasio en 10 ml de metiletilcetona y se calienta después lamezcla de reacción a 70ºC durante 18 horas. Se trata la reacción por adición de 20 mlde agua y se extrae luego con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, sesecan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo porcromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla de heptano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 179 mg (40%) de 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3metoxifenil]propil}-2-butoxifenil)propanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
b-Ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-butoxifenil) propanoico
[0111] Se añaden 0,66 ml (0,66 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de litio de concentración 1 M a una solución de 171 mg (0,33 mmoles) de 3-(4-{3-[4(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-butoxifenil)-propanoato de metilo en 3ml de tetrahidrofurano y se agita después la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Tras evaporación a sequedad, se recoge el medio de reacción en 10 ml de agua y se acidifica con ácido acético hasta pH 4 y se extrae después con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y sefiltran. Se evaporan los solventes y se purifica luego el residuo por cromatografía encolumna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/metanol 99/1. Se obtienen 99mg (60%) de ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2butoxifenil)propanoico en forma de aceite amarillo.
RMN 1H (, CDCl3): 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,01 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,49-1,55 (m, 4H);1,80 (m, 2H); 1,82-1,90 (m, 4H); 2,62-2,68 (m, 6H); 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,30 (t,J=7,8 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H); 6,70 (d, J=7,6 Hz,1H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1H).
Ejemplo 12: PRUEBAS DE TRANSACTIVACIÓN DE PPAR EN CURVAS CRUZADAS
[0112] La activación de los receptores PPAR por un agonista (activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen indicador, la luciferasa, que, enpresencia de un substrato, genera luz. La modulación de los receptores PPAR es medidacuantificando la luminiscencia producida después de incubar las células en presenciade un agonista de referencia. Los ligandos desplazarán el agonista de su sitio. Serealiza la medición de la actividad por cuantificación de la luz producida. Estamedición permite determinar la actividad moduladora de los compuestos según la invención mediante la determinación de la constante que representa la afinidad de lamolécula por el receptor PPAR. Al poder fluctuar este valor según la actividad basal yla expresión del receptor, se le denomina Kd aparente (KdApp en nM).
[0113] Para determinar esta constante, se realizan «curvas cruzadas» delproducto de ensayo contra un agonista de referencia en placa de 96 pocillos: se disponen 10 concentraciones del producto de ensayo más una concentración 0 en fila yse disponen 7 concentraciones del agonista más una concentración 0 en columna. Estorepresenta 88 puntos de medición para 1 producto y 1 receptor. Los 8 pocillos restantes son utilizados para controles de repetibilidad.
[0114] En cada pocillo, las células están en contacto con una concentracióndel producto de ensayo y una concentración del agonista de referencia, el ácido 2-(4{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metilpropiónico paraPPAR, el ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5ilmetilsulfanil]fenoxi}acético para PPAR y la 5-{4-[2-(metilpiridin-2ilamino)etoxi]bencil}tiazolidino-2,4-diona para PPAR. Se realizan igualmente
mediciones para los controles de agonistas totales con los mismos productos.
[0115] Las líneas celulares HeLN utilizadas son transfectantes estables quecontienen los plásmidos ERE-Glob-Luc-SV-Neo (gen indicador) y PPAR (, , ) GalhPPAR. Se siembran estas células en placas de 96 pocillos a razón de 10.000 células por pocillo en 100 l de medio DMEM sin rojo de fenol y suplementado con un 10% de
suero de ternera deslipidado. Se incuban entonces las placas a 37ºC con un 7% de CO2 durante 16 horas.
[0116] Se añaden las diferentes diluciones de los productos de ensayo y delligando de referencia a razón de 5 l por pocillo. Se incuban entonces las placasdurante 18 horas a 37ºC con un 7% de CO2.
[0117] Se elimina el medio de cultivo por inversión y se añaden 100 l de una mezcla 1:1 de PBS/Luciferina a cada pocillo. Después de 5 minutos, se leen las placas mediante el lector de luminiscencia.
[0118] Estas curvas cruzadas permiten determinar las CA50 (concentración a la cual se observa un 50% de activación) del ligando de referencia a diferentes concentraciones de producto de ensayo. Estas CA50 son utilizadas para calcular la regresión de Schild trazando una recta que responde a la ecuación de Schild(«Quantitation in receptor pharmacology», Terry P. Kenakin, Receptors and Channels,2001, 7, 371-385), que conduce a la obtención de los valores de Kdapp (en nM).
5
10
15
20
25
30
35
[0119] Resultados de transactivación:
Compuestos
PPAR alfa Kdapp (en nM) PPAR delta Kdapp (en nM) PPAR gamma Kdapp (en nM)
Referencia 1: ácido 2-(4-{2-[3(2,4-difluo-rofenil)-1heptilureido]etil}fenilsulfanil)2-metilpropiónico
200 n.a. n.a.
Referencia 2: ácido {2-metil-4[4-metil-2-(4trifluorometilfenil)-tiazol-5ilmetilsulfanil]fenoxi}acético
n.a. 10 n.a.
Referencia 3: 5-{4-[2(metilpiridin-2ilamino)etoxi]bencil}tiazolidino2,4-diona
n.a. n.a. 30
Ejemplo 5
9999 9999 8
[0120] Estos resultados muestran la afinidad de los compuestos por losreceptores PPAR y más particularmente la especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención por el subtipo PPAR en comparación con la afinidad de los compuestos por el subtipo PPAR o por el subtipo PPAR.
EJEMPLO 13: COMPOSICIONES
[0121] En este ejemplo, se ilustran diversas formulaciones concretas a basede los compuestos según la invención.
A-VÍA ORAL
[0122]
(a) Comprimido de 0,2 g
-Compuesto del ejemplo 5 0,001 g
-Almidón 0,114 g
-Fosfato bicálcico 0,020 g
-Sílice 0,020 g
-Lactosa 0,030 g
-Talco 0,010 g
-Estearato de magnesio 0,005 g
(b) Suspensión bebible en ampollas de 5 ml
-Compuesto del ejemplo 4 0,001 g
-Glicerina 0,500 g
-Sorbitol al 70% 0,500 g
-Sacarinato de sodio 0,010 g
-Parahidroxibenzoato de metilo 0,040 g
-Aroma cs
-Agua purificada csp 5 ml
(c) Comprimido de 0,2 g
-Compuesto del ejemplo 1 0,050 g
-Lactosa monohidrato 0,132 g
-Crospovidona 0,007 g
-Povidona 0,005 g
-Aerosil 200 0,004 g
-Estearato de magnesio 0,002 g
(d) Suspensión bebible en ampollas de 10 ml
-Compuesto del ejemplo 4 0,200 g
-Glicerina 1,000 g
-Sorbitol al 70% 1,000 g
-Sacarinato de sodio 0,010 g
-Parahidroxibenzoato de metilo 0,080 g
-Aroma cs
-Agua purificada csp 10 ml B-VÍA TÓPICA
[0123]
(a) Ungüento
-Compuesto del ejemplo 5 0,020 g
-Miristato de isopropilo 81,700 g
-Aceite de vaselina fluido 9,100 g
-Sílice (“Aerosil 200”) 9,180 g
(b) Ungüento
-Compuesto del ejemplo 3 0,300 g
-Vaselina blanca códex csp 100 g
(c) Crema de agua-en-aceite no iónica
-Compuesto del ejemplo 7 0,100 g
-Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites (“Eucerine anhydre”) 39,900 g
-
Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
-
Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
-Agua desmineralizada estéril csp 100 g
(d) Loción
-Compuesto del ejemplo 8 0,100 g
-Polietilenglicol (PEG 400) 69,900 g
-Etanol al 95% 30,000 g
(e) Ungüento hidrofóbico
-Compuesto del ejemplo 5 0,300 g
-Miristato de isopropilo 36,400 g
-Aceite de silicona (“Rhodorsil 47 V 300”) 36,400 g
-Cera de abeja 13,600 g
-Aceite de silicona (“Abil 300.000 cst”) csp 100 g
(f) Crema de aceite-en-agua no iónica
-Compuesto del ejemplo 5 1,000 g
-Alcohol cetílico 4,000 g
-Monoestearato de glicerol 2,500 g
-Estearato de PEG 50 2,500 g
-Manteca de karité 9,200 g
-Propilenglicol 2,000 g
-
Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
-
Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
-Agua desmineralizada estéril csp 100 g
REIVINDICACIONES
1. Compuesto caracterizado por responder a la fórmula general (I)
siguiente:
imagen1
en la cual:
5 - R1 representa un radical hidroxilo o un radical alcoxi;
-R2 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical aralquilo eventualmente substituido o un radical poliéter;
-R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo o un radical alcoxi;
10 -R4 representa un radical alquilo, un radical arilo eventualmentesubstituido o un radical aralquilo eventualmente substituido;
-X representa un átomo de oxígeno o un radical CH2;
- Y representa un átomo de oxígeno, un radical NR5 o un radical OSO2,OCO, NR5CO o NR5SO2; y
15 - R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
así como sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, sus solvatosfarmacéuticamente aceptables y sus hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por presentarseen forma de sal de un metal alcalino o alcalinotérreo o de sal con una amina orgánica.
20 3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por presentarse,cuando posee una función amina, en forma de sal de ácido inorgánico o de sal de ácidoorgánico.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por representar dicho radical alquilo una cadena hidrocarbonada 25 saturada, lineal o ramificada, de 1 a 12 átomos de carbono.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho radical alquilo entre los radicales metilo, etilo,propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, amilo yhexilo.
30 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por representar dicho radical cicloalquilo una cadena hidrocarbonadasaturada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono.
7.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho radical arilo eventualmente substituido entre un fenilo y un naftilo eventualmente substituidos por uno o más átomos o grupos de átomosseleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxi, un ciano, untrifluorometilo y un nitro.
8.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho radical aralquilo eventualmente substituido entrelos radicales bencilo y fenetilo eventualmente substituidos por uno o más átomos ogrupos de átomos seleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxi,un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
9.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho átomo de halógeno entre los átomos de flúor, decloro, de bromo y de yodo.
10.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho radical alcoxi entre los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, n-propiloxi, terc-butoxi, n-butoxi, n-pentiloxi y nhexiloxi.
11.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por seleccionar dicho radical poliéter entre los radicalesde 1 a 7 átomos de carbono interrumpidos por al menos un átomo de oxígeno, ypreferentemente entre los radicales metoxietoxi, etoxietoxi, metoxietilo, etoxietilo ymetoxietoxietoxi.
12.
Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por ser seleccionado dentro del grupo constituido por:

Claims (34)

1.
ácido 3-{4-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propil]-3-butoxifenil}propanoico
2.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-metoxifenil)propil]-fenil}propanoico
3.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-butoxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
4.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-metanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil}propanoico
5.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)Propanoico
6.
ácido 3-{3-butoxi-4-[3-(4-etanosulfoniloxi-3-metoxifenil)propil]fenil)propanoico
7.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(3-fluorobenciloxi)fenil]propanoico
8.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-(4-fluorobenciloxi)fenil]propanoico
9.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-ciclopropilmetoxifenil)propanoico
10.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-(3-metoxibenciloxi)fenil]propanoico
11.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-2-butoxifenil)propanoico.
12.
3-[4-[3-(4-acetilaminofenil)propil]-3-(2-metoxietoxi)fenil]propanoato de metilo
13.
3-(4-{3-[4-(acetilmetilamino)fenil]propil}-3-metoxifenil)propanoato de metilo
14.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)fenil]propil}-3-hidroxifenil)propanoico
15.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfonilamino)fenil]propil}-3-butoxifenil)propanoico
16.
ácido 3-[4-(2-{4-[(3-clorobenzoil)metilamino]fenil}-etoxi)-3-(2-etoxietoxi)fenil]propanoico
17.
ácido 3-[3-butoxi-4-(2-{4-[metil-(2-p-toliletanosulfonil)amino] fenil} etoxi)fenil]propanoico
18.
ácido 3-(4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-3-metoxifenil]propil}-3-butoxifenil)propanoico
19.
3-{3-butoxi-4-[3-(4-etoxi-3-fluorofenil)propil]fenil}propanoato de metilo
20.
ácido 3-[4-{3-[4-(butano-1-sulfoniloxi)-2-metoxifenil]propil}-3-(2-etoxietoxi)fenil]propanoico
21.
ácido 3-(4-{3-[3-cloro-4-(hexano-1-sulfoniloxi)fenil]propil}-3-etoxifenil)Propanoico
22.
ácido 3-{4-[2-(3-cloro-4-etoxifenil)etoxi]-3-metoxifenil}propanoico
23.
butirato de 4-{3-[4-(2-carboxietil)-2-metoxifenil]-propil}fenilo.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por presentar una al menos de las características siguientes:
-R1 es un radical hidroxilo,
-R2 representa un radical alquilo o un radical poliéter,
-R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi o un halógeno,
-R4 representa un radical alquilo,
-X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2,
- Y representa un encadenamiento -NR5SO2 o un encadenamiento -OSO2,siendo un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.
14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por presentar una al menos de las características siguientes:
-R1 es un radical hidroxilo,
-R2 representa un radical alquilo inferior,
-R3 representa un radical alcoxi inferior,
-R4 representa un radical alquilo inferior,
-X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2,
-Y representa un encadenamiento -OSO2.
15.
Composición cosmética, caracterizada por incluir, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16.
Composición según la reivindicación 15, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14 entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
17.
Utilización cosmética de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14 o de una composición tal como se ha definido en una de lasreivindicaciones 15 ó 16 para la higiene corporal o capilar.
18.
Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a modo de medicamento.
19.
Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento destinado a regular y/o arestaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
20.
Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento:
-de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización basado en la diferenciación y en la proliferación, especialmente losacnés vulgares, comedonianos, polimorfos y rosácea, los acnés noduloquísticos y los conglobata, los acnés seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar,medicamentoso o profesional;
-
de las ictiosis, de los estados ictiosiformes, de la enfermedad deDarrier, de las queratodermias palmoplantares, de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes y del liquen cutáneo o mucoso (bucal);
-
de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgicoinflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, talcomo el eczema, la atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;
-
de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas,de origen vírico o no, especialmente las verrugas vulgares, las verrugas planas, laepidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y el linfoma T;
-
de las proliferaciones que pueden estar inducidas por los ultravioletas, especialmente de los epiteliomas baso- y espinocelulares;
-
de las lesiones precancerosas cutáneas, especialmente los queratoacantomas;
-
de las dermatosis inmunes, especialmente el lupus eritematoso;
-
de las enfermedades inmunes bullosas;
-
de las enfermedades del colágeno, especialmente la esclerodermia;
-
de las afecciones dermatológicas o generales con componenteinmunológico;
- de trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V, del envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico o de las pigmentacionesy de las queratosis actínicas, o toda patología asociada al envejecimiento cronológico
o actínico, especialmente la xerosis;
-
de las alteraciones de la función sebácea, especialmente la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
-de las alteraciones de la cicatrización o de las estrías;
-
de los trastornos de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo;
-
de las afecciones del metabolismo de los lípidos, como la obesidad,la hiperlipemia o la diabetes no insulino-dependiente;
-
de las afecciones inflamatorias, tales como la artritis;
-
de los estados cancerosos o precancerosos;
-
de la alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopeciadebida a la quimioterapia o a las radiaciones;
-
de las alteraciones del sistema inmunitario, tales como el asma, ladiabetes azucarada de tipo I, la esclerosis en placa u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario;
-de las afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
21.
Composición farmacéutica, caracterizada por incluir, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
22.
Composición según la reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 14
entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
23.
Composición según la reivindicación 21, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 14entre el 0,01% y el 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
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