ES2357934B2 - Uso de un espirolido analogos y derivados para el tratamiento y/o la prevencion de patologias relacionadas con las proteinas tau y b-amiloide. - Google Patents
Uso de un espirolido analogos y derivados para el tratamiento y/o la prevencion de patologias relacionadas con las proteinas tau y b-amiloide. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un espirólido, análogos y derivados para
el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con las
proteínas tau y \beta-amiloide.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso un
compuesto de estructura química:
para la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de la proteína \beta-amiloide y/o
hiperfosforilación de la proteína tau, respecto de un control, donde
dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria
para alcanzar una concentración en suero igual o menor de 50 nM.
Preferiblemente la cantidad se administra en una cantidad necesaria
para alcanzar una concentración en suero de entre 0,5 nM y 50
nM.
Description
Uso de un espirólido, análogos y derivados para
el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con las
proteínas tau y \beta-amiloide.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso un
compuesto de estructura química:
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para la elaboración de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología
relacionada con el incremento de la proteína
\beta-amiloide y/o hiperfosforilación de la
proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto
espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una
concentración en suero igual o menor de 50 nM. Preferiblemente la
cantidad se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una
concentración en suero de entre 0,5 nM y 50
nM.
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La enfermedad de Alzheimer (EA) es una
enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo, de origen
todavía desconocido, y frente a la que actualmente no se puede
ofrecer ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla. Dicha
enfermedad afecta a entre el 5 y el 7% de las personas de más de
sesenta y cinco años y es la causa de invalidez y dependencia más
frecuente, en la actualidad, entre las personas de edad avanzada. Se
estima que 8 millones de europeos están afectados por la enfermedad
de Alzheimer y, teniendo en cuenta el envejecimiento de la
población, se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y
triplique en 2050.
Esta enfermedad está caracterizada por una
progresiva pérdida de memoria y de otras capacidades mentales a
medida que las neuronas degeneran y diferentes zonas del cerebro se
atrofian. A nivel neuropatológico la enfermedad de Alzheimer se
caracteriza por la aparición de dos estructuras anormales que se
acumulan en el cerebro. Estas estructuras son los depósitos
amiloides y las placas neurofibrilares.
Los depósitos amiloides son fibras insolubles
localizadas intra- y extracelularmente formadas por el péptido
\beta-amiloide (\betaA), más concretamente por
las formas \betaA40 y \betaA42, el cual es generado por la
ruptura proteolítica de la proteína precursora de
\beta-amiloide (APP) de forma secuencial por
\beta-secretasas y
\gamma-secretasas (Shirwany et al. 2007
Neuropsychiatric Disease and Treatment, 3:
597-612). Este péptido se encuentra de forma normal
en el cerebro en cantidades pico o nanomolares. En dichas cantidades
este péptido se encuentra en forma soluble. Cuando se da un
incremento de \beta-amiloide por un procesamiento
anómalo de la proteína precursora de
\beta-amiloide (APP), éste se vuelve insoluble
dando lugar a la formación de los depósitos. Diversas mutaciones en
la proteína precursora de \beta-amiloide se
encuentran relacionadas con la enfermedad de Alzheimer debido al
incremento o alteración de la transformación de APP en
\beta-amiloide. En pacientes con enfermedad de
Alzheimer, los agregados de \beta-amiloide
aparecen en regiones cerebrales específicas, desencadenando una
respuesta inflamatoria, muerte neuronal y deterioro cognitivo
progresivo. Este péptido \beta-amiloide, también
ha sido implicado en defectos neuropatológicos en individuos con
síndrome de Down.
Por su parte, las marañas neurofibrilares, en
cambio, son filamentos intracelulares formados por la polimerización
de la proteína tau, que de forma normal actúa como una proteína
asociada a los microtúbulos de los axones neuronales. Estas
estructuras, las cuales se acumulan en el citoplasma de las neuronas
degeneradas, fueron denominadas "filamentos pareados
helicoidales" o PHFs. Estos presentan características diferentes
a los neurofilamentos y microtúbulos normales. El constituyente
fundamental de los PHFs es la proteína tau fosforilada. La
hiperfosforilación de tau es debida, bien a un incremento de la
expresión de tau por lo que existe mayor cantidad de sustrato
susceptible de ser fosforilado, o bien por una hiperfosforilación
por parte de las kinasas. Esta fosforilación proteica aberrante de
tau, se encuentra íntimamente relacionada con la agregación anómala
de dicha proteína. Dicha hiperfosforilación de tau, en la
actualidad, se encuentra implicada en unas 22 patologías entre las
cuales destacan la enfermedad de Alzheimer, la demencia del lóbulo
frontal (también llamada neurodegeneración frontotemporal),
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y la enfermedad de
Parkinson con demencia.
Inicialmente se desarrollaron estudios para
tratar de dilucidar de forma independiente cual era la implicación
tanto de tau como de \beta-amiloide en la
enfermedad de Alzheimer. Además, las primeras aproximaciones al
tratamiento de la enfermedad, iban dirigidas a la mejora de los
efectos de cada una de estas proteínas también de forma
independiente. En la actualidad, los estudios llevados a cabo
demuestran que ambas proteínas podrían estar relacionadas, ya que
los depósitos amiloides pueden afectar diferentes vías moleculares
que facilitan la fosforilación de tau y su posterior agregación
(Blurton-Jones et al. 2006, Current
Alzheimer Research, 3(5), 435-448).
Además los depósitos amiloides pueden activar diversas quinasas
específicas que aumentan la hiperfosforilación de la proteína tau y
por ello la formación de marañas neurofibrilares. A pesar de dicha
relación, otros estudios llevados a cabo, indican que la mejora de
la alteración en una de las proteínas no tiene porque llevar unida
la mejora de la otra, llegando en algunos casos incluso a empeorarla
(Oddo et al., 2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A,
102(8), 3046-51). Por ello es necesario
realizar estudios en modelos que presenten ambas patologías de forma
simultánea.
En la actualidad existen varios tratamientos
para el Alzheimer que no permiten la curación de la enfermedad sino
que actúan retardando el progreso de la misma. El único fármaco o
medicamento aprobado para el tratamiento de la enfermedad cuando
esta ya se encuentra en un desarrollo moderado o severo, es decir,
en estadios avanzados de la misma, es la memantina, un antagonista
no competitivo de los receptores NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que evita el efecto tóxico del glutamato a altas concentraciones, en
neuronas. Otros compuestos, en este caso utilizados para evitar el
desarrollo de la misma, son por ejemplo el donepezil o la
rivastigmina, que actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa,
aumentando los niveles del neurotransmisor acetilcolina (A. Fisher
2008, Neurotherapeutics; 5:433-
442).
442).
Todo esto encamina el futuro estudio de la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
hacia la búsqueda de fármacos que actúen sobre ambas alteraciones y
que por tanto lleven a una mejora completa de la enfermedad.
Actualmente, una de las fuentes más importantes
de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de
fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de
recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad
sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral.
Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una
gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto,
a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que
desencadenan.
Los espirólidos fueron descritos por primera vez
en 1991 durante una monitorización de toxinas de rutina en bivalvos
en Nueva Escocia, Canadá. Estos compuestos macrocíclicos fueron
incluidos debido a su estructura dentro del grupo de toxinas de las
iminas cíclicas. Estos compuestos se caracterizan por la presencia
de un grupo dimetil en el séptimo anillo. Alexandrium
ostenfeldii (esta especie también se ha denominado Goniaulax
ostenfeldii, Gessnerium ostenfeldii, Triadinium
ostenfeldii o Protogonyaulax ostenfeldii) fue
identificado como el microorganismo responsable de la producción de
esta toxina, es una especie ampliamente distribuida. Esta toxina se
caracteriza por un efecto tóxico letal rápido cuando se administra
por inyección intraperitoneal en roedores y un efecto mucho menos
tóxico cuando la administración es por vía oral. Hay que destacar
que no se conocen casos de toxicidad en humanos provocados por la
ingestión de este compuesto. Las investigaciones con este compuesto
demuestran que su diana es el sistema nerviosos central,
principalmente las áreas del hipocampo y el tronco encefálico,
apareciendo afectadas las neuronas, astrocitos y células
endoteliales. Se ha descrito que las dianas celulares son los
receptores muscarínicos y nicotínicos, en concreto los subtipos
mAchR1, mAchR4, mAchR5, nAchR\alpha2 y
nAchR\alpha5.
nAchR\alpha5.
Es conocido que el uso de espirólidos como el
13-desmetil espirólido produce efectos tóxicos en
las células neuronales de ratón o rata a una concentración de
37-40 \mug por Kg de peso corporal sólo si se
administra por vía intraperitoneal, no es así por vía oral (Santokh
et al., 2003. NeuroToxicology, 24:
593-604). Tampoco se ha relacionado la
administración de espirólidos con el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con la sobreexpresión de la proteína
\beta-amiloide y/o con la hiperfosforilación de la
proteína tau.
\newpage
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química (I):
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para la elaboración de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología
relacionada con el incremento de la proteína
\beta-amiloide y/o hiperfosforilación de la
proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto
espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una
concentración en suero igual o menor de 50
nM.
En los ejemplos de la presente invención, para
demostrar el efecto de los espirólidos en la sobreexpresión de la
proteína beta-amiloide
(\beta-amiloide) y en la hiperfosforilación de la
proteína tau, se utilizan cultivos in vitro de neuronas
corticales obtenidas a partir de ratones triple transgénicos, que
sobreexpresan de forma simultánea los transgenes humanos para
presenilina (PS1_{M146V}), proteína precursora de
\beta-amiloide (APP_{Swe}) y proteína tau
(tau_{P301L}). La sobreexpresión simultánea de estos 3 elementos
está relacionada con la acumulación de
\beta-amiloide y con la formación de placas
neurofibrilares, y por lo tanto, estas células, resultan útiles para
el estudio de la eficacia de compuestos frente a enfermedades
relacionadas con incrementos en los niveles de las proteínas tau y
\beta-amiloide. En los ejemplos de la presente
invención se demuestra que el tratamiento con espirólidos provoca
una disminución de la proteína \beta-amiloide y de
la proteína tau fosforilada tanto en el residuo Ser 202, como en los
residuos Thr212 y
Ser214.
Ser214.
En la presente invención se demuestra cómo la
administración de cantidades de espirólidos más bajas que las dosis
a las que dicho compuesto es citotóxico, produce el mismo efecto
técnico que a dosis tóxicas, demostrando de esta manera que la
disminución de los niveles de las proteínas tau y
\beta-amiloide puede llevarse a cabo por medio de
la administración de una cantidad de espirólidos que reduce
considerablemente los efectos adversos de una administración
excesiva. Es decir, en la presente invención se asientan las bases
del régimen de administración de los espirólidos para el tratamiento
de una patología relacionada simultáneamente con el incremento de la
proteína \beta-amiloide y/o hiperfosforilación de
la proteína tau. En este sentido, se demuestra que dicha
administración no provoca una reducción en la viabilidad celular en
el modelo neuronal utilizado para su estudio.
Concretamente los inventores han demostrado
(véase en el apartado de ejemplos) que la administración de
espirólidos a una concentración de 0,5 nM produce un efecto
sorprendente en la reducción de la proteína
\beta-amiloide e hiperfosforilación de la proteína
tau, aún siendo 100 veces menor que la concentración límite tóxica,
es decir, una concentración de 500 pM es capaz de producir efectos
beneficiosos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
sobreexpresión de la proteína \beta-amiloide e
hiperfosforilación de la proteína tau.
Por tanto, en la presente invención se
proporciona una solución al tratamiento efectivo de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con sobreexpresión de la proteína
\beta-amiloide y/o la hiperfosforilación de la
proteína tau, que son los elementos más relevantes implicados en la
progresión de enfermedades como el Alzheimer.
Los espirólidos son iminas macrocíclicas
farmacológicamente activas que se aislaron y caracterizaron por
primera vez en extractos lipofílicos de vieira y vísceras de
mejillón. Posteriormente se determinó que el origen biogénico era el
microorganismo dinoflagelado Alexandrium ostenfeldii (Esta
especie también se ha denominado Goniaulax ostenfeldii,
Gessnerium ostenfeldii, Triadinium ostenfeldii o
Protogonyaulax ostenfeldii).
El espirólido de la presente invención puede ser
modificado para producir derivados que pueden presentar
características físico-químicas similares. Todos
estos compuestos, tanto los análogos como los derivados, presentan
una estructura química común (I) con el espirólido.
De esta forma, un primer aspecto de la invención
se refiere al uso de un compuesto espirólido de estructura química
(I) para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de una patología relacionada con el incremento de la
proteína \beta-amiloide y/o hiperfosforilación de
la proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto
espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una
concentración en suero igual o menor de 50 nM.
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donde:
- -
- R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
- -
- R_{2} puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
- -
- si el C_{33} no está unido a X y X es O, R_{3} es NH_{2} y
- -
- si C_{33} está unido a X entonces R_{3} es H y X es N.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como puede observarse en los ejemplos de la
presente invención, los resultados mostrados se han obtenido
mediante la administración de espirólidos a cultivos celulares in
vitro. Por tanto, para la administración del compuesto
espirólido de la presente invención en un individuo debe llevarse a
cabo la extrapolación del rango de concentraciones terapéuticamente
efectivas en cultivo in vitro a un rango de concentraciones
terapéuticamente efectivas en un individuo. El rango de
concentraciones terapéuticamente efectivas se refiere al rango en el
que se soluciona el problema técnico planteado en la presente
invención, es decir, la prevención y/o tratamiento de una patología
relacionada con el incremento de la proteína
\beta-amiloide y/o hiperfosforilación de la
proteína tau, respecto de un control. Por tanto, debe producirse el
mismo efecto técnico. Dicho rango de concentraciones
terapéuticamente efectivas puede ser calculado de acuerdo con
modelos de extrapolación de resultados in vitro a in
vivo conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, un
modelo de extrapolación considera la distribución de los compuestos
químicos entre el agua, lípidos y albúmina del suero de la sangre de
un individuo. Más concretamente, para dicha extrapolación puede
usarse un algoritmo basado en la distribución equilibrada que
requiere datos de la unión de la albúmina, el coeficiente de
partición octanol-agua (Kow), y la concentración de
albúmina así como la fracción de volumen de lípidos, tanto in
vitro como en el suero de un individuo (Gülden y Seibert, 2003.
Toxicology, 189: 211-
222).
222).
Las formas de conseguir concentraciones en un
rango concreto del compuesto espirólido en suero son conocidas en el
estado de la técnica, como por ejemplo, pero sin limitarse, mediante
el empleo de formas farmacéuticas de liberación controlada. El
compuesto espirólido de la presente invención no está restringido a
ningún tipo particular de formulación. Por esta razón, pueden
utilizarse varios tipos de formulaciones de tipo liberación
controlada o mantenida, tales como, por ejemplo, comprimidos
osmóticos, comprimidos con matriz gelatinosa, bolitas
recubiertas,
etc.
etc.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere al uso de un compuesto espirólido de estructura
química (I), donde R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{2} puede ser un
hidrógeno, o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); y
el C_{33} está unido a X, X es N y R_{3} es H, es decir, en esta
realización preferida, el compuesto espirólido se refiere a un
compuesto de estructura química (II):
Una realización más preferida se refiere al uso
de un compuesto espirólido de estructura química (I), donde R_{1}
es un grupo metilo, R_{2} es un hidrógeno y el C_{33} está unido
a X, X es N y R_{3} es H. Este compuesto espirólido se corresponde
con el 13-desmetil espirólido.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere al uso de un compuesto espirólido de estructura
química (I), donde R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}); R_{2} puede ser un
hidrógeno, o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); y
donde el C_{33} no está unido a X, X es O y R_{3} es NH_{2},
es decir en esta realización preferida, el compuesto espirólido se
refiere a un compuesto de estructura química (III):
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En adelante, para hacer referencia a cualquiera
de los espirólidos descritos anteriormente se puede usar la
expresión "espirólidos de la presente invención" o
"espirólidos de la invención".
El espirólido de la presente invención puede
modificarse de forma que se obtengan derivados que presenten una
funcionalidad similar. Por otra parte, la presente invención también
se refiere a compuestos análogos del espirólido de la invención,
donde dichos compuestos tienen una función similar a los espirólidos
de la invención.
Tanto los análogos como los derivados, presentan
una estructura química común (I) con el espirólido de la invención,
en la cual R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{2} puede ser un hidrógeno, o
un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), si el C_{33}
no está unido a X y X es O, R_{3} es NH_{2} y si C_{33} está
unido a X entonces R_{3} es H y X es N.
El término "análogo" tal como se emplea en
la presente invención, se refiere a una sustancia química similar al
espirólido de la invención en estructura y/o función. Por ejemplo,
pueden considerarse análogos del espirólido de la presente invención
los espirólidos A, B, C, D, E, F, G o el 13-desmetil
C.
En la presente invención se entiende por
"derivado", aquel compuesto que se produce a partir del
espirólido de la invención mediante modificaciones del mismo, y que
presenta una funcionalidad similar. Estas modificaciones se pueden
realizar por ejemplo, aunque sin limitarse, mediante métodos
químicos, físicos, microbiológicos o farmacológicos.
En la presente invención se administra el
compuesto espirólido en diversas concentraciones finales a un
cultivo de células neuronales procedentes de ratones
3xTg-AD para la enfermedad de Alzheimer con
sobreexpresión simultánea de PS1 M146V, APP Swe y tau P301L. A
dichas concentraciones, el espirólido ejerce la función de disminuir
los niveles de las proteínas \beta-amiloide así
como la disminución de la hiperfosforilación de la proteína tau. Una
concentración de 50 nM de espirólido equivale a 0,35 \mug/ml.
Asumiendo que la densidad de un cuerpo humano es, por ejemplo, de
950 Kg/m^{3} (0,95 g/mL), para mantener una concentración de 50 nM
de espirólido en un Kg de "cuerpo" serían necesarios 37 \mug
es decir, la administración de una cantidad de 37 \mug de
espirólido por Kg de peso
corporal.
corporal.
Este cálculo aproximado de la extrapolación de
la cantidad administrada a células cultivadas in vitro se
lleva a cabo para justificar la elección de la concentración máxima
administrada a un individuo, de forma aproximada, pero en ningún
caso se pretende que suponga el único medio para calcular la
cantidad que debería ser administrada para alcanzar una
concentración en suero igual o menor de 50 nM.
La administración intraperitoneal de una
cantidad mayor de 37 \mug por Kg de peso corporal a un ratón
reduce los niveles de dichas proteínas pero produce efectos tóxicos
en el animal (Santokh et al., 2003. NeuroToxicology,
24: 593-604), si bien por vía oral la toxicidad
in vivo de los espirólidos es considerablemente menor y se ha
estimado en 1 mg por Kg de peso corporal (Richard et al.,
2000. Harmful Algal Blooms: 383-386). Así pues, la
administración de un espirólido por debajo de la dosis tóxica más
baja según el estado de la técnica (con administración
intraperitoneal, es decir, alrededor de 37 \mug por Kg de peso
corporal [50 nM]), produce igualmente la disminución de
\beta-amiloide así como la disminución de la
hiperfosforilación de la proteína tau pero sin producir efectos
citotóxicos. El espirólido puede administrarse a un animal, y más
preferiblemente a un mamífero, incluyendo al
hombre.
hombre.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere al uso del espirólido de la invención, así como
sus análogos o derivados, donde dicho compuesto espirólido se
administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración
en suero de entre 0,5 nM y 50 nM. Los inventores han demostrado
(véase en el apartado de ejemplos) que la administración de
espirólidos a una concentración de 0,5 nM produce un efecto
sorprendente en la reducción de la proteína
\beta-amiloide e hiperfosforilación de la proteína
tau, aún siendo 100 veces menor que la concentración límite tóxica,
es decir, una concentración de 500 pM es capaz de producir efectos
beneficiosos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
sobreexpresión de la proteína \beta-amiloide e
hiperfosforilación de la proteína
tau.
tau.
Una realización más preferida se refiere al uso
del espirólido de la invención, donde se administra dicha cantidad
diariamente, durante al menos 1 día. La cantidad diaria puede
administrarse en varias dosis, preferiblemente en una, dos o tres
dosis. Según una realización más preferida, la cantidad diaria se
administra en una sola dosis.
La dosificación para obtener una cantidad
terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como
por ejemplo, la edad, peso, sexo o tolerancia, del mamífero. En el
sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la
composición farmacéutica de la invención que produzcan el efecto
deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por
las características propias de dicha composición farmacéutica y el
efecto terapéutico a conseguir.
El espirólido de la presente invención puede
formularse junto a otros compuestos para formar parte de una
composición farmacéutica o un medicamento. La composición
farmacéutica comprende, además del espirólido de la presente
invención, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un vehículo
farmacéuticamente aceptable u otro principio activo, o cualquiera de
las combinaciones del espirólido con el resto de componentes.
Dicha composición farmacéutica puede formularse
para su administración a un animal, y más preferiblemente a un
mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas
en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en
soluciones acuosas o no acuosas, en emulsiones o en suspensiones.
Ejemplos de soluciones no acuosas son, por ejemplo, pero sin
limitarse, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales,
tales como aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, tales
como oleato de etilo. Ejemplos de soluciones acuosas, son por
ejemplo, pero sin limitarse, agua, soluciones alcohólicas en agua, o
medios salinos. Las soluciones acuosas pueden estar tamponadas o no,
y pueden tener componentes activos o inactivos adicionales. Los
componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza
iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, o similares, o
nutrientes, incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas o minerales.
Alternativamente, la composición farmacéutica puede prepararse para
su administración en forma sólida. Las composiciones pueden
combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo
pero sin limitarse a: aglutinantes, tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes, tales
como almidón o lactosa; agentes dispersantes, tales como ácido
algínico o almidón de maíz; lubricantes, tales como estearato de
magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal;
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina; o agentes
aromatizantes, tales como menta o salicilato de metilo.
Cualquier composición farmacéutica descrita
anteriormente y/o sus formulaciones puede administrarse a un animal,
incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de
formas, incluyendo, pero sin limitarse, oral, parenteral,
intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, epidural, intraespinal,
intraestromal, intraarticular, intrasinovial, intratecal,
intralesional, intraarterial, intracardíaca, intramuscular,
intranasal, intracraneal, subcutánea, intraorbital, intracapsular,
tópica, mediante parches transdérmicos, vía rectal, vía vaginal o
uretral, mediante la administración de un supositorio, percutánea,
spray nasal, implante quirúrgico, pintura quirúrgica interna, bomba
de infusión o vía catéter. Una realización preferida de la presente
invención se refiere al uso del espirólido de la invención, donde se
administra dicho compuesto por vía oral o intraperitoneal.
El incremento tanto en
\beta-amiloide como en la fosforilación de tau por
separado o de forma conjunta, suele estar asociado a un proceso
patológico. Estos procesos están relacionados fundamentalmente con
el sistema nervioso, ya que su acumulación se produce básicamente en
neuronas, provocando su degeneración. Por tanto, las patologías son
enfermedades neurodegenerativas. La principal patología relacionada
con estos dos elementos de forma conjunta, es la enfermedad de
Alzheimer. Esta enfermedad cursa con incremento en los depósitos de
\beta-amiloide, así como con hiperfosforilación de
la proteína tau, lo que da lugar a marañas neurofibrilares que
provocan la degeneración progresiva de neuronas y por tanto
deterioros cognitivos y motores. Como se demuestra en los ejemplos,
espirólido es capaz de reducir la sobreexpresión de
\beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau,
pero no presenta efectos sobre ninguno de estas estructuras si no se
encuentran alteradas. Esto indica que estos compuestos son útiles
para el tratamiento de patologías relacionadas con el incremento en
la expresión de \beta-amiloide o
hiperfosforilación de tau tanto de forma independiente como de forma
conjunta.
En la presente invención, el término
"prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de la proteína \beta-amiloide, respecto
de un control" se refiere al incremento de la proteína
\beta-amiloide respecto del valor control de
concentración de dicha proteína. El valor control de la
concentración de la proteína \beta-amiloide es el
valor de dicha proteína en un individuo sano, es decir, un individuo
que no presente síntomas de una patología relacionada con la
sobreproducción de la proteína \beta-amiloide,
conocida en el estado de la técnica. El valor control de la
concentración de la proteína \beta-amiloide puede
ser también el valor basal del mismo individuo que sufre la
enfermedad pero cuando está sano. Dicho valor puede ser un valor
promedio de los niveles de concentración de dicha proteína en un
grupo de individuos sanos. Asimismo, "la hiperfosforilación de la
proteína tau, respecto de un control" se refiere una
concentración de proteína tau mayor que el valor control de
fosforilación de dicha proteína. El valor control de la
fosforilación de la proteína tau se determina del mismo modo que se
ha descrito para el valor control de la concentración de la proteína
\beta-amiloide. La deteminación de la
concentración de la proteína \beta-amiloide y/o la
fosforilación de la proteína tau se lleva a cabo en una muestra
aislada de un individuo, preferiblemente la muestra es un fluido
biológico. Preferiblemente el fluido biológico es líquido
cefalorraquídeo.
En la presente invención, se entiende por
"patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide" aquella patología que cursa,
bien con un incremento en los niveles de la proteína precursora de
\beta-amiloide, o bien con un aumento en el
procesamiento anómalo de dicha proteína, aumentando la cantidad
insoluble y dando lugar por tanto a un incremento tanto en tamaño
como en cantidad, de los depósitos de
\beta-amiloide intra o extracelular. Dentro de
estas patologías se encuentran por ejemplo, aunque sin limitarse,
esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular,
angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y
enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs. Por esto, una
realización preferida de la presente invención se refiere a
cualquier uso descrito en párrafos anteriores del compuesto
espirólido de la presente invención, donde la patología relacionada
con el incremento de \beta-amiloide se selecciona
de la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome
de Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral
relacionada con proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt
Jacobs.
En la presente invención, se entiende por
"patología relacionada con la hiperfosforilación de tau"
aquella patología que cursa con un aumento en la expresión de tau,
lo que conlleva un aumento en la cantidad de proteína fosforilada, o
una hiperfosforilación de dicha proteína, aun sin alteración en la
expresión, ya que ambas situaciones conllevan un incremento en el
tamaño o número de marañas neurofibrilares producidas por la
agregación anómala de tau fosforilada. Dentro de las patologías
relacionadas con la hiperfosforilación de tau se encuentran por
ejemplo, aunque sin limitarse, demencia frontotemporal, parálisis
supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica
múltiple, degeneración corticobasal, y degeneración lobular
frontotemporal o enfermedad de Pick. Por esto, una realización
preferida de la presente invención se refiere a cualquier uso
descrito en párrafos anteriores del compuesto espirólido de la
presente invención, donde la patología relacionada con la
hiperfosforilación de tau se selecciona de la lista que comprende:
demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia
asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal,
y degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de
Pick.
Pick.
Por otro lado, existen multitud de otras
enfermedades que cursan con alteraciones simultáneas en ambas
proteínas además del Alzheimer, como por ejemplo, aunque sin
limitarse, trastorno o déficit cognitivo moderado, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker. Por
esto, otra realización preferida de la presente invención se refiere
a cualquier uso descrito en párrafos anteriores del compuesto
espirólido de la presente invención, donde la patología relacionada
con el incremento de \beta-amiloide e
hiperfosforilación de tau se selecciona de la lista que comprende:
Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
Según una realización más preferida de la presente invención, la
patología relacionada con el incremento de la proteína
\beta-amiloide e hiperfosforilación de la proteína
tau es Alzheimer.
En la presente invención, se entiende por
"trastorno o déficit cognitivo moderado", la alteración de las
facultades intelectuales de la persona, entre las que se encuentran,
aunque sin limitarse, el deterioro de la orientación, deterioro de
la memoria reciente, deterioro del razonamiento, problemas con el
cálculo, problemas de lenguaje, alteración de la capacidad de
realizar tareas complejas y alteración de la capacidad de
programación, que aparecen en estadios iniciales de diferentes
enfermedades como por ejemplo, aunque sin limitarse, Alzheimer,
esquizofrenia o demencia
senil.
senil.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las
siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Muestra la disminución en los
niveles de expresión de beta-amiloide intracelular
después del tratamiento de los cultivos corticales primarios con
espirólidos.
(A) Bandas de western blot en las que se
representa la expresión de \beta-amiloide en
cultivos neocorticales de animales silvestres
(No-Tg), cultivos neocorticales obtenidos a partir
de ratones 3xTgAD (3xTg) y los niveles de péptido
\beta-amiloide en los cultivos neocorticales de
ratones 3xTgAD tratados con 13 desmetilespirólido (3xTg Spx),
evaluados con el anticuerpo 6E10. La exposición de los cultivos
corticales de ratones triple transgénicos a espirólidos disminuye la
sobreexpresión de \beta-amiloide en este modelo
in vitro.
(B) La cuantificación de las bandas de
western blot muestra una disminución significativa de la
sobreexpresión de \beta-amiloide después del
tratamiento con 13 desmetil espirólido (* p < 0.005 respecto a la
expresión de \beta-amiloide en cultivos
transgénicos, n = 3 obtenida de tres experimentos representativos,
cada uno realizado en duplicado).
Figura 2. Muestra una disminución de los
niveles de tau fosforilada en cultivos de neuronas transgénicas
tratadas con espirólidos.
(A) Bandas de western blot que muestran
los niveles de fosforilación de tau empleando el anticuerpo AT8
(reconoce Tau fosforilada en Ser202) en cultivos silvestres
(No-Tg), cultivos transgénicos (3xTg) y cultivos
transgénicos tratados con espirólidos (3xTg Spx). Datos obtenidos de
un experimento representativo.
(B) La cuantificación de la expresión de tau
fosforilada (marcada con el anticuerpo AT8) muestra una disminución
significativa de la fosforilación de tau en cultivos transgénicos
tratados con 13 desmetil espirólido (* p < 0.05, n =3 obtenida de
tres experimentos representativos, cada uno realizado en
duplicado).
Figura 3. Muestra la inhibición de la
expresión de tau fosforilada en los residuos Thr212 y Ser 214
(marcada con el anticuerpo AT100) en cultivos de neuronas
transgénicas tratadas con espirólidos.
(A) Bandas de western blot mostrando la
inmunoreactividad para el anticuerpo AT100 en cultivos silvestres
(No-Tg), cultivos transgénicos (3xTg) y cultivos
transgénicos tratados con espirólidos (3xTg Spx). Datos obtenidos de
un experimento representativo.
(B) La cuantificación de la expresión de tau
fosforilada (marcada con el anticuerpo AT100) muestra una
disminución significativa de la fosforilación de tau en cultivos
transgénicos tratados con 13 desmetil espirólido (* p < 0.005, n
=3 obtenida de tres experimentos representativos, cada uno realizado
en duplicado).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar la
naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen
solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como
limitaciones a la invención que aquí se reivindica. Por tanto, los
ejemplos descritos más adelante ilustran la invención sin limitar el
campo de aplicación de la misma.
Ejemplo
1
Para la realización de los experimentos de la
presente invención se utiliza bien un modelo neuronal cortical in
vitro con sobreexpresión simultánea de tau y
\beta-amiloide obtenido a partir de un modelo de
enfermedad de Alzheimer en ratones triple transgénicos
(3xTg-AD o 3xTg) obtenibles mediante el
procedimiento detallado en la solicitud internacional WO2003/053136
y proporcionados por los titulares de dicha solicitud, o bien un
modelo neuronal cortical in vitro obtenido de ratones no
transgénicos (no Tg). El modelo neuronal triple transgénico presenta
sobreexpresión de presenilina (PS1_{M146V}), proteína precursora
de \beta-amiloide (APP_{Swe}) y proteína tau
(tau_{P301L}), lo que da lugar a un modelo de Alzheimer con
sobreexpresión de \beta-amiloide e
hiperfosforilación de tau.
Los estudios en ratones son representativos de
lo que los efectos que podrían observarse en humanos debido a la
similitud de las secuencias aminoacídicas que codifican la tanto
para proteína \beta-amiloide y como para la
proteína tau de ratón y humano. La identidad de la secuencia
aminoacídica de la proteína \beta-amiloide de
ratón (Nº de acceso AAA37139.1 de Mus musculus) y de humano
(Nº de acceso AAC13654.1 de Homo sapiens) es de un 93%.
Asimismo, la identidad de la secuencia aminoacídica de la proteína
tau de ratón (Nº de acceso NP_034968.3 de la proteína
microtubule-associated protein tau isoform b
de Mus musculus) y de humano (Nº de acceso NP_058519.2 de la
proteína microtubule-associated protein tau
isoform 1 de Homo sapiens) es de un 90%. Para el cálculo
de los porcentajes de identidad se ha empleado el programa de
alineamiento y análisis de secuencias ClustalW que puede consultarse
en la siguiente página web:
http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw2/index.html.
En una realización de la invención los cultivos
corticales primarios se obtienen a partir de embriones de ratones
3xTg-AD de 15-17 días de gestación y
los cultivos silvestres se obtienen de embriones de ratones control
no 3xTg de la misma cepa. El efecto de los compuestos empleados en
esta invención sobre la viabilidad celular se realiza mediante un
ensayo de fluorescencia empleando el indicador de viabilidad
Alamar Blue. Para la realización del ensayo se utilizan
cultivos corticales primarios sembrados en placas de 96 pocillos.
Las células neuronales se incubaron con el espirólido de la presente
invención, que se disuelven en dimetilsulfóxido, se añadieron en el
medio de cultivo en diferentes concentraciones y se determinó su
efecto sobre la viabilidad neuronal a diferentes tiempos de
tratamiento in vitro. La concentración máxima de 13 desmetil
espirólido evaluada fue 100 nM y la concentración de Alamar
blue fue del 10%. El volumen de reacción empleado fue de 200
\mul. La fluorescencia se mide a longitudes de onda de 530 nm
(excitación) y 590 nm (emisión). Como se indica en la tabla 1, los
compuestos objeto de la presente invención no modifican la
viabilidad celular in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de 50 nM de espirólido
equivale aproximadamente a unos 37 \mug de espirólido por Kg de
peso corporal. La administración intraperitoneal de una cantidad
mayor de 37 \mug por Kg de peso corporal a un ratón reduce los
niveles de dichas proteínas pero produce efectos tóxicos en el
animal (Santokh et al., 2003. NeuroToxicology, 24:
593-604), sin embargo por vía oral la toxicidad de
los espirólidos es de 1 mg por Kg de peso corporal. Los
investigadores han evaluado el efecto de espirólidos a cantidades
inferiores a 0,5 \mug por Kg de peso corporal (aprox. 0,67 nM),
observando que a 0,017 \mug por Kg de peso corporal (aprox. 0,023
nM) se sigue reduciendo la hiperfosforilación de la proteína tau. La
tabla 2 muestra los efectos de diferentes concentraciones de
espirólidos sobre los niveles de tau fosforilada, determinado con el
anticuerpo AT8 (reconoce Tau fosforilada en Ser202).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para la determinación del efecto del compuesto
espirólido de la presente invención sobre la expresión de tau y beta
amiloide se emplearon técnicas de western blot. Los cultivos
neuronales primarios se incubaron con el compuesto espirólido de la
presente invención añadido en el medio de cultivo durante un tiempo
determinado. Para la concentración de 50 nM los tiempos de
tratamiento fueron entre los 7 y 10 días in vitro y para las
otras concentraciones (0.1 a 25 nM) entre los 3 y 10 días in
vitro. Posteriormente las células se procesan siguiendo los
protocolos habituales para western blot. Para los estudios de
western blot, la expresión proteica se evaluó empleando los
anticuerpos primarios
anti-\beta-amiloide 6E10 a una
dilución 1:500, anti-Tau AT8 (Tau fosforilada en Ser
202, dilución 1:1000), y anti-Tau AT100 (Tau
fosforilada en Thr 212 y Ser 214, dilución 1:1000).
Para los ensayos de western blot, los
cultivos neuronales tratados con el espirólido de la presenten
invención se lavaron con PBS frío y se lisaron en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM,
EDTA 1 mM, 1% Tritón X-100, DTT 2 mM, PMSF 2.5 mM,
aprotinina 40 mg/ml, leupeptina 4 mg/ml, NaF 5 mM, Na_{3}VO_{4}
1 mM, 1 mg/ml pepstatina A y 1 mg/ml benzamidina. La concentración
proteica total se determinó mediante el método de Bradford,
empleando albúmina bovina como estándar. Las alícuotas de los
lisados celulares conteniendo 20 \mug totales de proteína se
cargaron en tampón de carga (Tris-HCl 50 mM,
dithiotreitol 100 mM, 2% SDS, 20% glicerol, 0.05% azul de
bromofenol, pH 6.8), las proteínas se separaron mediante
electroforesis y se transfirieron a membranas de PVDF. Las membranas
se incubaron con los anticuerpos primarios, se lavaron y
posteriormente se incubaron con un anticuerpo secundario unido a
HRP. La inmunoreactividad se detectó mediante quimioluminiscencia.
Las mismas membranas se reincubaron con un anticuerpo primario anti
\beta-actina para realizar la corrección de los
datos en función del contenido proteico de las muestras. En estos
ensayos se demuestra que el tratamiento con 13 desmetil espirólido
reduce la sobreexpresión de \beta-amiloide (Fig.
1) y de tau fosforilada en el residuo Ser 202 (Fig. 2) o en los
residuos Thr 212 y Ser 214 (Fig. 3) en neuronas obtenidas a partir
de ratones triple transgénicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Para la determinación del efecto del espirólido
en la fosforilación basal de tau se emplean técnicas de western
blot. Se utiliza un modelo neuronal cortical in vitro
obtenido de ratones no transgénicos. Los cultivos neuronales, y el
procesamiento de muestras se llevaron a cabo de la misma forma que
en el ejemplo anterior. Los datos obtenidos se corrigieron con la
cantidad de \beta-actina en función del contenido
proteico de las muestras. En los datos obtenidos se demuestro que el
tratamiento de las neuronas control con una concentración 100 nm de
espirólido no afectó a la cantidad basal de tau total (determinada
con el anticuerpo Tau46, que reconoce diferentes isoformas tanto de
tau fosforilada como tau no fosforilada, tabla 3).
Ejemplo
4
Los niveles de \beta-amiloide
extracelular en el medio de cultivo de neuronas corticales
transgénicas y control tratadas con el espirólido de la presente
invención se determinaron mediante kits de ELISA comerciales para la
detección de \beta-amiloide 1-42 o
\beta-amiloide 1-40 siguiendo las
instrucciones recomendadas por el fabricante. Estos kits constan de
placas tratadas con anticuerpos que capturan el péptido
\beta-amiloide por su extremo amino terminal. Los
patrones con cantidades conocidas de
\beta-amiloide, y el medio de cultivo recogido de
las preparaciones neuronales con cantidades desconocidas de
\beta-amiloide se añadieron a los pocillos y se
incubaron. Las placas se lavaron para eliminar el péptido no unido y
se incubaron durante 2 horas en presencia de un anticuerpo que se
une al extremo carboxilo terminal del péptido
\beta-amiloide. A continuación, las placas se
lavaron y se incubaron con un anticuerpo secundario unido a
peroxidasa. A los 25 minutos de incubación, las placas se lavaron y
el sustrato OPD se añadió para visualizar el péptido unido. La
densidad óptica se midió por absorbancia a 495 nm, y se obtuvo una
recta patrón con las cantidades de \beta-amiloide
añadidas, de la cual se pudo extrapolar la cantidad de
\beta-amiloide en el medio de cultivo recogido de
las preparaciones neuronales tratadas con el espirólido de la
presente invención.
Todos los procedimientos descritos en la
presente invención se pueden automatizar para HTS (high
throughput screening) utilizando placas de cultivo a las que
previamente se añadieron las células, que fueron cultivadas durante
al menos 6 días y sometidas a tratamiento con el espirólido de la
presente invención. Estas placas son susceptibles de ser
incorporadas a sistemas automáticos de medición de los marcadores
que interesen, mediante distintos métodos de medida (absorbancia,
luminiscencia, fluorescencia). De la misma forma, el efecto del
espirólido de la presente invención, solo o en combinación con otros
agentes en dianas celulares, moleculares o bioquímicas, de
relevancia para la enfermedad de Alzheimer y/u otras alteraciones
neuropatológicas que cursen con alteraciones en la fosforilación de
tau o en la expresión de \beta-amiloide es
susceptible de ser investigado mediante métodos de HTS empleando
kits comerciales de interés para la evaluación del efecto de estos
tratamientos en la evolución de la enfermedad de Alzheimer o
enfermedades asociadas a tau y \beta-amiloide,
después de que las células hayan sido sometidas al tratamiento en
cuestión.
Claims (12)
1. Uso de un compuesto espirólido de estructura
química (I)
donde:
R_{1} puede ser un hidrógeno, o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} puede ser un hidrógeno, o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}),
si el C_{33} no está unido a X y X es O,
R_{3} es NH_{2} y
si C_{33} está unido a X entonces R_{3} es H
y X es N,
para la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de la proteína \beta-amiloide y/o
hiperfosforilación de la proteína tau, respecto de un control, donde
dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria
para alcanzar una concentración en suero igual o menor de 50 nM.
2. Uso de un compuesto espirólido según la
reivindicación 1, donde el C_{33} está unido a X, X es N y R_{3}
es H.
3. Uso de un compuesto espirólido según la
reivindicación 2, donde R_{1} es un grupo metilo y R_{2} es un
hidrógeno.
4. Uso de un compuesto espirólido según la
reivindicación 1, donde el C_{33} no está unido a X, X es O y
R_{3} es NH_{2}.
5. Uso de un compuesto espirólido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho compuesto
espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una
concentración en suero de entre 0,5 nM y 50 nM.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, donde se administra dicha cantidad diariamente, durante al
menos 1 día.
7. Uso de un compuesto espirólido según la
reivindicación 6, donde la cantidad diaria se administra en una sola
dosis.
8. Uso de un compuesto espirólido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde se administra dicho
compuesto por vía oral o intraperitoneal.
9. Uso de un compuesto espirólido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la patología
relacionada con el incremento de la proteína
\beta-amiloide se selecciona de la lista que
comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down,
demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con
proteínas priónicas o enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.
10. Uso de un compuesto espirólido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la patología
relacionada con la hiperfosforilación de la proteína tau se
selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal,
parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía
sistémica múltiple, degeneración corticobasal y degeneración lobular
frontotemporal o enfermedad de Pick.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde la patología relacionada con el
incremento de la proteína \beta-amiloide e
hiperfosforilación de la proteína tau se selecciona de la lista que
comprende: Alzheimer, trastorno o déficit cognitivo moderado,
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch,
angiopatía amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de
Parkinson, enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos o enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
12. Uso de un compuesto espirólido según la
reivindicación 11, donde la patología relacionada con el incremento
de la proteína \beta-amiloide e hiperfosforilación
de la proteína tau es Alzheimer.
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| ES200930866A ES2357934B2 (es) | 2009-10-19 | 2009-10-19 | Uso de un espirolido analogos y derivados para el tratamiento y/o la prevencion de patologias relacionadas con las proteinas tau y b-amiloide. |
| US13/500,018 US20120258956A1 (en) | 2009-10-19 | 2010-09-29 | Use of a spirolide, analogues and derivatives for treating and/or preventing pathological conditions linked to the tau and beta-amyloid proteins |
| PCT/ES2010/070633 WO2011048245A1 (es) | 2009-10-19 | 2010-09-29 | Uso de un espirólido, análogos y derivados para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con las proteínas tau y beta-amiloide |
| EP10824499A EP2491927A4 (en) | 2009-10-19 | 2010-09-29 | USE OF SPIROLID AND ANALOGS AND DERIVATIVES THEREOF FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF PATHOLOGICAL SUFFICES MEDIATED BY TAU AND BETA AMYLOID PROTEINS |
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2010
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